Paracetamol endovenoso diminui o requerimento de morfina nos
Recém-nascidos muito prematuros
Antti Härmä; Outi Aikio,; Mikko Hallman,; Timo Saarela (Finlândia)
J Pediatr. 2015 Aug 28 (publicação online)
Ane J. R. Wachholz
Marcella S. Barra
Paula A. C. Nascimento
Coordenação: Dr. Paulo Margotto
Internato Pediatria – 6º ano
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 26/09/2015
Acadêmicos da 6ª Série: Ane Wachholz , Paula Nascimento e na frente, Carolina
Almeida , Guilherme, Pedro Figueiredo, e Marcella Barra
Objetivo
Introdução
• Prematuros pequenos: tendência a vários procedimentos dolorosos
e estressantes em UTIN.1-3
• Intervenções não farmacológicas de tratamento de dor: frequentes
e geralmente eficazes.
• Opiáceos: comumente utilizados EV, inclusive morfina4 – Efeitos
colaterais: apnéias e hipotensão. Em recém-nascidos (RN)
ventilados, há relatos de vários efeitos colaterais. 5-7
Introdução
• Medicação não sedativa para a dor: preferível durante as terapias
respiratórias não invasivas para RN.
• Paracetamol (acetaminofeno): inibidor da COX-2.8
o Eficaz no tratamento da dor pós-operatória (neonatos e lactentes).9
o Utilizado no tratamento da dor suave a moderada (RN).10
o Farmacocinética EV tem sido estudada com diferentes doses.11-14
o Doses repetidas têm perfis farmacocinéticos previsíveis.15
o Sem sinais de toxicidade hepática nas doses utilizadas.16
Introdução
•
O paracetamol EV foi introduzido na UTIN em Junho/2009 para a gestão da
dor e desconforto em lactentes de muito baixa idade gestacional (<32
semanas).
Objetivo do presente estudo de coorte: avaliar se a terapia com
paracetamol iniciada logo após o nascimento foi eficaz na
diminuição da dor, tal como avaliar a necessidade de morfina.
o Escala de dor padronizada foi utilizada para avaliar a necessidade de medicação
para dor.
Métodos
• Seleção: todos os prematuros nascidos com idade gestacional (IG) < 32
sem. e internados na UTIN do Hospital Universitário de Oulu, de
01/10/2007 a 31/12/2011.
• Paracetamol EV foi introduzido como prática comum em Junho/2009, a
fim de usar medicação não sedativa para a dor.
• A permissão para o uso do banco de dados foi do Diretor Administrativo
do Hospital Universitário de Oulu.
Métodos
•
O cálculo do tamanho da amostra para este estudo de coorte foi baseado em um
estudo anterior onde o paracetamol diminuiu a dose de morfina cumulativa para
recém-nascidos prematuros que requeriam cuidados intensivos pós-operatórios.9
•
Considerou-se que a utilização do paracetamol EV iria diminuir o consumo de
morfina na UTIN em 75% (de 0,40 para 0,10 mg/kg).
•
Para alcançar o nível alfa de significância de 0,05 e beta de 0,20, seria necessário
cerca de 104 crianças em ambos os grupos de estudo.
Métodos
• Grupo controle: lactentes muito baixa idade gestacional
internados na UTIN de outubro/2007 a maio/2009 que não
receberam paracetamol.
o Bebês que não receberam paracetamol porque estavam
evoluindo bem e não passaram por ventilação mecânica ou
outras terapias invasivas foram excluídos do grupo controle.
o Não eram susceptíveis ao uso de paracetamol, muito menos
morfina.
Métodos
• Os RN tratados receberam paracetamol endovenoso antes de 72 horas.
Paracetamol endovenoso:PerfalganR 10 mg/mL de solução ( Bristol-Myers
Squibb Finland, Espoo, Finland
• Dose: ataque de 20mg/kg, seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas
• Observação:
Para recém-nascidos prematuros, paracetamol endovenoso é
recomendado o uso de dosagem de forma regular: inicia com
uma dosagem mais elevada para atingir o nível suficiente de
forma aguda na circulação, e, em seguida, continuar com as
doses mais baixas com curtos intervalos de tempo para
manter a concentração eficaz
Métodos
• Morfina: foi usada exclusivamente como opiáceo.
o Dose de morfina foi calculada como a dose cumulativa
administrada durante o período de UTIN por paciente.
• Sem outras alterações no protocolo de NICU
durante o período de estudo.
Métodos
• Durante o período de estudo, o manejo não farmacológico da dor e a
avaliação da dor foram prioridade na UTIN.
• Intervenções não farmacológicas: aconchego facilitado, cuidado pele-apele (Canguru) e ‘fraldinhas’ – Chupetas, glicose oral (20%), e
posicionamento do corpo foram usados rotineiramente.
• Outros cuidados: escurecimento das luzes, evitar o barulho e o manuseio
excessivo do recém-nascido.
Métodos
• Os sinais de dor foram rastreados usando a Escala de Avaliação de Dor
Aguda Neonatal e Infantil (NIAPAS).17
o É uma escala multidimensional da dor projetada para uso na UTIN.
o Inclui 5 indicadores comportamentais e 3 fisiológicos (pontuação total de 18).
o A idade gestacional foi sempre considerada.
o Neonatos conectados a monitores foram avaliados quanto alterações na
frequência cardíaca e saturação de oxigênio.
o As pontuações foram registrados antes e depois de manusear (por exemplo,
limpeza, trocar fraldas, etc.) ou dos procedimentos, e quando medicação para
a dor foi dada.
Métodos
•
Com NIAPAS, a dor ou desconforto foi classificada:
o Nenhuma dor / dor leve (escores 0-5);
o Moderado (escores 6-9);
o Dor intensa (escores ≥ 10).
o Pontuação > 5: necessidade de manejo farmacológico da dor. *Nem toda pontuação > de 5
resultou em medicação para a dor.
o Protocolo: pontuação entre 5 e 10, primeiro as enfermeiras faziam um esforço para aliviar a
dor e desconforto usando os métodos não farmacológicos.
•
A decisão de medicação foi feita individualmente, por vezes, após consulta do
médico.
Métodos
• Moderada a grave displasia broncopulmonar foi diagnosticado
com 36 semanas de idade pós-concepção usando a definição
fisiológica.18
• Hemorragia intraventricular foi definido com base no
ultrasom semanal18.
• A enterocolite necrosante (ECN) graus 2-3 foi como já
descrita20.
• Persistência do canal arterial patente (PCA) foi definida como
a exigência do uso de ibuprofeno para o fechamento
farmacológico ou ligação.21
• Sinais de PCA foram examinados pelo ecocardiograma depois
do nascimento das crianças muito prematuras
Métodos
• PCA SIGNIFICATIVA foi diagnosticada como shunt da esquerda para a
direita com sinais de estresse hemodinâmico:
-Átrio Esquerdo/Aorta:>1,3
-Taquicardia, ou elevada diferença de pressão sistólica e diastólica
-Persistente desconforto respiratório
• O tamanho da PCA foi medida como:diâmetro do canal arterial / diâmetro
do ramo esquerdo da artéria pulmonar
• A PCA foi tratada com um curso de ibuprofeno intravenoso que foi
repetido uma vez, se necessário.
• O fechamento cirúrgico da PCA foi realizada quando o ibuprofeno não foi
eficaz ou contra-indicado. O fechamento da PCA foi determinado pela
ecocardiografia.
Os mais altos níveis de bilirrubina foram selecionados para o possível
efeito de paracetamol na função hepática
Métodos
o Doses necessárias de paracetamol e morfina;
o Pontuação NIAPAS;
o Número de dias até a alta da UTIN;
Dados
colhidos
o Número de apneias durante a permanência na UTIN;
o Dias de ventilação de mecânica.
• Banco de dados do paciente da UTIN e Centricity Critical Care Clinisoft, e
revistos com o software Crystal Reports XI (SAP Finland Oy, Espoo,
Finlândia).
Métodos
• As análises estatísticas foram realizadas utilizando o “PASW Statistics 18”.
o Variáveis contínuas: t-test e o teste não paramétrico de Mann-Whitney U-test.
o Variáveis dicotômicas: teste quiquadrado
• As correlações foram calculadas utilizando o teste de coeficiente de
correlação de Pearson.
• A significância foi estabelecida em P <0,05.
Resultados
• Não há diferenças significantes nas características clínicas e demográficas
entre os dois grupos, o nível mais alto de bilirrubina, que ocorreu mais no
grupo controle (Tabela I)
Resultados
Table I. Clinical and demographic characteristics
Paracetamol group
Comparison group
Characteristics
(n = 108)
(n = 110)
P value
Male, n (%)
61 (56)
70 (64)
.28
Antenatal steroids, n %
93 (86)
89 (81)
.93
NEC, n (%)
0
1 (0.9)
.32
RDS, n (%)
75 (69)
64 (58)
.21
Need for mechanical
ventilation, n (%)
85 (79)
78 (71)
.19
Duration of mechanical
ventilation, d
3.3 (7.1)
4.1 (9.4)
.57
Median (range)
1.0 (0-45)
1.0 (0-52)
Apneas, n
32 (61)
30 (53)
.93
Highest bilirubin, mmol/L
149 (26)
157 (25)
.015
Surgery during NICU stay,
n (%)
3 (2.8)
8 (8.2)
.12
IVH grade 3-4, n (%)
4 (3.7)
2 (1.8)
.42
BPD grade 2-3, n (%)
11 (10.2)
6 (5.5)
.25
Resultados
•
O grupo que recebeu paracetamol, recebeu, significativamente, menores
doses de morfina que o grupo controle;
•
Nos dois grupos, a baixa pontuação no NIAPAS indicou necessidade de terapia
para dor, sem diferença entre os grupos;
•
Três RN expostos ao paracetamol e 8 do grupo controle necessitaram cirurgia
durante a internação, o que pode explicar a maior necessidade de medicação
para dor. No entanto, após retirados do estudo, os RN que se submeteram a
cirurgia, a diferença entre os dois grupos da dosagem cumulativa de morfina
se manteve significativa. (Tabela II)
Resultados
Resultados
Tabela III. Correlação entre idade gestacional, peso ao nascer, e numero
total doses medicamentosas dadas para dor
Paracetamol
Morfina
Idade Gestacional
- 0.399, P < .0001
- 0.268, P <.0001
Peso ao nascimento
- 0.388, P < .0001
-0.135, P = 0.046
• Correlações significativas foram encontradas entre baixa idade
gestacional, baixo peso ao nascer, e número de doses administradas de
paracetamol ou morfina. (Tabela III)
Resultados
•
RN que receberam paracetamol tiveram o tempo em ventilação mecânica similar
aos RN do grupo de comparação - controle: 3.25 (7.06) x 4.07 (9.40) dias (P = .57),
mediana 1.0 (0-45) x 1.0 (0-52), respectivamente.
•
Não houve diferença significativa de registro de apnéias entre os grupos - controle:
32.4 (60.8) x 30.0 (52.7) (P = .93).
•
O nível de bilirrubina foi significativamente mais baixo no grupo que recebeu
paracetamol – controle: 149 (26) mmol/L x 157 (25) mmol/L, P = .015.
•
11 RN expostos ao paracetamol e 6 do grupo controle, necessitaram de oxigênio
suplementar na idade gestacional de 36 semanas (graus 2-3 de displasia
broncopulmonar)
Resultados
• Grave hemorragia intraventricular (graus 3-4) foi diagnosticada em 4 RN
expostos ao Paracetamol e 2 RN do grupo controle (P = .42).
• Apenas 1 paciente (grupo controle), desenvolveu enterocolite necrosante.
A frequência de canal arterial patente foi significativamente mais baixo no
grupo que recebeu paracetamol - 15 (13.9%) do que no grupo controle 34 (30.9%), P = .002.
• Anomalias congênitas ou genéticas foram encontradas em 3 (2.8%) dos RN
expostos ao paracetamol vs 2 (1.8%) controle P = .64.
• Seis RN do grupo paracetamol e 13 do controle faleceram durante a
internação, P = .10.
Discussão
• De acordo com o presente estudo, a administração precoce de
paracetamol diminuiu, significativamente, o uso de morfina em
prematuros.
• Não foram detectados efeitos adversos.
• O uso de morfina continuou baixo mesmo após a exclusão dos
pacientes que necessitaram de procedimento cirúrgico.
Discussão
• Se mantiveram inalteradas ao longo do estudo: os tratamento
concomitantes, a população alvo e as instalações físicas.
• Essa evidência é particularmente valiosa quando aplicada a estratégias de
ventilação não-invasiva.
•
Os resultados ainda precisam ser validados em uma população maior de
pacientes e com um estudo randomizado.
• A administração de morfina teve com base a avaliação da dor com o uso
de escalas.17
• A presente abordagem é de valor quando aplicada em estratégias de
ventilação não invasiva
Discussão
•
Como relatado anteriormente, a morfina não pareceu fornecer analgesia adequada para a dor
aguda em pré-termos que necessitaram de ventilação.22
(Morphine does not provide adequate analgesia for acute procedural pain among preterm neonates.
Carbajal R, Lenclen R, Jugie M, Paupe A, Barton BA, Anand KJ. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):1494-500)
•
A morfina, quando usada em prematuros, pode causar - a curto prazo - efeitos colaterais, incluindo
depressão respiratória, hipotensão, atraso no início da nutrição enteral plena, amento da
intolerância e abstinência.5-7
•
A morfina pode ter efeitos graves a longo prazo sobre o desenvolvimento cognitivo dos lactentes.23
•
Todos estes fatores, em conjunto com o aumento da uso de suporte respiratório não invasivo, dão
origem a uma importante necessidade de novos analgésicos com efeitos colaterais mínimos.
Discussão
•
A farmacocinética de paracetamol foi estudado em prematuros.. A taxa de depuração depende do
peso do RN, aumentando gradualmente com o aumento da idade gestacional.13 Sendo um
composto solúvel em água, o volume de distribuição desta droga é alto no RN; com um dose de
ataque no RN se consegue mais rapidamente alcançar a concentração efetiva.24
•
O efeito colateral mais grave do paracetamol é hepatotoxicidade, que resulta da produção de
reativos metabolitos pela
citocromo hepático P450, como o N-acetyl-pbenzoquinone imine
(NAPQI).14
•
No entanto, não tem sido relatado efeitos adversos com as doses usadas 11,26 e inclusive, com doses
altas (133 a 446mg/kg) . 27-29
•
No entanto, altas doses de paracetamol administradas repetidas vezes em bebês nascidos a termo,
tem causado insuficiência hepática com encefalopatia. 30,31
Discussão
•
O mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter
efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas
32
e tem um influência metabólica ativa nos
receptores canabinóides.34 pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC33.
o
O Paracetamol tem um efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na
nocicepção.8
•
Paracetamol é tipicamente utilizado por via intravenosa para prematuros. As vias entérica e retal não são
bem descritas, sendo prejudicadas pela intolerância alimentar.
•
A avaliação da dor em prematuros extremos é complicada. Recém nascidos com muito baixo peso ao
nascer e gestação de curta duração são susceptíveis a terem complicações graves e muitas vezes
necessitam de ventilação mecânica, necessitando de mais terapia analgésica (Tabela III).
o
Por esse motivo, a necessidade de encontrar analgesias mais eficientes aumentou.
Discussão
•
A interpretação dos sintomas de dor nos muito prematuros é um desafio,
e é por isso que os sinais de dor devem ser continuamente avaliados com
o auxilio de escalas de dor.
• Existem vários tipos de escala de dor neonatal disponíveis. No entanto,
elas raramente são utilizados na rotina clínica, uma vez que não são muito
práticas.35 No presente estudo foi utilizada a escala de dor NIAPAS17, que
foi desenvolvida com o objetivo de facilitar o uso de tais escalas na prática
clínica.
Discussão
•
O paracetamol endovenoso pode ser uma eficiente medicação para a dor para bebês prematuros, logo
após o nascimento. No entanto, o estudo tem limitações (análise retrospectiva de uma coorte antes e após
a introdução na prática clínica do paracetamol endovenoso ). O alívio da dor pode afetar a interpretação
dos sintomas, mesmo quando são utilizadas as escalas de dor.
•
O uso do paracetamol foi associado a diminuição do da incidência de PCA, como previamente relatada
(após a introdução do paracetamol, a incidência de PCA diminuiu de 30,7% para 14,7% (p = 0,008). 36
•
Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus arteriosus in very preterm
infants.
•
Aikio O, Härkin P, Saarela T, Hallman M.
•
J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Aug;27(12):1252-6.
•
Os autores concluem que houve uma diminuição significativa no uso de morfina após a introdução de
paracetamol endovenoso precoce de prematuros extremos.
•
Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários.
Ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer a eficácia e segurança.
Conclusão
• Os autores concluem que houve uma diminuição
significativa no uso de morfina após a introdução
de paracetamol endovenoso precoce de em recémnascidos muito prematuros
• Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com
muito baixa toxicidade e poucos efeitos
secundários. Ensaios clínicos randomizados são
necessários para estabelecer a eficácia e segurança.
ABSTRACT
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
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Paracetamol na Neonatologia
Sedoanalgesia
2013
Tratamento do ducto arterioso patente com
paracetamol intravenoso em recém-nascido de extremo
baixo peso
Autor(es): Oncel MY et al. Apresentação: Felipe Bozi,
Murilo Meireles, Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto
• Houve fechamento do hsDAP (canal arterial hemodinamicamente
significativo) após cursos de paracetamol IV em todos os pacientes
– 70% dos casos responderam a um único curso da droga
• Nível sérico de paracetamol no 1°, 2° e 3° dias foram normais em todos os
pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 (10-25.2); 14.7 (9-20.2)
• Níveis séricos de enzimas hepáticas foram normais em todos os pacientes
• Não foram observados efeitos colaterais atribuídos à medicação
•
Mecanismo de ação incerto: possivelmente por inibição da prostaglandina
sintetase (parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentração
local de peróxido)
• O tratamento com paracetamol IV foi iniciado a 15mg/kg/dose de 6/6horas
(60mg/kg/dia) por 3 dias seguido de avaliação ecocardiográfica em 3 dias.
– Em caso de persistência do DAP, era feito novo curso de 3 dias de paracetamol IV
2013
Paracetamol intravenoso para ducto arterioso patente em
crianças prematuras- uma dose menor também é eficiente
Autor(es): Tekgunduz KS et al. Apresentação: Felipe Bozi; Murilo
Meireles; Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto
• Em 5 dos 6 pacientes o ducto fechou com
paracetamol IV com dose menor:
10mg/kg/dose de 8/8 horas por 3 dias
• Estudos farmacocinéticos com administração
IV, supositório e oral mostraram que a meia
vida do paracetamol é mais longa em
prematuros. Portanto é possivel ajustar a dose
ou o intervalo nestes bebês.
2014
•
Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus
arteriosus em recém-nascidos pré-termos: ensaio controlado
randomizado
Autor(es): Oncel MY, Yurttutan S, Endeve O et al. Apresentação: Camila
Rodrigues, Isabela Lobo, Karine Frausino, Márcia Pimentel de Castro,
Paulo R. Margotto
O estudo recente de Oncel et al comparou o paracetamol oral com o ibuprofeno
oral e não houve diferença entre os grupos quanto às taxas de fechamento, de
retratamento e de reabertura do canal arterial, assim como funções renais e
hepáticas. Qual seria o mecanismo de ação? A Prostaglandin syntetase tem
componentes ciclooxigenase (COX) e peroxidase (POX) que operam em sítios ativos
distintos com diferentes atividades catalíticas;a ciclooxigenase cataliza o começo
da síntese de prostanóide a partir do ácido aracdônico; o ibuprofeno e
indometacina competem com o ácido aracdônico pelos sítios ativos da
cicloxigenase; já o paracetamol parece atuar no segmento da peroxidase,
reduzindo a concentração local de peróxido. Acreditamos que o paracetamol
possa vir a constituir uma opção terapêutica em situações em que DEVEMOS
fechar o canal arterial (presença de hemorragia pulmonar, pressão arterial de
difícil controle, altos parâmetros no ventilador), mas situações nos impossibilitam
de usar o ibuprofeno oral (medicação que habitualmente usamos) como má
digestibilidade, além de presença de trombocitopenia (<1000.000/mm3),
enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular,
hiperbilirrubinemia.
Doses usadas
– Paracetamol 15 mg/kg/dose de 6/6h durante 3 dias
– Ibuprofeno na dose inicial de 10 mg/kg e duas doses de 5 mg/kg nos próximos 2
dias,com intervalo de 24 horas
2014
Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus
arteriosus in very preterm infants.
Aikio O, Härkin P, Saarela T, Hallman M.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Aug;27(12):1252-6.
• Em 102 RN<32 semanas com menos de 3 dias
receberam paracetamol EV durante a terapia precoce
respiratória na dose de: ataque de 20mg/kg, seguido
por 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas.
• 88 RN<32 semanas constituíram o grupo controle.
• Após a introdução do paracetamol, a incidência de
PCA diminuiu de 30,7% para 14,7% (p = 0,008). O
tratamento com Ibuprofeno ocorreu em 15 RN que
receberam paracetamol e em a 26 crianças do
grupo controle (p = 0,013).
Então, ....
Acreditamos que o paracetamol possa vir a constituir uma opção
terapêutica em situações em que DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de
hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle, altos parâmetros no
ventilador), mas situações nos impossibilita de usar o ibuprofeno oral
(medicação que habitualmente usamos) como má digestibilidade, além de
presença de trombocitopenia (<100.000/mm3), enterocolite necrosante,
insuficiência renal, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, uso de
corticosteróide (risco de perfuração intestinal) e em situações em que não houve
resposta ao ibuprofeno e antes da indicação cirúrgica (Paracetamol therapy for patent
ductus arteriosus in premature infants: a chance before surgical ligation.Ozdemir OM,
Doğan M, Küçüktaşçı K, Ergin H, Sahin O.Pediatr Cardiol. 2014 Feb;35(2):276-9).
No entanto, qual dose? Certamente 60mg/kg/dia (15 mg/kg/dose de 6/6 h)
não deve ser a escolha; (30mg/kg/dia:10mg/kg/dose 8/8 h se aproxima das
doses recomendadas de paracetamol para RN a termo)
Evidentemente são necessários mais estudos para a definição de melhor
dose (eficácia e segurança). Aguardamos!
Paulo R. Margotto
Sedoanalgesia na UTI Neonatal (IX Simpósio de
Perinatologia, 12-14 de agosto de 2015, Fortaleza, CE)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Cirurgia
•
•
•
•
Dor: consequência inevitável. Faltam mais estudos
Lesão tecidual: profunda resposta fisiológica
Controle da dor: melhora dos resultados no pós-operatório (PO)
Aliviar o estresse e a dor pré-operatória
RN estressado, não vestido, hipotérmico, superestimulado pelo barrulho, e
luz e com experiência da dor altos níveis de hormônios da adrenal
(cortical como medular) mais suceptíveis ao estresse e complicações no
PO)
• Uso de glicose oral no PO de pequenas cirurgias
Paracetamol: (via oral): Inibem a ação das prostaglandinas e do
tromboxane, liberados durante a agressão tecidual
10-15 mg/kg- RN a termo (cada 6-8hs)
10 mg/kg - RN prematuro (cada 8-12hs)
EV: 20mg/kg, seguido de 10mg/kg/dose cada 6 hs (32-44 semanas)10mg/ml)
-não afeta a temperatura nos normotérmicos; nos febris: queda de 0,8
nas 1ras 2 hs
Effects of repetitive exposure to pain and morphine treatment on the neonatal rat
brain.
Dührsen L, Simons SH, Dzietko M, Genz K, Bendix I, Boos V, Sifringer M, Tibboel
D, Felderhoff-Mueser U.
Neonatology. 2013;103(1):35-43
• A dor e estresse repetitivo não tratados podem prejudicar o
cérebro imaturo e têm efeitos de curto e longo prazo.
• Apesar de analgesia adequada poder prevenir os efeitos da dor
nestes pacientes mais vulneráveis​​, o uso de analgésicos está
ainda sob debate.
• Os ensaios clínicos não fornecem provas suficientes para uso de
rotina de morfina no recém-nascido pré-termos.
• A hipótese do estudo é que a exposição a dor resulta em
degeneração de células cerebrais do rato neonatal e que o
tratamento preventivo destas animais com morfina protege seus
cérebros.
O desfecho primário deste estudo é o efeito da dor, morfina
e da sua associação na neurodegeneração medido
como o número de células apoptóticas.
• Tanto a dor neonatal e exposição de opióides são
importantes fatores que podem influenciar nas vias
sistema nervoso central e na sobrevivência celular
• No presente estudo, os autores demonstraram morte
celular em cérebros de ratos neonatais submetidos a
moderada e grave dor. Este dano provavelmente
consiste em neuronal apoptose como mostrado na
análise dos cortes histológicos cerebrais .
• A dor intensa também alterou a expressão das proteínas
importantes no neurodesenvolvimento
• Há uma relação dose-dependente entre estresse e os
danos neuronal.
• Morfina parece proteger o cérebro nos primeiros 3 dias
de grave dor repetitiva e por 5 dias de dor moderada
repetitiva. Assim, a morfina parece proteger o cérebro
até um certo limite!
• No entanto, não há evidência clínica, em humanos, de
efeitos benéficos a longo prazo com o uso de morfina
para o cuidado neonatal diário
• Opióides parecem ter efeitos diferentes, na presença ou
ausência de dor.
• Em estudos com roedores, onde os animais com certeza
estavam com dor, a morfina impediu algumas mudanças no
sistema nociceptivo neonatal causada pela dor
NO ENTANTO: na ausência de dor, os opióides têm sido
mostrados neurotóxicos e podem prejudicar o
desenvolvimento cognitivo e comportamental
• O cérebro do recém-nascido prematuro é a extremamente
vulnerável com enorme potencial de lesão a estímulos dolorosos e
estressantes repetitivos (Brummelte S, et al. Procedural pain and
brain development in premature newborns. Ann Neurol 2012; 71:
385–396)
• Mesmo hoje em dia, o tratamento neonatal de cuidados intensivos
está relacionado a procedimentos dolorosos freqüentemente
inevitáveis e estresse e muitas vezes sem terapêutica farmacológica
analgésica.
• Os ensaios clínicos não mostraram efeitos benéficos, mas efeitos,
tais como hipotensão e ventilação prolongada com o uso rotineiro
de morfina durante a ventilação artificial
Portanto, o tratamento opióide não faz mais parte rotineira dos
recém-nascidos ventilados
• O atual tratamento da dor neonatal se concentra em
abordagens individualizadas farmacológicas e não
farmacológicas
Como os opióides parecem ter diferentes efeitos na
presença ou ausência de dor, um dos principais desafios
clínicos é identificar quando um prematuro
realmente está com dor.
• É de grande importância para ambos clínicos e
pesquisadores explorarem ainda mais esta importante
área de pesquisa
Morphine exposure in early life increases nociceptive behavior in a rat formalin
tonic pain model in adult life.
Rozisky JR, Medeiros LF, Adachi LS, Espinosa J, de Souza A, Neto AS, Bonan CD,
Caumo W, Torres IL.
Brain Res. 2011 Jan 7;1367:122-9 ARTIGO INTEGRAL!
• A eficácia de morfina na redução da dor no neonatal em animais já foi
demonstrada.
• Embora os mecanismos inibitórios descendentes ainda não estejam
completamente formados até a terceira semana de vida, a morfina e outros
opióides agonistas do receptor são analgésicos eficazes durante o início do
período neonatal, devido à presença de receptores de opióides espinhais
desde o nascimento.
• Resultados de estudos em animais indicam que a precoce exposição à
morfina leva ao desenvolvimento de uma alteração da resposta analgésica
opióide que pode ser expressa na vida adulta.
• Embora tais efeitos sejam descritos na literatura, os mecanismos precisos
que fundamentam as consequências a longo prazo do uso crônico de
opióides no período neonatal não foram completamente investigados
• Considerando a relevância do tema, o objetivo deste
estudo foi investigar se o uso repetitivo da morfina no
início da vida (1 vez ao dia por 7 dias em ratos de 8 dias
de vida) altera a dor neurogênica e inflamatória no curto
(P16), médio (P30) e longo prazo (P60).
• Os autores usaram o teste da formalina para investigar
os possíveis mecanismos envolvidos nestas alterações.
• O grupo da morfina mostrou nenhuma mudança na resposta
nociceptiva em P16, mas em P60 e P30, a resposta
nociceptiva resposta foi aumentada.
• O aumento da resposta nociceptiva foi completamente
revertida pela ketamina, e parcialmente pela indometacina
• Estes resultados indicam que, a exposição à morfina no
início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva
na vida adulta.
• É possível que este limiar nociceptivo mais baixo é devido ao
neuroadaptações em circuitos nociceptivos, tais como o
sistema glutamatérgico
2005
Analgesia e sedação do recém-nascido
Autor(es): Jacob V. Aranda (EUA). Realizado por Paulo R.
Margotto
Há atualmente há uma preocupação com o uso da morfina na analgesia e na ventilação dos RN prétermos. Por que esta preocupação? Anand KJ e cl publicaram no Lancet 2004; 363:1673-1682 (Effects
of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN
randomised trial), um estudo envolvendo 898 RN (23 a 32 semanas de gestação). Doze Centros nos
EUA e 4 Centros na Europa participaram deste ensaio randomizado. É o maior número de RN que se
tem estudado abordando esta área. A morfina foi usada como analgésico nestes RN pré-termos
ventilados. Este ensaio foi chamado de NEOPAIN (Neurologic Outcomes and Preemptive Analgesia in
Neonates). Os objetivos a serem avaliados foram: óbito neonatal e hemorragia intraventricular e
leucomalácia periventricular. Houve diminuição da dor nestes bebês. Não houve diferença entre os
grupos quanto ao óbito, hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve uma
tendência, em determinadas idades gestacionais ao aumento da leucomalácia periventricular no
grupo morfina. A morfina, então não foi exatamente boa neste caso. Os RN pagaram para ter o alívio
da dor: os que receberam morfina tiveram mais hipotensão (após uma dose-carga, ou mesmo durante
a infusão da droga, principalmente nos neonatos entre 23-26 semanas de idade gestacional. Hall RW,
et al. Morphyne, hipotension, and adverse outcome among preterm neonates: who´s to blame?
Secondary results from NEOPAIN trial. Pediatrics 2005 May;115:1351-9), maior duração da
ventilação, tempo maior de utilização de nutrição parenteral. Assim, a morfina diminui o escore de
dor, mas aumenta a hipotensão, prolonga a ventilação e aumenta a intolerância alimentar. Há um
preço a se pagar. O que mais preocupou foi o uso de morfina de “rótulo aberto” (a morfina era
administrada, independente do grupo morfina ou placebo se o médico percebesse que o RN estivesse
sentindo dor; é uma dose adicional de morfina). Os RN que estavam no grupo de morfina, receberam
menos reforço de morfina, pois já estavam recebendo. Ao se observar o resultado foi assustador: os
RN do grupo morfina que receberam dose adicional apresentaram significativamente maior
incidência de severa hemorragia intraventricular (19% versus 9% (p=0,0024), ou seja, uma
duplicação; a hemorragia intraventricular grave no grupo placebo foi de 4% versus 16% no rótulo
aberto.
2010
•
XX Congresso Brasileiro de Perinatologia (Rio de Janeiro, 2124/11/2010): Estresse e dor no recém-nascido: estamos
atuando?
Autor(es): Ruth Guinsburg (SP). Realizado por Paulo R. Margotto
Morfina: usada há centenas de anos, desde 1600 nos adultos. Nos RN, é um analgésico
potente, tem um efeito sedativo, libera histamina com risco de hipotensão. Pode levar a
constipação intestinal, resíduos gástricos, intolerância alimentar e a retirada tem que ser
lenta. O estudo de Anand et al de 2000, mostrou que nos grupos que só receberam
morfina e placebo, ficamos preocupados, pois aumentou um pouco o óbito e no grupo
da morfina, aumentou 3x a hemorragia intraventricular e quase dobrou o número de
pior prognóstico (morte ou hemorragia intraventricular ou leucomalácia). No placebo
contaminado, dobra o óbito, quintuplica a hemorragia intraventricular, dobra a
leucomalácia periventricular e dobra o pior prognóstico. O trabalho foi feito para
mostrar que a morfina era protetora e mostrou que pode haver uma piora do
prognóstico com o uso da morfina. Os autores foram estudar porque isto ocorreu: entre
várias hipóteses, a morfina leva a hipotensão nas primeiras 72 horas e a hipotensão
piora a hemorragia intraventricular e está associada ao óbito (Effects of morphine
analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN
randomised trial. Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, Boyle
EM, Carbajal R, Bhutani VK, Moore MB, Kronsberg SS, Barton BA; NEOPAIN Trial
Investigators Group. Lancet. 2004 May 22;363(9422):1673-82)
Assim, individualizar os opióides e ser iniciar somente após a estabilização hemodinâmica
da criança. Os opióides não podem entrar na receita de bolo: intubou é igual à fentanil.
Isto não pode ocorrer mais. Primeiro temos que ter certeza que o RN está estável
hemodinâmico e somente na presença de dor, vamos introduzir o opióde. Caso
contrário, vamos piorar o prognóstico do RN
•
-Fentanil: é
o mais usado no Brasil, pois tem menor efeito hemodinâmico, tem
pouco efeito sedativo e tem, como vantagem em relação à morfina, porque
ocasiona menos hipotensão e menos tolerância. Toda retirada deve ser lenta.
Será que o fentanil está associado a este prognóstico ruim como a morfina?
Santa ignorância a nossa! Não há estudo grande o suficiente para demonstrar a
segurança do fentanil. Do ponto de vista fisiopatológico, temos alguma
segurança e orientamos, introduzir o fentanil após a estabilização
hemodinâmica do RN. As metanálises do fentanil em ventilação mecânica
demonstraram: diminui o escore de dor, leva à discreta bradicardia e aumenta a
necessidade de parâmetros ventilatórios (Analgesia and sedation during
mechanical ventilation in neonates.Aranda JV, Carlo W, Hummel P, Thomas R,
Lehr VT, Anand KJ.Clin Ther. 2005 Jun;27(6):877-99. Review). Usar com cuidado,
sabendo a hora de começar e sabendo a hora de retirar com o uso das Escalas
de dor e com o bebe sempre estável do ponto de vista hemodinâmico.
• Lembre-se que as evidências mudam em decorrer do tempo, pois se não
validarmos nossas condutas podemos causar mais mal do que bem para o
recém-nascido
Portanto....
É importante que saibamos avaliar as consequências
clínicas de tudo o que fazemos, pois tratamos de
cérebros na UTI Neonatal, principalmente relacionadas
com a precoce administração de opióides.
Os estudos finlandês de Antti Härmä et al (2015) e de
Rozisky JR et al da Universidade Federal do Rio Grande do
Sul (2011) sugerem a necessidade de um novo projeto de
agentes que podem alterar as mudanças neuroplásticas
induzidas pelos opiáceos
A exposição à morfina no início da vida provoca um
aumento na resposta nociceptiva na vida adulta!
Paulo R. Margotto
UTI NEONATAL: SALA DE INTENSO
DESENVOLVIMENTO CEREBRAL!
ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!
Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!
...amanhã serei
um adulto!Quero ser feliz!
Pense agora
em tudo isso...
Vou ficar de olho!
Margotto, PR
-O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no
amanhã para o RN prematuro
-Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendo
nestes prematuros
Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia:
-ser menos invasivos
-propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva
-menos agressivos nas drogas
A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIAL
DE 70-80 ANOS DE VIDA!
Margotto, PR
Resumindo...
•
Já é do nosso conhecimento dos efeitos adversos dos opióides, principalmente a morfina
(apnéia, hipotensão, atraso para alcançar a nutrição enteral plena, intolerância, abstinência
e lesão cerebral) e ainda, principalmente se usados na ausência de dor, os opióides tem sido
mostrados neurotóxicos, podendo prejudicar o desenvolvimento cognitivo e
comportamental). O presente estudo avaliou se a terapia com paracetamol endovenoso
iniciada logo após o nascimento foi eficaz na diminuição da dor, assim como avaliou a
necessidade de morfina, sendo usada uma escala para dor. O grupo que recebeu
paracetamol, recebeu, significativamente, menores doses de morfina que o grupo controle.
Interessante foi significativamente menor a frequência de canal arterial patente no grupo
que recebeu paracetamol - 15 (13.9%) do que no grupo controle - 34 (30.9%), P = .002. Nos
links, estudos recentes sobre o uso do paracetamol no fechamento do canal arterial. O
mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O
paracetamol pode ter efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas e tem uma
influência metabólica ativa nos receptores canabinóides. Pode também inibir a síntese de
prostaglandina no SNC e tem efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal
potencialmente envolvido na nocicepção. Assim, o paracetamol pode ser analgésico
eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários. O presente estudo vem
de encontro com os resultados do estudo de Rozisky JR (Rio Grande do Sul) que, ao
mostrarem que a exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta
nociceptiva na vida adulta, sugere a necessidade de um novo projeto de agentes que possam
alterar as mudanças neuroplástcias induzidas pelos opiáceos. É importante que saibamos
avaliar as consequências clínicas de tudo que fazemos, principalmente relacionadas com a
precoce administração de opióides, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal.
Paulo R. Margotto
Ddos Guilherme, (Dr. Paulo R. Margotto), Carolina Almeida, Paula Nascimento, Ane