QUÍMICA QUÂNTICA E
ESPECTROSCOPIA
Igor Khmelinskii, FCT, DQBF
Modulo IV, ano lectivo 2007-2008
T7
Macromoléculas e automontagem
Cap. 11
Peter Atkins, Julio de Paula
Physical Chemistry for Life Sciences
Recursos (Living graphs):
http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199280957/01st
udent/graphs/ch11/
Recursos (Web links):
http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199280957/01st
udent/weblinks/part3/
Determinação de tamanho e forma
• Ultracentrifugação
– Acelera a
sedimentação
– Até 105 g
• Constante de
sedimentação S –
medida da velocidade
de migração no
campo centrífugo;
“Svedberg”
– 1 Sv = 10-13s
3
Constante de sedimentação
s
meff rw 2
f
bm rw 2

f
Const.sedim. S 
s
rw 2
m  M / NA
bm
S
fN A
kT
Eq. Stokes Einstein f 
D
bMD
S
com R  N A k
RT
• Força de atrito: fs
• Força centrífuga: meffrw2
com meff = bm
• Velocidade (constante)
de deriva s
4
Massa molar
SRT
M
bD
b  1  rv s
vs – volume específico do soluto; cm3/g
r – densidade do solvente; g/cm3
• Para saber a massa molar M, basta determinar S e D,
medindo sedimentação e difusão
5
Exemplo
• Massa molar de Hb humana,
– S = 4,48 Sv
– D = 6,910-11 m2s-1
– b = 0,748
– T = 293 K
SRT
M 
bD
• M = 63 kg mol-1
6
Distribuição no equilíbrio
• Velocidades mais
reduzidas
• Pode ser necessário
esperar muito tempo
2 RT
c2
M 2 2
ln
2
r2  r1 bw
c1


7
Exemplo: massa molar de proteína a partir
das experiências de ultracentrifugação
• T=300 K; Gráfico do ln(c) vs r2 é uma recta com
declive de 0,729 cm-2; 50000 r.p.m., b=0,70;
Calcular a massa molar
2 RT ln c2  ln c1
M

2
bw
r22  r12
2 RT
2
M

declive
(ln
c
vs
r
)
2
bw
w  2  50000/ 60 s 1
M  2,3  104 g mol1
8
Espectrometria de massa
• MALDI – matrix-assisted
laser
desorption/ionization
(desorção/ionização por
laser assistida pela
matriz)
• Electrospray ionization
(ionização em gotículas
criadas por campo
eléctrico)
• TOF – time-of-flight
(tempo em voo)
• MALDI-TOF
9
Espectrometria de massa
• Matriz: ácido orgânico
• As unidades:
normalmente deixam-se
de fora; m/z = 9912
1/ 2
 m 
t  l

 2 zeEd 
m
t 
 2eEd  
z
l 
2
10
Dedução
• Ião de carga ze, massa
m, acelerado pelo campo
eléctrico E ao longo da
distância d
Ek  mv / 2  zeEd
2
11
Dedução
• Zona de deriva l, tempo
de voo t; assim v = l/t
2
ml 
   zeEd
2 t 
12
MALDI-TOF: Albumina
Teste: o espectro
MALDI-TOF tem 2
picos; m/z = 9912 e
4554.
Será que a amostra tem
2 biopolímeros
diferentes?
13
Cristalografia de raios X
• Sólidos moleculares
• Podemos escolher as
células unitárias de
infinitas maneiras
diferentes; escolha-se
uma com as arestas mais
curtas e mais
perpendiculares
• As células unitárias são
classificadas numa das 7
sistemas cristalinas em
função de simetrias em
relação da rotação
14
Sistemas cristalinas
• Sistema cúbico
• Sistema monoclínico
15
Elementos de simetria essenciais
16
Variedades de sistemas cristalinas
14 Redes de Bravais
diferentes
17
Células unitárias
• Para definir uma célula,
precisamos de saber os
comprimentos das arestas
• Podemos designar cada
conjunto pelas distâncias mais
curtas de intersecção: (1a,1b);
(3a,2b); (-1a,1b); (a,1b)
• Por convenção: (1,1); (3,2); (1,1); (,1)
• Então em 3D, supondo esta –
uma vista de cima: (1,1,);
(3,2,); (-1,1,); (,1,)
18
Células unitárias
• Para eliminar ,
usam-se os valores
inversos, eliminando
fracções: índices de
Miller hkl
• (1,1,) (110)
• (3,2,)(1/3,1/2,0)
(2,3,0)
• (-1,1,)( 1 10)
• (,1,)(010)
19
Alguns planos em 3D
20
Exemplo
• O membro representativo de um conjunto
de planos num cristal intersecta os eixos
em 3a, 3b e 2c; quais os índices de Miller
destes planos?
R: (223)
21
Índices de Miller
(hkl)
• Os planos (0kl) são paralelos ao eixo dos a
• (h0l) - ao eixo dos b
• (hk0) - ao eixo dos c
• Separação de planos:
2
2
2
1 h
k
l
 2 2 2
2
d
a
b
c
22
Separação de planos da rede
cristalina: dedução (2D)
planos (hk0)
d
hd
sin  

( a / h) a
d
kd
cos 

(b / k ) b
e
h2d 2 k 2d 2
 2  1 ou
2
a
b
1 h2 k 2
 2 2
2
d
a
b
23
Exemplo
• Calcular a separação de planos (a) (123) e (b) (246) de
uma célula ortorômbica com a = 0,82 nm; b = 0,94 nm e
c = 0,75 nm
• Regra geral: aumentando os índices n vezes, a
separação diminui n vezes
1
12
22
32
22




2
2
2
2
d
(0,82 nm) (0,94 nm)
(0,75 nm)
nm2
duplicando os índices
d  0,21nm
1
22
(2  2) 2
(2  3) 2
22



 4
2
2
2
2
d
(0,82 nm) (0,94 nm)
(0,75 nm)
nm2
d  0,11nm
24
A Lei de Bragg
• As ondas podem
interferir
• Os raios X são
difractados pelos
cristais, pois os seus
c.d.o. são
comparáveis com
distâncias
interatómicas
(100 pm)
25
Formação de raios X
• Cu Ka: 154 pm
• Difracção (DNA):
26
A Lei de Bragg
AB  BC  2d sin 
quando AB  BC  
 interferência construtiva :
λ  2d sin  ou
nλ  2d sin  , n  1, 2, 
27
Exemplo: Usar a lei de Bragg
Reflexão do plano (111) de um
cristal cúbico foi observada a
um ângulo de 11,2º usando
radiação Cu Ka de 154 pm.
Qual o tamanho da célula
unitária?
• Podemos achar d,
usando os dados
• Célula cúbica, a = b = c
1 h2  k 2  l 2

2
d
a2
a  d  (h 2  k 2  l 2 )1/ 2
assim
d


2 sin 
h  k  l 1
154pm
2 sin 11,2º
154pm
a
 31/ 2  687pm
2 sin 11,2º
28
Estrutura da DNA pela difracção
dos raios X
• Rosalind Franklin
• Usou uma fibra de DNA
com muitas moléculas
• Estrutura de grande
escala é cerca de 10
vezes maior que a
estrutura de pequena
escala; os períodos são
de 340 pm e de 3400 pm
29
Estrutura da DNA pela difracção
dos raios X
30
Estrutura da DNA pela difracção
dos raios X
• Cada volta da espiral
define 2 planos, um
virado de a ao
horizontal, e outro de
–a.
• Molécula é espiral;
a = 40º
• tan a = p/r
• r = (3,4 nm) / tan 40º
= 4,1 nm
31
Estrutura da DNA pela difracção
dos raios X
• Espaçamento entre as
bases h
  2h sin 
h  340pm
32
Cristalização de biopolímeros
• Aumento da força
iónica – e.g.
(NH4)2SO4
• Diálise
• Difusão de vapores
33
Aquisição e análise de dados
• Debye, Sherrer; Hull:
raios X
monocromáticos
• Amostra em pó
• Análise qualitativa
• Cada conjunto de
planos (hkl) dá uma
reflecção a um ângulo
diferente
34
Difractómetro de raios X
• Bragg e Bragg
• Monocristal
• Dados iniciais:
conjunto de
intensidades Ihkl
• Vamos considerar as
reflexões Ih – planos
(h00)
35
Análise de dados
• As intensidades devem ser transformadas em amplitudes, para
obter factores structurais Fh = Ih½
• Sinais? Problema da fase.
• Densidade electrónica – síntese Fourier:
• Os h menores correspondem a maiores entidades estruturais
• Em função do sinal dos Fh surgem estruturas diferentes
1

r ( x)  F0  2 Fh cos(2hx)
V
h 1


36
Ilustração
h
Ih
Fh
0
256
16
1
100
10
2
5
2.2
3
1
1
4
50
7.1
5
100
10
6
8
2.8
7
10
3.2
8
5
2.2
9
10
3.2
10
40
6.3
11
25
5
12
9
3
13
4
2
14
4
2
15
9
3
37
Análise de dados
• Problema da fase
– Substituição isomórfica: introduzidos os átomos
pesados, a interpretação fica muito simplificada
– Validade química da estrutura
– Ausência de densidades electrónicas negativas
– Etc.
• Tipicamente a qualidade dos resultados é
limitada pela qualidade do cristal
– Proteínas: 200 pm, no melhor caso
38
Cristalografia de raios X com
resolução temporal
•
•
•
•
Sincrotrão
Pulsos 100-200 ps
Método de Laue (sem rotação)
Faz-se uma média por vários
pulsos  resolução na ordem
do 10 ms
• Tem que iniciar a reacção
simultaneamente para todas
as moléculas
– Variar a temperatura
– Usar o laser para estudar
processos iniciados pela
absorção de fotões
39
Cristalografia de raios X com
resolução temporal
• Exemplo: proteína
amarelo de
Ectothiorhodospira
halophila.
• Fotão a 446 nm; dentro
de 1 ns acontece
isomerização cis-trans,
seguida por outros
processos
– Resposta fototáctica
negativa
40
Controlo da forma
• Forças de atracção:
interacções de van
der Waals, e outras
• Interacção entre
cargas parciais
• Energia potencial:
q1q2
V
4 0 r
q1q2
V
4r
   r 0
 vácuo
 meio
41
Interacção entre cargas parciais
• Depende do meio
– Água: r = 78
• Água, cadeias de
biopolímeros; vários
modelos
– o mais simples: r =
3,5
42
Exemplo: efeito do meio
•
•
•
•
•
q1 = -0,36 e; q2 = 0,45 e; r = 3,0 nm
0 = 8,854  10-2 J-1 C2 m-1
V = -1,2  10-20 J = -7,5 kJ mol-1
r = 3,5  V = -2,1 kJ mol-1
r = 78  V = -0,096 kJ mol-1
43
Dipolos eléctricos
•
•
•
•
Duas cargas, -q e q, separadas de l
O produto ql = m – momento dipolar eléctrico
1 D (Debye) = 3,33564  10-30 C m
Moléculas pequenas: m ca. 1 D
44
• Muito aproximado:
– m/D = Dc
• Exemplo: HBr
– 2,1 e 2,8
– Previsto: 0,7 D
– Experim.: 0,8 D
45
Momento dipolar: NO
• Orb. Antiligante – o N
é o átomo com d• m.d. m = 0,07 D
46
Simetria molecular e momento
dipolar
• Moléculas
poliatómicas
– Homonucleares
podem ser apolares
– Heteronucleares
podem ser apolares
• Exemplo: polaridade
de CH4 e H2O?
47
T8
Cálculo do momento dipolar
• Grandeza vectorial
m  (m  m  m )
2
x
m x   q J xJ
2
y
2
z
1
2
etc.
J
48
M.d. do grupo péptido
m x  (0,36e)  (132pm)  (0,45e)  (0pm)  (0,18e)  (182pm)  (0,38e)  (62pm) 
 8,8e pm  1,4 1030 C m  0,42 D
m y  (0,36e)  (0pm)  (0,45e)  (0pm)  (0,18e)  (87pm)  (0,38e)  (107pm) 
 56e pm  9,11030 C m  2,7 D
mz  0
m  2,7 D
49
Interacção entre dipolos
q2 m1
V 
4 0 r 2
m1q2 cos
V 
4 0 r 2
50
Interacção entre dipolos
m1m2 (1  3 cos  )
V 
4 0 r 3
2
51
Interacção entre dipolos
• Rotação “livre” de duas
moléculas; aplicável
quando pelo menos uma
pode rodar livremente
2m1 m2
V
3(4 0 ) 2 kTr 6
2
2
52
Interacção entre dipolos
• Exemplo: molécula H2O e
grupo péptido
–
–
–
–
m1 = 1,85 D
r = 1,0 nm
m2 = 2,7 D
T = 25ºC (298 K)
2m1 m2
V
3(4 0 ) 2 kTr 6
2
2
• V = -4,04  10-23 J
= -24 J mol-1
– Incluir as unidades nos
cálculos
53
Dipolos induzidos
• m*  a E
• a - polarizabilidade
da molécula
• Átomos, moléculas
tetraédricas,
octaédricas e
icosaédricas têm
polarizabilidades
isotrópicas
(independentes da
sua orientação)
54
Volume de polarizabilidade
a 
a
4 0
• Têm as mesmas
unidades
• É comprável ao volume
da molécula
55
Interacção dipolo – dipolo induzido
m12a 2
V 
4 0 r 6
• Mais uma
contribuição para a
interacção de van der
Waals
• Exemplo:
m = 1 D (HCl);
r = 0,3 nm;
a’ = 1,0  10-29 m3
(C6H6);
V = -0,8 kJ mol-1
56
Interacções de dispersão
• Fórmula de London
2 a1a 2 I1I 2
V 
3 r 6 I1  I 2
57
Exemplo: interacções de dispersão
entre dois grupos fenilo
•
r = 3,0 nm
2

1 a2
V 
I
6
3 r
• V = - 4,6  10-12  I
– I = 5 eV
– V = - 3 mJ mol-1
58
Pontes de hidrogénio
• XH…Y dois átomos muito
electronegativos com H entre eles; X e Y
são N, O ou F.
– Modelo de interacção electrostática
d-XHd+…:Yd– Modelo de formação de complexo entre ácido
e base de Lewis
XH + :Y  XH…:Y
59
Pontes de hidrogénio
• A energia depende do
ângulo
• Fica a energia <0
apenas dentro de 12º
da estrutura linear
60
Pontes de hidrogénio
• Teoria das orbitais
moleculares
–
–
–
–
Ligante
Quase não ligante
Antiligante
O efeito global pode ser
ligante, dependendo da
posição da orbital não
ligante
– Pontes de H no gelo têm
carácter covalente
  c1 X  c2 H  c3 Y
61
Pontes de hidrogénio
• Dominam outras interacções entre moléculas neutras
• Tipicamente 20 kJ/mol (calor de vaporização: 40,7
kJ/mol; tem que partir 2 pontes por molécula)
• São responsáveis pelas propriedades de vários
sistemas.
62
Interacção total
• Atracção entre moléculas que rodam: V = -C/r6
• Repulsões tornam-se predominantes à
distâncias mais curtas;
uma das maneiras: V = +C*/rn; tipicamente usase n = 12
63
Interacção total
• Potencial de LennardJones
–  – profundidade
–  – distância de V=0
12
6

  

  
V  4      

r 
 r 

64
Potencial de Lennard-Jones
• Mínimo (demonstrar):
com r = 21/6
• A forma mais
correcta, e mais difícil
de calcular,
da parte repulsiva:
e-/r
65
Exemplo: reconhecimento
molecular e design de drogas
• Interacções anfitrião –
convidado (host-guest):
– Enzimas – substratos
– Antigeno – anticorpo
– Droga – receptor
• Tipicamente formam-se várias
ligações; assim a interacção
torna-se específica, ligando-se
um guest aos host
quimicamente semelhantes
• Ex.: a droga intercalando ente
as bases altera o
funcionamento da ADN
66
Exemplo: reconhecimento
molecular e design de drogas
• Ex.: a droga Crixivan é um
inibidor competitivo da
protease, cujo funcionamento
é necessário para a montagem
do vírus da SIDA:
1. O grupo OH substitui a
molécula H2O necessária para
hidrolisar o substrato;
2. C tetraédrico assemelha-se à
estrutura do estado de
transição da reacção de
hidrólise da péptida, mas este
C não pode ser clivado pela
protease;
3. O inibidor está ligado por uma
rede de pontes de hidrogénio,
envolvendo os grupos C=O,
uma molécula da H2O e
grupos N-H da enzima
67
Níveis da estrutura
• A configuração pode ser alterada
partindo ligações
• A conformação diz respeito ao arranjo da
cadeia do polímero no espaço, e pode ser
alterada rodando uma parte da cadeia em
relação a outra
68
A ordem mínima: gases e líquidos
Função de distribuição radial
69
Ex.: água e gelo
Os anéis parecem os do
ciclohexano em cadeira
Átomos O em H2O
70
Rolos aleatórios
• Uma estrutura
desorganizada de uma
cadeia flexível
• A probabilidade de as
extremidades de uma
cadeia com N resíduos,
cada um de comprimento
l, estarem a uma
distância nl é:
1/ 2
 2 
P
 e
 N 
n2

2N
71
Rolos aleatórios
• Probabilidade f(r)dr
de estarem no
intervalo entre r e
r+dr:
3
1/ 2
 a  2 a r
 3 
f (r )  4  1/ 2  r e
a
2 
 
 2 Nl 
2 2
72
Medir o rolo aleatório
•
Rrms= N1/2l; o volume
aumenta como N3/2
• Comprimento de
contorno Rc = Nl
• Raio de giração: raio de
uma casca esférica vazia
com a mesma massa e o
mesmo momento de
inércia da molécula:
1/ 2
N
Rg    l
6
73
Ex.: comprimento de uma
molécula ADN
• Cumprimento l = 45 nm (130 pares de bases)
• N = 200
• Na realidade – depende do solvente: num bom
solvente fica um rolo menos justo e maior
Rc  200 45 nm  9,0 mm
Rrms  (200)1/ 2  45 nm  0,64mm
1/ 2
 200 
Rg  

 6 
 45 nm  0,26 mm
74
Estrutura secundária de proteínas
•
Regras de Corey-Pauling
1. Os 4 átomos do elemento peptídico ficam num
plano relativamente rígido: deslocalização dos
electrões  pelos átomos O, C, N, e a sobreposição
máxima das suas orbitais p.
2. O átomos N, H, O da ponte de hidrogénio ficam
numa recta (as deslocações do H não podem ser
fora dos 30º do vector N – O).
3. Todos os grupos N-H e C=O são envolvidos em
pontes de hidrogénio
75
Estrutura secundária de proteínas
• Duas hipóteses: espiral a e folha b.
• Cada volta da espiral tem 3,6 resíduos; o
período tem 5 voltas (18 resíduos); o
passo de uma volta é de 544 pm.
• As ligações N – H … O são paralelos ao
eixo, ligando i ao i+4 e i-4
• Os grupos R apontam para fora do eixo
principal
76
Estrutura secundária de proteínas
• A cadeia assuma a
configuração
correspondente ao
mínimo de energia de
Gibbs, dependente da
energia de conformação,
energia de interacção de
várias partes da cadeia, e
a energia de interacção
entre a cadeia e o
solvente.
• Abordagem simples:
apenas energia potencial
de interacções entre os
átomos não ligados
• Além da interacções já
descritas, mais algumas
…
77
Interacções adicionais
• Alongamento de
ligações
1
2
Vstretch  kstretch R  Re 
2
ex. : C  C Re  152pm
kstretch  400 Nm1
R  165pm
 V  20,3kJ mol-1
78
Interacções adicionais
• Flexão de ligações
1
2
Vbend  k bend    e 
2
ex. : lumiflavine  e  15º
V  8,5 kJ mol-1
  30º
 k bend  75,6 J mol-1 deg -2
79
Interacções adicionais
• Torção de ligações
• Ângulos de dois grupos
péptidos vizinhos fazem
um com outro
• Espiral direita:
 = -57º;  = -47º
Vtorsion  A1  cos3   B1  cos3 
A, B  1 kJ mol-1
80
Interacções adicionais
• Interacções entre
cargas parciais
(Coulomb)
• Interacções
dispersivas e
repulsivas (LennardJones)
• Pontes de hidrogénio;
outra abordagem:
VH bonding
E
F
 12  10
r
r
81
Interacção total
• Diagramas de
Ramachandran para
– Glycil
– Alanil
• I e II – a-espirais
direita e esquerda,
sendo I o mais fundo
82
b – sheets
• Valores grandes de ângulos 
e
• Folha b antiparalela
 = - 139º e  = 113º; os
átomos N-H-O das pontes de
H formam rectas; NH de uma
cadeia fica alinhada com CO
da outra
• Folha b paralela
 = - 119º e  = 113º; os
átomos N-H-O das pontes de
H não são perfeitamente
alinhados; NH de uma cadeia
fica alinhada com NH da
outra
83
Tipo de estrutura?
84
Estruturas de ordens mais
elevadas
• Em soluções aquosas
os grupos R apolares
podem ficar fora do
solvente; pacote de 4
espirais a (citocroma
b562)
85
Estruturas de ordens mais
elevadas
• Folhas b interligadas
podem formar um b –
barril, grupos
apolares no interior
86
Outros factores
• Ligações dissulfidas
• Interacções de
Coulomb entre os
iões (dependentes do
pH)
• Pontes de hidrogénio
• Forças de van der
Waals
• Interacções
hidrofóbicas
87
T9
Agregados
• Proteínas grandes, M > 50
kg mol-1, tipicamente são
agregados de 2 ou mais
cadeias
– Ex: hemoglobina
• Colágeno
• Actina e miosina
• Tubulina (polimerização );
consiste de 2 subunidades,
que formam um dímero
• Agregados de Hb (anemia
falciforme)
• Placas amilóides no cérebro
(doença de Alzheimer)
88
Interacção entre proteínas e
membranas biológicas
• Membrana – estrutura viscosa, distância
média de difusão de fosfolípido é
proporcional a t½; tipicamente 1 mm por
minuto.
• Proteínas periféricas e proteínas internas
89
Aminoácidos hidrofóbicos
• Mede-se a energia
de Gibbs de
transferência do
aminoácido da
solução aquosa
para o interior da
membrana
• Ficam os
hidrofóbicos no
interior
90
Modelos de membranas
• M. do mosaico fluido:
proteínas são móveis,
mais os coeficientes de
difusão são reduzidos.
• M. de jangada lipídica:
moléculas de lípidos e
colesterol formam
estruturas ordenadas que
transportam proteínas.
91
Ácidos nucleicos
• B-ADN: espiral direita;
diam. 2,37 nm; passo
3,54 nm (ADN)
• A-ADN: espiral direita;
diam. 2,55 nm; passo
2,53 nm (ARN ou ARNADN)
• Z-ADN: espiral esquerda;
diam. 1,84 nm; passo
4,56 nm
• Interacções: pontes de H;
energia de empilhagem
(mais fortes entre pares
G-C)
92
Estrutura terciária
• Anel retorcido –
cromossomas
93
ARN vs ADN
b-D-ribose vs b-D-2deoxiribose
• Uracilo em vez de Timina
• ARN – cadeias únicas
• t-ARN
•
94
Polysaccarídeos
• Polysaccarídeos são
polímeros de
carbohidratos
– Armazenam glicose
– Constroem paredes nas
células de plantas
– São mediadores de
interacção entre células
– São ligadas por ligações
glicosídicas (C-O-C)
– Orientação depende do
grupo OH
95
Polysaccarídeos
• Celulose
• Amilose
• Glicogénio, amilopectina
96
Simulação em computador
• Cálculos de mecânica
molecular
• Minimiza-se a VC para
achar a conformação
• Procura-se o mínimo
global
• Utilidade limitada: não
inclui contribuições de
energia cinética, nem o
solvente
VC  Vstretch  Vbend  Vtorsion  VCoulomb  VLJ  VH bonding
97
Dinâmica molecular e simulações
Monte Carlo
• Vibrações atómicas e
de cadeias laterais: 1500 pm; 1 fs até 0,1 s
• Movimentos de
espirais e
subunidades: 0,1 –
1,0 pm; 1 ns até 1 s
• Estrutura quaternária:
> 0,5 nm; 100 ns até
horas
• Simulação: mov-to da
molécula aquecida
até certa temperatura;
Dt ca. 1 fs
xi  xi 1  vi 1Dt
dVC ( x)
vi  vi 1  m
dx
1
Dt
xi 1
98
Dedução
• v1 – velocidade inicial
• x1 e x2 – posições,
inicial e final
• F1 – força no ponto x1
• v1 e v2 – velocidades,
inicial e final
Dx
Dt
Dx  x2  x1
v1 
x2  x1  v1Dt *
F1  m a1
Dv
Dt
Dv  v2  v1
a1 
v2  v1  a1Dt  v1 
F 
dVC ( x)
dx
v2  v1  m 1
F1
Dt
m
x1
dVC ( x)
Dt *
dx x1
99
Exemplo
• Partícula de massa m
ligada a uma parede
pela mola, k
• x0 - posição de
equilíbrio
• Expressão da
velocidade?

F
x
xi-1
x0
vi  vi 1  k / mxi 1  x0 
100
Dinâmica molecular e simulações
Monte Carlo
• A baixa “temperatura”
são acessíveis
poucas configurações
• Com temperatura
mais elevada, mais
conf.
• Simulação do efeito
do solvente
• Mov-to de distâncias
pequenas e aleatórias
• Calcula-se DVC
• DVC  0 – aceita-se
• DVC > 0 – confirmar
se pode existir; factor
de Boltzmann:
razãode populações: e
-
ΔVC
kT
101
Dinâmica molecular e simulações
Monte Carlo
DVC > 0 – confirmar se
pode existir; factor de
Boltzmann:
• Compara-se com um
número aleatório entre 0
e1
• Se o factor for maior –
aceita-se a conformação
• Senão – rejeita-se
•
e
-
ΔVC
kT
102
Dinâmica molecular e simulações
Monte Carlo
• É difícil obter configuração correcta, pois é
preciso testar imensas configurações
diferentes
• Podemos usar para prever alterações por
causa duma pequena alteração na
sequência de um biopolímero de estrutura
conhecida
103
Cálculos QSAR
• Pesquisa de drogas: relações quantitativas entre
estrutura e reactividade
• Correlação entre dados de actividade de compostos
líderes e as suas propriedades moleculares,
determinadas experimentalmente ou calculadas
• Exemplo da expressão:
Actividade c0  c1d1  c d  c3d2  c4d2  
2
2 1
2
• Fase final: avaliação de actividade do composto testado
104
3D QSAR
• Avalia-se a estrutura em 3D, para ver se o composto
candidato pode ligar-se ao alvo
• Estudam-se as estruturas dos compostos líderes,
procurando semelhanças
• Coloca-se um átomo de carbono sp3 em cada ponto de
uma grelha 3D, avaliando Eestérica e Eelectrostática
• Constante de ligação ao alvo (r – pontos da grelha):
log K bind  c0  cS (r ) Eestérica (r )  cE (r ) Eelectrostática (r )
r
105
3D QSAR
• Ligação de
Esteróides ao
proteína humano
CBG
• Estes métodos
precisam de dados
abundantes e de
confiança
106