INSTITUTO DE CIÊNCIAS DE SAÚDE
FUNORTE - SOEBRAS
PÓS-GRADUAÇÃO EM IMPLANTODONTIA
POSSIBILIDADES DA PROTEÍNA MORFOGENÉTICA ÓSSEA²
EM REGENERAÇÃO ÓSSEA GUIADA
UMA REVISÃO DE LITERATURA
JOSÉ SIMÕES
Brasília, DF
2012
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DE SAÚDE
FUNORTE - SOEBRAS
POSSIBILIDADES DA PROTEÍNA MORFOGENÉTICA ÓSSEA²
EM REGENERAÇÃO ÓSSEA GUIADA
UMA REVISÃO DE LITERATURA
José Simões
Monografia apresentada ao Programa de
Especialização em Implantodontia do
Instituto de Ciências da Saúde / Funorte /
Soebras – Núcleo Brasília, como parte
dos requisitos para a obtenção do título
de Especialista.
Orientador M.Sc Renato César Tosta
Brasília, DF
2012
FOLHA DE APROVAÇÃO
POSSIBILIDADES DA PROTEÍNA MORFOGENÉTICA ÓSSEA²
EM REGENERAÇÃO ÓSSEA GUIADA - UMA REVISÃO DE
LITERATURA
Monografia apresentada ao
Programa de Especialização em
Implantodontia do Instituto de
Ciências da Saúde / Funorte /
Soebras – Núcleo Brasília, como
parte dos requisitos para a
obtenção
do
título
de
Especialista.
Orientador
M.Sc
Renato
César
Tosta
BANCA EXAMINADORA
Brasília-DF, ---------------/ ----------------- / ----------------
Prof. Orientador:
_______________________________________________________________
Prof. Orientador:
EPÍGRAFE
"Odontologia é uma profissão que requer daqueles que a exercem o senso estético de
um artista, a destreza de um cirurgião, os conhecimentos científicos de um médico e a
paciência de um monge."
Papa Pio XII
“Feliz o homem que acha sabedoria e adquire conhecimento; porque a sabedoria vale
mais do que prata, e dá mais lucro do que ouro.”
Provérbios 3:13-14
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pelo dom da vida e a todos que estiveram presentes nessa trajetória,
meus sinceros agradecimentos.
LISTA DE SIGLAS
BMP ………………………………………………...……..Bone Morphogenetic Protein
rhBMP-2 .........................................Recombinant human Bone Morphogenetic Protein 2
BMP-4 ............................................................................ Bone Morphogenetic Protein 4
BMP-6 ............................................................................ Bone Morphogenetic Protein 6
bFGF………................................................................Basic Fibroblast Growth Factor
VEGF .………………………………......………….Vascular Endothelial Growth Factor
ROG........................................................................................Regeneração óssea guiada
XRT ...........................................................X-RAY THERAPY ( Terapia com Raio-X)
EUA................................................................................Estados Unidos da América
TGF.........................................................................Fatores de crescimento transformador
ACS .............................................................................Esponja de colágeno Reabsorvível
HA................................................................................................................ hidroxiapatita
TGFβ.............................................................. Fatores de crescimento transformador Beta
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Neoformação óssea pela rhBMP-2 em ratos....................................................30
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 12
2. REFERENCIAL TEÓRICO .................................................................................... 15
2.1 Origem da BMP – Bone Morfogenetic Protein ...................................................... 15
2.2 As BMPs ............................................................................................................... 16
2.2.1 Características do carreador ideal para BMP ................................................... 17
2.3 Histórico Osseointegração ..................................................................................... 18
2.3.1 Osteointegração .............................................................................................. 18
2.4 Tecido ósseo ......................................................................................................... 20
2.4.1 A Matriz Óssea ............................................................................................... 22
2.5 Regeneração óssea guiada - ROG .......................................................................... 23
2.5.1Requisitos para que ocorra regeneração óssea guiada: ...................................... 25
2.6 Enxertos ................................................................................................................ 25
2.6.1 Classificação dos enxertos .............................................................................. 26
2.6.2 Classificação dos enxertos quanto à origem: ................................................... 26
2.6.3 Enxertos e aumento de rebordo ....................................................................... 27
1. Enxerto Inlay: ................................................................................................... 27
2. Enxerto em Sela ............................................................................................... 27
3. Enxertos Veneer ............................................................................................... 27
4. Enxertos Onlay. ................................................................................................ 28
5. Enxertos de Seio maxilar .................................................................................. 28
2.6.4 Incorporação dos enxertos: ............................................................................. 28
2.6.5 Às interações biológicas entre o material de enxerto ....................................... 28
3. A PROTEÍNA MORFOGENÉTICA ÓSSEA – 2 - (RHBMP-2) ............................. 30
3.1 Sobre as demais BMPs .......................................................................................... 31
3.2 Tipo de BMP e função........................................................................................... 32
3.3 Vantagens das BMPs como enxertos ósseos .......................................................... 33
4. POSSIBILIDADES NO USO DAS BMPS.............................................................. 36
4.1 Possibilidade com a existência de neoformação óssea............................................ 36
4.2 Casos de inibição da neoformação óssea............................................................... 40
5. CONCLUSÃO ........................................................................................................ 43
6. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 49
7.1
PATENTES:
7.1.1 A BMP
7.1.2 COMPOSIÇÃO DA BMP
7.1.3 PROCESSO DE PURIFICAÇÃO DA BMP
7.1.4 A rhBMP²
RESUMO
Esta revisão bibliográfica visa relatar possibilidades da regeneração óssea
guiada com a presença das Proteínas Morfogenéticas Ósseas, conhecidas
como BMPs, identificadas devido às constantes pesquisas Biotecnológicas
realizadas por Marshall R. Urist, médico norteamericano e sua equipe. As
BMPs são proteínas multifuncionais, que apresentam grande participação na
diferenciação de outros tecidos, foram identificadas por Marshall R. Urist no
tecido subcutâneo e intramuscular, de coelhos. As BMPs são proteínas
encontradas em altas concentrações no tecido ósseo, consideradas as
responsáveis pela habilidade indutiva e regenerativa dos enxertos ósseos
desmineralizados e assim trazendo soluções menos traumáticas à
implantodontia e outras áreas. Diversos pesquisadores observaram inúmeras
possibilidades com o uso da proteína morfogenética recombinante sintética tipo
2, devido a incessante busca por alternativas e soluções na Odontologia, como
a reconstrução de maxila atrófica. Em estudo comparativo entre o enxerto
autógeno e o xenógeno, no reparo de falha óssea em rádio de coelhos, foi
evidenciado o papel das BMPs na formação óssea, a integração de aloenxertos
ósseos corticais associados ou não a células-tronco da medula óssea, proteína
óssea morfogenética (BMP) e autoenxerto esponjoso em cães, provocando
uma precoce neoformação óssea, avaliaram também, a reação histológica de
proteína morfogenética do osso recombinante humana (rhBMP-2) em
arcabouço de osso mineral natural desnaturado, extraído do fêmur de vitelo, e
implantado em tecido subcutâneo de ratos, com conclusões sobre a
biocompatibilidade e a capacidade indutora de diferenciação celular das
rhBMP-2, inibição na presença de matriz de osso desnaturado, além de outras
avaliações relacionadas.
Palavras-chave:
Biotecnologia.
Proteínas
Neoformação óssea. Marshall R Urist
Morfogenéticas
Ósseas.
ABSTRACT
This literature review aims at reporting some of the many possibilities of guided
bone regeneration with the presence of bone morphogenetic proteins, arising
due to ongoing research conducted by Marshall R. Biotechnological Urist, North
American doctor and his team. The BMPs are multifunctional proteins, which
have great role in differentiation of other tissues have been identified by
Marshall R. Urist so ectopic, and in subcutaneous and intramuscular. BMPs are
proteins found in high concentrations in bone tissue, considered responsible for
inductive and regenerative abilities of demineralized bone grafts and thus
bringing solutions to the less traumatic implant dentistry and other areas.
Several researchers observed numerous possibilities with the use of synthetic
recombinant morphogenetic protein type 2, due to incessant search for
alternatives and solutions in medicine, as the reconstruction of atrophic maxilla
in a comparative study between autogenous graft and xenógeno, use in the
repair of bone defects radio rabbit and thus indicating the role of BMPs in bone
formation and synergy of the application of low intensity ultrasound in
conjunction with the bone morphogenetic protein, the integration of cortical
bone allograft or not associated with stem cells from bone marrow, bone protein
morphogenetic (BMP) and cancellous autograft in dogs, causing an early form
of osteogenesis, evaluated the histological reaction of the bone morphogenetic
protein recombinant human (rhBMP-2) in natural mineral framework of bone
denatured, extracted from calf femur, and deployed in subcutaneous tissue of
rats, conclusions on the biocompatibility and cell differentiation inducing ability
of rhBMP-2 was inhibited by the presence of bone matrix denatured formed as
a parameter assessment of bone quality, comparing the methods
periosteoplastia, bone graft iliac crest and the use of rhBMP-2 in alveolarmaxillary reconstruction in patients with cleft palate. The bone morphogenetic
proteins have shown progress and still needs research on, mainly in the bone
tissue and others.
Keys words: Biotecnology. Morphogenetics Proteins. Bone Tissue. Marshall R
Urist
1. INTRODUÇÃO
O avanço da Biotecnologia tem proporcionado à descoberta de técnicas
inovadoras que visam assegurar a preservação e o desenvolvimento da saúde
humana,
como
por
exemplo,
as
tecnologias associadas aos
genes
relacionados à neoformação óssea, que são proteínas mediadoras biológicas
naturais como a: BMP-2, (bone morphonegenetic protein 2), a BMP-4, (bone
morphonegenetic protein 4), a BMP-6, (bone morphonegenetic protein 6), a
bFGF (basic fibroblast growth factor ) e a VEGF (vascular endothelial growth
factor), que são os fatores de crescimento endotelial vascular mais importante
na angiogênese das neoplasias. (GRAÇA et al.,2004), tais proteínas possuem
propriedades regenerativas sobre os tecidos, inclusive o ósseo.
Dessas proteínas mencionadas, especificar-se-á, no decorrer desse
artigo,
sobre
as
proteínas
morfogenéticas
ósseas,
as
BMPs
(bone
morphogenetic protein), que é um conjunto de proteínas pertencentes ao
super-grupo ou superfamília dos Fatores de Crescimento Transformador - TGF.
(PACHECO et al 2010). Segundo Espírito Santo, (2004, p.20), “As proteínas
ósseas morfogenéticas são uma glicoproteína de baixa massa molecular, cuja
estrutura primária é de 40 a 50 %” e são, também, fatores diferenciadores, cuja
principal função é induzir a transformação das células mesenquimais
indiferenciadas em condroblastos e osteoblastos. KIRKER-HEAD, (1995 apud
LIMA et al, 2004) e levam à diferenciação de células secretoras de matriz
óssea. (ALMEIDA; ALVES, 2007), proporcionando o reparo ósseo de forma
biológica e natural. A proteína morfogenética, que pode ser extraída da matriz
óssea desmineralizada. (KATAOKA; SANTANA, 2006.)
O presente trabalho se restringirá à revisão bibliográfica relacionada à
proteína morfogenética óssea no processo de regeneração óssea guiada,
evidenciando a importância dessa proteína na neoformação óssea, através de
casos clínicos realizados no Brasil e no mundo, por especialistas das áreas da
Medicina, especificamente na Ortopedia, Odontologia e também na Veterinária,
que têm obtido sucesso na realização desse procedimento inovador e
principalmente, no pós-operatório, pois tal proteína estimula a quimiotaxia da
12
célula mesequimal provendo a diferenciação das células e colaborando com
uma nova formação óssea.
Quanto
aos
casos
clínicos
analisados,
destacam-se
o
estudo
comparativo da substituição óssea frente a enxerto de osso autógeno e
proteína Morfogenética óssea ao lado de implantes de Titânio, realizado pelos
professores Julio Katuhide Ueda, Carlos Eduardo Francischone, Lizete Toledo
de Oliveira Ramalho e José Scarso Filho. O estudo compara as duas técnicas
e compartilhando resultado sobre a indução da BMP na neoformação óssea e
contribuindo com a implantodontia.
A utilização da proteína morfogenética recombinante sintética tipo 2 para
reconstrução de maxila atrófica, pelos autores: André Zétola e Rafaela Larson
(2007), paciente necessitando de reconstrução da maxila, devido a atrofia
maxilar, através de enxerto e também Maria et al.; (2010) pesquisaram através
da avaliação histológica dos efeitos do ultrassom pulsado de baixa intensidade
e da Proteína Óssea Morfogenética carreada em gel de quitosana, no reparo
da falha óssea em rádio de coelhos.
Já Bengtson, et al., (2006), avaliaram a reação histológica de Proteína
Morfogenética do osso recombinante humana (rhBMP-2) em arcabouço de
osso mineral natural desnaturado, extraído do fêmur de vitelo; Canan Jr.,
(2011), teve o objetivo de avaliar a densidade do osso formado como
parâmetro de qualidade óssea, comparando os métodos de periosteoplastia,
enxerto ósseo de crista ilíaca e uso do rhBMP-2 na reconstrução alvéolomaxilar de pacientes com fissura lábio palatina.
Del Carlo, (2007) avalia a integração de aloenxertos ósseos caninos,
Ferrigno, Della Nina e Fantoni, (2007), avaliam as dificuldades inerentes da
reparação de fraturas de rádio-ulna de cães, além de relatar estudos de
Calixto, Bengston, Ciani e Howard, que demonstraram casos de inibição da
neoformação óssea.
Os casos acima relatados demonstram algumas das possibilidades de
neoformação óssea, envolvendo o uso da rhBMP-2 nos procedimentos, devido
sua capacidade osseoindutora, que surge como alternativa na substituição dos
enxertos ósseos na Implantodontia, pois torna-se desnecessária de área
doadora, além do seu mecanismo em reparações de tecidos lesionados.
13
Posteriormente, serão relatados alguns casos de insucessos, com a
presença rhBMP-2, que esperava-se o tratamento de defeitos ósseos causados
por algum trauma na estrutura óssea, e houve a inibição da formação do novo
osso.
Ressalta-se que, ainda são necessários mais estudos aleatórios para
reiterar os resultados aqui expostos.
Este trabalho tem por objetivo revisar a bibliografia de 1965 a 2012
existente a fim de identificar possibilidades sobre a regeneração óssea guiada
na presença das proteínas morfogenéticas ósseas na neoformação óssea.
Quanto ao aspecto metodológico, o presente trabalho foi realizado por
base em pesquisa bibliográfica através de artigos disponíveis nos principais
web sites especializados e conceituados existentes a respeito, que são eles:
U.S National Library of Medicine, JADA: The Journal of the American Dental
Association, Ingenta connect, Journal of Orthopaedics and Traumatology,
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, a Pubmed / Medline Plus, Clinical
Trivs.gov, o Jornal da USP (Universidade de São Paulo), The Spine Journal, a
Revista de Odontologia da Universidade de São Paulo, o Biblioteca Virtual de
Saúde - BVS Pesquisa em base de dados, Journal of Experimental Zoology,
The journal of Cell Biology, The University of Pennsylvania Orthopaedic
Journal, Revista da Faculdade de Odontologia de Porto Alegre, além de
Revistas técnicas e artigos existentes no portal Bireme.
O conteúdo foi organizado conforme literatura dos últimos 47 anos,
(1965- 2012), nas áreas de Implantodontia, Ortopedia e Cirurgia Buco-Maxila.
Dentro dos artigos, a metodologia de resultados foi a mais empregada.
Durante a pesquisa bibliográfica os sites foram consultados com o
objetivo
de
identificar
artigos
que
relatassem procedimentos
clínicos
envolvendo a BMP², como os de Barros et al, 2006, sobre carreadores com
BMP; Bernatavicius, (2008), sobre a aplicação de BMP no tratamento de perda
tecidual, Branemark, Adell, Breine, Hansson, Lindstrom, Ohlsson que relatam
sobrem a osseointegração, Howard et al, 1998, sobre o uso da BMP na
osseoindução, Polido (2007), sobre a reconstrução óssea por meio do uso de
rhBMP-2, Ueda et al, 2007, sobre a enxertia e os artigos do pioneiro no estudo
da BMP (1965), (1971), (1984).
14
2. REVISÃO DE BIBLIOGRAFIA
2.1 Origem da BMP – Bone Morfogenetic Protein
A Proteína morfogenética óssea foi identificada em 1965, pelo médico
Marshall R Urist, em Chicago-EUA, que fez residência na ortopedia, do
Hospital da Criança, em Baltimore, no Exército americano, foi chefe do
departamento de ortopedia, no Hospital Geral, em Frankfurt, Suíça, no ano de
1944 e em 1946, na Segunda Guerra Mundial, como cirurgião geral e após, no
Hospital Geral de Massachusetts e logo foi convidado pela Universidade da
Califórnia – UCLA, onde iniciou seu estudo sobre osteogênese e osteoindução,
no ano de 1948. Em 1968, implantou o laboratório de pesquisa óssea. 1
O Dr. Marshall Urist impulsionou o campo da Ortopedia com suas
pesquisas escrevendo artigos sobre a calcificação e ossificação na cura de
fraturas, sobre o efeito do estrogênio na formação óssea e intensa pesquisa
sobre a família de BMPs e observou sua a capacidade osteindutora.
Juntamente com os médicos: Budy e McLean receberam um premio Delta
Kappa, em 1950, com o artigo: Osso - uma introdução à fisiologia do tecido
ósseo. O seu relatório: Osso – formação pela autoindução transformou-se em
uma publicação de referência em 1965. Ele dedicou toda a sua carreira em
identificar e isolar esse fator que causasse a diferenciação celular óssea. Na
Universidade da Califórnia sob tutela do Dr. Urist foram utilizadas as BMPs em
pacientes com defeitos ósseos e foram tratados com sucesso. (FINERMAN,
2001)
Dr. Marshall Urist publicou mais de 400 trabalhos, mais de 200
palestras, simpósios ministrados em todo o mundo, recebendo prêmios e
honrarias, incluindo o prêmio Sir Henry Welcome Award, 2 prêmios Kappa
Delta, o Claude Bernard Medal, o Simon Gurggerheim fellowship, o Bristol
1
Dados fornecidos pelo Instituto Branemark. http://www.branemark.org.br
15
Myers, o Squibb Zimmer Distinguished Achievement Award, além de ter
recebido um diploma honorário em Medicina pela Universidade de Lund e
Royal College of Surgeons, de Edinburgh. A primeira Conferência Internacional
sobre a proteína morfogenética óssea em 1994 e os estudos sobre a proteína
tem proporcionado melhora na vida de muitas pessoas, embora o tratamento
não esteja acessível a todos. Dr. Urist morreu em 4 de fevereiro de 2001, em
casa, com 86 anos, em Los Angeles deixando um legado de desenvolvimento
na osteoindução e osteogênese. (VERSEN, 2001)
2.2 As BMPs
As incessantes pesquisas biotecnológicas realizadas por Urist sobre a
reparação óssea permitiram a identificação das BMPs, que são proteínas
encontradas em altas concentrações no tecido ósseo e consideradas as
responsáveis pela habilidade indutiva e regenerativa dos enxertos ósseos
desmineralizados, usadas em terapia periodontal. (SANTOS et al, 2008). As
BMPs
são
glicoproteínas responsáveis pelo recrutamento
de
células
osteoprogenitoras para os locais de formação óssea (SOMMERNAN, 1983
apud BUSTAMANTE, 2006), são pertencentes à família Tgf-b que regulam o
desenvolvimento de ossos e cartilagens (DE CONTO, et. al., 2004 apud SILVA
e ALVES, 2008).
A purificação e a caracterização das BMPs contribuíram para a
fundamentação do conhecimento molecular e celular do processo de reparo
ósseo. (GONÇALVES, GUIMARÃES; GARCIA, 1998), e tem se mostrado como
opção eficiente dentre os enxertos ósseos, sendo um mediador biológico
natural presente nos principais mecanismos de reparo ósseo, coordenando os
eventos de quimiotaxia, proliferação e diferenciação celular, capaz de induzir a
síntese da matriz óssea, em regiões ectópicas (HOWELL, 1997 apud PINTO et
al).
Recentemente, BMPs recombinantes têm sido usadas na cura de lesões
craniofaciais e periodontal em primatas. (TOMASHKI; ZALZAL, 1999).
Urist et al, 1984, denominaram BMP após isolarem e purificaram uma
proteína de osso bovino, (TAGA et al, 1997) E estas, quando isoladas
16
bioquimicamente na sua forma purificada, têm a capacidade de induzir a
neoformação óssea no local. (ZENÓBIO et al.,1997) Elas são um conjunto de
proteínas, de 1 a 18, pertencentes ao super-grupo dos Fatores de Crescimento
Transformador (TGF).
A proteína BMP atua na região, a qual foi implantada transformando
células indiferenciadas em osteócitos e osteoblastos. Foram descobertas pela
sua forte habilidade de induzir formação cartilaginosa e óssea a partir de
células mesenquimais não esqueléticas, pois recapitula a sequência inteira de
eventos que ocorrem durante a ossificação endocondral (HUGHES et al., 2006
apud BOSSOLAN, 2009) e a indução gênica pela BMP tem ampla extensão de
efeitos, além de agir como um morfogen, também tem uma função bem
documentada no desenvolvimento do gérmen dos membros durante o
desenvolvimento embrionário (ROBERT, 2007 apud CANAN Jr., 2011). As
BMPs são glicoproteínas, extraídas da matriz óssea desmineralizada. No
indivíduo adulto, elas regulam a proliferação e diferenciação, bem como a
apoptose de vários tipos de células, tais como células mesenquimais,
osteoblastos, condroblastos, células epiteliais e do tecido nervoso. (ANDIA,
CERRI; SPOLIDORIO, 2006).
2.2.1 Características do carreador ideal para BMP, segundo Hotz e Herr,
1994, apud Mezzomo, 2007

Relativa solubidade em condições fisiológicas

Biodegrabilidade

Proteção contra atividade proteolítica

Ser substrato para adesão e proliferação celular

Ser imunologicamente inerte

Liberar BMP´s lentamente no defeito ósseo

Ser estável mecanicamente no defeito ósseo

Facilmente manufaturado
17
De acordo com Barros et al, (2006), o carreador mais utilizado
atualmente é o colágeno bovino acelular (ACS) com desvantagem de que o
colágeno não oferece resistência mecânica, podendo ser deslocado durante a
cicatrização, porém o colágeno tem a capacidade de unir a BMP e liberá-la de
forma controlada.
2.3 Histórico Osseointegração
Per-Ingvar Branemark com o grupo de pesquisa em Gotemburgo,
através de experiências com coelhos percebeu que em uma técnica utilizada
no momento, o implante de titânio aplicado havia se integrado ao osso, a partir
de tal percepção e de confirmação, tal evento passou-se chamar de
osseointegração ou osteointegração e em 1969, esses pesquisadores iniciaram
estudos com implantes no intuito de reter e suportar próteses dentais. (BUENO,
2010).
Atualmente, pode-se contar com técnicas cirúrgicas avançadas, tais
como levantamento de seio maxilar, enxertos ósseos (mento, ramo de
mandíbula, ilíaco e outros), técnicas de Summers e outras evoluções que
auxiliam no melhor posicionamento dos implantes e na sua estabilidade
primária. (NIGRO, BELTRAME; SAN JUAN et. al, 2005.).
A osseointegração é a conexão direta estrutural e funcional entre os
tecido ósseo e o implante que visa a função da prótese. (CHAGAS, 2005.). A
osseointegração requer a utilização de implantes confeccionados com material
e superfície atrativa à deposição óssea, geralmente o material é o titânio.
(JOLY, 2003).
2.3.1 Osteointegração
A descoberta casual do fenômeno da osseointegração e sua aplicação
clínica em Odontologia foram um dos mais significativos avanços no tratamento
dos pacientes parcial ou totalmente desdentados. (BRANEMARK, 1969 apud
ZAVANELLI, 2011.) Branemark et al. (1969), definiram a osseointegração como
18
sendo uma conexão direta, estrutural e funcional entre o osso vivo ordenado e
a superfície do implante de titânio. Do ponto de vista clínico esse fenômeno
pode ser depreendido através de sinais considerados sugestivos de
osteointegração como: imobilidade do implante, ausência de dor e capacidade
de suportar carga. (SIQUEIRA e DIAS, 1998). Para Mizutani et al, (2010): a
osseoindução tem sido aplicada por diversos meios com o objetivo de
tratamento de defeitos ósseos e oferecer uma reabilitação adequada ao
paciente.
Quanto à reposição de tecidos ou órgãos são três as estratégias
utilizadas para este fim: a condução, o transplante de células e/ou tecidos e a
indução
na
diferenciação
celular
(KAIGLER;
MOONEY,
2001
apud
BERGSTON, 2006).
No processo da osseointegração há a osteoindução é uma das
principais propriedades atribuídas aos enxertos ósseos. O termo refere-se ao
processo pelo qual as células-tronco mesenquimais, presentes no tecido
circunjacente ao local do enxerto, são induzidas à diferenciação em células de
linhagem osteogênica (ALEXANDER et al.,1987 apud CAVASSANI). Sweet e
Butler, (1979 apud Graça e Graça, 1997), esclarecem que o uso do tabaco
corrobora com a uma cicatrização com tempo reduzido, dificultosa.
Urist e Strats (1971) denominaram de osteoindução o princípio da
regeneração óssea desencadeado pela ação destas proteínas, que pode ser
definida como indução de células progenitoras não diferenciadas, a formar
células osteogênicas, e então osteoblastos e osteoclastos, como na ossificação
intramembranosa (DELLMANN e BROWN, 1982; HABIBOVIC, 2005 apud
CARLO et al.,(2007).
2.3.1.1 As condições locais e sistêmicas de risco, relacionadas ao paciente,
que podem afetar o processo de osseointegração:
Segundo Zavanelli et al, (2011):

Tabagismo;
19

Radioterapia;

Diabetes;

Doença periodontal;

Osteoporose;

Idade.
Ressaltando que, segundo Zavanelli et al, (2011), não há condições locais
ou sistêmicas relacionadas aos pacientes que contraindiquem de forma
absoluta o tratamento com implantes osseointegrados, porém, enfatizando que,
o hábito de fumar constitui-se no principal fator de risco à instalação de
implantes, podendo diminuir a taxa de sucesso e aumentar as complicações
pós-operatórias.
2.4 Tecido ósseo
O osso é um tecido com características dinâmicas, é complexo,
influenciado por fatores fisiológicos, nutricionais e físicos, como estresse
mecânico e atividades físicas que se modifica no processo de crescimento do
organismo, modelando-se no alongamento longitudinal e do diâmetro, é
multifuncional, metabolicamente muito ativo, constituído por uma população
heterogênea de células, em diferentes estágios de diferenciação celular e sofre
um processo contínuo de renovação e remodelação. (HENN, 2010), possui a
característica única de crescimento e remodelamento ao longo da vida, sendo
dotado de habilidade regenerativa e adaptativa (MASTROCINQUE et al., 2004
apud BUSTAMANTE, 2006). Segundo Grossi, (2011), o osso destaca-se por
amplo potencial reparador reestruturando defeitos locais e fraturas com similar
arquitetura estrutural original, com a presença de células osteocompetentes
(células tronco e osteoblastos), mediadores biológicos entre eles os fatores de
crescimento
(FCs),
matriz
extracelular
associada
a
condições
locais
ostecondutoras para suporte estrutural, como colágeno tipo I e indutores de
angiogênese.
20
O osso é um tecido conjuntivo especializado, formado por 60% a 70% de
cristal inorgânico e 30% a 35% de material orgânico, no qual 90% representam
colágeno. (Andrade et al., 2007), tem a capacidade de autoindução de células
que geram o reparo e a regeneração e as proteínas morfogenéticas são fatores
de crescimento presentes no tecido ósseo capazes de promover osteoindução
de células formadoras de osso, as osteoprogenitoras. (Amstalden, 2009), é
também altamente especializado com a ação de inúmeros fatores que
direcionam a sua função. O conhecimento da osteoclastogênese e o
mecanismo de ação dos osteoclastos têm revelado numerosas estratégias para
inibição da reabsorção óssea. (Andrade, 2007). Uma das características
biológicas do tecido ósseo é a sua alta capacidade de reparação espontânea
quando lesionado, repondo depois de breve intervalo de tempo toda a porção
perdida. (TAGA et al., 1997)
Os osteoblastos são células formadoras de osso. Elas são originadas a
partir de celulas-tronco mesenquimais (estroma da medula óssea ou
mesenquima do tecido conjuntivo), as quais sofrem osteoblastos e na
sequência tornam-se osteoblastos maduros. (TRIFFITT, 1996 apud CHAVES
NETO).
Os
osteoblastos
são
células completamente
diferenciadas e
apresentam capacidade de migração e proliferação. (ANDRADE et al , 2007).
Os Osteoclastos são células gigantes com o predomínio de células
multinucleadas contendo de 4-20 núcleos e sua função e absorver o osso e
também são importantes para o balanço do cálcio e o remodelamento do
esqueleto, mas também podem ser importantes para a manutenção da
qualidade óssea (BURR, 2002 apud CHAVES NETO), também são células
responsáveis pela formação do tecido ósseo. Sendo assim, os osteoblastos
sintetizam os componentes de matriz orgânica e controlam a mineralização
dessa matriz. (ANDRADE, 2007).
As células Osteoprogenitoras ocupam amplamente o tecido ósseo, tem
como função dar origem, a outras células ósseas em condições normais e os
osteócitos são células localizadas no interior do tecido ósseo, que são
responsáveis pela mobilização dos sais minerais do tecido ósseo. (VIEK, 2003)
A Osteocondução é um processo caracterizado por um crescimento
inicial de tecido fibrovascular que invade a estrutura e é seguido por deposição
21
de osso novo diretamente sobre ela. O substrato age como um arcabouço que
direciona o crescimento interno de osso e de tecido fibrovascular (CORNELL e
LANE, 1998 apud SILVA et al, 2003), ocorre quando uma matriz física serve de
arcabouço para formação de um novo osso.
A osteocondução é passiva,
sendo representada pela habilidade do enxerto em permitir a invasão vascular
e celular proveniente da área receptora. Isto irá depender basicamente do
número e tamanho dos canais através do enxerto.
Todo material substituto
ósseo possui ao menos um desses três modos de ação (LYNCH; GENCO;
MARX, 1999 apud MARZOLA e PASTORI, 2006).
2.4.1 A Matriz Óssea
A matriz extracelular do cemento pode fornecer um quadro para a
regeneração dos vários componentes do tecido do ligamento periodontal e,
além disso, podem desempenhar importante fisiológicos papéis em sequestro
de
fatores
morfogenéticos
envolvidos
na
regeneração,
reparação
e
remodelação (RIPAMONTI e RENTO, 2000). E também a matriz óssea
desmineralizada alogênica, obtida de bancos de ossos, exenogênica, de
origem bovina, tem sido consideradas excelentes materiais de enxerto ósseo
principalmente na área de cirurgias periodontais ou associadas a implantes
osteointegrados. (HERCULANI et al., 2000).
A matriz óssea, chamada osteóide antes da mineralização, é um
conjunto de fibras colágenas embebidas em substância fundamental, que é um
gel
viscoso
e
complexo
constituído
glicosaminoglicanos e proteoglicanas.
por
água,
glicoproteina/proteina,
A substância fundamental também
contém numerosos fatores orgânicos (citocinas, fatores de crescimento) que
ajudam a controlar a ativação celular, maturação da matriz e mineralização.
Durante a mineralização, pequenos cristais de hidroxiapatita são densamente
colocados em uma série ordenada conforme a orientação das fibras coldgenas
(ROBERTS et al., 1987 apud NATAL, 2005).
22
2.5 Regeneração óssea guiada - ROG
Ao longo dos últimos anos várias técnicas e materiais foram descritos
para a realização da Regeneração Óssea Guiada (ROG), que geralmente
exigem o preenchimento da deformidade óssea, através de enxertos ou
materiais aloplásticos, e também de ser recoberto por um retalho para que
haja cicatrização por primeira intenção, (SALOMÃO e SIQUEIRA, 2010).
Muitas vezes, após um trauma, uma doença periodontal avançada ou atrofia
da crista alveolar, há um deficiência óssea e os enxertos ósseos podem
aumentar o piso do seio maxilar e regeneração óssea guiada tem sido uma
opção (WATZINGER et al, 2000, p.314).
Os biomateriais alógenos, xenógenos e aloplásticos têm lugar de
importância na tentativa de auxiliar ou promover a reconstrução de tecido
ósseo. (BARBOZA, 2011, p.345). O desenvolvimento de diversos biomateriais,
substitutos ósseos e teciduais visa diminuir a morbidade cirúrgica dos enxertos
autógenos, mantendo, ou em até determinadas condições, ampliando as
vantagens biológicas destes enxertos. (ZENÓBIO, 2011, p.346). A escolha do
biomaterial deve basear-se na função desejada como o preenchimento,
regeneração ou ambos. Deve-se levar em conta a propriedade do material
(osteocondutor ou osteoindutor), além de sua procedência (homógeno ou
alógeno, heterógeno ou xenógeno, sintéticos). Finalmente, deve-se levar em
conta seu tempo de reabsorção – lenta ou rápida. (SHIBLI, 2011).
A reconstrução de defeitos ósseos sempre representou um desafio na
Implantodontia e eles podem ser oriundos de infecções, traumatismos e outros
fatores, podem influenciar na funcionalidade e na estética das áreas afetadas.
(CHERBO, 1997).
As técnicas de regeneração óssea guiada são procedimentos aplicados
no tratamento de defeitos periimplantares e para aumentar a altura e largura
da crista óssea com o uso de membranas. Inúmeras pessoas e até animais
têm necessitado de intervenções cirúrgicas (CARLO et al.,2007) devido a
defeitos ósseos decorrentes de afecções diversas e até mesmo após a perda
óssea durante a exodontia, necessitando de recursos para a devida correção.
23
Procedimentos executados via regeneração óssea guiada são mais uma das
alternativas para contornar as dificuldades nos processos de reparo de tecido
ósseo com deformidades e evitando os procedimentos de enxertos.
Quando um dente é perdido, a estimulação intraóssea que mantém o
osso alveolar desaparece e este entra em um processo de reabsorção.
(CARDOSO et al 2006); e segundo Murray et al, (1957, apud Cherbo, 1997,
declararam que são necessárias três condições para o neocrescimento ósseo
na região em questão: a presença de coágulo sanguíneo, osteoblastos
preservados e contato com tecido vital.
Atualmente, o osso é o único por órgão humano que pode ser totalmente
regenerado, exogenamente, pelas BMPs quando os mecanismos fisiológicos
de fratura falhar (URIST, 1965) e (SIMICE; VUKICEVIC apud URIST) e sendo
assim, observou-se a capacidade osteocondutora dos enxertos e implantes.
(CARLO et al, 2007).
Segundo Imbronito, Arana-Chavez; Todescan, (2001), a regeneração
óssea guiada constitui um recurso clínico previsível para a reconstituição de
defeitos ósseos alveolares e as membranas para ROG podem ser tanto não
reabsorvíveis (NR) como reabsorvíveis (R). Os estudos parecem mostrar
superioridade das membranas NR, indicando que os materiais reabsorvíveis
devem ser aprimorados.
Para Cherbo, (1997), a técnica de regeneração óssea guiada é indicada
para regeneração de defeitos ósseos que comprometam a osseointegração de
implantes; o uso de uma barreira de membrana permite a exclusão de células
não desejáveis à cicatrização da ferida, permitindo que células desejáveis
propiciem uma neoformação óssea em locais comprometidos; as membranas
proporcionam a criação de um espaço durante o período de cicatrização
permitindo que células osteoprogenitoras estabeleçam neoformação óssea.
Segundo Zellin e Linde, (1996 apud Yamatagi et al.,2005), a membrana não
absorvível de politetrafluoretileno é bastante utilizada com base em suas
propriedades mecânicas, biocompatibilidade, manejo e oclusividade celular
24
2.5.1Requisitos para que ocorra regeneração óssea guiada:
Conforme Salomão, (2011):

Existência de uma fonte de células osteogênicas;

Adequada vascularização;

Tecido ósseo viável adjacente ao defeito onde se deseja a
regeneração;

Criação de espaço para permitir a formação e manutenção do
coágulo;

Exclusão de células não osteogênica da área a ser regenerada.

O local deve permanecer mecanicamente estável durante a
cicatrização
2.6 Enxertos
Verificou-se que a literatura a respeito do enxerto ósseo iniciou-se em
1682, com Van Meeken a partir de transplante realizado de um osso de crânio
de cão para um defeito cranial no homem e tal procedimento obteve sucesso.
(KUABARA; VASCONCELOS; CARVALHO, 2000). Ainda conforme Kuabara,
Vasconcelos; Carvalho, (2000), as áreas doadoras de melhor qualidade
intrabucal são o mento, a região retromolar e a tuberosidade da maxila, e que
as possíveis áreas doadoras externas são a crista ilíaca e a calota craniana. O
osso do tipo membranoso (mandíbula e calota craniana) apresenta menor
reabsorção óssea que o do tipo endocondral (ilíaco, tíbia e costela). Segundo
Fernandes, 2010, os enxertos autógenos são considerados o material ideal
para procedimentos de enxertia óssea por apresentarem propriedades
osteogênicas, osteoindutivas e osteocondutivas.
25
2.6.1 Classificação dos enxertos:
De acordo com Tanaka et al, (2009); Teixeira, (2009):

Enxertos Autógenos: Os enxertos autógenos são aqueles obtidos do
próprio paciente. Tem têm potencial para reunir todos os principais
fatores positivos de
incorporação:
osteocondução,
osteoindução,
osteogênese e ausência de reação imunológica.

Enxertos Alógenos: Os enxertos alógenos ou homógenos são obtidos de
indivíduos da mesma espécie, porém com diferentes genótipos. Não
requerem área doadora, disponibilizam grandes quantidades de
material, diferentes combinações de estrutura óssea (cortical, medular
ou córticoesponjoso), ser processados (desmineralizados, liofilizados),
pré-moldados (garantindo melhor adaptação no sítio receptor e menor
tempo cirúrgico), e são considerados osteocondutores.

Enxertos Xenógenos: Os biomateriais xenógenos provém de doadores
de outra espécie, como exemplo o osso de origem bovina.

Enxertos Aloplásticos: Os materiais aloplásticos são dispositivos de
origem sintética.
2.6.2 Classificação dos enxertos quanto à origem:
Conforme Rondinelli, 1994 (apud Del Valle, Carvalho e Gonzalez, 2006):
Os enxertos, quanto à sua origem, podem ser autógenos, quando obtidos
do mesmo indivíduo, sendo este receptor e doador.

Isógenos quando obtidos de outro indivíduo com mesma carga genética;

Homógenos quando obtidos de indivíduos diferentes com carga genética
diferente, porém da mesma espécie;
26

Heterógenos que são obtidos de outras espécies.
2.6.3 Enxertos e aumento de rebordo:
Segundo Toledo Filho et al, (2006):
1. Enxerto Inlay: uso em correção de pequenos defeitos ósseos na crista
alveolar, para restaurar o contorno e o volume ósseo, necessários para
a colocação de um implante;
2. Enxerto em Sela, indicado nos casos de reabsorção da cortical óssea
alveolar na parte posterior da mandíbula. Um bloco em forma de sela é
obtido da região do mento, sendo posicionado e fixado no local prédeterminado por no mínimo dois finos parafusos de titânio de 1,5mm.
3. Enxertos Veneer, são indicados quando há uma altura de rebordo
suficiente para a colocação de implantes, porém a largura não é
adequada. Por causa do tamanho da deficiência, lugares alternativos
são pesquisados para se retirar osso, incluindo-se a área temporal do
crânio e o íleo. Uma vez adaptado ao local, o enxerto deve ser fixado
com, no mínimo, dois parafusos de titânio.
27
4. Enxertos Onlay, são indicados nos casos de alvéolo residual inadequado
em altura e largura para suportar uma prótese funcional, defeitos de
contorno, podendo comprometer o suporte, função ou estética, além da
perda do osso alveolar.
5. Enxertos de Seio maxilar podem ser utilizados quando se tem menos de
oito a dez milímetros de osso alveolar. Faz-se um retalho mucoperiostal
através de uma incisão vertical no rebordo alveolar, expondo-se a
superfície lateral da maxila, onde é executada uma janela retangular de
osso, que é movimentada para o local do enxerto. O bloco de enxerto
poderá ser fixado com parafusos de titânio
2.6.4 Incorporação dos enxertos:
Segundo Burchardt (apud Omizzolo, 2009):
1- estágio inflamatório, tendo um aumento da atividade osteoclástica.
2- estagio neovascularização, fatores angiogênicos presentes a região
do enxerto começam a revascularizar a interface enxerto leito receptor.
3- estágio osteocundutivo, o enxerto tem como função servir de
arcabouço para o repovoamento celular e angiogênese.
4- estágio osseoindutivo, células mesenquimais do receptor são
induzidas pelas bmps presentes no enxerto a se transformarem em
osteoblastos.
5- estagio remodelação óssea, com características de formação e
reabsorção óssea normal.
2.6.5 Às interações biológicas entre o material de enxerto:
Conforme Bauer e Muschler, (2000, apud Tanaka et al, 2008):
28

Formação do hematoma com liberação de citocinas e fatores de
crescimento;

Inflamação, migração e proliferação de células mesenquimais e
desenvolvimento de

tecido fibrovascular dentro e ao redor do enxerto;

Invasão de vasos no interior do enxerto por meio dos canais de
Havers e Volkmann preexistentes;

Reabsorção da superfície do enxerto pelos osteoclastos;

Formação óssea na superfície do enxerto.
2.6.6 Considerações gerais sobre enxerto
O osso autógeno continua sendo o padrão ouro em termos de enxertia,
porém com morbidade á área doadora; o emprego do osso homógeno torna as
cirurgias mais rápidas e menos traumáticas do que quando se utiliza osso
autógeno, pois não há necessidade de acesso cirúrgico para remoção do osso
de uma área doadora. A ausência de função osteogênica acaba sendo a
grande desvantagem do osso homógeno; a utilização do enxerto ósseo bovino
em substituição ao enxerto autógeno parece interessante, pois exclui a
morbidade da área doadora e a necessidade de uma cirurgia adicional, apesar
de possuir uma regeneração óssea em um maior período de tempo; Os
enxertos de origem bovina promovem uma neoformação óssea satisfatória
para que haja a reabilitação do paciente, podendo ser utilizado com sucesso na
clínica odontológica. (FELINTO, 2010). Os enxertos ósseos (autoenxertos,
aloenxertos, xenoenxertos, aloplásticos ou fatores de crescimento, como a
proteína morfogenética óssea) e a regeneração óssea guiada (ROG) são
ferramentas importantes, pois um ano após a exodontia, a medida do osso
alveolar é reduzida em cerca de 25%, com uma perda média em altura de 4
mm (GRANJEIRO, 2011,p.348).
29
3. A PROTEÍNA MORFOGENÉTICA ÓSSEA – 2 - (rhBMP-2)
A rhBMP-2 atua especificamente sobre o tecido ósseo induzindo a
formação deste tecido, do ligamento periodontal e do cemento, (FREITAS;
PANNUTI ; IMBRONITO, 2003 apud ZÉTOLA; LARSON, 2007), estimulando
desta forma a formação de osso nos processos de remodelação e reparo
(MANOLAGAS ; JILKA, 1995 apud BERNATAVICIUS, 2006), é um fator de
indução óssea que induz diferenciação de células progenitoras dos
osteoblastos maduros em celulas osteoblastos com a capacidade de sintetizar
a osteocalcina. Além disso, rhBMP-2 inibe a diferenciação miogênica.
(YAMAGUCHI, 1991), atrai células mesenquimais do tecido adjacente. Estas
células aparecem para diferenciar-se em osteoblastos que iniciarão por sua
vez, a formação de novo tecido ósseo com invasão vascular simultânea. Muitos
testes foram realizados e verificou-se que as BMPs são importantes
reguladores de eventos morfogenéticos durante vários condrogenese e
osteogenese. (CUNNINGHAM; PARALKAR; REDDI, 1992 apud CHEN et al.,
1995.)
As BMPs apresentam diversas possibilidades de aplicação no corpo
humano na odontologia, ortopedia e em outras áreas de conhecimento que
envolvam a diferenciação celular por representarem um grupo distinto de
fatores indutores, capazes de estimular a diferenciação de células fonte
mesenquimais em células especializadas, induzindo a neoformação óssea e o
reparo de tecido ósseo. (BUSTAMANTE, 2006).
É pertinente salientar que as BMPs têm um papel importante no
desenvolvimento do esqueleto, sistema nervoso, olhos, coração e as células
germinativas primordiais. (VUKICEVIC; SAMPATH, 2004 apud VUKICEVIC;
SEMIC, 2007) e ainda que as BMPs que estão envolvidas no desenvolvimento
na maioria dos órgãos e tecido, incluindo os somitos, o sistema nervoso, o
pulmão, a pele, os rins e as gônadas. (HOGAN, 1996, apud VUKICEVIC;
SEMIC, 2007).
30
O uso da proteína morfogenética óssea, na implantodontia, na
substituição de enxertos ósseos autógenos a aos enxertos alógenos visa
reduzir a morbidade do tratamento e também o risco de transmissão de
doenças associadas com o transplante de ossos, (WOLFE; SALKED; COOK,
1999) e ainda algumas complicações pós-operatórias, conforme foram
analisados em 90 prontuários de pacientes submetidos ao enxerto autógeno,
onde a zona doadora mais utilizada foi a mandíbula, as complicações pósoperatórias na área receptora representaram 17,8%, o que corresponde a 16
pacientes, dos prontuários analisados e, na área doadora, somente 1 paciente
apresentou parestesia na região cirúrgica. (FLORIAN, 2010). E ainda, quanto o
risco nos produtos sintéticos, Lewandrowski et al. 2000, (apud Viek, 2003, p.
31), ressalta que “têm demonstrado um risco aumentado quanto a infecção
viral e complicações, afirmaram que substitutos ósseos xenogênicos podem
reduzir as desvantagens associadas com osso autógeno, alógeno ou outros
materiais sintéticos.”
3.1 Sobre as demais classificações das BMPs
As BMPs têm demonstrado a capacidade de induzir a cura de defeitos
de osteoperiosteal em vários modelos animais, e agora em estudos humanos,
apoiando um papel na reconstrução de defeitos ósseo. (WOLFE; SALKED;
COOK, 1999) e muitos estudos têm mostrados resultados promissores das
BMPs, em praticamente todas as áreas da Odontologia, pois as BMPs aumenta
a reparação de osso, cemento e tecido conjuntivo, usada no reparo ósseo em
defeitos periimplantar, pode ser usada como agente capeador pulpar, promove
a osteointegração mais rápida na cirurgia decorrentes de patologias ou
fraturas. (NUNES et al. 1999 apud CAMELO, 2001).
No tocante às BMP- 6 e 7 evidenciaram-se suas participações na
modulação do desenvolvimento folicular e função ovariana, exercendo
importante
papel
na
atividade
ovariana,
de
forma
a
influenciar
a
esteroidogênese e atrasar o início da atresia e/ou luteinização. (ARAUJO,
2008). Sobre as BMPs -2,-4 e -6 exercem alto pontencial osteoindutivo,
31
influenciando a odontogênese, regeneração e cicatrização óssea. (ZHOU et al,
1993 apud ZANDONAI, 2008).
Os estudos apresentados neste trabalho demonstram casos que
obtiveram sucesso com o uso das BMPs. Polido, em seu artigo: Reconstrução
óssea por meio do uso de rhBMP-2, relata que:
em um estudo pivotal, 83% dos que receberam o enxerto com
rhBMP-2 (n=99) produziram osso em quantidade suficiente para
suportar implantes sem a necessidade de aumentos adicionais, e
93% dos que receberam os implantes tiveram suas funções de
mastigação sobre os implantes controladas por 6 meses, sem
complicações. (POLIDO, 2007, p.2).
Tal resultado do estudo, relatado por Polido, corrobora com as
evidências sobre a capacidade ou a propriedade das BMPs na neoformação
óssea.
Com relação ao futuro das BMPs, de acordo com Vukicevic; Semic,
(2007, p.331), relatam que com os avanços feitos na identificação e
caracterização das BMPs, permitirá que pequenas móleculas da proteína
morfogenética óssea seja empregadas em pacientes com doenças sistêmicas,
como a osteoporose e insuficiência renal crônica e também que o uso das
BMPs nos enxertos pode irá reduzir a quantidade de cirurgia necessária para
tratar a deficiência e ainda contornar a transmissão viral associada ao
transplante ósseo. (WOLFE; SALKED;COOK, 1999).
3.2 Tipo de BMP e respectiva função:
Segundo Laurent et al. , 2004 apud Barros et al., 2006
BMP-2 Osteoindutiva, apoptose, diferenciação de osteoblastos
BMP-3 Inibe osteogênese (osteogenina)
BMP-4 Osteoindutiva, desenvolvimento do pulmão e sistema ocular
BMP-5 Condrogênese
BMP-6 Condrogênese, diferenciação de osteoblastos
32
BMP-7 (OP-1) Osteoindutiva, desenvolvimento do fígado
BMP-8 (OP-1) Osteoindutiva
BMP-9 Hepatogênese, Desenvolvimento do sistema nervoso
BMP-10 Desenvolvimento cardíaco
BMP-11 Morfogênese do sistema nervoso e órgãos de origem mesodérmica
BMP-12 Desenvolvimento de tendões e ilíacos
BMP-13 Desenvolvimento de tendões e ligamentos
BMP-14 Condrogênese
BMP-15 Modifica atividade de hormônio folículo estimulante
3.3 Vantagens das BMPs como biomaterial para enxertos ósseos:
Segundo Silva; Pereira; Barros Neta (2002):
Conforme o relato de Camelo, (2001), “observou-se que a combinação
de rhBMP-2 e colágeno esponjoso absorvível podem prover uma alternativa
eficaz
nos
enxertos
ósseos
tradicionais
e
substitutos
ósseos
para
procedimentos de aumento de volume do soalho do seio maxilar em humanos.”
Logo, de acordo com Silva; Pereira; Barros Neta, (2002), sobre as BMPs
como biomaterial para enxertos ósseos, considera-se que: A não necessidade
de cirurgia, além do implante, diminuindo o trauma e o tempo no procedimento,
não apresenta riscos de infecção cruzada, nos enxertos alógenos a
possibilidade de infecção é mínima, porém existente e no caso do enxerto com
o uso das BMPs o risco é praticamente zero, o produto é reabsorvível não
necessitando de cirurgia para a retirada do material, devido sua capacidade
osteoindutora forma-se ossos em todo o defeito ósseo e não somente nas
bordas.
33
3.4 Imagem da Osseointegração com rhBMP-2
Caso: Embora se saiba sobre uma relação estreita entre os linfócitos B e
osteoclastos há poucas informações sobre o papel dos linfócitos B na formação
óssea. Em um experimento, Marusic et al, (2000), compararam in vivo a
indução de uma neoformação óssea em ratos homozigóticos. De forma
subcutânea foi implantada a proteína morfogenética óssea (rhBMP-2) que
possibilitou um aumento maior em tamanho e massa. Seis dias após a
ablação tibial da medula óssea foi reabsorvido o coágulo de sangue inicial mais
rápido e formou mais um osso trabecular, em paralelo com maiores níveis
de mRNA.2
Figura 1- Neoformação óssea pela rhBMP-2 em ratos:
Título original: Role of B Lymphocytes in New Bone Formation. Fonte:
Marusic et al. Lab Invest. Nov.v.80.n.11.p:1761-74.2000
SÍNTESE DOS QUADROS
A. Tecido recém formado depois da implantação de rhBMP-2 em ratos µMT
-/-. Sete dias após a implantação, a área de maior secção transversal
dos ossículos de mMT-/ - ratinhos (A painel, à esquerda).
2Este trabalho foi financiado por doações do Ministério da Ciência e Tecnologia da República da Croácia
e apresentado na Primeira conferência europeia, em Zagreb, Croácia, outubro 07-11, 1998, sobre as
nas proteínas morfogenéticas ósseas, por Marusic et al., 2000.
34
B. Neste ponto há coágulo de sangue, com rhBMP-2 em ambos grupos (A
e B, os painéis da direita) foi cercado porproliferação de tecido
mesenquimal e ilhas de diferenciação da cartilagem (setas).
C. Doze dias após o de implantação, a diferença no tamanho entre
os ossículos de µMT-/- (C, painel da esquerda)
D. (D,painel da direita) era ainda mais evidente. O coágulo de sangue
foram
submetidos
a reabsorção significativa e
o mesênquima
diferenciadas em trabéculas ósseas e do espaço de medula entre
eles em ambos os grupos (C e D, os painéis da direita). Ampliação
original, 37,5 (painéis da esquerda) ou 3200 (painéis da direita).
Fonte: Tradução própria
35
4. POSSIBILIDADES NO USO DAS BMPs
4.1 Possibilidades com a existência de neoformação óssea
Zétola; Larson, (2007) relataram sobre a utilização da proteína
morfogenética recombinante sintética tipo 2, para a reconstrução de maxila
atrófica. Tal procedimento foi conferido junto a um paciente com queixa de
problemas mastigatórios e de ordem fonética, com ausência de elementos
dentários na arcada inferior e total ausência na arcada superior, atrofia maxilar,
sendo assim, necessitando de reconstrução extensa da maxila através de
enxertia óssea. O paciente recusou-se pelo procedimento de enxerto autógeno,
optando pela proteína morfogenética recombinante sintética do tipo 2, a Infuse
Bone Graft 3,2cc, comercializada pela Medtronic Sofamor USA. O pósoperatório imediato cursou sem intercorrências, conforme relatado pelos
autores e após 4 meses houve uma excelente melhora do rebordo alveolar.
Com base no caso clínico relatado, Zétola; Larson, (2007) afirmam que a
rhBMP-2 atua especificamente sobre o tecido ósseo induzindo a formação
deste tecido, do ligamento periodontal e do cemento. Segundo pesquisas, o
uso de BMPs possui um grande número de indicações quando há a
necessidade de indução óssea enquanto se necessita de uma reconstrução em
maior volume.
Os enxertos ósseos autógenos solucionam o problema de perda óssea,
porém há um desconforto da remoção de um fragmento de osso de uma zona
doadora, que é uma outra região do paciente. No caso relatado, o paciente
negou-se a aderir ao procedimento baseado no enxerto autógeno devido à
morbidade do tratamento e optando pelo enxerto xenógeno. O enxerto
autógeno preenche todos os requisitos, maior aceitação pelo corpo,
considerado o melhor material para este propósito, exceto pela limitada
disponibilidade, além da morbidade para se obter tal material. (BUSTAMANTE,
2006). O osso xenógeno se mostrou viável, não apresentando resultados
inferiores aos enxertos autógenos, sendo também considerado vantajoso pelo
36
menor tempo dispensado ao período trans-operatório e à facilidade de
obtenção do tecido ósseo a ser implantado. (ISOLA et al., 2011).
Com a identificação do papel da proteína morfogenética óssea na
osteoindução, auxiliando a implantodontia, tornou o processo de reconstrução
óssea, mais cômodo, menos traumatizante e eficaz em quatro meses e meio.
A proteína morfogenética recombinante sintética tem um potencial
osteogênico que induz as células mesenquimais pluripotenciais, células-tronco,
com capacidade para se diferenciarem em células produtoras de tecido ósseo
ou vascular. São também agentes osteoindutores, são osteocondutores, com
base nestas premissas, tal proteína foi utilizada neste caso.
Ueda et al, (2007), realizaram um estudo comparativo da substituição
óssea frente a enxerto de osso autógeno e proteína Morfogenética óssea ao
lado de implantes de Titânio, que a partir de uma preocupação em obter um
enxerto ideal, compararam a formação óssea após colocação de BMP, em
coelhos, divididos em 2 grupos: grupo de enxerto de osso autógeno e grupo de
BMP. Os animais foram sacrificados 42 dias após a implantação e os
espécimes foram processados para análise histológica. A substituição do
material de enxerto e a neoformação óssea foram observadas em ambos os
grupos. Concluiu-se que tanto o enxerto ósseo autógeno como o complexo
BMP apresenta muito bom comportamento biológico, induzindo a neoformação
óssea ao redor do implante.
Na tentativa de se obter ossos em quantidade suficiente para receber
um implante, buscam-se inúmeras possibilidades que possam ser aplicadas e
que tragam um resultado esperado, como a regeneração óssea guiada, com o
uso de material autógeno e xenógeno. Sendo assim, Ueda et al buscou realizar
um estudo comparativo entre elementos autógenos e xenógenos: sendo o osso
autógeno e a proteína morfogenética óssea, respectivamente, utilizados em
defeitos ósseos.
Com base no artigo de Ueda et al, (2007) sobre o uso das BMPs,
concluiu-se que tanto o enxerto ósseo autógeno como o enxerto xenógeno,
representado pela proteína morfogenética óssea 2, a BMP-2, apresentam muito
bom comportamento biológico, induzindo a neoformação óssea ao redor do
37
implante;
o
novo
osso
formado
pelas BMPs
apresentam todas as
características de osso normal, inclusive formação de cartilagem seguida por
ossificação endocondral; o osso neoformado pareceu ser qualitativamente
semelhante e satisfatório para osseointegração, para ambos os grupos (BMP e
osso autógeno), após 42 dias; a BMP apresentou evidências de induzir a
formação óssea de maneira eficiente, permitindo a neoformação do leito
conjuntivo e subseqüente neoformação óssea após 42 dias e a implantação
cirúrgica de BMP parece ter utilidade clínica e pode constituir-se numa
alternativa para enxertos ósseos autógenos em procedimentos de ganho
ósseo, nas condições estudadas.
Maria et al, (2010) pesquisaram através da avaliação histológica dos
efeitos do ultrassom pulsado de baixa intensidade e da Proteína Óssea
Morfogenética carreada em gel de quitosana, no reparo da falha óssea em
rádio de coelhos. Com base em todo o procedimento realizado pelos autores,
concluíram que o ultrassom pulsado de baixa intensidade acelerou o reparo
ósseo em todas as situações experimentais o qual este foi utilizado. O gel de
quitosana induziu um processo inflamatório no local da falha e atrasou o
preenchimento desta. Apesar disto, mostrou-se um bom carreador para a BMP,
acelerando o processo de consolidação óssea em coelhos. Pode-se dizer
também que houve sinergismo entra a aplicação do ultrassom pulsado de baixa
intensidade e a proteína óssea morfogenética.
No tocante as falhas ósseas, após o procedimento experimental,
observou-se neoformação óssea em todos os grupos. Nos grupos, onde se
encontrava as BMPs, foi possível afirmar que havia a presença de um maior
grau de maturação das lacunas e início de organização do osso lamelar, no
trigésimo dia e após 15 dias, ou seja, no quadragésimo quinto dia, podem-se
afirmar que a formação do neo tecido ósseo e preenchimento da falha óssea
foram maiores. Este fato foi mais evidente para os grupos II e VI, constituído
em sua maior parte por tecido ósseo maduro. O grupo VI é o formado pelo gel
de quitosana + BMP + Ultrassom pulsado de baixa intensidade, sendo assim
presume-se que o gel de quitosana é um excelente carreador da BMP. De
acordo com a análise de Maria et al (2010), “uma vez ativada com a proteína
38
morfogenética óssea, a evolução da consolidação óssea se mostrou superior
aos outros grupos”.
Outro fato interessante corresponde à presença da quitosana, que
esteve envolvida em um processo inflamatório, retardando a neoformação
óssea, porém, quando a quitosona foi ativada com a proteína morfogenética
óssea, a evolução da consolidação óssea se mostrou superior aos outros
grupos. Mais um fato a corroborar sobre a importância das BMPs na formação
óssea e os autores ainda enfantizam que houve sinergia com a aplicação do
ultrassom pulsado de baixa intensidade e a proteína óssea morfogenética.
Canan Jr., (2011), Com o objetivo de avaliar a densidade do osso
formado como parâmetro de qualidade óssea, comparando os métodos de
periosteoplastia, enxerto ósseo de crista ilíaca e uso do rhBMP-2 na
reconstrução alvéolo-maxilar de pacientes com fissura lábio palatina, organiza
18 pacientes que foram divididos aleatoriamente em três grupos de seis
pacientes: o Grupo Periosteoplastia - Pacientes que foram submetidos
reconstrução
alvéolo-maxilar
com
a
periosteoplastia.
(Grupo
à
Controle
Negativo); o Grupo Enxerto Ósseo - Pacientes que foram submetidos à
reconstrução alvéolo-maxilar com enxerto ósseo autógeno de osso medular
retirado de crista ilíaca. (Grupo Controle Positivo) e o Grupo BMP - Pacientes
que foram submetidos à reconstrução alvéolomaxilar com uso de Proteína
Morfogenética Óssea recombinante humana 2 (rhBMP-2). (Grupo Estudo),
concluindo que existe a indução de formação óssea quando aplicada a esponja
de colágeno com rhBMP-2 independente do potencial osteogênico do
periósteo, produzindo uma quantidade de osso suficiente e semelhante ao
método padrão de enxertia óssea autóloga de crista ilíaca, a quantidade de
osso formado na Periosteoplastia é menor em relação ao Enxerto Ósseo
Autólogo de Crista Ilíaca e ao uso de rhBMP-2 e é insuficiente para preencher
a descontinuidade óssea alvéolo-maxilar e o Enxerto Ósseo Autólogo de Crista
Ilíaca e a esponja de colágeno com rhBMP-2 são similares na reconstrução
alvéolo-maxilar quando avaliado quantidade de osso formado, reparo na altura
maxilar e qualidade do osso formado, considerando sua densidade.
39
Del Carlo et al, (2007), com o
propósito de avaliar a integração de
aloenxertos ósseos caninos foram montados quatro grupos experimentais, de
quatro cães cada, sendo que no G1, controle, somente o aloenxerto foi
depositado na falha, em G2, 3,0mg de autoenxerto esponjoso foram colocados
em cada extremidade do aloenxerto em relação ao osso receptor, em G3,
foram colocados 3,0 mg de enxerto esponjoso associados a 5,0mg de proteína
óssea morfogenética (BMP) e, em G4, foram colocadas, em cada extremidade,
0,20mL de medula óssea associado a 5,0mg de BMP. Percebeu-se que a
maior formação de novo osso, deu-se, pela ordem, nos grupos 4, 2, 3 e 1. Aos
90 e 120 dias, a porção medial do aloenxerto mostrou áreas de reabsorção e
deposição ósseas em menor intensidade que nas interfaces proximal e distal.
As metodologias utilizadas como adjuvantes à integração do aloenxerto cortical
contribuíram para a precocidade da formação óssea, que foi mais evidente no
grupo em que as células-tronco presentes na medula óssea foram associadas
à
BMP,
determinando
osteogênese
e
osteoindução
na
interface,
respectivamente. Concluindo que, os métodos utilizados como adjuvantes da
integração do aloenxerto cortical contribuíram para a precocidade da formação
óssea, que foi mais evidente no grupo em que estiveram associadas as
células-tronco presentes na medula óssea à BMP, determinando osteogênese
e osteoindução na interface, respectivamente.
Para Ferrigno, Della Nina e Fantoni, (2007), relatando as dificuldades
inerentes à reparação de fraturas, tendo em vista esta realidade objetivou-se a
comparação da velocidade de formação de colo ósseo entre o tratamento com
placas e parafusos da BMP. Avaliou-se, comparativamente, o tempo de
formação de colo ósseo, por exames radiográficos, aos 30, 60, 90, 120, 180 e
210 dias de pós- operatório. Foi encontrada a medida de tempo de cicatrização
de 127,5 +/- 34,15, com o uso de placas e parafusos e 32+/- 15 dias com uso
de placas, parafusos e BMP. Conclui-se que o uso da BMP neste trabalho
reduziu significativamente o tempo de formação de colo ósseo.
40
4.2 Casos de inibição da neoformação óssea
Bengtson, et al., (2006), avaliaram a reação histológica de Proteína
Morfogenética do osso recombinante humana (rhBMP-2) em arcabouço de
osso mineral natural desnaturado, extraído do fêmur de vitelo, e implantado em
tecido subcutâneo de ratos as proteínas rhBMP-2 em arcabouço inorgânico.
Nos períodos finais do experimento notou-se neovascularização de maior
intensidade, os implantes foram parcialmente reabsorvidos e o tecido
subcutâneo circundante apresentava aspecto de normalidade o que evidenciou
a biocompatibilidade dos implantes. A capacidade indutora de diferenciação
celular da rhBMP-2 foi inibida. Portanto, o implante de osso bovino desnaturado
como arcabouço para rhBMP-2 em tecido subcutâneo de rato é um conjunto
biocompatível, uma vez que não promoveu necrose tecidual ou formação de
microabscessos e a capacidade indutora de diferenciação celular das rhBMP-2
foi inibida com a presença de matriz de osso desnaturado. Esta inferência pode
ser suportada com base em Urist e Strates (1970) que afirmam que a presença
de matriz óssea mineralizada no tecido subcutâneo inibe a capacidade indutiva
das proteínas osteogênicas. A osteogênese é inibida na presença de matriz
mineralizada ou dela associada a matriz desmineralizada, devido à presença
de células gigantes ricas em ácidos orgânicos, provavelmente relacionados
com dissolução mineral, no local da implantação de matriz mineralizada.
41
Ciani et al, (2006), avaliaram o uso de biomaterial de origem bovina na
regeneração de defeitos ósseos segmentares através de falha segmentar
bilateral de um centímetro de comprimento na diáfise do rádio, com inclusão do
periósteo, em coelhos. Os resultados radiográficos e histológicos mostraram
que a regeneração óssea foi inibida nos defeitos segmentares tratados com o
biomaterial. O fato de utilizar no experimento, um pool de BMPs extraído a
partir do osso bovino e não a proteína pura pode influenciar no estímulo da
formação óssea, pois sabe-se que algumas BMPs são mais osteogênicas do
que outras e que diferentes combinações podem ser necessárias, de acordo
com o local anatômico pode apresentar diferenças qualitativas.
Calixto et al, (2007), analisaram histometricamente a capacidade de um
material de origem nacional em estimular o reparo ósseo alveolar de ratos.
Uma mistura de BMPs bovinas purificadas adsorvidas à hidroxiapatita
microgranular absorvível foi aglutinada com colágeno bovino e soro fisiológico
e implantada na cavidade de extração de incisivos superiores. Os ratos
implantados e controles (n=30 por grupo) foram sacrificados após 1, 2, 3 e 9
semanas, as hemi-maxilas contendo os alvéolos em reparação foram
descalcificadas e processadas para inclusão em parafina e obtenção de cortes
semi-seriados, corados com hematoxilina e eosina. Nos ratos controles e
implantados o reparo seguiu o padrão descrito na literatura. No grupo
implantado, o material não estimulou o reparo ósseo alveolar em nenhum dos
períodos analisados. Os resultados sugerem que a mistura de BMPs
adsorvidas à hidroxiapatita microgranular absorvível não tenha garantido sua
incorporação a um sistema carreador de absorção lenta que propiciasse sua
liberação num ritmo compatível com o da neoformação óssea, portanto,
adequado à osteoindução. A hipótese mais provável é que a quantidade
de BMPs introduzidos no alvéolo dental foi insuficiente para estimular a
osteogênese.
42
Howard et al, (1998), em um experimento com coelhos utilizando
irradiação (XRT), rhBMP-2 e HA, injetados através do periósteo do focinho e
subperiosteal, com soluções aplicadas diretamente com uma seringa
micropipeta de uso único. As incisões foram fechadas com suturas crômico 4-0.
Os animais foram mortos em 3,6, 20ou semanas após o implante. Três animais
de
ambos
os
grupos
em
estudo
(o
grupo
com
XRT
e
o
grupo sem XRT) foram selecionados aleatoriamente em cada tempo
intervalo. Os animais que receberam rhBMP-2 teve um aumento significativo no
crescimento ósseo em 6 semanas. Os efeitos da rhBMP-2 com XRT (Raio X)
foram estatisticamente significativo em todos os intervalos de tempo. Com
rhBMP-2, não houve diferença significativa no crescimento ósseo entre o grupo
que recebeu XRT e ao grupo que não recebeu.
Foi demonstrado que a
osteogênese pela rhBMP-2 foi impedida pela irradiação
De acordo com revisão bibliográfica de Issa et al, (2006), outros
experimentos foram realizados em todo o mundo com o objetivo de averiguar a
capacidade de osteoindução da proteína morfogenética óssea a fim de
reabilitar defeitos ósseos, provocados para esse fim, em animais como ratos,
podendo verificar nas obras de Doll et al, (1990); Mark et al, (1990), nos
coelhos: Moore et al, (1990); nos cães Sato; Urist,(1985); Urist et al, (1987);
Nilsson ; Urist, (1991), ovelhas Lindholm et al.,(1988), em macacos Ferguson et
al., (1987). Nesses estudos citados foram comprovado a utilidade do
tratamento das BMPs na formação de um novo osso.
Yasko et al., (1992, apud Monteiro, 2005), reportaram que defeitos
ósseos, no fêmur de ratos, tratados com 1,4g de BMP-2 não apresentaram
sinais de união. Contudo, quando tratados com doses de 11,0g foi verificada,
num mesmo período de observação, a completa união óssea entre os
segmentos.
43
4. DISCUSSÃO
Inicialmente as BMPs foram identificadas como moléculas capazes de
induzir a formação de osso e cartilagem ectópicos em roedores. Entretanto,
com a evolução das pesquisas tem-se demonstrado um amplo espectro de
atividades biológicas relativas a estas citocinas sobre diversos tipos celulares,
incluindo monócitos, células epiteliais, células mesenquimais e células
neurais.(SOARES, 2008).
A instalação dos implantes requer um tecido ósseo de ótima qualidade e
em quantidade suficiente, sendo os insucessos geralmente relacionados à falta
de integração da superfície de titânio com o tecido ósseo neoformado ao redor
do implante. (CIRANO et al., 2007).
As BMPs foram descobertas em 1965 por Urist, atualmente são
conhecidas vinte tipos, dentre as quais destaca-se a de número 2 (BMP-2), por
apresentar melhor propriedade osteoindutora, atraindo e estimulando a
transformação das células mesenquimais indiferenciadas em osteoblastos,
secretores de nova matriz óssea. (MASTROCINQUE et al., 2004).
A proteína óssea morfogenética recombinante humana-2 surgiu
recentemente como uma alternativa aos enxertos autógenos, oferecendo
excelente padrão de reparo e/ou neoformação óssea quando utilizada na
reconstrução de rebordos alveolares, possibilitando a reabilitação com próteses
implantossuportadas. (VIDOTE et al., 2009).
As BMPs apresentam diversas possibilidades de aplicação em
odontologia, ortopedia e em outras áreas de conhecimento que envolvam a
diferenciação celular por representarem um grupo distinto de fatores indutores,
capazes de estimular a diferenciação de células fonte-mesenquimais em
células especializadas, induzindo a neoformação óssea e o reparo de tecido
ósseo. (SANTOS et al., 2005)
44
Estudos em humanos, utilizando implantes dentários em áreas
desfavoráveis em altura e volume, demonstraram que a BMP-rh2 tem papel
favorável no incremento ósseo em áreas de risco. (PACHECO et al, 2010).
Atualmente, o fenômeno da osseoindução é atribuído às concentrações
diretamente proporcionais de BMP presente no material de enxerto. (UEDA et
al.,2007).
A rhBMP-2 atua especificamente sobre o tecido ósseo induzindo a
formação deste tecido, do ligamento periodontal e do cemento. O uso de BMPs
possui um grande numero de indicações quando há a necessidade de indução
óssea enquanto se necessita de uma reconstrução em maior volume.
(ZÉTOLA; LARSON, 2007).
Bengston et al., (2006), avaliou que o implante de osso bovino
desnaturado como arcabouço para rhBMP-2 em tecido subcutâneo de rato
demonstrou ser um conjunto biocompatível, uma vez que não promoveu
necrose tecidual ou formação de microabscessos, além da capacidade indutora
de diferenciação celular das rhBMP-2 foi inibida com a presença de matriz de
osso desnaturado.
Segundo Pacheco et al, (2007), compararam os níveis de densidade
óssea para observação de eventuais efeitos da aplicação de rhBMP-2 na
interface osso/implante. Pelo período de análise dos casos (três e oito meses)
os implantes experimentais tratados com rhBMP-2 promoveram pela média,
melhora significativa no aumento da densidade óssea pós-operatória.
A aplicação da BMP também é válida para diminuir o tempo da
cicatrização e da osseointegração nos casos de implantes intra-orais. (CIRANO
et al., 2007). A BMP de origem bovina é a mais usada devido ao grande
volume ósseo encontrado nesta espécie de animal. Isso é vantajoso, uma vez
que é necessário em torno de uma tonelada de osso para se extrair 1g de
BMP. (MEZZOMO, 2007)
Relata-se também que as BMPs são os únicos fatores de crescimento
capazes de induzir a formação óssea em sítios fora do esqueleto,
aparentemente causando diferenciação das células derivadas do tecido mole,
produzindo células do tecido ósseo, independentemente da presença ou não
de estrutura óssea prévia. (JÄGER, 2009).
45
Segundo Jung et al. (2003, apud Mezzomo, 2007), em estudo clínico
avaliaram os efeitos da adição de rhBMP-2 com osso bovino mineral (Bio-Oss)
e membrana de colágeno reabsorvível em defeitos ósseos e constataram que a
rhBMP-2 combinada com Bio-Oss pode aumentar o processo de maturação de
osso neoformado, sendo que a rhBMP-2 acelera e melhora a regeneração
óssea, já para Mendonça et. al., (2007), avaliaram em estudo, que quanto à
estimulação da atividade osteogênica o pool de BMPs demonstrou efeito
biomodulador positivo sobre a neoformação óssea.
Puleo (1997 apud (Bustamante, 2006) estudou o tempo de exposição a
rhBMP-2 requerido para se obter características osteoplasticas expressivas e
retentivas com subseqüente formação de uma matriz extracelular mineralizada
em culturas de células mesenquimais. Elas foram cultivadas, em rhBMP-2 por
0, 7, 14, 21 ou 28 dias, e por mais 4 semanas na ausência de rhBMP-2. Quanto
mais longa a exposição das células mesenquimais a rhBMP-2, mais extensa a
quantidade de mineral depositado e melhor conteúdo total de matriz mineral.
Em contrapartida, o desenvolvimento celular não foi afetado pela retirada da
rhBMP- 2.
Recentemente, foi constatado que as BMPs estão implicadas na
modulação do crescimento e diferenciação de células-tronco hematopoiéticas,
sendo também capazes de inibir a síntese de DNA e induzir apoptose em
malignidades hematológicas, como o mieloma múltiplo. (SOARES, 2008).
As indicações para o uso de BMPs estão associadas principalmente a
grandes perdas ósseas, decorrentes de anomalias de desenvolvimento, bem
como defeitos ósseos causados por algum trauma na estrutura óssea, doenças
infecciosas e inflamatórias. (SANTOS et al., 2005).
Visando otimizar a oesteoindução das BMPs, elas devem estar
associadas a uma substância carreadora apropriada, a qual parece possuir
efeito sobre a farmacocinética e ação destas proteínas. O material carreador
deve apresentar algumas características (ALDINGER et al., 1991, apud
MASTROCINQUE et al.,2004)) dentre elas: Relativa solubilidade em condições
fisiológicas; Biodegradabilidade; Proteção contra atividade proteolítica; Ser
substrato para adesão celular e proliferação; Ser imunologicamente inerte
46
Liberar as BMPs lentamente; Ser estável mecanicamente no defeito ósseo;
Facilmente manufaturado. (MASTROCINQUE et al., 2004).
Avaliações em humanos ainda são escassas na literatura, contudo
algumas publicações apontam aspectos promissores para o emprego da BMP,
não apenas quanto à correção de defeitos ósseos, mas também em relação ao
aumento da previsibilidade do tratamento reabilitador por meio de implantes
dentários em sítios desfavoráveis, com tipo ósseo de menor densidade óssea.
(PACHECO et al., 2010).
47
5. CONCLUSÃO
A incessante busca pela restauração dos dentes tem impulsionado a
sociedade a optar por implantes, devido a sua eficiência mastigatória e estética
satisfatória. Entretanto, para a realização do implante, é necessário observar
que se requer uma superfície adequada ao recebimento do biomaterial e
assim, a perda óssea atrapalha a colocação do implante, se faz necessária
uma quantidade óssea mínima e logo, surge à participação da BMP na
restauração óssea, que sua presença induzirá uma célula-tronco em células
que produzirão um tecido ósseo, proporcionando a inserção do implante sem
maiores transtornos.
A técnica de osseointegração revolucionou a Odontologia e trouxe
vantagens em relação aos tratamentos convencionais como a preservação dos
dentes remanescentes, melhor retenção e estabilidades às reabilitações, com
resultados previsíveis e estáveis ao longo do tempo.
Verificou-se que com a presença da proteína morfogenética nesse
processo, possibilita um melhor pós-operatório, economia de tempo e precisão,
previsibilidade no tratamento de defeitos ósseos, menos morbidade no
tratamento como é realizado nos procedimentos de enxertos, porém ainda não
há estudos sobre a longevidade do neo tecido e também, seguindo o
pensamento de Issa et al, (2006), se faz necessárias pesquisas a respeito da
análise de um carreador de modo a fornecer um lenta e gradualmente a
entrega da rhBMP-2 para que seja bem sucedido tal procedimento.
48
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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57
7. ANEXOS
7.1
PATENTES:
7.1.1
7.1.2
7.1.3
7.1.4
A BMP
COMPOSIÇÃO DA BMP
PROCESSO DE PURIFICAÇÃO DA BMP
A rhBMP²
58