Qualidade em Ambientes de
Vigilância Sanitária
QUALIDADE-PRINCÍPIOS BÁSICOS
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO
Prof. Dr. Lúcio Mendes Cabral
1
Histórico

Evolução do Conceito de Qualidade
– Início da existência da humanidade - Materiais mais
resistentes para construir suas armas, métodos para
melhores colheitas, edificações.
Aristóteles -”A perfeição não deve ser um ato, mas deve
ser um fato”
– Frederic Taylor - Início do século XX - Introduziu o
conceito e as técnicas para a medição e inspeção da
qualidade do trabalho e do produto.
 Ford Motors - Modelo T
 Bell Telephone Lab. - Departamento de Qualidade
 W.A.Shewart - 1931 - Economic Control of Quality of
Manufactured Product
2
Histórico

Programa de Qualidade segundo David Garvin
(1992)
– Quatro eras:
 Inspeção
 Controle Estatístico da Qualidade
 Garantia de Qualidade
 Gestão Estratégica da Qualidade
3
Histórico

Inspeção
– Se apóia em um sistema de medidas, utilizando-se de
gabaritos e outros acessórios, e de um padrão de
referência.
 Controle de atributos e de variáveis (Taylor)

Controle Estatístico da Qualidade
– Objetivo: controlar a qualidade, e não somente verificala após o processo realizado.
– Shewart - 1922 - Bell - estabeleceu o conceito de
tolerância de um lote, e em 1924, usou pela primeira vez
o gráfico de controle de qualidade de produtos de
fabricação (CEP e Gráfico de Dispersão).
4
Histórico

Garantia de Qualidade
– Objetivo continua sendo a prevenção de problemas,
mas a forma e as técnicas utilizadas foram muito além
dos métodos estatísticos. A Garantia da Qualidade
enfoca quatro aspectos básicos:
 Quantificação dos custos da Qualidade
 Controle Total da Qualidade
 Engenharia da Confiabilidade
 Zero Defeito
5
Histórico
– Quantificação dos custos da Qualidade
 J.M.Juran - década 50 - desenvolveu um estudo sobre a
economia da qualidade, definindo os níveis de custo para
um produto (bem ou serviço:
 custos evitáveis - prejuízos relacionados com produto
rejeitado, reprocessos, e insatisfação do cliente
 custos não evitáveis - custo de fabricação, custos de
inspeção, amostragem, e outras iniciativas para a
melhoria da qualidade
 W.Edward s DEMING (1990)
 Ciclo PDCA (Plan, Do, Check, Act)
 Metodologia Taguchi
 Procura traduzir a qualidade do ponto de vista
econômico
• Função Perda da Qualidade
6
Histórico
– Controle Total da Qualidade (TQC)
 Armand FEIGEMBAUM - Qualidade Total - para se
conseguir uma verdadeira eficácia, o controle precisa
começar pelo projeto do produto e só terminar quando o
produto tiver chegado às mãos de um cliente que fique
satisfeito.
 A qualidade é um trabalho de todos, devendo estar
presente em todas as etapas do processo, quais sejam:
controle dos novos projetos, controle do material
recebido, controle da produção, controle da distribuição,
controle da satisfação do cliente.
 Característica principal do TQC: controle não só da
qualidade, mas também do custo e atendimento ao
cliente.
7
Histórico
– Engenharia da Confiabilidade
 Objetivo: garantir o desempenho aceitável de um
produto ao longo do tempo.
– Zero Defeito
 J.F.HALPIN e P.B.CROSBY - 1990
 Significa: Fazermos aquilo que concordamos, quando
concordamos faze-lo. Significa fazermos requisitos
claros, treinamento, uma atitude positiva e um plano
(CROSBY, 1990, p.62).
 Causa mais comuns dos erros: falta de conhecimento, a
falta de atenção e a falta de instalações adequadas.
 Dedica maior atenção à filosofia, à conscientização e dá
menos ênfase às técnicas para solucionar problemas.
 Zero defeito propõe fazer certo desde a primeira vez.
8
Histórico
– Implantação do Zero defeito:
 Treinamento gerencial e técnico
 Estabelecimento de metas
 Divulgação de resultados
 Programas de feedback
9
Histórico

Gestão Estratégica da Qualidade (TQM)
– Busca o compromisso de toda a organização com a
qualidade, através do envolvimento da alta gerência e de
todo o corpo funcional e do estabelecimento prioritário da
relação entre a qualidade e os objetivos básicos e
estratégicos da empresa.
– Fatores fundamentais:
 Educação
 Treinamento
 Formação de equipes
 Pesquisa de mercado
 Análise dos produtos e estratégia dos concorrentes
– Incorpora elementos de outras fases como: Controle
Estatísticos da Qualidade, a Metodologa Taguchi, o Ciclo de
Deming e o Zero Defeito.
10
Garantia de Qualidade

Prover confiança de que os requisitos da qualidade
serão atendidos
O cliente é quem determina o padrão de
qualidade dos produtos e/ou serviços
11
Garantia de Qualidade
A PADRONIZAÇÃO DE PRODUTOS E SERVIÇOS
 A GARANTIA DA QUALIDADE APÓS A VENDA
 A CRIAÇÃO DE MERCADOS COMUNS
 CÓDIGO DE DEFESA DO CONSUMIDOR
 EXIGÊNCIAS SANITÁRIAS
12
Gestão da Qualidade
“Conjunto de atividades coordenadas para dirigir e
controlar uma organização no que diz respeito à
qualidade”
(ISO 9000 - Sistemas de gestão da qualidade - Fundamentos e
vocabulário)
v ”GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e ações
planejadas e sistemáticas que influem individual ou
coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua
utilização final.
O modelo mais adequado de gestão poderá ser
identificado através da análise dos ambientes
organizacionais, do porte da empresa, etc. Mesmo
assim, o modelo escolhido poderá ser adaptado em
função das necessidades.
13
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Dentre os mecanismos mais utilizados estão:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Diagrama de Pareto
Diagrama de Causa e Efeito
Brainstorming
Programa 5S
Reengenharia de Processos
Just-in-Time
Benchmarking
Kaizen
Empowerment
Planejamento das Necessidades de Material - MRP
Manufatura Integrada por Computador
Manutenção Produtiva Total
Poka-Yoke e outros.
14
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Diagrama de Pareto
– Quantidade de Problemas x Tipo de Problemas

Diagrama de Causa e Efeito
Material
Mão de obra
Problema
Método
Máquina
15
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Brainstorming
– Geração e criação de diversas idéias no menor espaço de
tempo possível.
 Lista de idéias
 Esclarecimentos
 Avaliação
 Pontos importantes
 Estabelecer o objetivo claramente
 Cada membro da equipe deve expor uma única idéia
de cada rodada
 Todas as idéias devem ser registradas onde possam
ser vistas por todos
 Nenhuma idéia pode ser criticada ou rejeitada
 Outras idéias podem e devem ser criadas a partir de
outras
16
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Programa 5S
– SEIRI (Senso de organização) - otimizar a alocação de
móveis, equipamentos e materiais de trabalho em geral.
– SEITON (Senso de Ordem) - Ordenar de forma reacional os
móveis, equipamentos, material de uso e documentos.
– SEISO (Senso de Limpeza) - Consiste em editar sempre
limpos, ou em condições favoráveis para uso, os recursos
físicos, móveis e equipamentos utilizados.
– SEIKETSU (Senso de conservação) - Consiste em manter
as condições de trabalho e dos trabalhadores favoráveis à
saúde com respeito as limitações físicas e mentais.
– SHITSUKE (Senso de disciplina) - Consiste na educação do
trabalhador para a busca da melhoria através da força física,
mental e moral.
17
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Reengenharia de Processos
– Palavras chaves: fundamental, radical, processos e drástica
– Processos
 Um conjunto de atividades inter-relacionadas ou interativas
que transforma insumos (entradas) em produtos (saídas).
Recursos a serem transformados:
•Materiais
•Informações
•Consumidores
Entrada
Saída
PROCESSO
DE TRANSFORMAÇÃO
Bens e
Serviços
Recursos de transformação:
•Instalações
•Tecnologia
•Pessoal
18
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Just-in-Time
– Tem como filosofia a eliminação do desperdício através da
regulação do fluxo de produção e envolvimento dos
funcionários e da conseqüente melhoria da qualidade.
JIT como filosofia de produção visa:
•Eliminar todos os desperdícios
•Proporcionar o envolvimento de todos
•Proporcionar o aprimoramento contínuo
JIT como um conjunto de técnicas para a gestão da produção visa:
•Práticas básicas de trabalho
•Projeto para manufatura
•Foco na produção
•Máquinas pequenas e simples
•Arranjo físico e fluxo
•TPM
•Redução de Set-up
•Comprometimento total das pessoas
•Visibilidade de todo o processo
•Fornecimento JIT
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Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade
JIT como um método de planejamento e controle visa:
•Produção puxada
•Produção nivelada
Estágio
A
Estágio
A
Estoque
Pedidos
Entregas
•Controle Kanban
•Redução de Set-up
Estágio
B
Estágio
B
Estoque
Estágio
C
Pedidos
Estágio
C
Entregas
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Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Benchmarking
– “Conheça o inimigo e conheça a si mesmo”
Identificar Questão Central
Coletar dados básicos internos
Identificar problemas prioritários
Coletar dados externos
Analisar dados externos
Contextualizar e adaptar os dados
externos à realidade organizacional
Implementar mudanças
21
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Kaizen
– O processo de melhoria pode ser classificado de duas
formas: Revolucionário e radical (Kairyo); Contínuo e
Gradual (Kaizen); Restaurador (Kaifuku).
– A filosofia contida no Kaizen é particularmente
importante para o atual contexto organizacional. Visa
disseminar em toda a empresa a busca de melhoria
gradual e continuada, através de mudanças e inovações
pequenas, mas constantes. (Segundo Masaaki IMAI, a
estratégia Kaizen é o único conceito importante e
original da administração japonesa, sendo a verdadeira
chave do sucesso competitivo do Japão.
22
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade






PDCA: Estratégia de aprimoramento contínuo,
focando todas as atividades de produção:
Pessoas, processos, produtos, operação, tarefas.
Juran: Planejar, Controlar e aprimorar.
Shewart: coleta de dados e comparação de
resultados.
Deming: Pesquisa, projeto, produção e vendas com
distância cada vez menores entre elas;
Destes princípios, no Japão se criou o ciclo de
aprimoramento contínuo e dinâmico com base no
Plan, Do, Check e act;
23
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade
Analisar
projeto;
Treinar;
Objetivos;
Executar
tarefa;
Normatização
Coletar dados
P
D
Medidas
corretivas e
preventivas
Verificar
resultados
A
C
24
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

MRP
– Planejamento das Necessidades de Material
inicialmente teve como objetivo identificar quais
insumos (e quantidades) eram necessários em cada
momento do processo.
– Não é uma negação do JIT.
– MRP II - extensão do MRP, busca avaliar as
conseqüências da demanda futura nas demais áreas:
área financeira, área de pessoal, área de projeto, área de
comercialização, entre outras. É um plano global para
toda a organização.
25
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Manufatura Integrada por Computador - CIM
– É um sistema que busca integrar o CAM - Manufatura
Assistida por Computador, e o CAD - Projeto Assistido por
Computado, trazendo para a organização uma otimização e
integração entre estrutura, filosofia, informação e automação
de todos os processos organizacionais.
 Kaban : Estações de trabalho. Identificação por cores e
etiquetas.
26
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Manutenção Produtiva Total (TPM)
– Visa eliminar a variabilidade em processos de produção
que tem por motivo quebras não planejadas. O TPM
envolve todos os funcionários na busca do
aprimoramento da manutenção.
– Os funcionários envolvidos no processo assumem as
responsabilidades por suas máquinas, e realizam as
atividades de rotineiras de manutenção.
– Este sistema, se tem mostrado eficaz, além de atuar
com flexibilidade e rapidez na resolução dos problemas
ocorridos nos equipamentos da linha de produção, tem
motivado os funcionários envolvidos no processo e
disponibilizado a antiga área de manutenção para
outras atividades na organização.
27
Mecanismos que operacionalizam as
mudanças na busca da Qualidade

Poka-Yoke
– Yokeru (Prevenir), Poka (Erros de desatenção) são dispositivos
para identificação de falhas.
– O conceito de prevenção de falhas surgiu com a introdução dos
métodos de aperfeiçoamento da produção e encontra-se
relacionado idéia de que os erros humanos são inevitáveis até
certo grau. Poka-Yoke são dispositivos ou sistemas de simples
operacionalização, e geralmente de baixo custo, que são
incorporados em um processo de produção para prevenir erros de
falta de atenção dos operadores. (Sensores e interruptores que
acusam posicionamentos ou atividades não corretas, de gabaritos
instalados em máquinas, contadores digitais para verificar o
número de atividades , ou de uma simples lista de verificação.
– A eficácia do Poka-Yoke tem levado a uma diminuição significativa
na taxa de retrabalho e a uma melhoria dos processos produtivos.
28
Identificando e descrevendo Processos

Responda às seguintes perguntas (5W, 2H, 1S):
–
–
–
–
–
–
–
–
O que é feito (What) ?
Por que deve ser feito (Why)?
Quando deve ser feito (When)?
Onde deve ser feito?
Quem deve fazê-lo (Who)?
Como deve ser feito (How)?
Quanto custa (How much)?
Como monitorar / demonstrar resultados (Show me)?
29
Fluxogramas

Simbologia
– Etapa / Fase, atividade ou tarefa
– Ponto de decisão
– Documento (utilizado ou gerado)
– Indicador de início ou de final
– Conectores
– Fluxo, transporte
30
Gestão da Qualidade segundo as
Normas ISO 9000 versão 2000

Princípios de gestão da qualidade
– Foco no cliente
 Organizações dependem de seus clientes e,
portanto, é recomendável que atendam às
necessidades atuais e futuras dos clientes, os seus
requisitos e procurem exceder as suas expectativas
– Liderança
 Líderes estabelecem a unidade de propósito e o
rumo da organização. Convém que eles criem e
mantenham um ambiente interno, no qual as
pessoas possam estar totalmente envolvidas no
propósito de atingir os objetivos da organização.
31
Gestão da Qualidade segundo as
Normas ISO 9000 versão 2000
– Envolvimento das pessoas
 Pessoas de todos os níveis são a essência de uma
organização, e seu total envolvimento possibilita que
as suas habilidades sejam usadas para o benefício
da organização.
– Abordagem do processo
 Um resultado desejado é alcançado mais
eficientemente quando as atividades e os recursos
relacionados são gerenciados como um processo.
– Abordagem sistêmica para a gestão
 Identificar, entender e gerenciar os processos interrelacionados como um sistema contribui para a
eficácia e eficiência da organização no sentido desta
atingir os seus objetivos.
32
Gestão da Qualidade segundo as
Normas ISO 9000 versão 2000
– Melhoria contínua
 Convém que a melhoria contínua do desempenho
global de uma organização seja seu objetivo
permanente.
– Abordagem factual para tomada de decisão
 Decisões eficazes são baseadas na análise de dados
e informações.
– Benefícios mútuos e seus fornecedores são
interdependentes, e uma relação de benefícios mútuos
aumenta a capacidade de ambos agregar valor.
33
Modelo de gestão da qualidade
ISO 9000 versão 2000
34
Six sigma





Seis Sigma: 3,4 defeitos em 1.000.000 (99.99966%);
4 Sigma 1 defeito em 100 - benchmark;
Diga-me e esquecerei;Mostre-me e me lembrarei; Me envolva e eu
compreenderei;
Como medir; Analisar, melhorar e controlar (estatística e bench
mark); Definir o problema, medir seu desempenho, analisar onde
começa conserta o problema, e incrementa e controla o novo
produto. DMAC;
DMAIC ; dumb managers always ignore clients;
35
Boas Práticas de Fabricação
v 1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da
intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.
v Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas
freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o
primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as
GMP.
v 1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das
GMP;
v 1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;
v 1978: Nasce o conceito de Validação;
v 1988: Unificação das GMP da CEE.
36
Boas Práticas de Fabricação
EMPRESAS
• Farmacêuticas
- Fitoterápicas (377)
- Biológicas
- Vacinas
- Soros Hiperimunes (80)
- Hemoderivados
- Biomedicamentos
- Alergênios
- Contrastes Radiológicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26)
- Penicilínicos (24)
- Cefalosporínicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrópicos (53)
• Farmoquímicas
- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
• Transportadoras de Medicamentos
• Import. de Medicamentos
(2.598)
• Distrib. de Medicamentos
• Farmácias de Manipulação (3.779)
• Drogarias (54.810)
ANVISA
GGIMP
• VISAS
• INCQS
• Gerências ANVISA
• GGMED
• GGMEG
• ...
GIMED
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Boas Práticas de Fabricação
Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS
Serviços
HOSPITAIS
NUTRACÊUTICOS
FARMÁCIAS
INDÚSTRIAS
COSMECÊUTICOS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS
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Boas Práticas de Fabricação
Instrumento legal utilizado:
Resolução-RDC n. 210/03 – revoga RDC 500;
 Roteiro de Inspeção (Anexo III);
 Classificação e critérios de avaliação para os itens do
Roteiro de Inspeção (Anexo II);
 Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;;
 BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97
 BPF suplementos alimentares RDC 275.
39
Boas Práticas de Fabricação
GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e
ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou
coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando
sua utilização final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibração;
Inspeção;
Validação.
40
Boas Práticas de Fabricação
Na implantação das Boas Práticas de Fabricação, se
idealiza todo o projeto tomando por base três pilares
principais:
v Evitar misturas acidentais – RDC 210;
v Evitar contaminações/contaminações cruzadas
–
RDC 210;
v Garantir rastreabilidade – Fala implicitamente.
41
Boas Práticas de Fabricação
Misturas acidentais:
v Erro na separação de matérias-primas pesadas para
diferentes lotes;
v Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;
v Adição de matéria-prima diferente em um lote em processo;
v Troca de semi-elaborados ou granéis;
v Fluxo de produção e controle de acesso mal feito.
42
Boas Práticas de Fabricação
Contaminação cruzada: Evitar que o resíduo ou parte de um
produto fabricado em um mesmo local da fábrica, em
tempos diferentes ou idênticos, contaminem o lote do
produto subseqüentemente fabricado.




Limpeza inadequada de equipamento, acessório, local de
fabricação ou serviço;
Comportamento inadequado do operador;
Separação física ou construção da área fabril inadequada;
Validação de limpeza incompleta ou ausente;
43
Boas Práticas de Fabricação
PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA






Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfícies,
laminados
suporte para microorganismos;
Superfícies de C, N, H (papel, papelão, madeira, e superfícies
orgânicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminação pelo microambiente humano;
Contaminação pelo Ar insuflado na área fabril;
44
Boas Práticas de Fabricação
•
•
•
•
Exterior (áreas pretas)
Próximo (áreas cinzas)
Íntimo (áreas brancas)
Interlocks ou passthroug
Rastreabilidade: Como, onde e porque??
 Impacta na qualidade final do produto?
 É exigência regulamentar?
 Pilhas de documentos x registros eletrônicos;
 Retenção, circulação e emissão.
45
Boas Práticas de Fabricação
Devem existir áreas individualizadas para a produção dos
seguintes tipos de produtos:
- Hormônios – devem existir instalações exclusivas e separadas
- Biológicos e citotóxicos– instalações exclusivas e separadas
- Psicotrópicos-nc
- beta lactâmicos – edifícios separados - recomendável
- Parenterais infantis
- Cosméticos - nc
46
Boas Práticas de Fabricação
Item 3 -Controle de Qualidade: Monitoramento e controle dos
padrões primários e secundários;
 3.2 – Todos os Laboratórios devem possuir um setor de CQ ;
somar a 3961/01;
 Métodos de ensaio validados;
Item 5 – Validação: Foi reduzido ; prevê ensaios, processos e
Limpeza. Aceita a Retrospectiva (5.2) e prevê o conceito de status
validado (5.3).
Item 6 - Reclamações : Observar lotes próximos ao lote
problemático. Cuidado especial com re-processos e recuperações
47
Boas Práticas de Fabricação
Entra a necessidade do programa de farmacovigilâcia
Item 8- contrato com terceiros: Preve terceirização de
análises e parte da produção - 3961/01.
(Licença sanitária – BPF) Liberação final- contratante !
Contrato detalhado !
Item – 9: Prevê auto inspeção e descarte de resíduos nesta;
 Auditorias de qualidade;
 Qualificação de MP e embalagens
48
Boas Práticas de Fabricação
Item 10 – Treinamento BPF, qualidade , higiene, produção CQ e
áreas específicas.
Item 11- Instalações: 11.3.2 Condições ideais de estocagem.
Providenciar, verificar, monitorar e registrar - Ar condicionado?
11.3.5 – Sala de amostragem;
11.3.7- Segregação de inflamáveis;
11.5.1 – Segregação de área por produto;
11.5.8 – Difine a necessidade do HVAC - pressão diferencial,
temp., UR, e grau de renovação.
49
Boas Práticas de Fabricação
Item 13- Materiais: Checar cada recipiente recebido;
13.2.8- Possibilidade de usar códigos de barra;
13.2.9- Identidade do conteúdo de cada container de ativo e
excipiente (amostragem) em parenterais (NIR);
13.4.1 – Condições de estocagem de granel (estabilidade ?);
Nomenclatura 3961/01;
13.5.1 – Impacto da recuperação na estabilidade;
13.10.1- Padrão oficial de referência.
50
Boas Práticas de Fabricação
Item 14- Documentação de produção:
14.1.8 – Registro eletrônico e dispensa do material impresso.
Manutenção de registros!!
Nada fala da revalidação exclusiva de MP pelo fornecedor!!
14.11 - POPs – Tudo que impacta na qualidade final do
produto;
15.2.4 – Produção – Ante câmeras e pressão diferencial de ar;
15.4.1 – Separação física ou eletrônica do processo de
embalagem.
51
Boas Práticas de Fabricação
AS FALHAS MAIS COMUNS:
•
•
•
•
•
•
AUSÊNCIA DE DADOS
FALTA DE RUBRICAS
DADOS INCORRETOS
PREENCHIMENTO INCOMPLETO
DEMORA NA ENTREGA DE DOCUMENTOS
DESVIOS NÃO DECLARADOS
52
Boas Práticas de Fabricação
Item 17- Produtos estéreis – 17.1.4 – Fluxo laminar de ar : 0,3
m/s e 0,45 m/s horizontal . Muito específico!!! 3 diferentes
abordagens de produção de estéreis.
18- Biológicos;
19- Validação: Menos exigente e mais detalhado;
19.3.2 – Por sí só a validação não melhora mas ajuda a
melhorar o processo; relativo.
19.3.3 – Desenvolvimento finaliza com a validação;
19.3.4 – Pede a validação formal ou industrial.
53
Boas Práticas de Fabricação
Validação/qualificação;
Treinamento;
Devoluções e farmacovigilância, SAC;
Recolhimento do produto;
Auditoria interna (anual);
Documentação de produção;
54
Boas Práticas de Fabricação
Roteiro de Inspeção:
 Validade de semi-elaborado e Granel;
 Destino de lotes piloto;
 Sala de pesagem uso de fluxo laminar de ar; Pressão
negativa. E a sala de amostragem ?
 Segregação de Granel de produtos controlados;
 FIFO e quarentena de granel;
 Água purificada; controles “in line” condutividade e TOC;
 Looping para WFI e Liberação antes do uso;
55
Boas Práticas de Fabricação
Produtos semi-sólidos estéreis: Envase e produção em
classe 10.000; garantia da esterilidade?
 Roteiro de inspeção observa categorias de produtos
especiais; maior ênfase na validação, contaminação
cruzada e contaminação de áreas adjacentes e operadores;
 Plano mestre de validação;
 Programa de estabilidade com câmara qualificada.
 Negligência de produtos biológicos.

56
Boas Práticas de Fabricação
Documentação eletrônica:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Deve ter um administrador central
Deve ter uma base única das informações críticas do lote padrão
Deve ter usuários autorizados
Deve ter diferentes níveis de acesso e competência (inclusive de
conferência)
Deve indicar o usuário, data e hora da entrada
Deve ter avisos e alarmes de segurança
Deve prever forma de atuação (e segurança) em casos de desvios
Deve garantir a história dos desvios e alterações
Deve forçar a troca periódica de senha
Deve facilitar a integridade das informações em outros meios
Deve permitir o resgate, em tempo hábil, de qualquer informação
Deve considerar a entrada de auditores externos
Deve ter seus passos críticos verificados quanto à sua eficácia e
segurança
Política e procedimentos bem definidos
Pessoal treinado
Fácil acesso físico
Estratégia para atuação em caso de queda do sistema
57
Validação de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, a
validação seria a evidência documentada de que um sistema se
encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma
consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade
preestabelecidos.
vUm processo que funciona por 10 anos está validado?
vCálculo de capabilidade de processo é validação?
vTodo equipamento é qualificável?
vToda planta pode ser qualificada?
vQualquer sistema é validável?
58
Validação de Processos
Antes de se iniciar a implantação de um programa de validação
é fundamental:
 Adequação da planta às BPFv;
 Sistema de HVAC adequado;
 Programa de manutenção e calibração;
 CEP- e capabilidade de processos;
 Revisão de todos os métodos analíticos;
 Adequação da documentação e programa de limpeza.
Manual de Gestão da Qualidade:
59
Validação de Processos
Tipos de Validação:
Retrospectiva;
v Prospectiva;
v Concorrente.
Precede a validação do processo:
v Qualificação de fornecedores ;
v Preparação do PMV;
v IQ e OQ.
v Metodologias analíticas e Limpeza.
v
60
Validação de Processos
Questão 01: Métodos analíticos farmacopeicos são
validados?
Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003 (anexo)
Item 1.7 São validadas metodologias farmacopeicas
aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar
parâmetros necessários.
Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e
Linearidade;
USP: Todos os métodos analíticos são validados !!!!
61
Validação de Processos
Questão 02: O programa de limpeza utilizado na
empresa é adequado? Racional? Prevê casos excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificação das instalações :
 Iniciar pela inspeção da planta - RDC 210;
62
Validação de Processos




Verificar a adequação do local de fabricação ao projeto e às BPFv;
Nesta investigação deve se observar:
Características dos materiais de construção do local e adequação à
atividade; portas, paredes, piso e teto painéis. Certificar por documentos
ou testes as características dos mesmos - Se o piso é epóxi e o aço é inox
316 AISI;
Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de serviços e sua
classificação;
Documentos necessários; dados sobre a construção, serviços e
manutenção dos mesmos. Logbook de área.
63
Validação de Processos
Qualificação operacional: Checar todos os equipamentos da
fábrica (apoio, fabricação e do local de fabricação);
 Qualificação de instalação;
 Qualificação operacional;
 Qualificação de performance.
Qualificação de um tanque de mistura:
 Descrição do sistema (QI);
 Objetivo do sistema (QI);
 O material usado na construção do tanque segue a
especificação ? (QI);
64
Validação de Processos








Qualificação de um tanque de mistura:
Houve alguma alteração no tanque? O material utilizado é o mesmo de sua
construção (QI)?
Possui No de TAG? Identificação (QI)?
Foi instalado com rodízios? São estes adequados para o peso máximo de
carga do tanque (QI)?
A válvula de saída de produto é original ou foi instalada no tanque (QI) ?
A tampa possui vedação (QI)?
A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI?
A tensão de alimentação é a especificada pelo fornecedor (QI)?
O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?
65
Validação de Processos








Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas elétricos,
manutenção e calibração (QI);
Existe aterramento?
A potência do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?
Os rodízios operam normalmente tanto com o tanque cheio ou
vazio (QO)?
A válvula de saída de produto é funcional? Opera normalmente
(QO)?
O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?
Existe sistema de interrupção de funcionamento do motor em caso
de pane elétrica (QO)?
A vedação do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?
66
Validação de Processos





A tensão elétrica e amperagem do motor corresponde ao
especificado quando em funcionamento (QO)?
Os rodízios funcionam normalmente com o tanque carregado
(QP)?;
A válvula de saída possui uma vazão adequada em termos de
alimentação da bomba de engrenagem ou máquina de envase
(QP)?;
A rotação do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;
A capacidade do tanque é de 1500L (QP);
67
Validação de Processos
Validação retrospectiva - Capabilidade do processo:
Determina prioridades em termos de validação.
Processo sob controle estatístico: As variações verificadas
são atribuídas à causas comuns apenas.
Causas Comuns: São observadas em todas as corridas
do processo. São aleatórias;
Causas especiais: Provocam variações apenas em parte
do processo; são intermitentes, instáveis, e imprevisíveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
68
Validação de Processos
A capabilidade é determinada pela capacidade do
processo fabricar o produto desejado dentro dos
atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo.
Neste cálculo se inserem as variáveis de origem especial
e comum;
Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mínimo
 = ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores
que 10
Se escolhe as prioridades para ajuste, validação
retrospectiva e validação concorrente.
69
Validação de Processos
Validação retrospectiva
Escolha do produto:
 Processo estável e robusto;
 Sem alteração por um período de tempo longo;
 20 lotes consecutivos (arbitrário);
 Sem alteração de excipientes ou ativos;
 Sem alteração de equipamentos;
 Processo de fabricação.
A Garantia da Qualidade, em colaboração com a
produção é a principal responsável pelo trabalho
(veracidade dos fatos).
70
Validação de Processos
Preparação do Procedimento escrito:
v Responsabilidades do grupo de validação;
v Produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora
de linha, teor de ativo e tipo de formulação);
v Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos;
v Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder;
v “Follow up “ para achados inesperados e aprovações.
Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validação:
 Dados coletados;
 No de lotes estudados;
 Tratamento estatístico;
 Agenda de validação e data de aprovação.
71
Validação de Processos
CONSIDERAÇÕES GERAIS:
 Considerar informações do SAC;
 Não observar rendimento como medida (soma de
influências);
 Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e
variabilidade de características das matérias-primas.
Quando se iniciaram?
 Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um
processo;
 Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou
reprocessos devem ser excluídos.
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Validação de Processos







Validação concorrente
Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para
cada operação unitária;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos críticos e limites de especificação;
Acompanhar cada passo do processo;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
3 lotes consecutivos e dentro das especificações;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem
secundária.
73
Validação de Processos
74
Validação de Processos
Documentação:
Manual de Gestão da Qualidade ;
Plano mestre de validação (cronograma/agenda, glossário, aprovações e
responsabilidades, descrição do sistema e como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalações;
Análise;
Limpeza.
Protocolos e relatórios específicos.
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Validação de Processos







VALIDAÇÃO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do
processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influências;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterização:
Identificar as variáveis críticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;
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Validação de Processos
Verificação:
 Ajustar o protocolo de validação;
 Determinar as variações do processo em condições de
operação;
 Prepara documentos de transferência de processo;
 Finalizar as especificações de processo.
 Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto;
 3 Lotes de validação formal.
77
Validação de Processos
Sistema de tratamento de água - Validação:
 QI - Instalação de acordo com os esquemas da engenharia e
fabricante;
 QO - Demonstra que cada unidade e ponto crítico funciona como
especificado e atendendo aos requisitos de projeto;
 QD: Verifica se o sistema produz a água desejada independente de
perturbações de alimentação, temperatura ou funcionamento do
sistema dentro do especificado;
 Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade
diariamente. Depende da análise de resultados de 1 ano inteiro,
após os 30 dias inicias.
 Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação;
 Após o período de teste inicial, seguirão duas fases de amostragem
reduzida (quinzenal) pré-determinada no plano de validação.
78
Validação de processos de limpeza










Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cópias nos setores;
Fármacos; excipientes; detergentes;
Registros por escrito;
Automatizado (CIP) ou manual;
Dissolução e limpeza mecânica;
Reações químicas e enzimáticas;
Mais complexa a formulação mais complexo o agente de limpeza
Dissolução: pH, detergentes e temperatura;
Reações químicas: Oxidação, hidrólises e enzimáticas;
Rinsagem final ; PW ou WFI;
79
Validação de processos de limpeza





Vários cenários com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade;
NaOH; detergente; formol;
Ideal: agente de limpeza neutro;
Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos.
Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos protéicos;
Agente de limpeza ácido: Remoção de açúcares- biofilme;
ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA:
O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?
80
Validação de processos de limpeza
PARÂMETROS:










Solubilidade;
DL50;
Tipo de equipamentos;
Limite de aceitação;
Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAÇÃO CRUZADA
Focos:
Custo do produto;
Volume de produção;
Toxicidade;
Alergenicidade;
81
Validação de processos de limpeza












Potência;
Worst Case para cada grupo:
Mais tóxico;
Equipamento mais difícil;
Agulhas de enchimento/ punções
Separar equipamentos por função;
Tanques: suspensão; cremes; soluções;
Preparar o PMV;
Preparar os protocolos de validação;
Determinar os limites de aceitação;
Determinar método de amostragem- recovery factor;
Técnica de análise.
82
Validação de processos de limpeza
PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:








Como limpar;
Base científica da técnica de limpeza;
Sistema eletrônico -CIP;
temp. fluxo; conc. detergente distribuição da água;
Características do equipamento;
Métodos de análise;
Amostragem
Limites de aceitação.
83
Validação de processos de limpeza
LIMITES DE ACEITAÇÃO:







Foco: ativo detergente e excipientes secundários;
Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg;
Dose terapêutica máxima diária do produto fabricado pode
conter:
0,1% do fármaco anterior (sólidos);
0,01% -líquidos;
0,001% - cremes;
0,0001% injetáveis
84
Validação de processos de limpeza









Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷ fator de segurança
(20a40) ÷ área amostrada = g/cm2;
Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de segurança (10 a
1000) = g/cm2; Dados pouco disponíveis.
Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza possível ÷ área
amostrada = g/cm2
Técnica de análise:
1-CLAE;
2-CCF;
3-UV;
4-TOC;
5-pH;
6-Visual/ espuma.
85
Validação de processos de limpeza






Vantagens e desvantagens:
1-Específico; alta sensibilidade e quantitativo x análise longa e
custosa ; padrões;
2-Específico e de alta sensibilidade x não quantitativo demorado e
padrão;
3- alta sensibilidade varredura x não específico;
4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido preparo de amostra x não
específico e solventes somente aquosos
5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes somente
aquosos, baixa sensibilidade;
imediato x subjetivo não quantitativo.
86
Validação de processos de limpeza
Equipamento
Superfície de
contato em cm2
Material Local de limpeza
NOP
Misturador
20.000
Aço inox
Sala de lavagem
X
Peneira mecânica
7800
Aço inox
Tela teflon
Sala de lavagem
X
Granulador Diosna
13.000
Aço inox
Inplace
X
Tanque de mistura
30.000
Aço inox
Inplace
X
Máquina
compressora
670
Aço inox e
metais
Inplace
X
87