Avaliacao do Homem com
Azoospermia / Oligospermia severa
Marcelo H. Furtado
Urologista Hospital Mater Dei e Procriar Medicina
Reprodutiva
Belo Horizonte
AZOOSPERMIA
• Definicao:
• Ausencia de espermatozoides no ejaculado mesmo
apos centrifugacao a 3000G por 15 minutos em pelo
menos 2 amostras
• A diferenciacao entre oligospermia severa e
azoospermia e realizada pelo exame do centrifugado
• 21% apresentam alguns espermatozoides apos
centrifugacao
Jaffe et al. J Urol 1998;159:1548-50
• Incidencia:
• 1% de todos os homens
• ~15% dos homens inferteis
Jarrow et al. J Urol 1989;142:62
Questoes a responder quando lidando com azoospermia
• E aspermia devido a desordem ejaculatoria?
• E criptozoospermia ou verdadeira azoospermia?
• E obstrutiva (OA) ou nao obstrutiva (NOA)?
• Biopsia diagnostica do testiculo necessaria?
• E corrigivel ou pelo menos melhorado o “status”?
• Espermatozoides podem ser retirados cirurgicamente?
• Quais as possiveis opcoes de tratamento?
• Existe alguma patologia importante causando como
causa da azoospermia?
• Qual o risco para a prole se usado os espermatozoides
encontrados?
AZOOSPERMIA – DIAGNOSTICO DEFERENCIAL
• Volume e pH seminal
• Azoospermia de baixo volume
• Azoospermia com volume normal
ANALISE SEMINAL
Componentes do liquido seminal
10%
pH acido
20%
Vesicula Seminal
Prostata
Ampola Ductal
70%
pH alcalino
ANALISE SEMINAL
Azoospermia com baixo volume e acida
Ampola
Ductal
0%
Vesicula
Seminal
0%
Vesicula Seminal
Prostata
Prostata
100%
Ampola Ductal
ANALISE SEMINAL
Azoospermia com baixo volume e acida
Ausencia de fluido seminal no ejaculado
Diagnostico diferencial:
• Obstrucao de ductos ejaculatorios (EDO)
• Agenesia Congenita Bilateral de Ductos Deferentes (CBAVD)
ANALISE SEMINAL
Azoospermia com baixo volume e acida
Ausencia de fluido seminal no ejaculado
FRUTOSE
• Frutose vem das vesiculas seminais
• Se semen e de baixo volume e acido, ha necessidade de
solicitar dosagem de frutose?
NAO
AZOOSPERMIA COM BAIXO VOLUME E ACIDA
CBAVD vs EDO
Para fazer diagnostico:
•
•
•
Nao precisa de biopsia testicular
Nao precisa de exploracao escrotal
Nao precisa vasografia
AZOOSPERMIA COM BAIXO VOLUME E ACIDA
ANALISE SEMINAL
Azoospermia com volume normal
As vesiculas seminais estao presentes e os ductos ejaculatorios
estao abertos
Diagnostico diferencial:
• Insuficiencia espermatogenica
• azoospermia nao-obstrutiva
• Bloqueio dos ductos deferentes ou epididimo
• azoospermia obstrutiva
USTR / Vasografia
HISTORIA E EXAME FISICO
• OBSTRUTIVA
(com producao de espermatozoides normal) FSH baixo-normal
Pos-Vasectomia
Trauma
Cirurgia hernia/escrotal
Epididimite
Obstrucao ducto ejaculatorio
• NAO OBSTRUTIVA
(
Criptorquidia
Droga induzida
Orquite virotica (caxumba)
Desordens hormonais
Condicoes geneticas
Sem necessidade de testes geneticos
producao de espermatozoides)
FSH alto
cariotipo
microdelecao de cromossomo Y
HISTORIA E EXAME FISICO
• OBSTRUTIVA
(com producao de espermatozoides normal) FSH baixo-normal
Volume testicular normal
Consistencia testicular normal
Epididimo cheio
Sem necessidade de testes geneticos
Ausencia bilateral de ductos deferentes
• NAO OBSTRUTIVA
Testiculos pequenos
Testiculos macios
Epididimos planos
Androgenizacao precaria
(
teste de mutacao CFTR
producao de espermatozoides)
FSH alto
cariotipo
microdelecao de cromossomo Y
FSH
Hipotalamo
• Alto
• azoospermia naoobstrutiva
• Normal
• Azoospermia
obstrutiva
Hipofise
Axis espermatogenico
FSH
Inibina
Celula
Sertoli
FSH
Esta e a faixa em
que estarao a
maioria com
producao normal
de
espermatozoides
2
Esta e a faixa onde estarao
a maioria com producao
inadequada de
espermatozoides
FSH – “Faixa Normal”
(valor de referencia)
19
FSH e TAMANHO TESTICULAR – DIAGNOSTICO AZOOSPERMIA
100%
80%
89%
96%
60%
40%
20%
0%
NOA: FSH>7,6 TLA <4,6 cm
OA: FSH<7,6 TLA >4,6 cm
Schoor,RA et al. J Urol 2002;167(1):197-200
AZOOSPERMIA COM VOLUME NORMAL
Logo,
• Diagnostico facil de fazer baseado em:
• Historia
• Exame fisico
• FSH
NAO HA NECESSIDADE DE BIOPSIA TESTICULAR OU VASOGRAMA
TESTES GENETICOS
• Anormalidade cromossomica grosseira
• 6% de todos os homens inferteis
• 1% normospermico
• 4% - 5% oligospermico
• 10% - 15% azoospermico
AZOOSPERMIA NAO-OBSTRUTIVA: BASE GENETICA
• Microdelecoes de cromossomo Y
• 13%
• Sindrome de Kleinefelter
• 5 – 10%
• Translocacoes
• 1 – 3%
• Aberracoes cromossomo Y
• rara
TESTES GENETICOS
Consequencias das anormalidades cromossomicas:
•
•
•
•
Perda da gravidez
Defeitos congenitos
Transmissao da infertilidade a prole
Outras sindromes genomicas
TESTES GENETICOS
Qual solicitar? E quando?
• Depois da historia clinica, exame fisico e painel hormonal:
• Azoospermia nao-obstrutiva / Oligospermia severa (<5M/ml)
• microdelecao de cromossomo Y
• cariotipo
• Obstrutiva – Agenesia congenita bilateral de ductos deferentes
• analise de mutacoes CF
• +/- US renal
FATOR DE AZOOSPERMIA - AZF
Composta por 3 regioes:
• AZFa
• AZFb
• AZFc
Nao existe AZFd
TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y
Frequencia das microdelecoes: NOA
•
•
•
•
AZFa:
AZFb:
AZFb/c:
AZFc:
1%
1%
1%
10%
severa oligospermia: 5%
Estes sao numeros grosseiro e gerais. Depende do haplogrupo do Y em parte e de
outros fatores desconhecidos
Hopps et al. Hum Reprod 2003;18:1660-1665
TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y
Importancia:
• Prognostico
• Aconselhamento sobre a prole
TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y
Porque solicitar?
Microdelecao regiao AZFa
Ausencia de espermatogenese
Nao e necessario TESE ou biopsia testicular
Oates and Lamb. “Infertility in the Male” Chapter 15:251-76, 2009
TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y
Porque solicitar?
Microdelecao regiao AZFb ou AZFb/c
Ausencia de espermatogenese
Nao e necessario TESE ou biopsia testicular
Oates and Lamb. “Infertility in the Male” Chapter 15:251-76, 2009
TESTES GENETICOS – MICRODELECAO DE CROMOSSOMO Y
Porque solicitar?
Microdelecao regiao AZFc
Potencial espermatogenico
70% chance de espermatozoides na TESE
Oates and Lamb. “Infertility in the Male” Chapter 15:251-76, 2009
TESTES GENETICOS
Transmissao Vertical da Microdelecao AZFc
Homem com
delecao AZFc
XX
XY
Mulher normal
XY
XY
XY
Oligospermia
severa
Azoospermia
Azoospermia
Espermatozoides
presente no tecido
testicular
Potencialmente fertil com tecnologia TRA
Espermatozoides
ausentes no tecido
testicular
Esteril
TESTES GENETICOS
Opcoes para homem AZFc microdeletado
• Nao usar seu esperma
• Usar seu esperma para ICSI
•
•
Menina normal
Menino AZFc deletado
•
Transferir somente embrioes femininos
• PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis)
A escolha e do casal – se informado
TESTES GENETICOS – CARIOTIPO
Porque solicitar?
•
•
•
•
•
•
Sindrome de Kleinefelter
Sindrome do Homem XX
Y em anel
Y isodicentrico
Translocacoes
Outras anomalias do # / estrutura dos
cromossomos
TESTES GENETICOS
Porque solicitar estes testes?
A prole tambem e importante
Este tambem e nosso paciente!
AGENESIA CONGENITA BILATERAL DOS DUCTOS DEFERENTES
(CBAVD)
• A causa mais comum de CBAVD e a mutacao do
gene CFTR (“cystic fibrosis transmembrane
regulator”)
• Todos os homens com fibrose cistica clinica tem
CBAVD
• 70% do homens com CBAVD sem com nenhuma
evidencia de fibrose cistica tem alguma
mutacao no gene CFTR
• 2%-3% dos homens inferteis causasianos - CBAVD
GENE DA FIBROSE CISTICA
Ausencia
Congenita
Bilateral dos
Ductos
Deferentes
Fibrose
Cistica
clinica
Aumenta severidade do fenotipo
MUTACOES CFTR
A natureza das combinacoes determina a doenca
Mutacao
Severa
Leve
Severa
CF
CF/CBAVD
Leve
CF/CBAVD
CBAVD
MUTACOES CFTR - TRANSMISSAO
DF508
+
DF508
5T
DF508/DF508
DF508/5T
CF
CBAVD
DF508/+
5T/+
PORTADOR PORTADOR
ANALISE DAS MUTACOES DA FIBROSE CISTICA
33 mutacoes
3 polimorfismos
I506V, I507V, F508C
Politiaminas (poliT) intron 8 (IVS8-5T)
Variante 7T: genes transcritos normais
Variante 9T: genes transcritos normais
Variante 5T: genes transcritos anormais
Agenesia de Ductos Deferentes
Firmida et al. Revista Hospital Universitario Pedro Ernesto 2011;10(4)
ANALISE DAS MUTACOES CFTR
• 5T nao e encontrado em homens com FC
clinica
• 5T nao faz parte do teste rotineiro para FC
Se 5T nao e parte do teste para
homem com CBAVD, entao, o teste
nao e completo
Deve-se olhar o IVS8-5T
TESTES GENETICOS
Porque solicitar estes testes?
A prole tambem e importante
Este tambem e nosso paciente!
AZOOSPERMIA - ALGORITMO
AZOSPERMIA COM VOLUME BAIXO
(<1ml, pH < 7.0)
Exame Fisico
Ductos Deferentes palpados
bilateralmente
Ductos Deferentes nao palpados
Possivel Obstrucao de
Ductos Ejaculatorios
Agenesia Congenita Bilateral de
Ductos Deferentes
US transretal
Analise de mutacao CFTR
RTU-DE
Coleta de espermatozoides cirurgica
AZOOSPERMIA - ALGORITMO
AZOSPERMIA COM VOLUME NORMAL
(>1ml, pH > 7.0)
Historia clinica e Exame fisico
FSH alto/baixo
SUGESTIVO DE NOA
NAO SUGESTIVO
NOA NEM OA
(pex.: testiculos pequenos e amolecidos)
FSH baixo, LH baixo e T baixa
SUGESTIVO DE OA
(pex.: testiculos de tamanho normal com epididimos
ingurgitados e firmes)
FSH alto, LH +/- e T +/-
FSH baixo, LH baixo e T alta
Reconstrucao microcirurgica
se possivel (+/- TESE)
Uso de
anabolizante
Hipogonadismo
hipogonadotrofico
FSH normal
Microdelecao Y
Cariotipo
Coleta cirurgica de espermatozoides
se reconstrucao nao possivel
RESUMO
• Maioria das vezes voce pode determinar
a obstrucao vs NOA com historia, exame
fisico e FSH
• Peca um ou outro – nao ambos
• Cariotipo e microdelecao de cromossomo Y
para NOA
• CF e 5T para obstrucao
• Nao faca biopsia testicular se FSH alto e
testiculos pequenos
• Faca exploracao escrotal e vasograma
somente no momento da reconstrucao
AVALIACAO DO HOMEM COM AZOOSPERMIA/ OLIGOSPERMIA SEVERA