FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR
ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINOCEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO
DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Dissertação
Programa
de
de
Mestrado
apresentada
Pós-Graduação
em
ao
Medicina
(Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade
de Medicina, da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Mestre em Medicina
(Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Rio de Janeiro
Abril de 2005
Ferraiuoli, Giovanna Ianini D’Almeida
Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes
às oxiimino-cefalosporinas em um hospital universitário do Rio
de Janeiro. Rio de Janeiro / Giovanna Ianini D’Almeida
Ferraiuoli. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina,
2005.
x, 53 f. : il. ; 31 cm.
Orientadores: Beatriz Meurer Moreira e Carmem Lúcia
Pessoa da Silva
Dissertação (Mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina /
DIP, 2005.
Referências Bibliográficas: f. 54-62
1. Enterobactérias. 2. Resistência microbiana a drogas. 3.
Infecção hospitalar. 4. Fatores de risco. 5. Rio de Janeiro. 6.
Doenças infecciosas e parasitárias – Tese. I. Moreira, Beatriz
Meurer e Silva, Carmem Lúcia Pessoa. II. Universidade Federal
ii
FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR
ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINOCEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO
DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e
Parasitárias).
Aprovada por:
__________________________________________
Presidente, Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes
_________________________________________
Profª. Drª. Cristina Barroso Hofer
_________________________________________
Prof. Dr. Antonio Lêdo
Rio de Janeiro
Abril de 2005
iii
Aos meus pais, José Antônio e Graça, ao meu marido Bernardo,
com todo meu amor...
iv
AGRADECIMENTOS
Às mestras Beatriz Meurer e Carmem Lúcia Pessoa da Silva, coresponsáveis neste processo, que dividiram tarefas, dialogaram, doaram
experiências, pessoas amigas, presentes e fornecedoras de inestimável suporte
técnico.
Ao mestre Guilherme Santoro Lopes, pela colaboração técnica, paciência,
boa vontade e valiosa preocupação com a nossa formação profissional.
À equipe da CCIH do HUCFF, especialmente à Márcia Pinto, Denise
Marangoni e Simone Nouér pelo incentivo, apoio e por acreditar em meu trabalho.
Ao Laboratório de Bacteriologia Clínica em especial à bióloga Adriana Lucia
Pires, pela atenção e colaboração para realização deste trabalho.
À equipe do arquivo médico do HUCFF, em especial ao Pedro, pela
colaboração e boa vontade para a realização deste trabalho.
À Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas e
Parasitárias HUCFF-UFRJ.
Ao CNPQ, pelos recursos e bolsa concedidos.
Às amigas do Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Kátia Senna,
Marisa Santos e Márcia Vasques que estiveram sempre presentes quando precisei,
colaborando incessantemente para minha formação profissional, numa torcida
constante.
À equipe do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções
Bacterianas, pela receptividade e companheirismo.
À equipe da Infecto Consultoria, pela colaboração e compreensão durante a
realização desse trabalho.
À equipe do Projeto Praça Onze, pela compreensão e incentivo para a
finalização deste trabalho.
Ao Rubens, do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções
Bacterianas, pela boa vontade, paciência e exemplo de espírito de coleguismo.
À secretária Wilma Magalhães Alves, que me auxiliou durante toda a pósgraduação, com todo o carinho e paciência.
Ao amigo Márcio Fernandes, pela paciência e ajuda incondicional em todos
os momentos.
Às amigas Mônica Merçon e Juliana Neto, pela ajuda nos momentos de
dificuldade.
À minha amiga Danusa Ferreira, sempre presente nos momentos difíceis da
minha vida.
Ao meu pai, pela ajuda com a língua portuguesa.
Todos inesquecíveis!
E no final fica aquele sentimento de um especial muito obrigado àqueles que
por afeto, lealdade, amizade e muito amor relevaram as constantes ausências, os
freqüentes maus humores e uma infinidade de outras tantas situações. A vocês
mamãe, papai, Bernardo, Adriano e Beatriz, meu eterno agradecimento.
Muito Obrigada!
v
RESUMO
FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS
RESISTENTES ÀS OXIIMINO-CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL
UNIVERSITÁRIO DO RIO DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de PósGraduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de
Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos
requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças
Infecciosas e Parasitárias).
Nos últimos 30 anos, bactérias gram-negativas multirresistentes têm
emergido como importante problema terapêutico. Desde 1998, nós observamos um
aumento na incidência de amostras de Enterobacteriaceaea resistentes às oxiiminocefalosporinas (EnR) no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Para melhor
entendimento da epidemiologia das infecções por estes microrganismos, foi
realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, no período de março a outubro
de 2001. Foram identificados 51 pacientes-caso (infecção por EnR) e 74 pacientescontrole (pacientes hospitalizados durante o período do estudo). Na análise de
fatores de risco para EnR foram incluídos 44 pares de pacientes-caso e controle. A
presença de cateter de Foley (razão de chances, RC:12,75; IC 95%: 1,95-83,22;
p:0,008), nutrição enteral (RC: 8,58; IC 95%: 1,13-65,21; p:0.030) e o uso de
quinolonas (RC: 11,49; IC 95%: 1,99-66,19; p:0.006), aminoglicosídeos (RC: 734,95;
IC 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) e carbapenêmicos (RC: 17,94; IC 95%: 1,21264,06; p:0.035) foram encontrados como fatores de risco independentes para
infecção por EnR. Estes resultados sugerem que estratégias para redução de
infecção por EnR devam ter como alvo a redução do uso de antimicrobianos de
amplo espectro e a utilização judiciosa de dispositivos invasivos, com ênfase para o
cateter de Foley e nutrição enteral.
Palavras-chave: Enterobactérias; Resistência microbiana a drogas; Infecção
hospitalar; Fatores de risco; Rio de Janeiro; Doenças infecciosas e parasitárias
Rio de Janeiro
Abril de 2005
vi
ABSTRACT
RISK FACTORS FOR OXIIMINO-CEFALOSPORINE RESISTANT
ENTEROBACTERIA AT A UNIVERSITY HOSPITAL IN RIO DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de PósGraduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de
Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos
requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças
Infecciosas e Parasitárias).
Multidrug-resistant gram-negative bacteria have emerged as an important
therapeutic problem over the last 30 years. Since 1998, we observed an increased
incidence of Enterobacteriaceae isolates that were resistant oxymino-cefalosporins
(EnR) at Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. In the present study, our aim
was to clarify important epidemiologic aspects of the occurrence of EnR at this
hospital. We designed a matched case-control study, to describe the risk factors
related to infection by EnR, from March to October 2001. A total of 51 case-patients
(infection by EnR) and 74 control-patients (patients hospitalized during the study
period) were enrolled in the study. Forty-four pairs of cases and controls were
included in the analysis of risk factors for EnR . Presence of Foley catheter (odds
ratio, OR, 12.75; 95% CI: 1.95-83.22; p:0.008), enteral nutrition (OR 8.58; 95% CI:
1.13-65.21; p:0.030) and use of quinolones (OR 11.49; 95% CI: 1.99-66.19; p:0.006),
aminoglycosides (OR 734,95; CI 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) and carbapenems
(OR 17.94; 95% CI: 1.21-264.06; p:0.035) were found as independent risk factors for
EnR. These results suggest that initiatives designed to decrease the prevalence of
resistant gram-negative organisms should be focused on decreasing the use of
broad-spectrum antibiotics and judicious utilization of invasives devices, specially a
Foley catheter and enteral nutrition.
Key-words: Enterobacteriaceae; Microbial drug resistance; Health care associated
infections; Risk factors; Rio de Janeiro; Parasitic and infectious diseases
Rio de Janeiro
Abril de 2005
vii
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS ............................................................................ IV
RESUMO ................................................................................................ V
ABSTRACT ........................................................................................... VI
SUMÁRIO............................................................................................. VII
LISTA DE FIGURAS E TABELAS ........................................................ IX
1
INTRODUÇÃO ..................................................................................1
1.1
Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas .........................1
1.2
Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos
em enterobactérias ......................................................................................6
1.3
Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes
às oxiimino-cefalosporinas .......................................................................12
1.3.1
Seleção dos pacientes-caso ........................................................................12
1.3.2
Seleção dos pacientes-controle ..................................................................12
1.3.3
Ajuste para período de risco ........................................................................13
1.3.4
Ajuste para gravidade da doença de base...................................................14
2
OBJETIVOS ....................................................................................22
2.1
Objetivo geral .............................................................................................22
2.2
Objetivo secundário...................................................................................22
viii
3
POPULAÇÃO E MÉTODOS ...........................................................23
3.1
Ambiente do estudo...................................................................................23
3.2
Desenho do estudo....................................................................................23
3.2.1
Definições ....................................................................................................23
3.2.2
Dados coletados dos pacientes ...................................................................26
3.3
Procedimentos microbiológicos...............................................................27
4
ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................28
5
RESULTADOS................................................................................30
5.1
Identificação de casos de infecção ..........................................................30
5.2
Aspectos demográficos dos pacientes-caso ..........................................31
5.3
Descrição das infecções ...........................................................................32
5.4
Análise de fatores de risco........................................................................36
5.4.1
Busca de controles.......................................................................................36
5.4.2
Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes
controles .................................................................................................37
5.4.3
Análise multivariada .....................................................................................40
6
DISCUSSÃO ...................................................................................42
7
CONCLUSÕES ...............................................................................53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................54
ANEXOS................................................................................................63
ix
LISTA DE FIGURAS E TABELAS
Figura 1
Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no
HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002).....................20
Figura 2
Incidência
de
amostras
das
principais
espécies
de
enterobactérias com resistência às cefalosporinas de terceira
geração, no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH,
2002). ..................................................................................................21
Tabela 1
Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais
no Brasil. ...............................................................................................3
Tabela 2
Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias
resistentes
às
oxiimino-cefalosporinas
em
pacientes
hospitalizados. ....................................................................................18
Tabela 3
Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias
resistentes às oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em
casas de apoio. ...................................................................................19
Tabela 4
Distribuição dos leitos do hospital por especialidade ..........................29
Tabela 5
Distribuição, conforme critérios de exclusão para pacientecaso, de 53 pacientes avaliados no HUCFF atendidos no
período de março a outubro de 2001 ..................................................30
Tabela 6
Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso ............31
Tabela 7
Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio
de infecção..........................................................................................33
x
Tabela 8
Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o
paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado
imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)...............34
Tabela 9
Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de
susceptibilidade antimicrobiana e quanto à produção de betalactamase de espectro estendido........................................................35
Tabela 10
Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes
avaliados no HUCFF/UFRJ atendidos no período de março a
outubro/2001. ......................................................................................37
Tabela 11
Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o
diagnóstico principal............................................................................38
Tabela 12
Análise univariada do uso de dispositivos como fator de risco
para infecção por EnR.........................................................................39
Tabela 13
Análise univariada do uso de antimicrobianos como fator de
risco para infecção por EnR ................................................................40
Tabela 14
Análise multivariada dos fatores de risco para infecção por
EnR .....................................................................................................41
1
INTRODUÇÃO
1.1
Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas
Enterobacteriaceae é uma grande e heterogênea família de bactérias Gram
negativas, não-formadoras de esporos e freqüentemente móveis. Podem apresentarse encapsuladas ou não, são negativas para a produção da enzima citocromooxidase, fermentadoras de glicose com conseqüente formação de ácido e gás e com
capacidade de redução de nitrato a nitrito. São bactérias facilmente cultiváveis em
meios rotineiros de laboratório crescendo em ambiente aeróbio ou anaeróbio
(Donnenberg, 2005). Tais bactérias têm como reservatórios o solo, a água, as
plantas e o trato gastrointestinal (TGI) de humanos e animais (Black et al., 2004;
Donnenberg, 2005). Vários gêneros dessa família são patógenos intestinais
primários (Shigella, Salmonella, Yersinia) e vários podem ser encontrados na
microbiota do TGI humano, tais como Escherichia, Enterobacter e Klebsiella. Estes
últimos podem ser causa de infecção do trato urinário, pneumonia, sepse, meningite
ou formação de abscesso de origem comunitária ou nosocomial, podendo afetar
hospedeiros normais ou com doenças pré-existentes (Black et al., 2004). Indivíduos
com história de abuso crônico de álcool, diabetes mellitus, cardiopatias ou
hospitalização têm altas taxas de colonização orofaríngea por membros dessa
família (Sveinbjornsdottir et al., 1991; Cardenosa Cendrero et al., 1999; Donnenberg,
2005). Mulheres que utilizam diafragma ou agentes espermicidas para contracepção
2
e aquelas após a menopausa apresentam aumento na taxa de colonização vaginal
por Escherichia coli e outros membros desta família (Black et al., 2004). Estes nichos
ampliados que amostras da família Enterobacteriaceae podem ocupar nessas
circunstâncias,são importantes fatores predisponentes para a ocorrência de infecção
extra–intestinal.
Apresentamos a seguir alguns dados
do Programa de Vigilância
Antimicrobiana SENTRY, sobre a ocorrência de patógenos bacterianos e as
tendências de resistência antimicrobiana nas infecções nosocomiais e comunitárias,
em 6 países da América Latina, incluindo o Brasil, no período de 1997 a 2000. Em
1961 amostras obtidas de urina de pacientes hospitalizados, com infecção do trato
urinário, foi observado como patógeno mais freqüente E. coli seguido por Klebisiella
spp, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. Entre amostras de E. coli foram
encontradas elevadas taxas de resistência às fluoroquinolonas (17,5%) e ao
cotrimoxazol (maiores do que 45%). Entre Klebsiella spp observou-se mais de 30%
de amostras produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), associado
a 18,9% e >45% de resistência à fluoroquinolonas e ao
cotrimoxazol,
respectivamente (Gales et al., 2002).
Neste mesmo período e locais, foram estudadas 7207 amostras de sangue
de pacientes com infecção da corrente sanguínea. Nesta coleção, E. coli foi o
segundo patógeno mais freqüente (17,2%) e Klebsiella pneumoniae foi o quarto
(9,2%), com taxas de 6,7% e 47,3% de produção de ESBL, respectivamente (Sader
et al., 2003).
Finalmente, em 1789 amostras de tecido subcutâneo de pacientes com
infecções de pele e tecido subcutâneo, E. coli foi o segundo patógeno mais
freqüente (13,1%), sendo 10% das amostras produtoras de ESBL, e K. pneumoniae
3
o quinto (5,8%), sendo 40% produtoras de ESBL (Sader et al., 2002). Os dados de
vigilância das infecções constataram que os principais problemas de resistência aos
antimicrobianos na América Latina são Enterobacteriaceae produtoras de ESBL
(Sader et al., 1999; Winokur et al., 2001).
Como um grupo, Enterobacteriaceae foram os patógenos bacterianos mais
freqüentemente recuperados de espécimes clínicos de pacientes hospitalizados e
ambulatoriais atendidos em hospitais da América Latina (incluindo o Brasil) no
período de 1997 a 2001 (Sader et al., 2004).
Na tabela 1 estão descritos os resultados sobre a freqüência de
enterobactérias em hospitais de estados brasileiros, divulgados em congressos
nacionais.
Tabela 1 Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais no Brasil.
Setores
CTI
Amostras
N° Enterobacteriaceae/
Total bactérias (%)
17/54 (31,2)
Espécimes
clínicos
Estado de
origem
S. resp
MG
Ferrari et al., 2004
Referências
Diversos
71/297 (24,2)
Sangue
RJ
Rodrigues et al., 2004
Tx renal
17/88 (53,0)
Urina
RJ
Almeida et al., 2002
Diversos
122/203 (60,1)
Urina
SP
Silveira et al., 2002
S. resp: secreção respiratória, Tx renal: transplante renal.
Na América Latina, as taxas de produção de ESBL entre as amostras de K.
pneumoniae e E. coli estão entre as maiores do mundo. No mesmo estudo SENTRY
descrito acima, foram avaliados os percentuais de susceptibilidade antimicrobiana
entre os patógenos Gram-negativos mais freqüentes isolados de todos os espécimes
clínicos, de janeiro de 1997 a dezembro de 2001, na América Latina, incluindo
Brasil. Foram encontradas taxas de 42,5%, 64,2%, 70,6%, 76,3%, 81,4% 92,5%, e
94,6% de susceptibilidade à ceftriaxona entre amostras e K. pneumoniae,
4
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Morganella morgannii e
E. coli, respectivamente (Sader et al., 2004). Dados de vigilância de susceptibilidade
antimicrobiana têm demonstrado que a resistência entre as bactérias Gramnegativas parece ser maior na América Latina, quando comparado com outras
regiões do mundo, especialmente América do Norte e Europa. Por outro lado,
problemas de resistência com cocos Gram-positivos, como Enterococcus spp e
Streptococcus pneumoniae, são menos freqüentemente descritos na América Latina
(Hoban et al., 2001).
Nos hospitais de países desenvolvidos, persiste elevada prevalência de
infecções por microrganismos Gram-positivos, como Staphylococcus spp e
Enterococcus spp, provavelmente associada ao uso cada vez mais freqüente de
dispositivos
invasivos,
antibióticos
de
amplo
espectro
e
de
agentes
imunossupressores, e a uma prevalência relativamente menor de infecções por
Enterobacteriaceae (Black et al., 2004). Apesar disto, a resistência antimicrobiana
entre bactérias do grupo Enterobacteriaceae é um problema crescente em todo o
mundo.
Entretanto, em alguns países, o problema parece ser menos intenso. Por
exemplo, em um estudo envolvendo dados do programa de vigilância denominado
Surveillance Network, foram analisados à ocorrência de patógenos bacterianos e os
seus respectivos perfis de resistência antimicrobiana em UTIs (unidades de terapia
intensiva) da Europa (França, Itália e Alemanha), do Canadá e dos Estados Unidos
da América, no período de 2000 a 2002. A suceptibilidade à ceftazidima em E. coli
foi de 94,7%, 95,3%, 97,7%, 97,9% e 98,8% nas amostras obtidas na Itália, Estados
Unidos da América, Canadá, Alemanha e França, respectivamente. Nas amostras de
K. pneumoniae, a susceptibilidade a este antimicrobiano foi de: 69,8%, 88,5%,
5
90,0%, 92,5% e 97,5%, na Itália, nos Estados Unidos da América, na Alemanha, na
França e no Canadá, respectivamente (Jones et al., 2004).
Por outro lado, dados do Projeto Norte Americano de Epidemiologia de
Resistência Antimicrobiana em Cuidados Intensivos (ICARE) e do Componente de
Resistência e de Uso de Antimicrobiano do Sistema de Vigilância de Infecções
Nosocomiais (NNIS) relativos aos anos de 1998 – 2002 mostram dados alarmantes.
Bactérias Gram-positivas resistentes estão em terceiro lugar em freqüência, P.
aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas estão em quarto lugar e amostras de
Enterobacter spp resistentes às cefalosporinas de terceira geração estão em quinto
lugar em ocorrência como patógenos mais comuns em pacientes em UTI (National
Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from
January 1992 to June 2002, issued August 2002, 2002).
Em um estudo que avaliou a produção de ESBL entre amostras de K.
pneumoniae de várias regiões do mundo no período de 1997 a 1999, como parte do
projeto SENTRY, foi observado um percentual de 45% do fenótipo ESBL na América
Latina, seguido por 25% na região do Pacífico Ocidental, 23% na Europa, 8% nos
Estados Unidos da América e 5% no Canadá (Winokur et al., 2001). De tal forma,
ficou claro que a produção de ESBL está mundialmente distribuída, mas a sua
prevalência é maior em certas regiões geográficas.
Outro importante problema entre as espécies de Enterobacteriaceae, como
E. cloacae, C. freundii e outras espécies é a resistência mediada por uma
cefalosporinase desreprimida (Knothe et al., 1983). São beta-lactamases codificadas
no cromossomo, induzíveis, conhecidas como tipo AmpC, do grupo I de Bush. A
maioria das espécies de Enterobacteriaceae produz uma AmpC, entretanto, algumas
espécies, como C. freundii, E. cloacae, S. marcescens e Proteus mirabilis (grupo
6
“CESP”) podem produzir grandes quantidades destas enzimas se tornando assim
resistentes às cefalosporinas de terceira geração, penicilinas de amplo espectro e
monobactâmicos (Coudron et al., 2003; Sader et al., 2004).
Além
da
resistência
aos
beta-lactâmicos,
espécies
da
família
Enterobacteriaceae têm apresentado elevadas taxas de resistência à maioria dos
agentes antimicrobianos, incluindo aminoglicosídeos e fluoroquinolonas (Paterson et
al., 2000; Jones et al., 2004; Sader et al., 2004).
1.2
Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos em
enterobactérias
Os antimicrobianos de escolha para tratamento de infecções por membros
da família Enterobacteriaceae são as sulfonamidas, aminopenicilinas, cefalosporinas
de primeira geração e os aminoglicosídeos. Porém, atualmente, como descrito na
seção anterior, os bacilos Gram-negativos são amplamente resistentes a estes
antimicrobianos, em ambientes intra e extra-hospitalares (Goldstein et al., 1986;
Jacoby e Archer, 1991).
A resistência antimicrobiana entre bactérias causadoras de infecções
humanas era pouco freqüente no início da era da antibioticoterapia (Tavares, 2002).
Com a introdução dos antimicrobianos na prática clínica na década de 50, e
posteriormente, a partir de 1960, com o surgimento dos novos antibióticos betalactâmicos, houve importante expansão do problema da resistência. O aumento na
prevalência
da
resistência
antimicrobiana
entre
Enterobacteriaceae
está
7
freqüentemente relacionado ao uso excessivo ou disseminado de um antimicrobiano
(Jacoby e Archer, 1991).
A resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético, relacionado à
existência de genes contidos no microrganismo que codificam diferentes
mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência pode ser
natural, quando faz parte do código genético original do microrganismo, ou
adquirida, quando os genes de resistência são a ele incorporados (Tavares, 2002).
No presente estudo, interessa-nos discutir a resistência antimicrobiana adquirida na
família Enterobacteriaceae.
Nesta família, os mecanismos de resistência aos antimicrobianos incluem a
produção de enzimas que inativam ou modificam a droga, a diminuição da
permeabilidade à droga e alterações nos sítios receptores dos antimicrobianos
(Black et al., 2004).
Os antimicrobianos beta-lactâmicos são amplamente utilizados na terapia de
infecções por membros da família Enterobacteriaceae e eles agem bloqueando a
atividade das transpeptidases presentes na membrana celular bacteriana através da
ligação às proteínas que ligam penicilinas (PBP), impedindo assim o alongamento da
cadeia glicopeptídica durante a síntese da parede celular (Chambers, 2005). Em
bactérias Gram-negativas, a resistência a esta classe de antimicrobianos é mais
freqüentemente ocasionada pela produção de beta-lactamases, que são enzimas
que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico, impossibilitando assim a sua
atividade antimicrobiana (Livermore, 1995). Outros mecanismos de resistência aos
beta-lactâmicos menos freqüentemente observados são alterações das proteínas da
membrana externa, dificultando a difusão dos antimicrobianos, e a atividade de
efluxo, que reduzem a quantidade do antimicrobiano no interior da bactéria.
8
Mutações nos genes que codificam PBPs também são observadas, resultando em
uma afinidade reduzida para os beta-lactâmicos (Nikaido, 1989; Tavares, 2002;
Livermore, 2003).
As beta-lactamases podem estar localizadas em plasmídeos ou no
cromossomo bacteriano. Nas bactérias Gram-negativas, essas enzimas são
liberadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e
agirem, assim, de modo mais eficaz sobre os beta-lactâmicos que porventura aí se
encontrem (Bush et al., 1995). A capacidade ou não da beta-lactamase conferir
resistência aos antimicrobianos irá depender da quantidade da enzima produzida, do
seu poder de hidrólise sobre o antimicrobiano em questão e da velocidade com que
o beta-lactâmico penetra através da membrana celular externa (Livermore, 1995).
Com a evolução dos antimicrobianos, surgiram muitas variantes de beta-lactamases
com diferentes capacidades hidrolíticas. Na classificação mais atual, as betalactamases são separadas em quatro classes moleculares: A, B, C e D, conforme a
homologia entre as seqüências de nucleotídeos dos genes que as codificam (Bush
et al., 1995; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe A compreendem uma
grande categoria, incluindo os tipos TEM e SHV, e apresentam hidrólise preferencial
de penicilinas, cefalosporinas e oximino-beta-lactâmicos, sendo a maioria mediada
por plasmídeos (Payne et al., 1989; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe
B são as metalo-beta-lactamases, que hidrolisam um amplo espectro de substratos,
incluindo os carbapenêmicos (Medeiros, 1997; Rasmussen e Bush, 1997). As betalactamases da classe C incluem 32 cefalosporinases, sendo a maioria codificada no
cromossomo bacteriano. Estas beta-lactamases incluem aquela determinada pelo
gene cromossômico ampC da amostra E. coli K-12. Enzimas semelhantes àquela
codificada por ampC
foram descritas sob a denominação genérica de “beta-
9
lactamase do tipo AmpC” (Lampe et al., 1982; Livermore, 1995; Medeiros, 1997). As
beta-lactamases da classe D são compostas pelas enzimas do tipo OXA que são
capazes de hidrolizar a oxacilina (Medeiros, 1997).
A evolução da resistência bacteriana aos antimicrobianos acompanhou as
eras de surgimento dos antibióticos (Medeiros, 1997). A pressão seletiva exercida
pelo uso excessivo dos beta-lactâmicos no tratamento de pacientes tem selecionado
progressivamente novas variantes de beta-lactamases (Harbarth et al., 2001).
Com o uso disseminado dos antimicrobianos beta-lactâmicos iniciado na
década de 60, incluindo o uso da meticilina, ampicilina e cefalosporinas de primeira
geração, foi identificada, em 1963, em Atenas, uma amostra de E. coli produtora de
uma beta-lactamase denominada TEM-1 (Medeiros, 1997). Posteriormente,
diferentes beta-lactamases mediadas por plasmídeos com diversas especificidades
de
substratos
se
disseminaram
entre
amostras
clínicas
da
família
Enterobacteriaceae e pseudomonas, particularmente em hospitais (Philippon et al.,
1994; Black et al., 2004). Em torno do ano de 1970, bacilos Gram-negativos como K.
pneumoniae, Serratia marcescens e Acinetobacter spp se tornaram importantes
agentes de infecções nosocomiais (Medeiros, 1997). Em 1978, a cefoxitina foi
aprovada para uso clínico nos Estados Unidos. Naquele momento, foi observado
que esta droga era resistente à hidrólise por todas as beta-lactamases conhecidas
mediadas por plasmídeos, entretranto, era prontamente inativada por uma betalactamase cromossômica da classe C (Sanders e Sanders, 1979; Medeiros, 1997).
Posteriormente,
ficaram
disponíveis
para
uso
clínico
as
oxiimino-
cefalosporinas. Inicialmente foi disponibilizada a cefuroxima, que era mais estável
frente às cefalosporinases C, e em seguida cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e
cefepima. Estas drogas foram mundialmente utilizadas para tratamento de infecções
10
graves por bacilos Gram-negativos desde 1980. De forma não surpreendente, a
resistência a estes beta-lactâmicos por meio de beta-lactamases de espectro
estendido surgiu rapidamente (Naumovski et al., 1992; Bradford, 2001). Em 1983, na
Alemanha, foi descoberta em amostras clínicas de Klebsiella spp resistentes às
oxiimino-cefalosporinas, uma nova variante de beta-lactamase denominada de
ESBL, que surgiu a partir da evolução das beta-lactamases do tipo TEM e SHV,
secundária a mutações, e com a capacidade de hidrolizar as oxiimino-cefalosporinas
e os monobactâmicos (Knothe et al., 1983; Jacoby e Medeiros, 1991) Atualmente, as
ESBL são observadas em todas as espécies de Enterobacteriaceae. No entanto,
são mais freqüentemente encontradas em amostras de Klebsiella spp e E. coli. Até
os
dias
atuais
já
foram
descritas
cerca
de
200
diferentes
ESBL
(http://www.lahey.org/studies).
Com a evolução dessas enzimas surgiram outros tipos de beta-lactamases
de espectro estendido em várias regiões do mundo, designadas, por exemplo, de
CTX-M, OXA, PER-1 (De Champs et al., 2000; Bradford, 2001; Baraniak et al., 2002;
Bonnet, 2004).
Bonnet e colaboradores detectaram em amostras clínicas do Rio de Janeiro
um novo gene CTX-M, designado CTX-M-8, que apresentou 80 a 88% de identidade
com outras variantes de CTX-M previamente identificadas. Posteriormente a variante
CTX-M-16 foi identificada na mesma cidade (Bonnet et al., 2000b; Bonnet et al.,
2001). Além disso, estes mesmos autores descreveram um novo grupo de ESBL,
denominado BES (do inglês Brazilian Extended-Spectrum beta-lactamase), entre
amostras daquela cidade (Bonnet et al., 2000a).
Em 1985, surgiram para uso clínico os carbapenêmicos, e em 1984, o
primeiro inibidor de beta-lactamases, o ácido clavulânico (Medeiros, 1997).
11
Porém, antes mesmo do lançamento dos carbapenêmicos para uso
comercial,
foram
detectadas
amostras
de
algumas
espécies
da
família
Enterobacteriaceae resistentes ao imipenem. Em Londres, em 1984, foi isolado na
bile de um paciente da Califórnia, uma amostra de E. cloacae resistente ao
imipenem e aminoglicosídeos, resistência esta, secundária à produção de uma
enzima do tipo carbapenemase designada IMI-1. Em 1990, em Paris, foi identificado
de um paciente com um abscesso subcutâneo, uma amostra de E. cloacae
produtora de uma beta-lactamase de classe A com atividade hidrolítica sobre o
imipenem, designada Nmc-A. Ambas, IMI-1 e NmcA
são codificadas por genes
cromossômicos (Nordmann e Poirel, 2002). Em 1998 emergiu no Japão uma metalobeta-lactamase codificada em plasmídeos em uma amostra clínica de S.
marcescens, designada IMP-1 (Nordmann e Poirel, 2002). Estas metalo-betalactamases se disseminaram principalmente em amostras de Pseudomonas
aeruginosa e Acinetobacter spp. Porém em 2004, um outro problema ainda surgiu:
os primeiros casos de amostras de Enterobacteriaceae produtoras dessas enzimas
foram detectadas no Brasil (Lincopan et al., 2005).
A partir de 1988, têm sido identificados plasmídeos que carreiam genes que
codificam beta-lactamases da classe C. A seqüência de nucleotídeos do gene de
uma dessas enzimas, denominada MIR-1, apresentou 90% de homologia com a
beta-lactamase AmpC de E. cloacae (Papanicolaou et al., 1990). Posteriormente,
houve disseminação de genes plasmidiais codificando beta-lactamases da classe C
para vários continentes (Philippon et al., 2002).
12
1.3
Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às
oxiimino-cefalosporinas
Um dos métodos mais utilizados para estudar fatores de risco para aquisição
de microrganismos resistentes a antibióticos é o estudo do tipo caso-controle
(Paterson, 2002). Tais estudos têm sido realizados com metodologias variadas que
podem levar a estimativas tendenciosas de antibióticos como fatores de risco (Harris
et al., 2001). Não são muitas as publicações sobre os padrões metodológicos para a
realização de estudos caso-controle que analisem antibióticos como fatores de risco
para aquisição de microrganismos resistentes (Harris et al., 2001). Porém, segundo
alguns autores, na elaboração deste tipo de estudo é necessário o cumprimento de
algumas etapas (Harris et al., 2001; Paterson, 2002), conforme descrito a seguir.
1.3.1
Seleção dos pacientes-caso
Segundo Paterson, os pacientes-caso ideais seriam aqueles pacientes
identificados como portadores de bactérias multiresistentes por meio de vigilância
microbiológica prospectiva. Quando são incluídos como caso somente os pacientes
com bactérias multirresistentes identificados sem coleta de culturas de vigilância
para avaliar sistematicamente a presença de colonização, há o risco de que
pacientes-caso sejam incluídos no grupo dos pacientes-controle. Já é descrito que
para cada paciente colonizado por uma bactéria multirresistente, surgem outros dois
a cinco pacientes colonizados (Paterson, 2002).
1.3.2
Seleção dos pacientes-controle
Recomenda-se que os pacientes-controle sejam selecionados da mesma
população fonte dos pacientes-caso. A estimativa do risco relativo, ou melhor, da
13
razão de chances em um estudo do tipo caso-controle se baseia na comparação da
freqüência de exposição dos pacientes-caso e pacientes-controle a essa variável. Se
os pacientes-controle são selecionados de maneira que sua freqüência de exposição
não é representativa da população base, o risco relativo estimado, ou a razão de
chance, podem ser errôneos. Em grande parte dos estudos publicados, os grupos
controle são compostos de pacientes com infecção por microrganismos susceptíveis
ao antibiótico de interesse (Harris et al., 2001). Porém, na maioria dos estudos
envolvendo pacientes hospitalizados, a pergunta a ser respondida é: “Quais são os
fatores de risco para aquisição de patógenos resistentes na população de pacientes
hospitalizados?” Sendo assim, objetivando responder à pergunta, os pacientes com
a forma susceptível do microrganismo de interesse não irão refletir a população fonte
adequadamente, representando apenas uma pequena proporção desta população.
Outro possível viés na seleção do paciente-controle está relacionado à chance de
que seja superestimado o risco da exposição a um determinado antibiótico que é
ativo contra o microrganismo susceptível, mas não o é contra o microrganismo
resistente. Tal fato pode ocorrer porque o tratamento com um antibiótico ativo
comumente inibe o crescimento dos microrganismos susceptíveis a este antibiótico,
fazendo com que a exposição seja menos freqüente entre os pacientes com
microrganismos susceptíveis do que entre os pacientes da população base (Harris et
al., 2002a). Segundo Harris e colaboradores os pacientes-controle ideais para
patógenos adquiridos no hospital são constituídos pela coorte de pacientes
hospitalizados.
1.3.3
Ajuste para período de risco
Outra importante variável de confusão nos estudos do tipo caso-controle é o
14
tempo de risco, que compreende o intervalo entre a admissão do paciente no
hospital e a detecção do microrganismo resistente na cultura. Este período de risco
está diretamente relacionado com a chance do paciente ser exposto a antibióticos e
se tornar colonizado ou infectado pelo microrganismo resistente.
1.3.4
Ajuste para gravidade da doença de base
Dependendo da condição subjacente e da presença de comorbidades, os
pacientes estarão mais susceptíveis a receber antibioticoterapia durante a
hospitalização. Por isso seria importante selecionar pacientes-controle com doenças
de base semelhantes àquelas dos pacientes-caso (Wiener et al., 1999).
Inúmeros fatores podem estar envolvidos na aquisição de microrganismos
resistentes a antimicrobianos, como o uso intenso de um antimicrobiano, a
contaminação ambiental e de soluções e equipamentos hospitalares com cepas
epidêmicas, a transmissão cruzada das cepas através das mãos de membros da
equipe de saúde, o tempo prolongado de internação hospitalar, a exposição a
procedimentos invasivos e a maior gravidade da doença de base (Dorsey et al.,
2000; Livermore, 2003). A aquisição de bactérias multirresistentes representa a
combinação da pressão de seleção exercida pelo uso de antibióticos e da
transferência horizontal de microrganismos entre pacientes, geralmente por meio
das mãos dos profissionais de saúde e algumas vezes, via objetos inanimados
(Paterson, 2002). Freqüentemente, nos estudos que avaliam fatores de risco para
aquisição de bactérias resistentes, esses dois modos de aquisição são analisados
em conjunto. Este tipo de abordagem pode levar a conclusões errôneas, porque a
pressão seletiva pelo uso de um antimicrobiano pode exercer um papel menor
naqueles pacientes que adquiriram o microrganismo resistente por transferência
15
horizontal. No entanto, alguns autores sugerem que o uso de um determinado
antimicrobiano pode aumentar a densidade de colonização pelo microrganismo
resistente e com isso contribuir para aumentar a ocorrência de transferência
horizontal (Donskey et al., 2000).
Na maioria das vezes, a colonização por bactérias resistentes antecede à
infecção. A colonização por enterobactéria resistententes às oxiimino-cefalosporinas
(EnR) tem sido identificada, em vários estudos, como um importante fator de risco
para o desenvolvimento de infecção por este patógeno em pacientes hospitalizados
(Pena et al., 1998; Pessoa-Silva et al., 2002). Como anteriormente descrito, os
reservatórios primários de Enterobacteriaceae são a água, o solo e o TGI de
humanos e animais (Donnenberg, 2005). No entanto, alguns fatores estão
relacionados com o aumento da colonização orofaríngea e gastrointestinal por EnR
em pacientes hospitalizados. A colonização orofaríngea por EnR é incomum em
pessoas saudáveis, mas é freqüente em pacientes hospitalizados (Johanson et al.,
1969; Black et al., 2004). Esta colonização está associada com a gravidade da
doença de base, com a pressão seletiva exercida pelo uso de antimicrobianos, com
a entubação orotraqueal e ventilação mecânica e com o suporte nutricional com
dieta enteral (Bonten et al., 1995; Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al.,
1997; Cardenosa Cendrero et al., 1999). Uma das hipóteses para esta aumentada
colonização orofaríngea é a perda da fibronectina (uma glicoproteína que está
presente nas células epiteliais orais e que facilitam a aderência de bactérias gram
positivas), deixando sítios de ligação celular livres e com isso aumentando a taxa de
colonização por bastonetes gram negativos. Uma hipótese para esta perda é que a
secreção de protease salivar, que degrada a fibronectina, está aumentada em
pacientes críticos (Woods et al., 1981).
16
O estômago normalmente não é colonizado. Porém, em pacientes graves, a
colonização gástrica ocorre freqüentemente. A colonização gástrica está associada
ao aumento do pH gástrico acima de quatro (Bonten et al., 1995; Bonten et al.,
1996a). Fatores do hospedeiro têm sido associados à colonização gástrica, como
idade avançada, desnutrição, acloridria, peristalse gástrica lenta e refluxo
gastroduodenal, tratamento com antiácidos e bloqueadores dos receptores de
histamina do tipo dois. Em um estudo que incluiu pacientes em uma UTI, recebendo
nutrição enteral, 20 a 40% dos pacientes estavam com colonização gástrica quando
a nutrição enteral foi iniciada, e a taxa de colonização aumentou para 80% após uma
semana. A colonização orofaríngea e gástrica com bastonetes gram negativos têm
sido colocada como importante fator de risco para infecção do trato respiratório
inferior (Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al., 1997). Porém, tal hipótese
tem sido bastante pesquisada, e vários estudos falharam em demonstrar um papel
importante da colonização gástrica na patogênese de pneumonia associada à
ventilação mecânica. A patogênese da pneumonia nosocomial envolve a aspiração
de conteúdo da orofaringe ou a inoculação de material contaminado diretamente no
tubo endotraqueal. Assim, a duração da ventilação mecânica e a colonização da
orofaringe com enterobactérias são consideradas importantes fatores de risco para
pneumonia (Garrouste-Orgeas et al., 1997; Mukhopadhyay et al., 2003).
Em contraste à colonização gástrica e orofaríngea, a colonização intestinal
por
enterobactérias
é
universal
em
pessoas
saudáveis
e
em
pacientes
hospitalizados. No entanto, a densidade de colonização aumenta com a duração da
hospitalização. A colonização do TGI tem sido descrita como fonte de K.
pneumoniae multiresistentes em surtos hospitalares ocorridos em UTI (Pessoa-Silva
et al., 2002).
17
Outro reservatório de EnR entre pacientes hospitalizados é o trato urinário.
Fatores relacionados à aquisição de infecção do trato urinário nestes pacientes
estão mais freqüentemente associados com o hospedeiro e com a presença de
dispositivos invasivos, sendo o cateter vesical o mais importante (Warren, 1997).
Alguns estudos identificaram a presença do cateter vesical como um fator de
risco independente para colonização por EnR e para infecção cruzada, via mãos dos
profissionais de saúde (Pena et al., 1997)
Em relação à infecção de ferida cirúrgica, o microrganismo causal varia com
o tipo de cirurgia realizada. A presença de EnR em infecções cirúrgicas tem sido
também associada com a contaminação extrínseca de dispositivos e soluções
usados no período perioperatório (Pegues et al., 1991).
As bacteremias por EnR podem ser secundárias a infecção do trato urinário,
infecção do trato respiratório e infecção do TGI e associada à cateteres venosos ou
arteriais.
Como outra via de transmissão de EnR, vários membros da família
Enterobacteriaceae têm propensão para certos ambientes e reservatórios. Como
exemplo, Serratia spp e Enterobacter spp já foram encontrados contaminando água
destilada, humidificadores e fluidos para infusão em ambientes hospitalares (Pegues
et al., 1991; Wang et al., 1991).
Vários fatores já foram descritos como de risco para a ocorrência de
infecções por EnR. A descrição dos fatores mais freqüentemente encontrados está
na tabela 2.
Na tabela 3, estão descritos alguns fatores de risco para aquisição de EnR
entre pacientes na comunidade e em casas de apoio.
18
Tabela 2 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes
ás oxiimino-cefalosporinas em pacientes hospitalizados.
Tratamento
estatístico
Fator de risco
Referência
OCORRÊNCIA EM SURTO
INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO
CEF3, AMG
Cirurgia abdominal de emergência
CVU, CAT, tempo de hospitalização
Hospitalização em CTI, cateter de
drenagem biliar, CVU, cateter arterial
ATB, CEF
INFECÇÃO
Hospitalização em CTI
Tempo de hospitalização, estado
nutricional, nível de dependência
Colonização intestinal por KpESBL
Colonização intestinal por KpESBL
CVC, casa de apoio
Duração da terapia com ATB
AM
AM
AU
Asensio et al. 2000
Champs et al. 1991
Lucet et al. 1996
AU
Pena et al, 2001
AM
Al-Rabea et al. 1998
AM
AM
AM
AM
AM
Mangeney et al. 1995
Peña et al. 1998
Pessoa da Silva e cols 2002*
Schiappa et al, 1996
Launtenbach et al, 2001
OCORRÊNCIA ENDÊMICA
INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO
Cirurgia recente
CEF3
AU
AM
Arpin e cols., 2000
Kaye et al., 2001
COLONIZAÇÃO
Duração CVU, VM
AM
Peña et al., 1997
AU
AU
AU
AM
AM
AM
AM
Garroust-Orgeas et al., 1996
Mangeney et al., 2000
Chow et al., 1991
Kim et al., 2002
Lin et al., 2003
Paterson et al., 2004
Kim et al., 2003
AM
Lee et al, 2002
INFECÇÃO
Tempo de internção em CTI
TIN, NET, nível de dependência
CEF3
Doença de base, ATB, CEF3
TQT, CEF3
CEF
IMP, CEF, VC, PIP/TAZ, tempo de
hospitalização >6 dias, hospitalização
em CTI
CEF, número de antibióticos
CEF3: Uso de cefalosporinas de 3° geração, AMG: Uso de aminoglicosídeos, AM: Análise
multivariada , AU: Análise univariada, CVU: Cateterismo de vias urinárias, CAT: cateter arterial, UTI:
unidade de terapia intensiva, ATB: antibiótico , CEF: Uso de cefalosporinas, KpESBL: klebsiela
pneumoniae CVC: cateter venoso central, VM: Ventilação mecânica, TIN: tempo de internação, NE:
nutrição enteral, TQT: traqueostomia, IMP: imipenem, VC: vancomicina, PIP/TAZ: piperacilina com
tazobactam, * estudo em neonatos
19
Tabela 3 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes a
oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em casas de apoio.
Fatores de risco
Referências
COLONIZAÇÃO EM CASAS DE
APOIO
Maior nível de dependência de
cuidados de enfermagem, úlceras de
decúbito, uso de ciprofloxacina e
cotrimoxazol, infecção prévia por K.
pneumoniae
Wiener et al, 1999*
INFECÇÃO NA COMUNIDADE
Hospitalização e uso de antibiótico
nos três meses antecedendo a
infecção, idade >60 anos, sexo
masculino, uso prévio de
cefalosporinas de terceira geração,
cefalosporinas de segunda geração,
quinolonas e penicilinas.
Colodner et al, 2004*
* estudos empregando análise multivariada, avaliando situações endêmicas.
De acordo com os dados da vigilância microbiológica coletados pela equipe
da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) do Hospital Universitário
Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),
no período de 1998 a 2002 houve um aumento significativo do número de infecções
hospitalares por amostras de EnR em diversos setores do hospital.
Na figura 1, encontra-se a representação gráfica do número de casos de
EnR e de outros patógenos multirresistentes por 1.000 pacientes-dia, no HUCFF,
entre os anos de 1998 e 2002. Na figura 2, são destacados os dados
correspondentes
às
amostras
das
principais
espécies
de
enterobactérias
20
consideradas multirresistentes pelos membros da equipe da CCIH do HUCFF
(amostras EnR).
Esses dados denotam o destaque das enterobactérias multirresistentes
como importantes agentes de infecção hospitalar no HUCFF. O presente estudo foi
planejado com o objetivo de se adquirir melhor entendimento de aspectos
epidemiológicos da aquisição destas enterobactérias nos diversos setores do
casos de MDR/1000 paciente dia
HUCFF.
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Enterobactérias I Enterobactérias
II
P. aeruginosa
P. MMult
Enterobactérias I : K. pneumoniae; E. coli; Proteus mirabilis .
Enterobactérias II : Enterobacter sp; Citrobacter sp; Serratia marcescens ;
PMMult: P. aeuriginosa só sensível a um antibiótico.
MRSA : Staphyococcus aureus resistentes à meticilina.
Acinetobacter sp
MRSA
1998
1999
2001
2002
2000
Figura 1 Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no HUCFF, janeiro de
1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002)
21
casos novos /1000 pacientes-dia
0,60
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
2001
i
di
un
su
C
.f
re
er
iv
.d
C
or
.m
M
2000
s
ii
ga
ua
P.
st
sc
ce
m
S.
1999
nn
rti
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s
en
s
1998
ar
ro
ae
E.
ge
ca
oa
bi
ira
m
P.
ne
e
l is
li
co
E.
cl
E.
K.
pn
eu
m
on
ia
e
0,00
2002
Figura 2 Incidência de amostras das principais espécies de enterobactérias com
resistência às cefalosporinas de terceira geração, no HUCFF, janeiro de
1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002).
22
2
OBJETIVOS
2.1
Objetivo geral
Avaliar potenciais fatores de risco para infecção por enterobactérias
multirresistentes em pacientes hospitalizados no HUCFF no período de março a
outubro de 2001.
2.2
Objetivo secundário
Descrever a distribuição temporal e geográfica de casos de enterobactérias
multirresistentes responsáveis por infecção nos pacientes hospitalizados no HUCFF
23
3
POPULAÇÃO E MÉTODOS
3.1
Ambiente do estudo
O HUCFF é um hospital universitário terciário que conta com 511 (83,8%)
leitos ativos, sendo 297 leitos de especialidades clínicas, 173 de especialidades
cirúrgicas e 41 de terapia intensiva, com aproximadamente 1200 admissões por
mês. Na tabela 4 está apresentada a distribuição dos leitos do hospital por
especialidade.
3.2
Desenho do estudo
Para a análise de fatores de risco para infecção por enterobactérias
multirresistentes foi realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, onde
incluindo dois controles para cada caso. A descrição da distribuição de variáveis em
casos e controles incluiu: dados demográficos, doença de base, setores de
internação hospitalar, uso prévio de antimicrobianos, alimentação parenteral ou
enteral, dispositivos e procedimentos invasivos.
3.2.1
Definições
Período do estudo
24
De 1 de março a 31 de outubro de 2001
População em estudo
Pacientes com pelo menos 72 horas de internação no HUCFF, preenchendo
os critérios de inclusão como pacientes-caso ou controle.
Definição de EnR
Amostras
de
enterobactérias
apresentando
resistência
às
oxiimino-
cefalosporinas detectada em teste de susceptibilidade antimicrobiano (sistema
Vitek).
Critérios de inclusão como pacientes-caso
Foram considerados pacientes-caso aqueles que apresentaram isolamento
de EnR em espécime clínico representando infecção sintomática após 72 horas de
admissão hospitalar no período do estudo. Para efeito de análise de fatores de risco
apenas o primeiro episódio de infecção por EnR foi considerado. Para seleção
desses pacientes, foram utilizados os dados da vigilância microbiológica coletados
pela equipe do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do HUCFF e os dados do
relatório do Sistema Vitek de identificação bacteriana do laboratório de bacteriologia
do HUCFF, impresso diariamente.
Critérios de inclusão como pacientes-controle
Como pacientes-controle foram incluídos os pacientes internados no HUCFF
durante o período do estudo, pareando com o setor de aquisição de infecção e o
período de risco. Foi considerado provável setor de aquisição aquele em que o
paciente–caso estava internado durante pelo menos 72 horas antes do diagnóstico
25
da infecção por EnR. Definimos como "período de risco" o espaço de tempo
compreendido entre a data de admissão e a data do diagnóstico de infecção por
EnR no paciente caso correspondente, conforme ilustramos no esquema abaixo:
Data de admissão
Caso
Data de Diagnóstico da infecção
|-------------------------------|---------------
Alta ou óbito
Controle |-------------------------------|---------------
Alta ou óbito
Período de Risco
A seleção dos pacientes-controle foi feita de maneira aleatória consultando o
registro informatizado de pacientes internados no HUCFF e por consulta ao livro de
registro de pacientes admitidos nas unidades intensivas durante o período do
estudo, selecionando cada controle por setor onde foi feito o diagnóstico da infecção
por EnR do paciente-caso correspondente.
Critérios de exclusão
Pacientes com infecção de origem comunitária, ambulatorial ou de outro
hospital
Quando
a
identificação
de
EnR
de
qualquer
espécime
clínico
representasse colonização ou infecção do trato urinário assintomática.
Pacientes menores de 12 anos de idade.
Pacientes com história prévia de infecção por EnR, mesmo que fora do
período do estudo.
26
Critério de exclusão apenas dos pacientes-controle
Pacientes com diagnóstico de infecção sem germe identificado durante o
período de risco avaliado.
3.2.2
Dados coletados dos pacientes
Os dados a seguir foram obtidos a partir dos prontuários e registrados em
ficha própria (Anexo 1)
Dados demográficos: sexo, idade, procedência e setor de internação
hospitalar.
Diagnóstico da principal doença de base
Datas: internação hospitalar, coleta do espécime clínico, alta hospitalar,
óbito ou transferência para outra instituição
Uso de antimicrobianos durante o período de risco, incluindo datas de
início e fim.
Procedimentos invasivos realizados durante o período de risco, tais como
cirurgia, inserção de cateter venoso central,
cateter vesical, cateter
arterial periférico, cateter de artéria pulmonar, cateter nasogástrico,
drenos, entubação orotraqueal, traqueostomia, ostomias, balão intraaórtico, cateter urinário e ventilação mecânica, com registro de datas de
início e fim.
Diagnóstico de infecção associada aos cuidados de saúde de acordo com
os critérios propostos por especialistas dos “Centers for Disease Control
and Prevention” (Garner et al., 1988)
Evolução: alta, óbito, transferência.
Os dados foram armazenados em um banco de dados no programa Access
2000, construído para este estudo.
27
3.3
Procedimentos microbiológicos
A identificação das amostras e a susceptibilidade aos antimicrobianos,
incluindo a detecção da produção de ESBL, foram avaliadas no laboratório de
microbiologia do HUCFF através do sistema Vitek (bioMérieux, EUA) utilizando-se os
cartões GNI e GNS-650, respectivamente. A susceptibilidade foi avaliada para os
antimicrobianos amicacina, cefepima, ciprofloxacina, cotrimoxazol e piperacilina–
tazobactam. Para a classificação das amostras como EnR foi observado o resultado
de susceptibildiade à ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima e aztreonam e a produção
de ESBL.
Aspectos éticos
No presente estudo, as amostras de materiais clínicos foram coletados
conforme rotina própria de cada setor, não havendo nenhuma interferência nas
coletas e no tratamento destes pacientes. Por ser um estudo retrospectivo,
solicitamos isenção do TCLE, que foi autorizado.
O sigilo dos dados obtidos foi mantido, sendo divulgado apenas o conjunto
dos resultados, resguardando-se a individualidade dos pacientes participantes.
Este estudo foi submetido à avaliação pelo Comitê de Ética do HUCFF-UFRJ e
aprovado pelo mesmo.
28
4
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Para a análise de fatores de risco, pacientes-caso e controle foram
comparados em análises para dados pareados, tanto na análise univariada como na
multivariada. As variáveis foram comparadas por regressão logística condicional.
Todas as variáveis para as quais o valor de p obtido na análise univariada foi menor
ou igual a 0,25 foram incluídas no modelo da análise multivariada. Foi realizado o
procedimento “backward”, ou seja, começando o modelo com todas as variáveis,
sendo mantido no modelo final apenas as variáveis com nível de significância
estatística (p<0,05).
As seguintes exposições durante o período de risco em pacientes-caso e
controle foram avaliadas como variáveis explicativas: antibióticos utilizados por pelo
menos 3 dias, exposição a cateter venoso central de curta permanência, cateter
venoso central para hemodiálise, cateter arterial periférico, tubo orotraqueal,
ventilação mecânica, cateter nasogástrico, cateter urinário, nutrição enteral, nutrição
enteral por pelo menos 7 dias, nutrição parenteral e cirurgia.
Todos os cálculos estatísticos foram feitos no programa Stata, versão 8.0.
Foi considerada significância estatística um valor de p menor ou igual a 0,05.
29
Tabela 4 Distribuição dos leitos do hospital por especialidade
Setor
Andar
Especialidade
Leitos ativos
N (%)
14 (2,7)
5C
5
Dermatologia
5C/D
5
Infectologia
34 (6,6)
8C
8
Cardiologia/ Cirurgia cardíaca
30 (5,8)
9A
9
Nefrologia
29 (5,6)
9B
9
Reumatologia/ Gastroenterologia
22 (4,3)
9C/ D
9
Clínica médica
67 (13,1)
10B
10
Oftalmologia/ Otorrinolaringologia/ Cirurgia
22 (4,3)
plástica
10C
10
Neurocirurgia/ Cirurgia Vascular
32 (6,2)
10D
10
Ortopedia
26 (5,0)
10F
10
Hematologia
14 (2,7)
11A
11
Cirurgia torácica/ Pneumologia / Cadeiras
64 (12,5)
11B/C
11
Cirurgia geral/ Urologia/ Ginecologia/ Proctologia
89 (17,4)
11B
11
Unidade intermediária
4 (0,7)
7F- 9R
7/9
Convênios
27 (5,2)
7F- 8C - 13C 7/8/13 Unidades de terapia intensiva geral e cirúrgica,
unidade coronariana, pós-operatório de cirurgia
37 (7,2)
cardíaca
Total
511 (100%)
30
5
RESULTADOS
5.1
Identificação de casos de infecção
Foram avaliados para os critérios de caso de infecção por EnR de origem
nosocomial 104 pacientes atendidos no HUCFF que apresentaram identificação de
EnR em qualquer espécime clínico, durante o período do estudo.
Foram incluídos 51 pacientes com infecção por EnR de origem nosocomial,
e 53 pacientes apresentaram critérios de exclusão. A descrição dos critérios de
exclusão está apresentada na tabela 5.
Tabela 5 Distribuição, conforme critérios de exclusão para paciente-caso, de 53
pacientes avaliados no HUCFF atendidos no período de março a
outubro/2001
Critérios de exclusão
Paciente ambulatorial
Número de pacientes (%)
09 (16,98)
Infecção adquirida em outro hospital
03 (5,66)
Menos de 72 horas de internação
01 (1,88)
Isolamento de EnR representando colonização
20 (37,73)
Infecção do trato urinário assintomática
20 (37,73)
Total de exclusões
53 (100)
31
5.2
Aspectos demográficos dos pacientes-caso
Quanto ao sexo, 33 (64,7%) pacientes eram do sexo masculino e 18 (35%)
do sexo feminino, e a idade dos pacientes variou de 17 a 93 anos (média: 54,2 anos;
desvio padrão: 18,3 anos). Quanto à procedência, 42 (85%) pacientes vieram de
casa e 7 (14%) eram transferidos de outro hospital. Na tabela 6 está descrita a
distribuição do diagnóstico principal dos pacientes-caso na internação. Quanto à
evolução, 28 (54,9%) e 23 (45,1%) pacientes evoluíram para alta e óbito,
respectivamente. A duração da hospitalização entre os pacientes-caso variou de 8 a
126 dias (mediana de 45 dias).
Tabela 6 Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso
Doença de base
Número de pacientes-caso
Percentual
Doenças Infecciosas
9
17,64
Neoplasias
9
17,64
Pneumopatias
6
11,76
Doenças Hepato-Biliares
6
11,76
Cardiopatias
5
9,80
Endocrinopatias
4
7,84
Doenças do Tubo Digestivo
3
5,88
Outras
3
5,88
Nefropatias
2
3,92
SIDA
1
1,96
Doenças Hematológicas
1
1,96
Doenças Neurológicas
1
1,96
Doenças Auto-Imunes
1
1,96
Total
51
100
32
5.3
Descrição das infecções
A distribuição das 51 infecções por EnR segundo o agente etiológico e sítio
de infecção está apresentada na tabela 7. Foram incluídas 51 infecções que
ocorreram em 51 pacientes, distribuídas, segundo o sítio de infecção, como, óssea
ou do espaço articular (2 osteomielites, 1 artrite séptica de quadril e 1 infecção de
prótese de quadril), da corrente sanguínea (4 bacteremias associadas a cateter
venoso central de curta permanência e 3 associadas a cateter venoso periférico), do
sistema gastrointestinal (2 colangites, 1 abscesso hepático e 1 peritonite
secundária), do trato respiratório (2 traqueobronquites), do pulmão (3 pneumonias
asssociadas à ventilação mecânica e 4 pneumonias não associadas à ventilação
mecânica), do sítio cirúrgico (3 peritonites, 2 pancreatites, 2 abscessos abdominais,
2 osteomielites, 1 infecção de prótese vascular e 1 do quadril, 1 infecção profunda
de ferida torácica e 1 fasciíte necrotizante) e 13 infecções do trato urinário
sintomáticas.
A descrição do provável setor de aquisição de cada episódio de infecção
está apresentada na tabela 8.
A susceptibilidade aos antimicrobianos está descrita na tabela 9. Foram
detectadas 27 (53%) cepas bacterianas produtoras de ESBL, correspondendo a
100% (12) das cepas de E. coli, 85% (11) das cepas de K. pneumoniae, 100% (3)
das cepas de P. mirabilis e 33% (1) das cepas de M. morganii.
33
Tabela 7 Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio de infecção
Sítio de Infecção
Microrganismo
Ossos/
Articulações
TOTAL(%)
Corrente
Sanguíne Gastrointestinal Trato respiratório Pulmão Sítio cirúrgico Trato Urinário
a
3
0
1
1
1
6
13
K .pneumoniae
1
E. coli
1
1
3
0
1
4
2
12
E. cloacae
0
0
1
0
4
4
2
11
S. marcescens
1
1
0
1
1
1
2
7
M. morganii
0
1
0
0
0
1
1
3
P. mirabilis
1
0
0
0
0
2
0
3
E. aerogenes
0
1
0
0
0
0
0
1
C. freundii
0
0
0
0
0
1
0
1
TOTAL(%)
4(7,8)
7(13,7)
4(7,8)
2(3,9)
7(13,7)
14(27,4)
13(25,4)
51(100)
34
Tabela 8 Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado
imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)
Número de infecções em cada setor
Microganismo
5C
5F
K .pneumoniae
8C
9A
1
1
9B
9D
3
1
1
E .coli
1
E. cloacae
S. marcescens
9C
1
1
Total
11B 11C 11D ECI
1
1
1
3
1
2
1
1
2
CTI
UC
2
1
UCC
13
3
3
12
1
2
1
11
3
7
3
2
M. morganii
Total :número
(%)
1
11A
2
1
P. mirabilis
C. freundii
10A 10D
3
1
3
1
2(4) 1(2) 1(2) 2(4) 2(4) 3(5,8) 5(9,8) 1(2) 6(12) 3(5,8) 4(8) 1(2) 2(4) 2(4) 10(19) 2(4)
5C: doenças infecciosas, 8C: cirurgia cardíaca, 9A: nefrologia, 9B: clínica médica, 9C: emergência, 9D: clínica médica,
10A: gastroenterologia, 10D: ortopedia, 11A: pneumologia, 11B e 11C: cirurgia geral, 11D: urologia, ECI: enfermaria de
cuidados intensivos, CTI: centro de terapia intensiva clínico e cirúrgico, UC: unidade coronariana, UCC: unidade de cirurgia cardíaca.
1
4(8)
51
35
Tabela 9 Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de susceptibilidade
antimicrobiana e quanto à produção de beta-lactamase de espectro
estendido
Microrganismo
M. morganii
(n=3)
E. cloacae
(n=11)
E. coli
(n=12)
K. pneumoniae
(n= 13)
Perfil de susceptibilidade ao antimicrobiano indicado
Amicacina
Cipro
SMX-TMP
CPM
Pip/Taz ESBL
S
R
R
S
S
N
S
R
S
NT
NT
P
S
R
R
I
S
N
S
S
S
R
S
S
S
R
S
S
S
R
R
R
R
R
S
R
R
R
R
S
R
R
NT
R
R
R
R
NT
S
R
R
NT
S
S
R
R
S
NT
S
S
R
R
NT
R
NT
R
NT
R
NT
R
R
R
R
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
S
S
S
R
S
S
R
S
S
S
S
S
R
R
S
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
NT
R
R
R
R
R
R
R
R
I
R
R
NT
R
R
R
R
R
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
NT
S
S
S
S
R
S
S
S
R
S
NT
NT
R
R
R
R
NT
R
S
R
R
R
R
S
R
R
R
S
R
R
R
R
R
NT
R
R
S
R
NT
R
R
S
R
S
R
R
R
R
R
NT
NT
NT
I
S
R
R
R
I
R
I
R
R
NT
NT
P
P
P
P
P
N
P
P
N
P
P
P
P
36
Microrganismo
Amicacina
S
S
S
Cipro
S
R
R
SMX-TMP
R
S
R
CPM
R
R
R
Pip-taz
S
I
S
ESBL
P
P
P
R
R
R
R
R
R
S
R
R
R
R
S
S
S
R
R
R
S
R
R
R
S
S
S
S
S
R
S
R
R
R
R
R
R
R
N
N
N
N
N
N
N
E. aerogenes
n=1
S
S
S
S
R
N
C. freundii
(n=1)
Total – testado
Número(%) Susc
S
S
S
S
S
N
49
36(73,4)
50
11(22)
49
8(16,3)
44
16(36,3)
42
6(14,2)
-
P .mirabilis
(n=3)
S. marcescens
(n=7)
Cipro: ciprofloxacina, SMX-TMP: cotrimoxazol, CPM: cefepima, Pip/Taz: piperacilina/tazobactam,
ESBL: beta-lactamase de espectro estendido, P: positivo, N: negativo, NT: não testado, S:
susceptível, R: resistente.
5.4
Análise de fatores de risco
5.4.1
Busca de controles
Foram avaliados para a inclusão como pacientes–controle 127 pacientes
internados no HUCFF durante o período do estudo. Cinquenta e três pacientes
apresentaram critérios de exclusão e 74 pacientes foram incluídos. Na busca de
paciente-controle não identificamos pacientes com período de risco semelhante para
7 pacientes-caso correspondentes, sendo estes, portanto não incluídos na análise. A
descrição da avaliação dos pacientes conforme os critérios de
apresentada na tabela 10.
exclusão está
37
Tabela 10
Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes
avaliados
no
HUCFF/UFRJ
atendidos
no
período
de
março
a
outubro/2001.
Critérios de exclusão
Número de pacientes (%)
Infecção sem agente identificado
21 (39,62)
Histórico prévio de infecção por EnR
01 (1,88)
Menor de 12 anos de idade
01 (1,88)
Exposição hospitalar fora do setor de aquisição
de EnR comparativo com o paciente – caso
correspondente
06 (11,32)
Período de risco menor que o paciente-caso
correspondente
Total de exclusões
5.4.2
24 (45,28)
53 (100)
Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes controles
No grupo dos pacientes–caso incluímos 29 (65,9%) pacientes do sexo
masculino e 15 (34%) do sexo feminino e no grupo dos pacientes controle 45
(60,8%) e 29 (39,1%) pacientes do sexo masculino e feminino, respectivamente
(p=0,45).
A idade dos pacientes–caso variou de 22 a 86 anos (média: 53,9; desvio
padrão: 17,2 anos), e dos pacientes-controle, 14 a 94 anos (média: 49,9; desvio
padrão: 18,1 p=0,21).
Na tabela 11 está descrita a distribuição do diagnóstico principal na
internação hospitalar entre pacientes-caso e pacientes-controle.
Quanto à procedência, 63 (85,1%) e 11 (14,8%) pacientes no grupo dos
pacientes-controle vieram de casa e de outro hospital, respectivamente, e no grupo
38
dos pacientes–caso, 36 (85,7%) vieram de casa e 6 (14,2%) vieram transferidos de
outro hospital (p=0,77).
Quanto à evolução, 70 (94,5%) pacientes–controles receberam alta
hospitalar e 4 (5,4%) evoluíram para óbito e no grupo dos pacientes-caso 26 (59,1%)
e 18 (40,9%) evoluíram para alta e óbito, respectivamente (p< 0,001).
A mediana do período de risco foi de 21 dias, variando de 2 a 70 dias.
A duração da hospitalização variou de 14 a 148 dias (com mediana de 43,5
dias) nos pacientes caso e de 4 a 87 dias (mediana de 29,5 dia) nos pacientescontrole e, (p<0,001).
Tabela 11
Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o
diagnóstico principal
Doença de base
Nº (%) de pacientes em cada grupo
Pacientes-Caso Pacientes-controle
Total(%)
P
Neoplasias
9 (20,4)
11 (14,8)
20 (16,9)
0,53
Doença infecciosa
7 (15,9)
11 (14,8)
18 (15,2)
0,84
Cardiopatias
3 (6,8)
10 (13,5)
13 (11,0)
0,21
Pneumopatias
5 (11,3)
7 (9,4)
12 (10,1)
0,56
Doenças hepato-biliares
6 (13,6)
7 (9,4)
13 (11,2)
0,35
Outras
2 (4,5)
8 (10,8)
10 (8,4)
0,24
Doenças auto-imunes
1 (2,2)
0 (0)
2 (0,8)
1,00
Doenças tubo Digestivo
3 (6,8)
4 (5,4)
7(5,9)
0,89
Endocrinopatias
Doenças
osteoarticulares
Doenças Neurológicas
3 (6,8)
3 (4,0)
6 (5,0)
0,57
0 (0)
6 (8,1)
6 (5,0)
1,00
1 (2,2)
3 (4,0)
4 (3,3)
0,60
Nefropatias
2 (4,5)
2 (2,7)
4 (3,3)
0,73
SIDA
1 (2,2)
2 ( 2,7)
3 (2,5)
0,84
Doenças Hematológicas
1 (2,2)
0 (0)
1 (0,8)
1,00
44
74
118
Total
39
A descrição da análise univariada das variáveis dispositivos invasivos, tipo
de nutrição e cirurgia está apresentada na tabela 12. A descrição da análise
univariada do uso de antimicrobianos está apresentada na tabela 13. O uso de
antibiótico entre os pacientes-caso e pacientes-controle foi avaliado individualmente
por cada antibiótico utilizado por um período maior ou igual a 3 dias. Foram também
avaliados o número de antibióticos utilizados e a duração de uso de antibióticos em
dias em cada grupo. O número de antibióticos utilizados variou de 0 a 7 (mediana de
3 antibióticos) no grupo dos pacientes caso, e de 0 a 11 (mediana de 1 antibiótico)
no grupo dos pacientes-controle (p=0,001). A duração da antibioticoterapia nos
pacientes-caso variaou de 3 a 82 dias (mediana de 9 dias) e no grupo dos
pacientes-controle variou de 3 a 35 dias (mediana de 8 dias), (p=0,003).
Tabela 12
Análise univariada do uso de dispositivos como fatores de risco para
infecção por EnR
Variável
Caso N (%)
Controle N (%)
RC
P
Cirurgia
27 (61,36)
37 (50,00)
1,79
0,287
CVU
31 (70,45)
31 (41,89)
6,98
0,002
CVC_curta
23 (52,27)
31 (41,89)
2
0,167
CNG
15 (34,09)
26 (35,14)
0,94
0,892
Sup Respiratório
15 (34,09)
17 (22,97)
4,90
0,055
NET
13 (29,55)
14 (18,92)
2,27
0,150
CAT
10 (22,73)
10 (13,51)
2,35
0,184
NPT
5 (11,36)
6 (8,11)
1,54
0,544
CVC_hemod
2 (4,55)
0 (0)
6
0,121
NPT: nutrição parenteral, NET: nutrição enteral, CVC_curta/hemod: cateter venoso central de curta
duração e de hemodiálise, CAT: cateter arterial, Sup respiratório: traqueostomia+ tubo orotraqueal+
ventilação mecânica, CVU: cateter vias urinárias, CNG: cateter nasogástrico. RC – razão de chances.
40
Tabela 13
Análise univariada do uso de antimicrobianos como fatores de risco
para infecção por EnR
Caso
Controle
N (%)
N (%)
Anti_anaero
27 (61,36)
Quinolonas
Tipo de antibiótico
OR
p
22 (29,73)
4,59
0,001
22 (50,00)
17 (22,97)
3,43
0,007
Metronidazol
11 (25,00)
10 (13,51)
2,12
0,136
Penicilinas
8 (18,18)
8 (10,81)
1,74
0,314
Cefalosporina 1G
5 (11,36)
9 (12,16)
0,68
0,585
Aminoglicosídeos
8 (18,18)
2 (2,70)
10,90
0,026
Cefalosporina 2 G
5 (11,36)
5 (6,76)
1,88
0,399
Glicopeptídeo
4 (9,09)
6 (8,11)
1
1,000
Amp_inib/blactamase
3 (6,82)
7 (9,46)
0,68
0,585
Cefalosporina 4 G
5 (11,36)
4 (5,41)
2,23
0,283
Pip/Taz
4 (9,09)
4 (5,41)
2,10
0,405
Carbapenêmico
5 (11,36)
2 (2,70)
7,70
0,066
Clindamicina
4 (9,09)
3 (4,05)
1,80
0,445
Cefalosporina 3 G
1 (2,27)
2 (2,70)
0,61
0,697
Macrolídeo
1 (2,27)
1 (1,35)
1,41
0,809
G: geração, Pip/Taz: piperacilina/tazobactam, Anti_anaero: clindamicina, metronidazol,
ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, carbapenêmicos.
5.4.3
Análise multivariada
Inicialmente foi realizado um modelo intermediário com análise dos dados
demográficos, dos dispositivos invasivos, do suporte nutricional e dos antibióticos
utilizados separadamente e a partir de cada um destes modelos foram selecionadas
as variáveis com valor de p menor ou igual a 0,25, e estas foram incluídas no
modelo multivariado final.
Na tabela 14, está descrito o resultado final da análise multivariada.
41
Tabela 14
Análise multivariada dos fatores de risco para infecção por EnR
Variável
RC
IC
P valor
Aminoglicosídeos*
734,95
6,58 a 82026,97
0,006
Carbapenêmicos*
17,94
1,21 a 264,06
0,035
Cateter urinário
12,75
1,95 a 83,22
0,008
Quinolonas*
11,49
1,99 a 66,19
0,006
NE
8,58
1,13 a 65,21
0,030
Cefalosporina4G*
6,48
0,99 a 42,2
0,050
RC: razão de chances, IC: intervalo de confiança, NE: nutrição enteral, 4G: quarta geração, * uso por
3 dias ou mais.
42
6
DISCUSSÃO
Nos últimos 30 anos, EnR emergiram como causas importantes de infecções
relacionadas aos cuidados com a saúde (Jones et al., 2004; Sader et al., 2004). Na
maioria das vezes, a aquisição destas bactérias representa o resultado da pressão
seletiva exercida pelo uso de um antimicrobiano, combinado à transmissão cruzada
de microrganismos resistentes, usualmente por meio das mãos de profissionais de
saúde, mas algumas vezes via objetos inanimados (Wang et al., 1991; Paterson,
2002).
Em conseqüência da aumentada prevalência de infecções por EnR, tornamse cada vez mais limitadas as opções terapêuticas destas infecções. Recentemente,
Kollef e colaboradores demonstraram que o uso de terapia antibiótica empírica
inadequada para infecções em pacientes hospitalizados em UCI foi associado com
aumento na sua mortalidade. A principal causa da terapia antibiótica empírica
inadequada foi a ocorrência de resistência antimicrobiana não esperada (Kollef e
Ward, 1998). Sendo assim, estudos para identificar fatores de risco para infecções
por bactérias multirresistentes são essenciais para traçar estratégias que objetivem a
redução da seleção de microrganismos resistentes e para adequada terapia
antimicrobiana empírica (Paterson, 2002).
Vários estudos têm sido realizados com o objetivo de melhorar o
entendimento da epidemiologia destas infecções. O desenho de estudo mais
freqüentemente utilizado é o caso-controle, porém, com metodologias muito
variadas.
43
Para avaliar potenciais fatores de risco para infecção por EnR, realizamos
um estudo do tipo caso-controle pareado. Na elaboração deste estudo, seguimos
algumas etapas sugeridas por Paterson (Paterson, 2002).
Para seleção dos pacientes-caso, optamos pela inclusão apenas de
pacientes com infecção por EnR definida por parâmetros clínicos, excluindo
pacientes com amostras de EnR representando apenas colonização ou infecção
assintomática do trato urinário. Não realizamos culturas de vigilância, sendo assim,
não seria possível estudar aquisição de EnR (colonização e infecção) pois
poderíamos incluir no grupo controle pacientes-caso colonizados por EnR que não
foram identificados, conforme já descrito em outros estudos (Harris et al., 2001;
Paterson, 2002).
Como discutido por Harris e colaboradores, a seleção do grupo controle de
uma amostragem apropriada da população base é fundamental para estudos que
avaliam fatores de risco para aquisição de patógenos resistentes a antimicrobianos
(Harris et al., 2001). A escolha de pacientes-controle com a forma susceptível do
microrganismo pode levar a estimativas errôneas do risco relativo do uso do
antimicrobiano em questão como fator de risco para aquisição de resistência. Em um
estudo realizado com o objetivo de avaliar o grupo controle mais adequado em
estudos de resistência antimicrobiana, foram utilizados dois tipos de pacientescontrole (Harris et al., 2002a). Foram estudados os fatores relacionados à resistência
à vancomicina, ampicilina-sulbactam e imipenem entre amostras de Enterococcus
spp, E. coli e P. aeruginosa, respectivamente. O primeiro grupo-controle foi
composto de pacientes com a forma susceptível do microrganismo estudado
(controle tipo 1) e o segundo foi composto por pacientes selecionados
aleatoriamente da população fonte dos pacientes-caso (controle tipo 2) durante o
44
período do estudo. Na comparação dos pacientes-caso com pacientes-controle tipo
1 foram encontradas razões de chance (RC) de 27,1; 4,38 e 2,71 e no grupo
controle tipo 2 foram encontradas RC de 6, 34; 2,77 e 1,68 para o uso de imipenem
entre pacientes com P. aeruginosa, vancomicina entre pacientes com Enterococcus
spp e ampicilina-sulbactam entre pacientes com E. coli resistentes, respectivamente.
Estes resultados ilustram como a seleção dos pacientes-controle de um controle
sub-ótimo (tipo 1) pode levar à identificação de fatores de risco falsos ou pode levar
a uma estimativa exagerada do valor do uso de certos antibióticos como fatores de
risco para aquisição de patógenos resistentes a antimicrobianos (Harris et al.,
2002a).
Com o objetivo de selecionar um grupo-controle mais representativo da
população base, optamos no presente estudo por incluir pacientes-controle
selecionados do mesmo setor dos pacientes-caso correspondente durante o período
do estudo.
O período de risco é outro fator importante a ser avaliado neste tipo de
estudo. Segundo Paterson, o grupo controle ideal para estudar fatores de risco para
aquisição de bactérias resistentes a antibióticos em pacientes hospitalizados
compreenderiam os pacientes hospitalizados com o mesmo potencial de exposição
dos pacientes-caso correspondentes (Paterson, 2002). Logo, idealmente, os
pacientes-controle deveriam estar internados por, pelo menos, o mesmo período de
tempo dos pacientes-caso até o isolamento do microrganismo resistente em questão
(Harris et al., 2001; Paterson, 2002).
Para tornar os grupos de pacientes-caso e controle mais comparáveis,
selecionamos, no presente estudo, o grupo controle de forma pareada, além do
setor, com o período de risco do seu paciente-caso correspondente.
45
Outra variável a ser considerada é a gravidade clínica entre pacientes-caso
e controle (Paterson, 2002). Uma das limitações do presente estudo foi a não
quantificação da gravidade da doença dos pacientes caso e controle. Porém, na
análise das doenças de base entre os grupos de pacientes-caso e controle não
encontramos diferença.
No presente estudo, selecionamos 51 pacientes-caso. As infecções mais
freqüentes foram as infecções do sítio cirúrgico e do trato urinário. As EnR
identificadas com maior freqüência foram: K. pneumoniae, E. coli e E. cloacae,
achado semelhante com outros centros.
Os setores predominantes de aquisição das infecções por EnR foram as
UCI, onde ocorreram 35,2% dos casos. Estudos recentes têm demonstrado que
infecções por EnR são mais prevalentes em pacientes graves, como aqueles
internados em UCI (Kim et al., 2003b). Hospitalização em UCI é descrita como fator
de risco para aquisição de microrganismos resistentes a antibióticos em outros
estudos (Vatopoulos et al., 1996; Harris et al., 2002b; Kim et al., 2003a). Nas UCI
estão internados os pacientes críticos, expostos a um maior número de dispositivos
e procedimentos invasivos, e conseqüentemente, ocorre maior manipulação pelos
profissionais de saúde, acarretando maior risco de aquisição de microrganismos
resistentes por meio de transferência horizontal. Além disso, a UCI é o local do
hospital onde há maior utilização de antimicrobianos, contribuindo para seleção de
resistência antimicrobiana. Como pareamos pacientes-caso e controle por setor de
aquisição da infecção, não pudemos avaliar a hospitalização em determinado setor
como fator de risco para infecção por EnR.
Outra limitação do presente estudo foi a não determinação do papel da
transmissão cruzada de EnR entre os pacientes estudados.
46
Nas 51 infecções por EnR identificadas observamos 14,2%, 16,3%, 22%,
36,3% e 73,4% de susceptibilidade à piperacilina/tazobactam, sulfametoxazoltrimetroprima, ciprofloxacina, cefepima, e amicacina, respectivamente. Estes
resultados são compatíveis com outros centros, demonstrando elevada freqüência
de resistência a outras classes de drogas antimicrobianas em bactérias com
resistência aos beta-lactâmicos (Paterson et al., 2004).
Na busca dos pacientes-controle foram incluídos 74 pacientes pareados com
44 pacientes-caso. Não encontramos controles com períodos de risco semelhante
em 7 pacientes-caso avaliados.
Para análise das variáveis de risco para infecção por EnR foram incluídos 44
pacientes-caso e 74 pacientes-controle. Na análise comparativa não detectamos
diferenças quanto às variáveis demográficas e a doença de base entre casos e
controles.
No presente estudo encontramos evolução para óbito entre os pacientescaso (18, 40,9%) com maior freqüência do que nos pacientes-controle (4, 5,4%,
p<0,001). Tal descrição corresponde à mortalidade geral dos pacientes incluídos no
estudo. Não fez parte dos objetivos deste estudo calcular a mortalidade atribuída à
infecção. Vários estudos encontraram uma correlação entre a ocorrência de
resistência bacteriana e aumento na mortalidade, morbidade e custos em muitas
situações (Chow et al., 1991; Kim et al., 2003a; Livermore, 2003). Em um estudo,
Kollef e Ward encontraram aumento de duas vezes na mortalidade entre pacientes
internados em UCI com pneumonia associada à ventilação mecânica quando estas
eram causadas por microrganismos resistentes aos antimicrobianos utilizados
empiricamente (Kollef e Ward, 1998).
47
No presente estudo, a duração da hospitalização entre os pacientes-controle
variou de 4 a 87 dias (mediana de 29,5 dias) e entre os pacientes-caso variou de 14
a 148 (mediana de 43,5 dias, p<0,001). Achado semelhante foi encontrado em
outros estudos (Schiappa et al., 1996; Lin et al., 2003).
Em relação à epidemiologia das bactérias multirresistentes, claramente o
tipo de microrganismo é um fator importante. As bactérias gram negativas possuem
uma maior barreira à permeabilidade que as bactérias gram-positivas, além da maior
diversidade de enzimas plasmidiais e cromossômicas, com maior potencial para se
tornarem resistentes. O intestino humano e a pele são grandes reservatórios destas
bactérias, e em ambiente hospitalar, também são importantes a água e alimentos,
assim como artigos reutilizáveis (Wang et al., 1991; Gould, 1994). Estes fatores
propiciam a transmissão cruzada de microrganismos resistentes. A exposição a
antimicrobianos é um dos fatores de risco mais freqüentemente descritos para
aquisição de microrganismos multiresistentes em hospitais (Barza et al., 1987; Lucet
et al., 1996; Harbarth et al., 2001). Este fenômeno é particularmente observado com
o uso de antimicrobianos de amplo espectro, relacionando com a ocorrência de
bactérias gram negativas multirresistentes em UTI (Gould, 1994). Vários estudos
demonstram que o padrão de susceptibilidade antimicrobiana varia de acordo com a
intensidade do uso de um antimicrobiano (Gould, 1994; Friedrich et al., 1999). O uso
de uma classe de antimicrobiano pode selecionar resistência para a mesma classe
ou para classes distintas de antimicrobianos (Friedrich et al., 1999; Harbarth et al.,
2001).
No grupo dos pacientes-caso, foi observado um maior número de
antimicrobianos utilizados, variando de 0 a 7 (mediana de 3 antibióticos) e no grupo
dos pacientes-controle, esse número variou de 0 a 11 antibióticos (mediana de um
48
antibiótico, RC 1,5, p:0,001). A duração da antibioticoterapia com uso mínimo de 3
dias, variou de 3 a 82 dias (mediana de 9 dias) no grupo dos pacientes-caso e de 3
a 35 dias (mediana de 8 dias) no grupo dos pacientes-controle (RC 3,2, p:0,003).
Na análise univariada, encontramos o uso de suporte respiratório (cânula de
traqueostomia ou tubo orotraqueal associado à ventilação mecânica) e de cateter
urinário como fatores de risco para infecção por EnR. Por definição, a intubação
orotraqueal e a ventilação mecânica são pré-requisitos para o desenvolvimento de
pneumonia associada à ventilação mecânica (Bonten et al., 2004). Em relação à
patogênese da pneumonia associada à ventilação mecânica o principal mecanismo
está relacionado com a aspiração de secreções orofaríngeas, contendo patógenos,
potenciais. Sendo assim, a presença de tubo orotraqueal leva ao acúmulo de
secreção subglótica, acarretando microaspirações
deste conteúdo para o trato
respiratório inferior (Black et al., 2004). Estudos prévios identificaram a exposição ao
tubo orotraqueal e à ventilação mecânica, como fatores de risco para aquisição de
EnR (Pena et al., 1997; Piroth et al., 1998; Lin et al., 2003). A presença de
dispositivos invasivos, associados a manipulações inadequadas, são os principais
fatores relacionados à transmissão cruzada de microrganismos resistentes (Pena et
al., 1997). A assistência com suporte ventilatório está associada à maior
manipulação do paciente pela equipe de saúde.
O processo de colonização ou de infecção por EnR freqüentemente se inicia
após o contato com membros da equipe de saúde ou com objetos inanimados (Lin et
al., 2003). Procedimentos invasivos e manipulações são difíceis de quantificar. No
nosso estudo, nós encontramos a presença dos dispositivos cateter urinário e
suporte ventilatório como fatores de risco para infecção por EnR. Talvez tal achado
49
possa indicar uma manipulação menos cuidadosa destes dispositivos, comparado
aos cateteres venosos e arteriais.
Outros estudos encontraram a presença de cateter urinário como um
importante fator de risco para aquisição de EnR, o que pode refletir a maior
freqüência de manipulação inadequada destes dispositivos (Lucet et al., 1996; Pena
et al., 2001). Na análise multivariada, identificamos cateter urinário como fator de
risco independente para infecção por EnR. Isto pode ser justificado pelas questões
discutidas acima ou pela maior freqüência de pacientes com infecção do trato
urinário incluídos neste estudo.
Outra variável encontrada neste estudo como fator de risco independente
para infecção por EnR foi a nutrição enteral. A dieta enteral tem sido considerada um
fator de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica, principalmente por
causa do risco aumentado de aspiração do conteúdo de secreções orofaríngeas
para o trato respiratório inferior (Bonten et al., 2004).
A nutrição enteral contínua tem sido relacionada com o aumento no pH
gástrico, com subseqüente estímulo à colonização gástrica e possivelmente
orofaríngea (Bonten et al., 1996b). A colonização orofaríngea por bastonetes gram
negativos é um fator de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica
(Bonten et al., 1996a; Garrouste-Orgeas et al., 1997; Cardenosa Cendrero et al.,
1999). A administração da dieta enteral está associada também a uma maior
manipulação do paciente pela equipe de assistência, propiciando maior risco de
aquisição de EnR por transmissão cruzada.
Além dos fatores relacionados com a maior manipulação do paciente e com
o risco de aquisição de EnR por transmissão cruzada, a pressão seletiva para
seleção de bactérias resistentes é um dos fatores de risco para infecção por EnR
50
mais freqüentemente descritos. No presente estudo, encontramos o uso de
quinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos por período igual ou superior a 3
dias como fatores de risco independentes
para
infecção
por
EnR.
Os
antimicrobianos mais freqüentemente relacionados à aquisição de EnR em outros
estudos são as cefalosporinas de terceira geração (Asensio et al., 2000; Kaye et al.,
2001; Kim et al., 2002; Lin et al., 2003). Porém o uso destes antimicrobianos não foi
encontrado como fator de risco para infecção por EnR no nosso estudo, o que pode
ser explicado pela política de restrição do uso de cefalosporinas de terceira geração
aplicada no hospital durante o período do estudo. Outra causa possível foi o
pequeno tamanho amostral, impedindo a identificação de uma diferença significante
entre os grupos (apenas três pacientes incluídos no estudo utilizaram cefalosporinas
de terceira geração).
Identificamos ainda uma taxa elevada de resistência às quinolonas entre as
amostras de EnR estudadas. Os principais mecanismos de resistência bacteriana às
quinolonas são: alterações nas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) e
alterações no acúmulo intracelular da droga, ambas resultantes de mutação
cromossômica (Hooper, 2000). Entretanto, recentemente, foi encontrado em
amostras clínicas de K. pneumoniae no Alabama, EUA, e posteriormente na China,
resistência às quinolonas mediada por plasmídeo, em amostras produtoras de ESBL
(Martinez-Martinez et al., 1998; Wang et al., 2003). A associação da resistência às
quinolonas e cefalosporinas de terceira geração em enterobactérias tem sido
descrita em outros estudos (Paterson et al., 2000). No presente estudo, encontramos
o uso de quinolonas como fator de risco independente para infecção por EnR. Este
achado pode estar relacionado com o uso intenso do antibiótico e condições que
favorecem a transferência de microrganismos resistentes entre pacientes. Vários
51
estudos têm demonstrado que o uso de múltiplos antibióticos pode estar associado
com mudanças na susceptibilidade de bactérias a antimicrobianos de classes
diferentes daquela à qual eles foram expostos (Goldstein et al., 1986; Friedrich et al.,
1999). Uma outra possível explicação é que a resistência às quinolonas seja
mediada pelo mesmo palsmídeo que determina a produção
de ESBL pela
enterobactéria.
A identificação do uso de aminoglicosídeos como fator de risco para infecção
por EnR pode estar associada à presença do gene responsável para essa
resistência no mesmo plasmídeo que codifica a produção de ESBL, como já foi
descrito em estudos prévios (Jacoby e Archer, 1991). Os plasmídeos que codificam
ESBL freqüentemente carreiam determinantes de resistência a outras classes de
antimicrobianos, particularmente os aminoglicosídeos (Tavares, 2002; Paterson et
al., 2004).
Os carbapenêmicos também foram identificados como fatores de risco para
infecção por EnR no presente estudo. A associação da exposição a antimicrobianos
de amplo espectro com o isolamento de EnR sugere um papel destes medicamentos
na indução ou desrepressão de genes de resistência ou seleção de microrganismos
(Friedrich et al., 1999).
Acreditamos que uma vez que EnR já esteja estabelecida no ambiente
hospitalar, o uso de qualquer antimicrobiano, especialmente os de amplo espectro,
possa contribuir para sua manutenção neste ambiente. A política de uso de
antimicrobianos deve ter como fundamento o uso racional de antimicrobianos de
todas as classes, especialmente aquelas que incluem drogas de amplo espectro, no
ambiente comunitário e hospitalar.
52
Melhores práticas de higienização das mãos, medidas de barreira e
manipulação adequada de dispositivos invasivos como medidas de prevenção de
transmissão cruzada de microrganismos resistentes devem ser estimuladas, assim
como a retirada o mais precocemente possível dos dispositivos invasivos.
53
7
CONCLUSÕES
O uso dos antimicrobianos quinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos
por tempo igual ou superior a três dias e o uso de nutrição enteral, foram
encontrados como fatores de risco independentes para infecção por EnR.
Na distribuição por setores das infecções por EnR, encontramos uma
concentração de casos em unidades de cuidados intensivos.
54
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