Medicina baseada em evidência:
atualização dos estudos clínicos
DES
Jamil Abdalla Saad
Hospitais Felício Rocho / Socor / IHB
Mesa-redonda: Módulo Stents Farmacológicos
V Simpósio de Intervenção Percutânea para o clínico – BH MG
07 de abril de 2006
MEDICINA BASEADA
EM EVIDÊNCIAS
“Uso consciencioso, explícito e judicioso da
melhor evidência disponível para a tomada de
decisões sobre pacientes individuais”
Origem filosófica: França, século XIX
l
EVIDENCE-BASED MEDICINE: termo cunhado na
década de 80 na Universidade de McMaster, no
Canadá
O que é Medicina Baseada em Evidências ?
A prática de MBE requer a
integração entre:
l
l
O conhecimento clínico de cada
médico (habilidade individual)
e
A melhor evidência clínica
externa disponível (ECR, MA, RS)
O que é Medicina Baseada em Evidências ?
3
Bons médicos utilizam ambos, seu conhecimento
clínico e a melhor evidência científica disponível
pois, isoladamente, nenhum dos dois é suficiente
l
l
Sem o primeiro pode haver dificuldades
na identificação do paciente ideal para a
melhor evidência disponível
Sem o segundo corre-se o risco de
praticar uma medicina inadequada, com
sérios prejuízos para a saúde dos
pacientes
Estudo Clínico Randomizado (ECR)
Desfechos
Expostos à
intervenção
População
R
Amostra
Alocação
ao acaso
 Ambos os sexos
 Todas as idades
 Critérios amplos de inclusão
 Co-morbidades
ECR
(condições ideais)
-Primários
-Secundários
Ou grupo experimental
TEMPO
Não-expostos à
intervenção
Ou grupo controle
Desfechos
-Primários
-Secundários
 Amostra de tamanho adequado
 Condição cega
 Seguimento completo
 Sem perda substancial de pacientes
 Crossover mínimo
 Análise segundo o princípio intenção de
tratar
 Outros tratamentos similares
 Critérios rígidos p/ interrupção do estudo
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
Coorte
Desfecho
1 Exposição
(incidência)
Curso natural
Formação dos grupos por
observação da exposição
2 Exposição
Caráter
retrospectivo
TEMPO
Desfecho
Formação dos grupos
pela constatação da
presença ou não do
desfecho
CasoControle
(associação)
Exposição
3
Formação dos grupos por
observação simultânea de
exposição e desfecho
Desfecho
Transversal
(prevalência)
A Hierarquia das Evidências
Vieses
_
+
Seleção
Aferição
Confusão
Intervenção
Seguimento
Análise
Interpretaçã
o
Publicação
Revisões
sistemáticas
Metanálises
Estudos randomizados
MBE
Estudos de coorte
Estudos de casos e controles
Estudos transversais (prevalência)
Estudos ecológicos
Estudos de séries de casos
Estudos in vitro - Pesquisas em animais
Experiência pessoal
Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica
Medicina Baseada em Evidências
• É SEGURA ?
Efeitos colaterais aceitáveis ?
• É EFICAZ ?
Benefícios > riscos (condições
• É EFETIVA ?
ótimas) ?
Benefícios > riscos (mundo real) ?
• É EFICIENTE ? Custo aceitável ?
(Custo-efetiva)
Stents farmacológicos
Dispositivo multi-facetado: sucesso vs. falha
Plataforma
Carreador
Agente ativo
Sistema de
liberação
Polimérico vs.
não polimérico
Farmacodinâmica
Design
Material
Preparo de
superfície
Degradável vs.
não degradável
Farmacocinética
Dose


Não 

Sim
SUCESSO TERAPÊUTICO
S
Si irol
ro
i
lim mu
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R
Si us
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8
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id
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PA
CT
MBE aplicada aos stents farmacológicos
Evidências – eficácia (IS late loss)
1.00
Bare stent
0.50
0.00
MACE-Free Rate
in Drug-Eluting Stent Trials
drug eluting stent
100
97
96
92
89
89
86
85
82
77
80
90
89
85
76
control
80
77
84
79
75
64
RI
US
ESI
RI
US
C
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S
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S
I
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V
TA
XU
S
VI
SI
R
AV
E
L
60
1095d 720d 270d 270d 270d
720d
720d
365d 270d 270d
77
Desfechos clínicos ou substitutos?
Silber S. JIC 2005;18:441-446
E C R – “ Score de Silber ”
CYPHER X TAXUS - TLR
n
PES
%
SES
%
p
ISAR Desire
100 – 100
100
19
8
0,02
TAXI
102 – 100
1
3
NS
ISAR
Diabetes
125 – 125
12
6,4
NS
SIRTAX
503 – 502
8,3
4,8
0,02
REALITY
684 - 669
5,4
5,0
NS
CYPHER X TAXUS - TLR
n
PES
%
SES
%
p
Silber
Score
ISAR Desire
100 – 100
100
19
8
0,02
4 bi
TAXI
102 – 100
1
3
NS
5 uni
ISAR
Diabetes
125 – 125
12
6,4
NS
4 bi
SIRTAX
503 – 502
8,3
4,8
0,02
6 bi
REALITY
684 - 669
5,4
5,0
NS
4 mult
ERRO Beta : Falso Negativo
Gregg Stone = CRF ; tctmd.com
Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica
Medicina Baseada em Evidências
• É SEGURA ?
Efeitos colaterais aceitáveis ?
• É EFICAZ ?
Benefícios > riscos (condições
• É EFETIVA ?
ótimas) ?
Benefícios > riscos (mundo real) ?
• É EFICIENTE ? Custo aceitável ?
(Custo-efetiva)
Moreno et al. JACC 2005; 45:954-9
Total
0.6% vs. 0.5%
Late (>1m)
0.2% vs. 0.3%
Stent thrombosis
Avaliação de Nova Intervenção Terapêutica
Medicina Baseada em Evidências
• É SEGURA ?
Efeitos colaterais aceitáveis ?
• É EFICAZ ?
Benefícios > riscos (condições
• É EFETIVA ?
ótimas) ?
Benefícios > riscos (mundo real) ?
• É EFICIENTE ? Custo aceitável ?
(Custo-efetiva)
“Mesmo um
relógio parado
está certo duas
vezes por dia”
• Provérbio
polonês
ERRO Alfa : Falso Positivo
Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.)
• MBE é o uso conscencioso, explícito e
judicioso da melhor evidência atual do
processo de decisão sobre o cuidado do
paciente individual.
• A prática da MBE integra a expertise clínica
individual com a melhor evidência clínica
externa derivada de pesquisa sistematizada.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS
British Medical Journal 1996; 312: 71-2
Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.)
• Expertise clínica individual entendida como a
proficiência e o julgamento que clínicos individuais
adquirem através da experiência e prática clínicas.
• A expertise clínica se reflete de várias maneiras, mas
especialmente no diagnóstico mais eficaz e eficiente,
assim como na identificação mais atenta e na
utilização mais compassiva dos desejos, direitos e
preferências do paciente individual no processo
decisório sobre seu cuidado.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS
British Medical Journal 1996; 312: 71-2
Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.)
• Melhor evidência clínica externa entendida como o
resultado de pesquisa clinicamente relevante, com
frequência derivada das ciências básicas, mas
especialmente de pesquisa centrada no paciente que diz
respeito à acurácia e precisão de testes diagnósticos
(incluíndo exame físico), o valor de marcadores
prognósticos, bem como a eficácia e a segurança de
regimes preventivos, terapêuticos e de reabilitação.
• Evidência clínica externa invalida tanto testes
diagnósticos e tratamentos previamente aceitos e os
substitui por novos que sejam mais eficientes, mais
acurados e mais seguros.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS
British Medical Journal 1996; 312: 71-2
Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.)
• Bons médicos usam tanto expertise clínica
individual com a melhor evidência clínica externa, e,
isoladamente, nenhuma é suficiente.
• Sem a expertise clínica, arrisca-se a tiranizar a
prática pela evidência, pois mesmo a evidência
externa excelente pode ser inaplicável ou
inapropriada para o paciente individual.
• Sem o melhor da evidência atual, arrisca-se a tornar
a prática rapidamente desatualizada, em detrimento
do paciente.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS
British Medical Journal 1996; 312: 71-2
Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (cont.)
What evidence based medicine is not…
• Evidence-based medicine is not "cook-book"
medicine.
• Evidence-based medicine is not restricted to
randomised trials and meta-analyses.
• Evidence-based medicine is not cost-cutting
medicine.
Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS
British Medical Journal 1996; 312: 71-2
MBE aplicada aos stents farmacológicos
Dois componentes
• As evidências…
• A expertise clínica…
ACTION trial
Survival free of repeat target site revascularization
Control
(n = 104)
ACT-D 2.5 μg/cm2
(n = 120)
p < 0.05
(Wilcoxon and log-rank tests)
Act-D 10 μg/cm2
(n = 119)
Metanalysis TAXUS trials
Integrated TAXUS II, IV, V, VI trials; n=3445
Freedom from TLR
100%
90%
Taxus
80%
Control
100
300
500
Days since index procedure
700
Odds Ratio for TLR by Subgroup at 9 mo.
(Integrated SES trials; n=2074)
9-Month Single-digit MACE
Sirolimus Control
6.4
19.4
Overall
19.4
Male 6.6
19.4
Female 5.8
8.9
26.2
Diabetes
5.6
17.0
No Diabetes
7.1
20.9
LAD
5.8
18.3
Non LAD
Small Vessel (<3mm)
7.2
20.4
Large Vessel (≥3mm)
4.2
17.1
Long Lesion (>13.5mm)
9.7
21.3
Short Lesion(≤13.5mm)
4.2
18.1
Overlap
6.5
26.1
No Overlap
6.8
16.8
Prior MI
8.7
19.3
No Prior MI
5.4
19.6
Elderly (>75yrs)
8.8
21.8
NonElderly (≤75yrs)
6.0
19.1
Odds Ratio 95% CI
0
# Events
Prevented Per
P-Values 1,000 Patients
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.0019
<0.0001
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
130
128
136
173
114
139
125
129
117
117
139
195
100
106
142
131
131
1,1
SOURCE: Integrated analysis of SIRIUS, New SIRIUS, DIRECT, SVELTE, RAVEL Trials.
RESEARCH registry
registry––de
denovo
novo
RESEARCH
Cumulative incidence of clinically driven TVR*
Cumulative proportion at risk (%)
12
Pre-SES 10.9 %
Hazard ratio 0.35
(95% CI 0.21 – 0.57); p<0.001
10
8
6
SES
4
2
3.7 %
 65 % risk reduction
0
0
3
6
Months
*re*re-intervention of a significant stenosis (>50% DS) in
the presence of angina and/or myocardial ischemia
9
12
Lemos et al. Circulation 2004
Bare stent vs. coronary surgery
Death, non-fatal
MI, stroke, or
reintervention
25%
20%
Stent
24%
CABG 13%
15%
10%
Adjusted HR* (95% CI) = 1.94 (1.61 – 2.34)
5%
0%
0
PCI 1518
CABG 1533
120
240
1327
1397
1198
1354
360
1156
1332
Mercado, Lemos, Serruys et al. JTCVS in press
ARTS II trial
Multivessel disease
Randomized
CABG
605 pts
Bare stent
600 pts
1-y MACCE
12% Δ 14% 26%
3-y MACCE
17% Δ 17% 34%
5-y MACCE
22% Δ 20% 42%
(NEJM 2001)
(Circ. 2004)
(ESC 2004)
Matched Series
SES stent
606 pts
?
One-year event-free survival
outcomes in the ARTS trials
30
ARTS II (n=607)
ARTS I CABG (n=602)
ARTS I PCI (n=600)
26.5
20
12.3
10
1.0
2.7 2.7
0.8 1.8 1.8
1.2
3.5
5.0
4.7
2.0
0.7
5.4
11.6
10.4
3.0
0
Death
CVA
MI
CABG
PCI
MACCE
Serruys P. American College of Cardiology 2005 Scientific Sessions; March 6-9, 2005;
Orlando, FL.
One-year event-free survival
outcomes in the ARTS trials
P<0.001
P=0.003
P=0.46
100%
90%
96.9%
95.9%
92.0% 90.7%
91.5%
89.5% 88.5%
78.1%
80%
73.7%
70%
Survival free from MI or
CVA
ARTS II (n=607)
Survival free from reintervention
ARTS I CABG (n=602)
Survival free from
MACCE
ARTS I PCI (n=600)
Serruys P. American College of Cardiology 2005 Scientific Sessions; March 6-9, 2005;
Orlando, FL.
MBE aplicada aos stents farmacológicos
Dois componentes
• As evidências…
• A expertise clínica…
Van Domburg et al. EHJ 2005
Van Domburg et al. EHJ 2005
Limitations of Randomized Trials
(i) unable to assess combined therapies (“one-goal”
approach)
(ii) unable to study multiple treatments in one trial
(iii) unable to take historical data into account
(iii) unable to adjust to change in practice during the
course of long-term trials
(vii) unable to adjust change scores for baseline levels
(viii) less likely to include a broad representation of the
pop. at risk
(viii) unable to account for the "real world" or
"conditions of usual practice"
1-Cleophas and Zwinderman. Clin Chem Lab Med. 2000; 38: 1217-23
2-D'Agostino and Kwan. Med Care. 1995; 33(4 Suppl):AS95-105
3-Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887-1892
Randomized, Controlled Trials, Observational
Studies, and the Hierarchy of Research Designs
Observational
Randomized
Concato et al. NEJM, 2000; 342:1887-1892
A Comparison of
Observational
Studies and
Randomized,
Controlled Trials
Benson & Hartz. NEJM, 2000;
342:1878
A Comparison of
Observational
Studies and
Randomized,
Controlled Trials
Benson & Hartz. NEJM, 2000; 342:1878
“Our results challenge the current
consensus about a hierarchy of study
designs in clinical research... The
popular belief that only randomized,
controlled trials produce trustworthy
results and that all observational
studies are misleading does a disservice
to patient care, clinical investigation,
and the education of health care
professionals.” (Concato et al. NEJM, 2000;
342:1887)
Drug-Eluting Stents
Incorporating the Evidences to Real Practice
Current and projected penetration
100%
US
Europe
Japan
RoW
80%
60%
40%
20%
0%
2002
2003
2004
2005
2006
2007
DES have become clinical standard for percutaneous treatment of
coronary artery stenoses
Medicina baseada em evidência
para stents farmacológicos
Conclusões I
• As evidências derivadas de ensaios experimentais
e clínicos validam o “conceito” do stent
farmacológico como um dispositivo anti-restenose
viável, seguro e eficaz.
• Até o momento, dois stents farmacológicos
mostraram-se mais eficazes que stents
convencionais. Na sequência, uma série de outros
stents farmacológicos com potencial para uso
clínico deverão ser validados em breve.
Medicina baseada em evidência
para stents farmacológicos
Conclusões II
• Uma pletora de stents “corretamente” formulados
segundo o “conceito” stent+carreador+droga
foram identificados como sem benefício clínico em
ensaios formais (“evidências”).
• É pouco provável que um “efeito de classe”
abrangente venha a se aplicar stents
farmacológicos.
• “All animals are created equal but some animals
are created more equal than others” (George
Orwell).
Medicina baseada em evidência
para stents farmacológicos
Conclusões III
• Em resposta à “evidência” científica, e sob
a chancela de experts com alto grau de
qualificação técnica, os stents
farmacológicos têm progressivamente sido
incorporados à prática clínica diária da
maioria dos laboratórios de cateterismo
cardíaco
Estudos
Medicina
randomizados
Baseada Revisões sistemáticasPreferência
do
Evidência
Paciente
Em
Científica
Decisão
Evidências Metanálises
clínica
Conhecimento
Clínico
Desfechos
Relevantes
Morbi-mortalidade
MACE-free survival
MACE-free survival after CABG and PCI
according to pre-SES and SES era
20%
pre-SES
15%
SES
10%
13.8%
15.0%
P=0.03
5%
0%
16.8%
18.6%
0
At risk
pre-SES 1120
SES
1073
3m
6m
993
981
9m
12 m
931
925
15 months
912
409
Van Domburg et al. EHJ 2005 ePub
Estudos Clínicos Randomizados
e Metanálises: Limitações
l
l
l
l
l
l
• Não-disponíveis ou realização não-ética em várias
situações
• Poucas informações quando se trata de etiologia,
diagnóstico e prognóstico
• Ensaios fornecem um valor médio de eficácia para um
grupo de pacientes com características variáveis
• Ensaios com resultados negativos com menor chance de
serem publicados
• Participantes dos ensaios não são representativos da
população geral: mais saudáveis, mais jovens e mais
cultos
• Intervenções às vezes dependem de habilidade individual
e da qualidade do serviço médico (difícil reprodução no
“mundo real”)