Deficiência de Ferro e Anemia
na Doença Renal Crônica(DRC)
Prof. Dr. Hugo Abensur
Livre-Docente de Nefrologia da USP
Presidente da Sociedade de Nefrologia do Estado de SP
Objetivos da Aula
• Fisiopatologia da Anemia na DRC
• Deficiência de Ferro na DRC
• Tratamento da Anemia na DRC
– Reposição de Ferro na DRC
Anemia
Hemoglobina < 11 g/dl
Hemoglobina < 13 g/dl
NHANES III - 1988 -1994
Arch Intern Med. 2002;162:1401-8.
Causas de anemia na DRC
• Deficiência de eritropoetina
• Deficiência de ferro (30-50%)*
• Estado Inflamatório
• Perdas sangüíneas
• Hiperparatireoidismo
• Diminuição da meia-vida das hemácias
• Deficiência de ácido fólico e de vitamina B12
* Hutchinson FN. Am J kidney Dis 1997; 29(5):651-7.
Ciclo da Eritropoiese
O complexo EPO / EPO-R é internalizado e
degradado por proteólise
Walrafen P et al, Blood 2005;105: 600-608
Eritropoetina α e Darbepoetina α
5 aminoácidos alterados
C.E.R.A. - Ativador Contínuo do Receptor
de Eritropoetina
• C.E.R.A. primeiro representante da classe (CERA)
– Quimicamente sintetizado
– Resultado da integração de uma cadeia polimérica de metoxipolietilenoglicol à molécula de eritropoetina
• Peso molecular ~60 000 Da
Macdougall et al. ASN 2003
Meia Vida dos Agentes Estimuladores de
Eritropoesis
CERA= Ativador Contínuo do Receptor de EPO
peginesatide = peptídeo sintético
26: 59-66, 2006
14
n=312
12,1
12
9,2
10
7,86
8
6,4
6
4,4
4
3,6
2
0
HD
Pac
94
5
4
3
2
1
34
71
57
20
36
Estágios
Inflamação X EPO
regulador
nuclear
DeMaria, R. et al. Nature 401:489-493,1999
Resistência à EPO
CRP ≥ 50mg/L
CRP < 50mg/L
Drücke T NDT 16 (S 7): 25-28, 2001
Inflamação e Ferro
Deficiência de Ferro na DRC
Total
Estágio 2
Estágio 3
Estágio 4
Estágio 5
401
49
147
179
26
35.0± 17.5
70.1±7.7
42.1±8.8 a
22.8±4.0 a,b
13.8±1.1 a,b,c
Hemoglobina
<11g/dL
18%
8%
13%
20%
39%
Ferro<50 ug/dL
14%
14%
11%
15%
30%
Ferritina < 100
ng/mL
53%
51%
55%
55%
47%
TSAT<20%
21%
23%
16%
24%
31%
N
Cl de creatinina
ml/mim
Canziani MEF,Abensur H e cols. J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006
Deficiência Absoluta e Funcional de Ferro
• Deficiência absoluta de ferro
– Menor ingestão e absorção de ferro ou perda excessiva de
ferro
– % Sat T < 20% e ferritina < 100 ng/ml
• Deficiência funcional de ferro
– Utilização ineficaz do ferro, a partir dos depósitos (anemia
da doença crônica)
– % Sat T normal ou diminuída e ferritina > 500 ng/ml
Weiss, G, Goodnough, LT. - N Engl J Med 2005; 352:1011.
Reposição de ferro
Via Oral
É eficaz?
• Menor absorção intestinal de ferro (ex. citoquinas: hepcidina)
• Interferência de outras substâncias na absorção de ferro (ex. antiácidos,
fibras, chás...)
• Melhor absorção em jejum e concomitante à administração de vitamina C
• Eventos adversos gastrintestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal,
diarréia e constipação
• Necessidade diária = 200 mg de ferro elementar
• 1 cp. sulfato ferroso = 40 mg ferro elementar = 5 cps/dia!!!
Van Wyck DB. JASN (2004) 15: 107–111
Hörl W et al. NDT (2007) 22 [Suppl 3]: iii2–iii6
Ferro EV é mais efetivo que Ferro Oral
39 pacientes iniciando HD (sem EPO) com deficiência de ferro BX de medula
Fudin R et al. Nephron 1998;79(3):299-305.
Importância da reposição de Fe EV
• Estudo Israelense*
– 45 pacientes com depuração de CR = 10-40 mL/min
– Receberam apenas Sacarato de Hidróxido de Ferro III
EV, 200 mg/semana, total de 5 semanas
– Aumento médio de Ht = 2,7±2,72 %
– Aumento médio de Hb = 0,91±0,78 g/dL
– 28,9% dos pacientes alcançaram Ht = 35%
*Silverberg DS Clin Nephrl. 55(3):212-9,2001
Ferro EV X Oral
• Pacientes com DRC (n=160)
– Pré-diálise com Clcr < 60 mL/min
– Sat T < 25% e Ferritina < 300 ng/mL
• Intervenção
– Ferro oral
• Sulfato Ferroso 325mg 3 X /dia por 56 dias
– Ferro EV
• Sacarato 200 mg em bolo 2-5 min – 5 doses
• Sacarato 500 mg em infusão 3,5 a 4 h – 2 doses
– Sem eritropoetina ou com dose mantida de
eritropoetina
US Iron Sucrose Clinical Trials Group – Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2846-56
Ferro EV é superior ao ferro VO no
tratamento da anemia
US Iron Sucrose Clinical Trials Group – Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2846-56
Ferro EV é superior ao ferro VO em
repor estoques de ferro
O grupo que recebeu dose elevada de ferro (500mg) apresentou mais reações
US Iron Sucrose Clinical Trials Group – Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2846-56
Indicação de Reposição
de Ferro na DRC
Reposição com Ferro EV:
– Ferritina: < 100 ng/ml (estágios 3,4 e DP) e < 200 ng/ml
(HD)
– Porcentagem de saturação de transferrina: < 20%
Somente após a reposição de Ferro EV...
– Iniciar eritropoetina
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemiaUP/guide1.htm
Sacarato de Hidróxido de Ferro III
(Noripurum® EV)
Reações adversas
• Raramente ocasiona reação anafilática (ao contrário do ferro
dextrana - não disponível no Brasil)
• Reações raras (devido à presença de ferro livre):
– Infusões rápidas em pacientes com % Sat T elevada
– Hipotensão arterial, rubor, dor lombar, dor epigástrica e urticária
• Dose máxima por infusão 200 mg
• Administrar em postos de saúde ou em ambiente hospitalar
Van Wyck DB J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15 Suppl 2:S107-11. Review.
Problema
• Pacientes em tratamento conservador (prédialítico)
• Pacientes em programa de diálise peritoneal
– Dificuldade para receber várias doses de ferro EV.
– Necessidade de poupar vasos para futuro acesso
vascular para Hemodiálise
Solução
Estudo randomizado controlado comparando carboximaltose férrica
intravenosa com ferro oral para o tratamento da anemia ferropriva de
pacientes com doença renal crônica não dependente de diálise.
• Multicêntrico (47 centros),Aberto, Aleatorizado, Fase 3
• 255 pacientes portadores de DRC não dialítica
Critérios de Inclusão
•
•
•
•
•
•
Idade > 12 anos
(GFR) ≤45 mL/min/1.73 m2
Hb ≤11 g/dL
TSAT ≤25%
Ferritina ≤300 ng/mL
Os pacientes sem EPO ou recebendo EPO com
dose fixa por mais de 8 semanas antes do
estudo.
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Desenho do estudo
• 144 pacientes (incluídos na análise)
– 1 g de CF, EV em 250 ml SF 0,9% ,dose única em 15’
(podendo ainda receber mais 2 doses adicionais de
500 mg com intervalo de 2 semanas se a saturação de
transferrina ficasse menor que 30% e a concentração
de ferritina ficasse menor que 500 ng/mL)
• 103 pacientes receberam sulfato ferroso 325mg
por via oral, 3 vezes por dia por 56 dias.
• A dose de eritropoietina não podia ser alterada,
exceto por questões de segurança.
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Cararterísticas da População
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Resultados: % com elevação de HB> 1g/dL
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Resultados: Hb e Ferritina
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Resultado: Saturação de transferrina
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Eventos Adversos
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Conclusão
• Os autores concluíram que nos pacientes com DRC não
dialítica a administração endovenosa de CF foi mais
eficaz do que o ferro oral:
– para aumentar o nível de Hb
– reabastecer as reservas de ferro
• Ainda a infusão endovenosa de CF também foi
associada com menos efeitos adversos
• Portanto, pelo fato de poder ser administrada em
grandes doses únicas a CF é mais conveniente do que a
terapia oral de ferro para administração ambulatorial
nos pacientes com DRC não dialíticos.
Qunibi WY e cols. NDT 26:1599-1607, 2011
Caso Clínico
MSAMM, 40 anos, transplantada renal, creatinina 1,5
mg/dL, recebeu ferinject no dia 23/01/13 (1g em 250
mL de SF 0,9% em 15 minutos, sem intercorrências)
Ferinject
23/01/13
21/01/13
24/01/13
17/02/13
Hemoglobina (g/dL)
10,3
11,2
Hematócrito (%)
33,7
36
Ferro Sérico (μg/dL)
27
82
Sat. De Transf. (%)
7
33,2
Ferritina (ng/mL)
8,93
180
178
Evolução da Ferritina Após Infusão de
1g EV de Ferinject
Ferinject
23/01/13
Ferritina (ng/mL)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Ferritina (ng/mL)
Diretrizes
• Níveis-alvo de hemoglobina
– Hb entre 11 e 12g/dl (homens e mulheres)
• Níveis-alvo dos estoques de ferro
– Ferritina: 200-500 ng/ml (HD) e > 100 ng/ml (DRC
não dialítica e DP)
– Saturação de transferrina (%): 20-40%
Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target
http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_anemiaUP/guide1.htm
Diretrizes Brasileiras de Anemia na DRC- Reposição de Ferro
RECOMENDAÇÃO 3.3.1.
Os pacientes com DRC em estágios 1 e 2 com ferritina e saturação de transferrina abaixo dos
valores da normalidade poderão receber inicialmente suplementação de ferro por via oral
(Opinião).
RECOMENDAÇÃO 3.3.2.
Nos pacientes portadores de DRC em estágios 3 a 5, incluindo pacientes em diálise peritoneal,
com ferritina <100 e saturação de transferrina <20%, a reposição de ferro deverá ser feita
preferencialmente por via intravenosa (Evidência B).
Diretriz para o Tratamento da Anemia no Paciente com Doença Renal Crônica - JBN 2007; 29 (4- Supl.4)
Suplemento: Kidney International (2012) 2, 283-287
O uso de ferro para tratar a anemia na DRC
• Para adultos portadores de DRC com anemia não
em uso de ferro ou terapia com MEEs sugerimos
um teste com ferro EV (ou VO nos pacientes com
DRC não dialítica por 1 a 3 meses):
– um aumento na concentração de Hb sem iniciar o
tratamento com MEEs é desejado e
– TSAT <30% e ferritina é <500 ng / ml
• Exclusão de infecção ativa.
Suplemento: Kidney International (2012) 2, 283-287
KDIGO 2012
•
•
•
•
•
Iniciar EPO com HB < 10 g/dL
Evitar HB > 11,5 g/dL.
SAT < 30% e ferritina < 500 ng/ml.
Não usar terapia adjuvante.
Evitar administração de ferro em situações de
infecção ativa
Suplemento: Kidney International (2012) 2, 283-287
Tentativas de Normalização de
HB em DRC
•
•
Estudo em Hemodiálise
• 1233 pacientes cardiopatas em HD
• Estudo interrompido (mais eventos CVs)
Estudos em DRC (conservador)
– CREATE
• N=603 Crcl=15-35 mL/mim epo beta
• Hb elevado entraram em diálise precocemente
– CHOIR
• N=1432 DRC 15-50 mL/min
• Mais eventos cardiovasculares no HB elevado
– TREAT
• N= 4023 Diabético
• Mais AVC com Hb elevado
Besarab A, NEJM 1998 339: 584-590, CREATE NEJM 206 335,
CHOIR NEJM 2007 356, TREAT NEJM 2009 361
Conclusões
Anemia e DRC
•
•
•
•
•
•
•
Anemia é muito prevalente na DRC.
Diversas Causas: deficiência de EPO, Ferro e Inflamação.
Impacto na Morbimortalidade.
A faixa de HB alvo tende a estreitar (11-12g/dL)
Necessidade de reposição prévia de ferro
Nova opção de ferro EV (carboximaltose férrica)
Cuidado nos pacientes com antecedentes de AVC
e câncer
Referências Bibliográficas
•
•
•
•
•
Maria Eugênia Fernandes Canziani, Marcus Gomes Bastos, Rachel Bregman,
Roberto Pecoits Filho, Cristiane Tomiyama, Sergio Antonio Draibe, Wander Barros
do Carmo, Miguel Carlos Riella, João Egidio Romão Jr, Hugo Abensur. Deficiência de
Ferro e Anemia na Doença Renal Crônica. JBN 2006;28(2): 86-90.
Romão JE Jr, Haiashi AR, Elias RM, Luders C, Ferraboli R, Castro MC, Abensur H.
Positive acute-phase inflammatory markers in different stages of chronic kidney
disease. Am J Nephrol. 2006;26(1):59-66.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO
Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter.,
Suppl. 2012; 2: 279–335.
Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, Mazey RM, Mcmurray S for The United
States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial
comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysisdependent CKD. Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 2846–2856.
Qunibi WY, Martinez C, Smith M, Benjamin J, Mangione A, Roger SD. A randomized
controlled trial comparing intravenous ferric carboxymaltose with oral iron for
treatment of iron deficiency anaemia of non-dialysis-dependent chronic kidney
disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2011 May;26(5):1599-607.