UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ
FACULDADE DE VETERINÁRIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS
JÚLIO CÉSAR DOS REIS SARAIVA
ARRITMIAS CARDÍACAS: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO EM CÃES E
ANÁLISE LABORATORIAL DO ALFA-TERPINEOL COMO OPÇÃO
TERAPÊUTICA
FORTALEZA
2007
JÚLIO CÉSAR DOS REIS SARAIVA
ARRITMIAS CARDÍACAS: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO EM
CÃES E ANÁLISE LABORATORIAL DO ALFA-TERPINEOL
COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA
Dissertação submetida ao Curso de Mestrado em
Ciências Veterinárias do Programa de Pós-graduação
em Ciências Veterinárias – Faculdade de Veterinária,
da Universidade Estadual do Ceará, como requisito
parcial para obtenção do grau de mestre em Ciências
Veterinárias
Área de concentração: Reprodução e Sanidade Animal
Orientação: Profa. Dra. Selene Maia de Morais
S243a
Saraiva, Júlio César dos Reis
Arritmias cardíacas: Estudo epidemiológico em cães e
análise laboratorial do Alfa-Terpineol como opção terapêutica.
- Fortaleza, 2007.
67p.
Orientadora: Profa. Dra. Selene Maia de Morais.
Dissertação (Mestrado em Ciências Veterinárias) Universidade Estadual do Ceará, Faculdade de Veterinária.
1. Cardiologia 2. Eletrocardiograma em cães 3. Arritmias.
4. Universidade Estadual do Ceará I. Título
CDD. 616.128
Título: Arritmias cardíacas: Estudo epidemiológico em cães e análise laboratorial do AlfaTerpineol como opção terapêutica.
Autor: Júlio César dos Reis Saraiva
Defesa em: 19 / 12 / 2007
Conceito obtido: Satisfatório
Nota: 8,0
Banca Examinadora
________________________________________________
Profa. Dra. Selene Maia de Morais (Orientadora)
Universidade Estadual do Ceará
_________________________________________
Prof. Dr. Marcos Fábio Gadelha Rocha (Examinador)
Universidade Estadual do Ceará
_________________________________________
Prof. Dr. Nilberto Robson Falcão do Nascimento (Examinador)
Universidade Estadual do Ceará
_________________________________________
Profa. Dra. Nilza Dutra Alves (Examinadora)
Universidade Federal Rural do Semi-Árido
Aos meus pais com todo amor.
AGRADECIMENTOS
A Deus, pelos ensinamentos e lições de vida, força e saúde para que eu alcançasse sempre
os meus objetivos.
Aos meus pais: Minha mãe Maria Nilza Reis Saraiva, pela sincera amizade e amor, pela
confiança depositada em mim, pelo seu exemplo de força, fé e profissionalismo, me
tornando seu maior admirador. Ao meu pai Francisco Saraiva da Silva, por sempre me
incentivar e insistir, nunca desistindo de me lavar ao colégio, até mesmo quando eu
inventava alguma doença para não ir a aula.
A minha irmã Sandra Nívea Reis Saraiva, por todas as noites de sono que perdeu me
ensinando às 3h da madrugada a matéria da prova das 7h da manhã.
Ao meu irmão Francisco Saraiva da Silva Jr., por todos os bons momentos vividos na
minha infância.
A Nilza Dutra Alves, a quem na verdade adotei como segunda mãe, pelos conselhos, me
mostrando qual era o caminho certo. Pela segurança e amor dedicado a mim até mesmo
quando eu estava errado.
A pessoa especial que Deus colocou no meu caminho, minha namorada Sthenia Santos
Albano Amóra, pelo amor e dedicação em muitos caminhos difíceis. Amo você!
Aos meus cunhados João Luis Falcão Filho e Bárbara Sucupira Saraiva por
integrarem nossa família nos trazendo mais alegria!
Aos meus sobrinhos Pedro Gabriel Sucupira Saraiva e Rafael Sucupira Saraiva por
todos os momentos de diversão e momentos felizes.
A minha sobrinha Maria Luiza, por ser um presente de Deus, a primeira menininha.
Aos grandes amigos Danúbio Ilo Saraiva e Filipe Lino Bastos Vasconcelos, pela
irmandade e companheirismo ao longo de todos esses anos.
As amigas Márcia Viviane Alves Saraiva e Maria Luciana Lira de Andrade por tornar
os meus dias de aula sempre uma festa com suas alegrias.
Ao Professor Dr. Marcos Fábio Gadelha Rocha pela sua co-orientação e pela sua
amizade, além de paciência ao logo dessa árdua batalha!
A Fundação Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(FUNCAP), pelo suporte financeiro.
A Professora Dra. Selene Maia de Morais por ter sido minha orientadora e ter me
compreendido ao longo dessa caminhada.
Ao Professor Dr. Nilberto Róbson Falcão do Nascimento por todos os seus
ensinamentos e ajuda a mim disponibilizados.
A todas as pessoas que realmente me ajudaram ao longo dessa caminhada.
RESUMO
As arritmias cardíacas em cães incluem anormalidades na freqüência, ritmo, local de
origem do impulso cardíaco e despolarização, podendo ainda ser atribuídas a desordens na
geração e/ou condução do impulso elétrico, sendo enfermidades de difícil terapia. O terpineol
é um monoterpeno cuja atividade anti-hipertensiva foi previamente demonstrada em ratos
hipertensos, apresenta efeito cronotrópico negativo e é destituído de atividade inotrópica
negativa quando avaliado em átrios isolados de ratos em concentrações variando de 1 a 300
µg/mL (1,10,30,100 e 300 µg/mL). Baseado no exposto, o presente estudo visou realizar um
estudo eletrocardiográfico, enfocando o perfil clínico e epidemiológico em cães na cidade de
Fortaleza, além de traçar um perfil farmacodinâmico deste composto no sistema
cardiovascular de cobaios objetivando um estudo de seu potencial antiarrítmico em diferentes
modelos de arritmia induzida. Foram avaliados 100 cães, através de parâmetros clínicos e
eletrocardiográficos, no período de março 2006 a julho 2007, em clínica particular na cidade
de Fortaleza. Os animais foram separados em grupos, de acordo com a razão da visita à
clínica (estética ou consulta), e subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça. Em
laboratório, foram realizados estudos “in vitro” e “in vivo”. A avaliação in vitro consistiu da
retirada de átrios de cobaios, que foram montados em banhos de registro isométrico. Um
traçado controle foi registrado captando contrações atriais espontâneas (átrio direito) ou
evocadas eletricamente (átrio esquerdo) por pulso de onda quadrada (6 V; 0,5 ms e 1 Hz). Em
seguida, realizadas curvas concentrações-resposta cumulativas de terpineol (1 a 300 µg/mL)
colhidas no platô da alteração da força 5 minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os
dados de freqüência de contração (bpm) foram expressos como média ± erro padrão da média.
Os experimentos in vivo foram realizados com animais anestesiados com uretana (1,2 g/Kg)
que tiveram cânulas de polietileno acopladas na veia jugular e artéria carótida para injeção de
drogas e registro da pressão arterial, respectivamente. O registro eletrocardiográfico (DII) foi
obtido por intermédio de eletrodos inseridos subcutaneamente. O efeito da infusão durante 30
minutos de terpineol nas taxas de 0,3; 1; 3 e 10 mg/kg/min foi avaliado e comparado com
infusão isovolumétrica do veículo (Tween 3% em salina). Realizou-se ainda a administração
do terpineol ou verapamil em bolus, além de infusão contínua de adrenalina e digoxina por 60
minutos para avaliação do potencial antiarrítmico. Dos cães avaliados, 53% apresentaram pelo
menos um achado sugestivo de eletrocardiográfico anormal, como segue: Presença de extrasístoles atriais 63%, ondas P de morfologia variável 56%, aumento da amplitude do QRS
associado ou não a alteração no segmento ST com padrão tipo “strain” 42% e aumento na
duração da onda P 15%. Não tendo sido observada pré-disposição pelo sexo, raça ou idade
entre os grupos avaliados. No estudo laboratorial, obtivemos que a adição cumulativa de
terpineol diminuiu de maneira concentração-dependente a freqüência das contrações
espontâneas do átrio. O α-terpineol na mesma faixa de concentração tem efeito inotrópico
negativo com queda máxima na concentração de 300 µg/mL. A infusão de α-terpineol não
alterou significativamente nenhum dos parâmetros analisados pelo eletrocardiograma
(intervalo PR, QTc ou freqüência cardíaca medida pelo intervalo RR). A pressão arterial
média também não sofreu alteração significativa. O α-terpineol, assim como o verapamil, não
alterou de maneira significativa os parâmetros eletrocardiográficos quando da infusão de
adrenalina, porém o α-terpineol reduziu para 20% a ocorrência de episódios de arritmia,
enquanto o verapamil apenas para 84%. Em suma, os dados demonstraram o α-terpineol
revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias induzidas por adrenalina, mas não pela
digoxina. Por fim, este estudo demonstra que o α-terpineol possui uma tendência a induzir
uma bradicardia, sendo necessários mais estudos para melhor elucidação desses efeitos.
Palavras-chave: α-terpineol, arritmia, eletrocardiograma, epidemiologia
ABSTRACT
Dogs’ cardiac arrhythmia includes frequency anomaly, rhythm, cardiac impulse
original source and depolarization; it still can be related to disorders in generation and/or
conduction of electric impulse, becoming infirmities of difficult therapy. Terpineol is a
monoterpene which its antihypertensive activity was previously demonstrated in hypertensive
mice, it presents negative chronotropic effects and it lacks negative inotropic activity when
evaluated in isolated atriums of mice in concentrations varying from 1 to 300
µg/mL.(1,10,30,100 and 300 µg/mL). Based on the exposed ideas, the present work aims to
realize an electrocardiographic study, focusing on the clinical and epidemiologic aspects in
dogs in the city of Fortaleza, besides tracing a pharmacodynamic profile of this compound in
the cardiovascular system of guinea pigs objectifying a study of its antiarrhythmic potential in
different models of induced arrhythmia. It was evaluated 100 dogs, through clinical
parameters and ECG, between March 2006 and July 2007, in private clinic in the city of
Fortaleza. The animals were separated in groups, according to the reason of the clinic’s visit
(aesthetic or consultation), and subdivided according to gender, age and race. In laboratory, it
was realized “in vitro” and “in vivo” studies. “In vitro” evaluation consisted of guinea pigs
atriums withdrawals that were mounted in isometric registry’s baths. A tracing control was
registered capturing spontaneous atrial contractions (right atrium) or electrically summoned
(left atrium) by square wave voltammetry (6 V; 0,5 ms and 1 Hz). After that, it was realized
cumulative concentration-responses curves of terpineol (1 to 300 µg/mL) picked off the force
alteration’s plateau 5 minutes after the drug or vehicle application. The contraction frequency
data (bpm) were expressed as average ± standard average error. In vivo experiments were
realized in animals sedated with urethane (1,2 g/Kg) that had polyethylene cannulae
connected to the jugular vein and carotid artery to drug’s injection and arterial pressure
registry, respectively. The electrocardiographic registry (DII) was obtained by means of
electrodes inserted subcutaneously. The infusion effect during 30 minutes of terpineol at rates
of 0,3; 1; 3 and 10 mg/Kg/min was evaluated and compared with isovolumetric infusion of
the vehicle (Tween 3% in saline). It was still realized the administration of terpineol or
verapamil in bolus, besides adrenaline and digoxin continuous infusion for 60 minutes for
antiarrhythmic potential evaluation. From the dogs evaluated, 53% presented at least one
abnormal electrocardiographic suggestive finding, as follow: hydro-electrolytic disturbances
63%, migratory pacemaker 56%, left ventricle overload 42% and right atrium overload 15%.
Others less frequent alterations: left atrium overload, right ventricle overload, left bundle
branch block, intramural stroke, second degree AV block, axis deviation to the right, axis
deviation to the left, pleural effusion, myocardium ischemic and atrial tachycardia. It wasn’t
observed predisposition for gender, race or age among the evaluated groups. In laboratory
studies, it was obtained that terpineol cumulative addition lowered considerably dependentconcentration the frequency of atrium spontaneous contractions. Terpineol at the same level
of concentration has negative inotropic effect with maximum drop at the concentration of 300
µg/mL. Terpineol infusion did not modify significantly any of the parameters analyzed by the
electrocardiogram (PR interval, QTc or cardiac frequency measured by RR interval). The
average arterial pressure did not suffer significant modifications. Terpineol, as well as
verapamil, did not change significantly the electrocardiographic parameters of adrenaline
infusion, however terpineol reduced to 20% the occurrence of arrhythmia, meanwhile
verapamil reduced it to only 84%. In short, data showed terpineol was able to prevent and/or
revert arrhythmia induced adrenaline, but not by digoxin. Finally, this study shows that
terpineol has a tendency to induce bradycardia, it is necessary more studies to elucidate those
effects.
Keywords: α-terpineol, arrhythmia, eletrocardiogram, epidemiology
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS..................................................................................................... xi
LISTA DE TABELAS.................................................................................................... xiii
LISTA DE ABREVIATURAS....................................................................................... xiv
INTRODUÇÃO.............................................................................................................. 01
REVISÃO DE LITERATURA:
1. Coração........................................................................................................................ 03
1.1 Anatomia e Fisiologia.......................................................................................... 03
1.2 Contração Cardíaca e Potencial de Ação............................................................. 04
2. Arritmias cardíacas...................................................................................................... 04
2.1 Tipos e Fisiopatologia........................................................................................... 05
2.1.1 Ritmos Irregulares Rápidos e Déficit de Pulso............................................ 05
2.1.2 Ritmos Regulares Rápidos........................................................................... 07
2.1.3 Bradiarritmias............................................................................................... 08
2.2 Eletrocardiograma (ECG)...................................................................................... 10
2.3 Conduta Terapêutica.............................................................................................. 11
2.3.1 Drogas Antiarrítmicas................................................................................ 11
2.3.2 Fitoterápicos com potencial terapêutico para arritmias............................... 16
3. Terpineol..................................................................................................................... 17
JUSTIFICATIVA............................................................................................................ 19
HIPÓTESE CIENTÍFICA............................................................................................... 20
OBJETIVOS.................................................................................................................... 21
CAPÍTULO 1.................................................................................................................. 22
CAPÍTULO 2.................................................................................................................. 38
CONCLUSÕES............................................................................................................... 58
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................ 59
LISTA DE FIGURAS
REVISÃO DE LITERATURA:
Figura 1: Sistema de condução – configuração do potencial de ação ao longo do
coração............................................................................................................................ 04
Figura 2: Perfil normal do eletrocardiograma................................................................. 10
Figura 3: Estrutura molecular do isopreno, unidade química dos terpenóides............... 17
Figura 4: α-terpineol; C10H18O; (cyprys)........................................................................ 17
CAPÍTULO 1:
Figura 1: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) de animais
atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ........................................................
30
Figura 2: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto ao sexo,
de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 30
Figura 3: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto à raça,
de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 31
Figura 4: Média e desvio padrão da freqüência cardíaca (bpm) por faixa etária, de
animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ............................................ 31
Figura 5: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto à idade,
de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 32
Figura 6: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de sexo e
patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de
Fortaleza.......................................................................................................................... 32
Figura 7: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de raça e
patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de
Fortaleza.......................................................................................................................... 33
Figura 8: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de idade e
patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de
Fortaleza.......................................................................................................................... 34
CAPÍTULO 2:
Figura 1. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão de
digoxina (a); taquicardia ventricular aos 13´de infusão de digoxina e bolus de terpineol
(b)...................................................................................................................................... 53
Figura 2. Registro eletrocardiográfico: taquicardia ventricular (chave verde) induzida
por adrenalina e revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta)............. 53
Figura 3. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão de
adrenalina (a); taquicardia ventricular (chave verde) induzida por adrenalina e
revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta) (b); ritmo cardíaco
normal após 60´ de infusão e bolus de verapamil (c)...................................................... 54
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO 2:
TABELA 1. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10
minutos da infusão de adrenalina....................................................................................
46
TABELA 2. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10
minutos da infusão de adrenalina + terpineol. ................................................................ 46
TABELA 3. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10
minutos da infusão de adrenalina + verapamil................................................................ 47
TABELA 4. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de
adrenalina. ......................................................................................................................
48
TABELA 5. Duração dos episódios de arritmia da infusão de adrenalina.....................
49
TABELA 6. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10
minutos da infusão de digoxina....................................................................................... 50
TABELA 7. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10
minutos da infusão de digoxina + terpineol....................................................................
50
TABELA 8. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de
digoxina........................................................................................................................... 51
LISTA DE ABREVIATURAS
aVF
Derivação unipolar dos membros posteriores aumentada
aVL
Derivação unipolar do membro anterior esquerdo aumentada
aVR
Derivação unipolar do membro anterior direito aumentada
AV
Atrioventricular
bpm
Batimentos por minuto
DH
Distúrbio Hidroeletrolítico
DI, DII e DIII
Derivações bipolares
E
Espaço
ECG
Eletrocardiograma
FC
Freqüência cardíaca
FDA
Comitê Americano de Alimentação e Administração de Drogas
(US Food and Drug Administration)
GABA
Ácido Gama Amino-Butírico
IV
Intravenoso
kg
Quilograma
mg
Miligrama
MM
Marcapasso Migratório
mm
Milímetro
mm2
Milímetro quadrado
mm/s
Milímetro por segundo
mV
Milivolts
NA
Noradrenalina
PA
Pressão arterial
Ps
Duração da onda P
PmV
Amplitude da onda P
PR
Intervalo de ondas P e R
QRSs
Duração do complexo QRS
QT
Intervalo de ondas Q e T
RmV
Amplitude da onda R
RR
Intervalo entre duas ondas R subseqüentes
s
Segundo
SA
Sinoatrial
SC
Subcutânea
SNA
Sistema Nervoso Autônomo
SNAP
Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático
SNAS
Sistema Nervoso Autônomo Simpático
SNC
Sistema Nervoso Central
ST
Intervalo entre a onda S e a onda T
T
Tempo
VD
Ventrículo direito
VE
Ventrículo esquerdo
VD
Ventrículo direito
VE
Ventrículo esquerdo
VF
Derivação unipolar dos membros posteriores
VL
Derivação unipolar do membro anterior esquerdo
VR
Derivação unipolar do membro anterior direito
INTRODUÇÃO
As arritmias cardíacas, que incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo,
no local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podem ser
atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são
comumente originadas devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à
administração de certos fármacos. A exemplo, na cidade de Fortaleza, no ano de 2004, foi
realizado um levantamento epidemiológico com exame eletrocardiográfico em cães
clinicamente
sadios.
Dos
100
animais
estudados,
54%
apresentaram
alterações
eletrocardiográficas sugestiva de tipo hipertrofia atrial esquerda, sugestiva de necrose,
hipertrofia ventricular direita, lesões sugestiva de infarto, prolapso de mitral, bloqueio do
ramo direito, hipertrofia ventricular esquerda e sugestiva de isquemia.
Dessa forma, devido aos distúrbios do ritmo cardíaco constituir um achado freqüente
em cães portadores de cardiopatias, aliada ao conhecimento cada vez maior das complicações
e, também, com o grande progresso advindo do tratamento percutâneo de algumas destas, o
interesse na abordagem terapêutica vem aumentando nos últimos anos.
Uma das principais medidas de controle de taquicardias é o uso de drogas antiarrítmicas, e como as taquicardias resultam de potenciais de ação extra, essas drogas, para
serem efetivas, devem agir neutralizando a formação ou propagação de potenciais de ação
extras. Os quatros tipos de drogas comumente utilizados para tratar taquicardias são: os
anestésicos locais, os bloqueadores dos canais de cálcio, os glicosídeos cardíacos e os
antagonistas β-adrenérgicos. Contudo, embora tenha sido demonstrado que drogas antiarrítmicas convencionais são efetivas, estas também podem causar arritmias letais em
algumas condições, que é conhecido como fibrilação elétrica.
Vários modelos experimentais têm sido desenvolvidos no intuito de se estudar drogas
anti-arrítmicas. REZENDE (2002) induziu arritmias em cães, submetendo-os a doses
crescentes de adrenalina. Este experimento, objetivou comparar os efeitos anti-arritmogênicos
da levomepromazina e da acepromazina em cães. Já NUNES (2004), também reproduziu em
laboratório arritmias cardíacas com administração de adrenalina, com a intenção de comparar
os efeitos anti-arrítimicos do sevoflurano e do desflurano.
No que se refere às plantas, o medicamento herbário fez parte de muitas preparações
de drogas comerciais ainda fabricadas na atualidade, como por exemplo, a efedrina da
Ephedra sinica e a digoxina da Digitalis purpurea. Com o largo uso de ervas em
medicamentos tradicionais orientais e ocidentais, a continuidade da pesquisa é necessária para
elucidar as atividades farmacológicas de muitos medicamentos herbários que são usados para
tratar doenças cardiovasculares, como as arritmias.
O α-terpineol, por sua vez, um álcool volátil de baixa toxicidade, que compõe o óleo
essencial de muitas plantas, vem sendo bastante utilizado na medicina popular e na terapia
aromatizante.
Possui
propriedades
antiespasmóticas,
antialérgicas,
antimicrobianas,
antifúngicas, antiparasitária, potencial anticancerígeno dentre outras. Devido ao seu efeito de
redução
no
potencial
de
ação,
o
α-terpineol
merece
ser
melhor
explorado
farmacologicamente, pois pode se mostrar como conduta terapêutica no controle de arritmias
cardíacas.
Baseado no exposto, o presente trabalho buscou fazer um estudo eletrocardiográfico
enfocando o perfil clínico e epidemiológico, em cães atendidos em uma clínica particular na
cidade de Fortaleza – Ceará. Ademais, realizou-se uma investigação laboratorial preliminar,
sobre o possível uso do α-terpineol como opção terapêutica para arritmias cardíacas.
REVISÃO DE LITERATURA
1. Coração
1.1 Anatomia e Fisiologia
O coração está localizado na cavidade torácica deslocado para esquerda, espaço
mediastínico médio, sustentado por grandes vasos e cobertos pelos pulmões (DESMARÁS e
MUCHA, 2003). Sendo um órgão que exerce uma função vital para o organismo, necessário
para seu perfeito funcionamento, e que depende também da homeostase dos outros órgãos
(PAGE et al., 2004).
Com relação à musculatura cardíaca, é importante descrever que ela possui quatro
propriedades que a diferencia dos outros tipos de musculatura. São elas: o automatismo ou
cronotropismo, a excitabilidade ou batmotropismo, a condutibilidade ou dromotropismo e a
contratilidade ou inotropismo (CUNNINGHAM, 2004).
1.2 Contração Cardíaca e Potencial de Ação
O músculo cardíaco possui a capacidade de gerar seus próprios estímulos no nódulo
sinoatrial (SA), que é o marcapasso do coração, à medida que ocorrem as alterações do
potencial de ação, o músculo cardíaco é capaz de se auto-estimular, excitando-se. Devido à
disposição sincicial das células do músculo cardíaco, conectadas entre si, estas transmitem o
estímulo às células vizinhas, conduzindo-o para promover a contração da musculatura
(CUNNINGHAM, 2004).
No que se refere a este sistema de condução, em condições normais, os estímulos
elétricos cardíacos originam-se no nódulo SA, situado entre a veia cava cranial e o átrio
direito. Os estímulos propagam-se pelos átrios através dos feixes internodulares, chegando ao
nódulo atrioventricular (AV). Ocorre nesta fase o retardo fisiológico na condução dos
estímulos para que os ventrículos possam se preparar para recebê-los. Do nódulo AV, os
estímulos vão ao Feixe de His, localizado no septo interventricular, este por sua vez, se divide
em ramo direito (no ventrículo direito - VD), ramo póstero-superior esquerdo e pósteroinferior esquerdo (no ventrículo esquerdo - VE) (Fig. 1). Os ramos deste feixe dividem-se, nas
fibras de Purkinje que levam então os estímulos à musculatura cardíaca, ocorrendo assim à
contração (PAGE et al., 2004).
Fonte: PAGE et al., 2004.
Figura 1: Sistema de condução – configuração do potencial de ação ao longo do
coração.
O funcionamento do sistema de condução cardíaco está intimamente relacionado à
inervação do coração. É sabido que o sistema nervoso autônomo regula o ritmo, a freqüência
cardíaca (FC), a condução dos estímulos elétricos e a contratilidade do miocárdio. Os nervos
simpáticos pré-ganglionares, seu estímulo leva ao aumento da FC (efeito cronotrópico
positivo) e o aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo). Os efeitos das fibras
simpáticas sobre o VE predominam sobre as do VD e, quando estimuladas, produzem,
fisiologicamente, arritmias juncionais e ventriculares, aumento da duração do intervalo QT e
alterações da onda T. As fibras parassimpáticas, por sua vez, também inervam o nódulo SA,
os átrios e o nódulo AV. O ramo direito do vago afeta predominantemente os nódulos SA e
AV; sendo o efeito maior é supraventricular, com diminuição da FC e da condução pelo
nódulo AV (CUNNINGHAM, 2004).
2. Arritmias Cardíacas
As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no
local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podem ser
atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. A depressão na
condução de resposta rápida e reentrada de impulsos excitatórios são fenômenos elétricos
anormais que resultam em estado patológico. Estas alterações são comumente originadas
devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à administração de certos
fármacos (NUNES et al, 2004; ALMEIDA et al, 2006). Além disso, desvio intracardíaco
conduzindo a volume crônico e sobrecarga de pressão, graus variados de hipertensão
pulmonar, e deficiência orgânica ventricular, também contribuem para arritmogênese
(FURER et al., 2005).
Estas respondem com morbidade e mortalidade cardíaca significante. E embora
algumas arritmias possam aparecer benignas ou potencialmente perigosas, a maioria das
apreensões cardíacas súbitas é resultado direto de taquicardia ventricular e/ou fibrilação
ventricular (SUNGNOON e CHATTIPAKORN, 2005).
A fibrilação atrial, também é comumente encontrada, na prática clínica. Sua incidência
e prevalência vêm aumentando e de fato apresenta um farto crescimento clínico e econômico.
Recentemente, pesquisas têm aproximado novas estratégias farmacológicas e nãofarmacológicas no tratamento das arritmias. Contudo, clínicos precisam ter um amplo
conhecimento da patogênese dessa arritmia e se atualizar com novos tratamentos para
melhorar seus resultados nos pacientes (IQBAL et al., 2005).
Os mecanismos responsáveis pelas arritmias-induzida ainda não foi totalmente
estabelecido. Em modelos experimentais, a taquicardia crônica invariavelmente resulta em
dilatação de VE e deficiência orgânica sistólica, considerando que em humanos, a deficiência
orgânica sistólica acontece menos constantemente. Já em modelos animais, foi relatada
depleção da energia miocárdica, isquemia do miocárdio e anormalidades de regulamento do
cálcio. A deficiência orgânica do VE também pode ocorrer devido à irregularidade de átrio
esquerdo (AE), porque prejuízo hemodinâmico e ativação simpática têm sido relatado em
pacientes com ritmo irregular (CHA et al., 2004).
2.1 Tipos de Arritmias e Fisiopatologia
2.1.1 Ritmos Irregulares Rápidos e Déficit de Pulso
Ritmo cardíaco irregular ocorre comumente. O eletrocardiograma (ECG) permite a
diferenciação entre arritmia sinusal e ritmos anormais. A freqüência cardíaca pode estar
normal, lenta ou acelerada, dependendo do tipo e da gravidade da arritmia e/ou do estado do
tônus autonômico subjacente. As arritmias graves causam diminuição do débito cardíaco, da
pressão arterial e da perfusão coronariana, o que pode resultar em insuficiência cardíaca
congestiva e/ou de baixo débito (VAN MOOK & PEETERS, 2005).
Contrações Prematuras e Taquicardias Paroxísticas - Os ritmos irregulares são
freqüentemente causados por contrações prematuras. O enchimento ventricular pode estar
comprometido por contrações prematuras de qualquer origem (KOKOLIS et al, 2006). A
hipotensão e a má perfusão tecidual podem ser resultantes de contrações prematuras
freqüentes e taquicardias paroxísticas (taquicardias que aparecem e desaparecem de uma vez,
ou seja, em episódios), principalmente se existir outra doença cardíaca subjacente. As
contrações prematuras atriais e outras taquiarritmias atriais estão freqüentemente associadas a
aumento atrial em cães e gatos.
Doenças cardíacas como degeneração e regurgitação valvular mitral ou tricúspide,
miocardiopatia
dilatada,
freqüentemente
presentes
neoplasias
nesses
cardíacas
animais.
ou
Outros
malformações
fatores
congênitas
podem
predispor
estão
ao
desenvolvimento de taquiarritmias atriais ou provocá-las, como por exemplo: isquemia
miocárdica, inflamação (miocardite ou pericardite), doenças pulmonares (doença pulmonar
obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar), distúrbios hidroeletrolíticos (hipopotassemia),
medicações (ex. aminofilina, beta agonistas) e cafeína (ECKARDT et al., 2006).
Contrações prematuras ventriculares também estão associadas a vários distúrbios que
acometem o tecido cardíaco direta ou indiretamente por meio de efeitos neuro-hormonais
(KOKOLIS et al, 2006).
Fibrilação Atrial (FA) - A incidência de FA na população em geral é de cerca de
1,7%, índice que aumenta progressivamente com a idade. Um importante fator que contribui
para o aumento na incidência de FA em anos recentes é a idade avançada dos pacientes
cirúrgicos. O envelhecimento produz mudanças estruturais, tais como fibrose e dilatação
atrial, que parecem ser responsáveis pelo desenvolvimento de arritmias (FANG et al., 2007).
A fibrilação atrial é mais comum na presença de aumento atrial acentuado em cães
e gatos. Deve ser considerada uma arritmia grave. Os fatores predisponentes comuns incluem
miocardiopatia dilatada, doença degenerativa crônica da válvula AV, malformações
congênitas que causam aumento atrial e miocardiopatia hipertrófica ou restritiva em gatos. A
fibrilação atrial não controlada caracteriza-se por freqüência de resposta ventricular rápida e
irregular (ALMEIDA et al, 2006).
Há pouco tempo para o enchimento ventricular, o que por sua vez compromete
bastante o débito cardíaco. Além disso, a contribuição para o enchimento ventricular
proporcionada pela contração atrial (o "kick atrial"), que é muito importante em freqüências
cardíacas mais rápidas, é perdida. Em conseqüência, o débito cardíaco tende a diminuir
significativamente quando se desenvolve fibrilação atrial (MARTINELLI FILHO et al, 2003).
Cães de raças gigantes, quando portadores de insuficiência cardíaca por
cardiomiopatia dilatada, evidenciam FA em 70% a 80% dos casos, sendo que particularmente
na raça Irish Wolfhound um estudo demonstrou que a FA foi encontrada em 87,6% dos cães
com miocardiopatia dilatada, acarretando uma alta taxa de mortalidade (VOLLMAR, 2000),
enquanto na raça Boxer ela foi diagnosticada em 31% dos animais com miocardiopatia e
disfunção sistólica (BAUNWART, 2005).
Na maioria dos trabalhos relata-se o predomínio de FA em machos caninos
(MENAULT, 2005) em sexo masculino em humanos (FRIBERG et al., 2003; RAO, 2004) e
machos em felinos (COTE et al., 2004).
A FA tem sido reconhecida em mais de 30 raças caninas, aparentemente sem haver
predisposição específica. Entretanto, como tem sido constatada numa alta proporção em raças
de portes grande e gigante como São Bernardo, Newfoundland, Irish Wolfhound, Dobermann
Pinscher, Bloodhound, Pastor Alemão, English Sheepdog, Dinamarquês, Boxer, portadores
ou não de cardiopatia estrutural, uma forte tendência genética poderia estar presente a qual
estaria preponderantemente relacionada à cardiopatia de base (ALMEIDA et al, 2006).
2.1.2 Ritmos Regulares Rápidos
Taquicardia Sinusal - A taquicardia sinusal é uma taquicardia originada no nó
sinusal, ou seja, a onda P é semelhante à onda P do ritmo sinusal, a freqüência cardíaca é
aumentada, mas é regular . O aumento do tônus simpático ou o bloqueio vagal induzido por
medicamentos causam taquicardia sinusal. As causas básicas incluem ansiedade, dor, febre,
tireotoxicose, insuficiência cardíaca, hipotensão, choque, ingestão de estimulantes ou toxinas
e medicamentos. A freqüência cardíaca em cães e gatos com taquicardia sinusal costuma ser
inferior a 300 bpm, embora possa ser maior na presença de tireotoxicose ou com a ingestão
de estimulantes exógenos ou drogas. O alívio da etiologia subjacente e a administração de
líquidos intravenosos para reverter à hipotensão devem diminuir a freqüência sinusal e o
tônus simpático (ECKARDT et al., 2006).
Taquicardia atrial mantida - Às vezes pode ser difícil distinguir a taquicardia atrial
da sinusal. Na primeira, a freqüência cardíaca geralmente é superior a 300 batimentos/min e
o nodo AV pode não ser capaz de conduzir todos os impulsos. Taxas de condução atrialventricular de 2:1, 3:1 ou maiores são comuns. Também pode ocorrer taxa de condução AV
variável, resultando em ritmo irregular. Embora possa ser difícil distinguir a taquicardia atrial
do flutter atrial, as associações clínicas e o tratamento de ambas as arritmias são semelhantes.
As considerações etiológicas são semelhantes àquelas das contrações atriais prematuras
freqüentes (ECKARDT et al., 2006). Uma manobra vagal pode causar lentidão e bloqueio
transitório da condução AV, evidenciando ondas P' atriais anormais. Isto permite que a
taquicardia atrial seja diferenciada de outras arritmias. Na taquicardia atrial o ritmo surge a
partir de outro ponto do átrio que não o nó sinusal, logo, a onda P difere no seu contorno da
onda P do ritmo sinusal, podendo ser o ritmo regular ou irregular quando associado ao
bloqueio (WRIGHT, 2004).
2.1.3 Bradiarritmias
Bradicardia Sinusal - Ritmo sinusal lento ou bradiarritmia quase sempre constitui
um achado normal em cães atléticos. As doenças que aumentam o tônus vagal podem induzir
bradicardia sinusal. A bradicardia sinusal também foi associada à administração de várias
drogas, traumatismos ou doenças do sistema nervoso central, doenças orgânicas do nodo
sinual, hipotermia, hipercalemia e hipotireoidismo, entre outros distúrbios (UFBERG &
CLARK, 2006). A bradicardia sinusal pode ocorrer principalmente em infartos inferiores, por
reflexo vagal ou mesmo por isquemia do nodo sinusal (PESARO, 2004).
Na maioria dos casos de bradicardia sinusal, a freqüência cardíaca aumenta em
resposta ao exercício ou à administração de atropina. Freqüentemente, sinais clínicos não são
aparentes. Os cães com bradicardia sinusal sintomática em geral apresentam freqüências
cardíacas inferiores a 50 bpm ou doença significativa subjacente (GUGLIELMINI, 2003).
Síndrome do Seio Enfermo - A síndrome do seio enfermo é uma condição em que a
função sinoatrial errática e anormal resulta em sinais clínicos de episódios de fraqueza,
síncope e convulsões de Stokes-Adams. É mais comumente observada em cadelas idosas da
raça Schnauzer Miniatura, embora também seja detectada em Dachshunds, Pugs e cães
mestiços. Os cães acometidos apresentam episódios de bradicardia sinusal grave com parada
sinusal e/ou bloqueio sinoatrial (MOREIRA et al., 2004). Podem coexistir anormalidades do
sistema de condução AV, causando depressão da atividade de marcapassos subsidiários e,
assim, períodos prolongados de assistolia. Alguns desses pacientes também têm
taquiarritmias supraventriculares paroxísticas chamadas síndrome bradicardia-taquicardia. Os
complexos prematuros podem ser seguidos por longas pausas antes do retorno da atividade
do nodo sinusal, indicando tempo de recuperação prolongado do nodo sinusal. Também
podem ocorrer períodos intermitentes de ritmos juncionais acelerados e ritmos de escape
juncionais ou ventriculares variáveis (DE ROY, 2005)
Bloqueio AV de Segundo e Terceiro Grau - O bloqueio AV de segundo grau ou
intermitente em geral causa batimento cardíaco irregular. Ao contrário, o ritmo de escape
ventricular resultante de bloqueio AV completo (de terceiro grau) é regular, embora
contrações prematuras ou desvios no foco de escape, possam causar algumas irregularidades.
As anormalidades da condução AV podem ser causadas por terapia com algumas drogas,
tônus vagal excessivo ou doença orgânica do nódulo AV. As doenças que foram associadas a
distúrbio da condução AV incluem endocardite bacteriana (da válvula aórtica),
miocardiopatia hipertrófica, doença miocárdica infiltrativa e miocardite (UFBERG &
CLARK, 2006). Pode ocorrer bloqueio cardíaco idiopático em cães de meia idade a idosos;
bloqueio cardíaco de terceiro grau congênito também foi observado em cães
(GUGLIELMINI, 2003).
O bloqueio de segundo grau do tipo I e o de primeiro grau costumam estar associados
a tônus vagal elevado ou influências medicamentosas no cão. Em geral, tais pacientes são
assintomáticos, e o exercício ou a injeção de um anticolinérgico quase sempre elimina o
distúrbio da condução (GUGLIELMINI, 2003).
O bloqueio de segundo grau avançado e o bloqueio cardíaco completo costuma causar
letargia, intolerância a exercício, síncope e outros sinais de baixo débito cardíaco. A maioria é
transitória e reverte espontaneamente ou com atropina endovenosa (PESARO, 2004).
2.2 O Eletrocardiograma como Método de Diagnóstico das Arritmias Cardíacas.
Um dos exames que tem particular importância no sistema cardiovascular é o ECG.
Este, apesar de ser bastante utilizado em vários países, no Brasil, ainda tem pouco valor como
meio semiológico, mas é um importante método de diagnóstico auxiliar em patologias
cardíacas estruturais e extra-cardíacas como também em monitoramento cirúrgico. A
eletrocardiografia constitui, portanto, um método de investigação diagnóstica atraumática,
onde os fenômenos elétricos que se originam durante a atividade cardíaca podem ser
registrados na superfície corporal (AMSTERDAN et al., 2007).
Assim, o ECG consiste no registro da média do potencial elétrico gerado no músculo
cardíaco, obtendo-se uma curva voltagem x tempo, durante as diferentes fases do ciclo
cardíaco (LANZA, 2007). Onde a onda P e o complexo QRS do ECG correspondem,
respectivamente às despolarizações atrial e ventricular que ocorrem antes do fenômeno de
contração. E a onda T corresponde à repolarização ventricular (Fig. 2). Portanto, o ECG
registra a média dos sinais de despolarização e repolarização que ocorrem em todos os
miócitos. Esses sinais podem ser registrados na superfície corpórea através da utilização de
eletrodos (PAGE et al., 2004).
Figura 2: Perfil normal do eletrocardiograma. Fonte: PAGE et al., 2004.
Uma vez que avalia especificamente o sistema de condução do coração, pode ser
também usado para avaliação do efeito de medicamentos que atuam sobre o coração
(TÁRRAGA et al., 2000). O ECG permite ainda a avaliação preliminar do aumento das
câmaras cardíacas, a avaliação secundária de miocardites, anomalias congênitas ou adquiridas
com ou sem presença de insuficiência cardíaca e a identificação de efusão pericárdica
(LANZA, 2007).
2.3 Conduta Terapêutica das Arritmias Cardíacas.
A manutenção no controle das arritmias exige, muitas vezes, cuidados adicionais,
sendo o tratamento crônico ainda um desafio, principalmente, frente a várias evidências dos
efeitos pró-arrítmicos da maioria dos fármacos conhecidos. Exemplos: quinidina,
procainamida e disopiramida (RODEN & ANDERSON, 2006). Neste sentido, a decisão
clínica de tratar pacientes com arritmias cardíacas envolve cuidadosa análise e conhecimento
considerável do tipo de antiarrítmico eleito (ASSIS et al, 2003).
2.3.1 Drogas Antiarrítmicas
As drogas utilizadas para suprimir arritmias são classificadas de acordo com seus
efeitos eletrofisiológicos sobre as células cardíacas. Os agentes da classe I tendem a retardar a
condução e diminuir a automaticidade e a excitabilidade por meio de seus efeitos
estabilizadores de membrana; os antiarrítmicos ventriculares tradicionais pertencem a esta
classe. As drogas da classe II incluem os antagonistas β-adrenérgicos, que atuam inibindo os
efeitos catecolamínicos sobre o coração. As drogas da classe III prolongam o período
refratário efetivo dos potenciais de ação cardíacos sem diminuir a velocidade de condução;
podem ser mais eficazes para suprimir arritmias reentrantes ou prevenir fibrilação ventricular.
As drogas da classe IV são os bloqueadores da entrada de cálcio; as arritmias ventriculares em
geral não respondem a estas últimas (KAVERINA e CHICHKANOV, 2003).
2.3.1.1 Fármacos da Classe I
As drogas da classe I foram subclassificadas conforme as diferenças em determinadas
características eletrofisiológicas. Tais diferenças podem influenciar a eficácia do tratamento
de determinadas arritmias (TAKAHARA et al, 2004).
Lidocaína - A lidocaína é o antiarrítmico ventricular intravenoso de primeira escolha,
mas costuma ser ineficaz nas arritmias supraventriculares. A lidocaína suprime a
automaticidade tanto nas fibras de Purkinje normais como no tecido cardíaco doente, torna a
condução mais lenta e reduz o período supernormal durante o qual a célula pode ser reexcitada antes de ocorrer repolarização completa (TRAPPE, 2003).
Procainamida - A procainamida tem efeitos diretos e indiretos (vagolíticos), estando
indicada para o tratamento de taquicardias e despolarizações ventriculares (e atriais)
prematuras (GURSKAITE et al, 2005).
Quinidina - A quinidina está indicada no tratamento de taquiarritmias ventriculares e,
ocasionalmente supraventriculares. Em pacientes com inicio recente de fibrilação atrial e
função ventricular normal, a quinidina pode causar conversão para ritmo sinusal. Depressão
da automaticidade e da velocidade de condução e prolongamento significativo do período
refratário são os efeitos eletrofisiológicos característicos desta droga (YUE et al, 2000).
Tocainida - A tocainida é eficaz no controle de diversas taquiarritmias ventriculares.
Tem propriedades eletrofisiológicas, hemodinâmicas e tóxicas semelhantes às da lidocaína,
mas é administrada por via oral (MEHVAR et al., 2002).
Mexiletina - A mexiletina tem propriedades eletrofisiológicas, hemodinâmicas,
tóxicas e antiarrítmicas semelhantes às da lidocaína. A droga tem-se mostrado eficaz na
eliminação ou no controle das taquiarritmias ventriculares em cães. A combinação de um βbloqueador, procainamida ou quinidina com a mexiletina pode ser mais eficaz e está
associada a menos efeitos adversos em alguns animais do que a utilização da mexiletina
isoladamente (MEURS et al, 2002).
Fenitoína - A fenitoína é semelhante à lidocaína com relação a seus efeitos
eletrofisiológicos. No entanto, também exerce alguns efeitos inibidores sobre os canais lentos
de cálcio e sobre o sistema nervoso central que podem contribuir para a sua eficácia contra
arritmias induzidas por digitálicos. Atualmente, seu uso está limitado à terapia de arritmias
ventriculares induzidas por digitálicos que não respondem a lidocaína. Às vezes, é
combinada
com
outros
agentes
para
taquiarritmias
ventriculares
refratárias
(TAKAHARA et al, 2004).
Outros Agentes da Classe I - A disopiramida tem efeitos eletrofisiológicos
semelhantes aos da quinidina e da procainamida. Embora usada como antiarrítimico
ventricular em seres humanos, tem meia-vida muito curta no cão. A disopiramida também
tem efeitos depressivos significativos sobre o miocárdio canino (MESTRE et al, 2000).
A flecainida, a encainida e a propafenona são agentes da classe IC e provocam
redução acentuada da velocidade de condução cardíaca com pouco efeito sobre a freqüência
sinusal ou a refratariedade. No entanto, níveis elevados da droga deprimem a
automaticidade no nodo sinusal e nos tecidos especializados de condução (YUE et al,
2000).
2.3.1.2 Fármacos da Classe II
Bloqueadores β-adrenérgicos - Os receptores β-adrenérgicos são classificados em
dois subtipos. Os receptores β1-adrenérgicos localizam-se principalmente no miocárdio e
mediam aumentos na contratilidade, na freqüência cardíaca, na velocidade de condução AV e
na automaticidade das fibras especializadas. Os receptores β2-adrenérgicos medeiam a
broncodilatação e a vasodilatação, bem corno a liberação de renina e insulina (SINGH, 2005).
Os bloqueadores dos β-receptores são usados no tratamento de miocardiopatia
hipertrófica, certas obstruções ao fluxo ventricular congênita e adquiridas, hipertensão
sistêmica, cardiopatia hipertireóidea, taquiarritmias supraventriculares e ventriculares e outras
doenças ou toxicidades que acarretam estimulação simpática excessiva. Eles tornam a
freqüência cardíaca mais lenta diminuem a demanda miocárdica de oxigênio e aumentam o
tempo de condução AV e a refratariedade (BRODINE et al, 2005).
O efeito clínico antiarrítmico dos agentes da classe II é causado meramente por
bloqueio dos receptores β1-adrenérgicos e não por mecanismos eletrofisiológicos diretos
(SINGH, 2005).
Tais drogas devem ser usadas com cautela quando a contratilidade, a condução ou a
freqüência cardíaca estiverem sendo mantidas por alta estimulação simpática, pois poderia
resultar depressão significativa dessas variáveis (BRODINE et al, 2005).
Propanolol - O propranolol é um β-bloqueador não-seletivo. Em cães, a combinação
de propranolol com um agente da classe I costuma ser melhor para suprimir taquiarritmia
ventricular do que um agente isolado. O propanolol foi utilizado com sucesso para reduzir a
pressão arterial em cães hipertensos, especialmente em conjunto com dieta pobre em sódio
(NAITO et al, 2000).
Atenolol - O atenolol é um bloqueador β1 seletivo usado em pacientes com doença
cardíaca clínica para retardar a freqüência sinusal e a condução AV e para suprimir
despolarizações prematuras ventriculares (KO et al, 2004).
2.3.1.3 Fármacos da Classe III
O prolongamento da duração do potencial de ação cardíaco e a eficácia do período
refratário sem diminuição da velocidade de condução são características das drogas dessa
classe. São úteis para o tratamento das arritmias ventriculares refratárias, especialmente
aquelas causadas por reentrada e possui efeitos antifibrilatórios. Esses agentes não são
indicados como terapia de primeira escolha para o tratamento de taquiarritmias ventriculares
(FEDOROV et al, 2004).
Tosilato de Bretílio - Os efeitos antiarrítimico do bretílio estão relacionados à sua
capacidade de prolongar acentuadamente a duração do potencial de ação e o período refratário
efetivo no músculo ventricular e nas fibras de Purkinje. Aumenta também o limiar de
fibrilação ventricular. O bretílio causa liberação inicial de catecolaminas dos terminais
nervosos simpáticos, seguida por um período mais longo durante o qual a liberação de
noradrenalina é inibida. O aumento transitório seguido por queda prolongada na freqüência
sinusal, na velocidade de condução AV, na resistência vascular e na pressão arterial observada
após a administração intravenosa da droga, é atribuído a isto. Bretílio é potencialmente
indicado para o tratamento de arritmias ventriculares que ameaçam a vida e que não
respondem à terapia convencional e para pacientes sob risco de fibrilação ventricular
(FEDOROV et al, 2004).
Amiodarona - A amiodarona exerce seus efeitos antiarrítmicos por prolongamento da
duração do potencial de ação e do período refratário efetivo nos tecidos atrial e ventricular.
Doses terapêuticas acarretam freqüência sinusal mais lenta, menor velocidade de condução
AV e depressão mínima da contratilidade miocárdica e da pressão arterial. As indicações da
amiodarona incluem taquiarritmias refratárias tanto de origem atrial como ventricular,
especialmente arritmias reentrantes que utilizam à via acessória (SINGH et al, 2003).
Sotalol - O D-sotalol é um β-bloqueador não-seletivo que possui efeitos
principalmente da classe III. O sotalol pode provocar arritmias, assim como todos os agentes
antiarrítmicos. Embora existam evidências experimentais de que o sotalol possui menos
efeito inotrópico negativo que o propranolol, e pode mesmo ter efeito inotrópico positivo
moderado relacionado à sua capacidade de prolongar a duração do potencial de ação, ele foi
associado à deterioração clínica em cães com redução da contratilidade miocárdica moderada
a acentuada (MEURS et al, 2002; SINGH et al, 2005).
2.3.1.4 Fármacos da Classe IV
Bloqueadores de canais de cálcio - Este grupo de drogas tem a propriedade comum de
reduzir o influxo de Ca2+ celular por bloqueio dos canais de cálcio transmembrana. O cálcio é
importante para as funções elétricas e mecânicas do coração e dos vasos. Os bloqueadores da
entrada de cálcio podem causar vasodilatação coronariana e sistêmica, favorecer o
relaxamento miocárdico e diminuir a contratilidade cardíaca. Alguns bloqueadores da entrada
de cálcio têm efeitos antiarrítmicos, especialmente em tecidos que dependem do influxo lento
da corrente de Ca2+ , como os nodos sinusal e AV. Assim, os bloqueadores da entrada de
cálcio compreendem os antiarrítmicos da classe IV. Outras condições para as quais os
bloqueadores da entrada de cálcio são potencialmente úteis incluem miocardiopatia
hipertrófica, isquemia miocárdica e hipertensão (SPLAWSKI et al, 2004).
Diltiazem - O diltiazem torna a condução AV mais lenta, causa vasodilatação
coronariana potente e periférica discreta e tem menos efeito inotrópico negativo que o
bloqueador típico da entrada de cálcio verapamil (SCHWARZWALD et al, 2005).
Verapamil - O verapamil é o mais potente dos bloqueadores da entrada de cálcio
usados clinicamente. Ele diminui a freqüência sinusal e a condução AV relacionadas à dose.
A droga aumenta o período refratário dos tecidos nodais e, portanto, é eficaz na supressão da
taquicardia supraventricular reentrante e no retardo da resposta ventricular na fibrilação atrial.
O verapamil tem efeito inotrópico negativo significativo e alguma ação vasodilatadora que
podem causar descompensação grave, hipotensão e até mesmo a morte se houver doença
miocárdica subjacente. Por isso, não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência
cardíaca. O verapamil quase sempre é eficaz na supressão de taquicardias supraventriculares
e atriais em animais sem insuficiência cardíaca (YUE et al, 2000).
2.3.1.5 Drogas anticolinérgicas
Atropina e Glicopirrolato - Os anticolinérgicos podem ser úteis para aumentar a
freqüência do nodo sinusal e a condução AV quando tônus vagal é excessivo. Recomenda-se
atropina parenteral para bradicardia ou bloqueio AV induzidos por anestesia, lesões do
sistema nervoso central e determinadas outras doenças ou toxicidades (SANDERSEN et al,
2006). Diferentemente da atropina, o glicopirrolato não possui efeitos centrais e seus efeitos
são de duração mais longa que os da atropina.
2.3.1.6 Drogas Simpatomiméticas
Isoproterenol - É um agonista de β-receptor que era utilizado para bloqueio AV
sintomático ou bradicardia refratária a atropina, embora o marcapasso elétrico seja mais
seguro e eficaz. Em virtude da sua afinidade pelos receptores β2 pode causar hipotensão e não
é empregado para tratar insuficiência ou parada cardíaca. O isoproterenol pode ser
arritmogênico da mesma forma que outras catecolaminas (FARRELL & HOWLETT, 2007).
Adenosina - A adenosina é um nucleosídeo endógeno. É utilizada para bloquear de
forma aguda as taquicardias supraventriculares em seres humanos. A experiência em
veterinária com esta droga para tal propósito foi limitada e desestimulada. A adenosina liga-se
aos receptores A1 na superfície da célula cardíaca e ativa os canais de potássio da mesma
forma que a acetilcolina para encurtar a duração do potencial de ação e hiperpolarizar a
membrana. Isto também antagoniza indiretamente os efeitos das catecolaminas no nodo
sinusal. Outros efeitos incluem o bloqueio transitório de saída do nodo sinusal, bloqueios AV
e taquicardia reflexa secundária (GOLDSTEIN & STAMBLER, 2005).
Os bloqueadores de canais de cálcio não demonstraram benefício no tratamento do
IAM suficiente para sua indicação rotineira. Portanto, seu uso fica restrito ao controle de
arritmias supraventriculares quando os β-bloqueadores forem contra-indicados e não houver
disfunção ventricular (PESARO, 2004).
2.3.2 Fitoterápicos com potencial terapêutico para arritmias
Embora tenha sido demonstrado que drogas anti-arrítmicas convencionais são efetivas,
estas também podem causar arritmias letais em algumas condições, que é conhecida como
desfibrilação elétrica (ZIPES &WELLENS, 2000). Além disso, a taxa de fracasso de terapia
de anti-arrítmica para fibrilação atrial, por exemplo, varia entre 50% e 84% baseada no
tratamento de controle da taxa ventricular e uso de anticoagulantes. Dessa forma, além desta
taxa ser significativamente alta ainda há a exposição dos pacientes ao risco significante de
complicações hemorrágicas (LIM & CHUA, 2004). Recentemente, foram mostrados muitos
produtos herbários com efeito anti-arrítmicos que podem ser úteis a deleite e prevenção de
arritmias (ZIPES & WELLENS, 2000).
No que se refere às plantas, o medicamento herbário fez parte de preparações de
drogas comerciais ainda fabricadas na atualidade, como por exemplo, a efedrina da Ephedra
sinica e a digoxina da Digitalis purpurea. Com o largo uso de ervas em medicamentos
tradicionais orientais e ocidentais, a continuidade da pesquisa é necessária para elucidar as
atividades farmacológicas de muitos medicamentos herbários que são usados para tratar
doenças cardiovasculares, como as arritmias (SUNGNOON & CHATTIPAKORN, 2005).
3. Terpineol
Terpenóides, terpenos ou isoprenóides são três nomes utilizados para designar uma
extensa e numerosa família de produtos naturais. Deve-se utilizar o termo terpenóide,
enquanto que o termo terpeno deve ser utilizado apenas para aqueles compostos que sejam
alquenos. A palavra terpeno tem origem no termo inglês terpene que por sua vez reflecte o
facto de os primeiros terpenos cuja estrura foi conhecida, alfa pineno e cânfora, terem sido
isolados da terebentina, em inglês turpentine. A palavra isoprenóide indica que estes
compostos são formalmente derivados do isopreno, sendo constituídos por unidades de cinco
átomos de carbono com a estrutura do isopreno ligadas entre si pela ordem “cabeça”-“cauda”
(ARAÚJO, 2005) (Fig. 3).
Figura 3: Estrutura molecular do isopreno, unidade
química dos terpenóides. Fonte:
http://upload.wikimedia.org/...Isoprene-BS.jpg
Dentre os compostos orgânicos voláteis emitidos por plantas, os mais abundantes são
os terpenóides, os quais constituem uma extensa classe de compostos encontrados em óleos
essenciais. A maior parte das plantas que produzem terpenóides pertence às famílias da
Coniferea, da Mirtacea e ao gênero Citrus, sendo que destacam-se o α-pineno (Fig. 4),
principal componente da terebentina, o limoneno, encontrado na atmosfera próxima de
árvores de frutas cítricas e nos espinhos de pinho e o isopreno (2-metil-1,3-butadieno), um
hemiterpeno proveniente de emissões do algodoeiro, eucalípto, carvalho e pinheiros brancos.
Estes terpenóides, dentre outros, contêm duas ou mais ligações olefínicas por molécula, e
devido a este e outros aspectos estruturais, encontram-se entre os compostos mais reativos da
atmosfera (NUNES et al., 2000).
Figura 4: α-terpineol; C10H18O; (cyprys). Fonte:
http://tabelechemiczne.chemicalforum.eu/rys/terpeny/...
O α-terpineol, por sua vez, é um álcool volátil isomérico de baixa toxicidade,
largamente empregado na industria de perfumes. É uma importante substância que compõem
o óleo essencial de muitas plantas. Este produto é extensamente usado na indústria de
cosméticos como perfume e repelente de insetos, na indústria farmacêutica como antifúngico
e desinfetante, na indústria de limpeza como odorante e desinfetante e na indústria de
benefício mineral como agente de flutuação de metal (ROMA´N-AGUIRRE et al., 2005).
Possui propriedades, antialérgicas (STEVERDING et al., 2005), antimicrobianas
(PAPADOPOULOS et al., 2006), antifúngicas (TERZI et al., 2007), antiparasitária
(WALTON et al., 2004), potencial anticancerígeno (CALCABRINI et al., 2004) dentre
outras. Por ser amplamente utilizado, é importante saber seus efeitos fisiológicos e potencial
toxicológico, fato inclusive já sugerido por CALCABRINI et al. (2004), hipotetizando uma
cictotoxicidade sobre células epiteliais e fibroblásticas. Alguns efeitos, inclusive, já foram
estudados sobre o potencial de ação do nervo ciático de ratos, onde o α-terpineol provocou
uma redução temporária e significativa na transmissão do potencial de ação do nervo ciático
(MOREIRA et al, 2001). Mais recentemente, foi também observado que devido ao efeito antiespasmótico, o α-terpineol pode ser um potente relaxante do músculo intestinal
(NASCIMENTO, et al., 2005). Dessa forma, considerando o efeito de redução no potencial de
ação, o α-terpineol merece ser melhor explorado farmacologicamente, pois pode se mostrar
uma excelente medida terapêutica no controle de arritmias cardíacas.
JUSTIFICATIVA
A maiorias das drogas existentes no mercado, para controle de arritmias, são
depressoras do metabolismo da membrana celular e, portanto, depressoras das células
cardíacas. No coração normal, a reserva funcional é grande o suficiente para que a célula
cardíaca tolere doses terapêuticas dos anti-arrítmicos sem prejuízo significativo. Entretanto,
no miocárdio insuficiente, a depressão funcional ocasionada pelos anti-arrítmicos torna-se
significativa, mesmo em doses terapêuticas, potencializando a disfunção miocárdica. O
resultado é basicamente a predisposição para outras arritmias e a redução do limiar de
fibrilação ventricular. Ademais, a eficácia destas drogas varia, em dependência do estado
prévio da célula. Outros inconvenientes como: apesar de ser benéfica após o infarto do
miocárdio, a administração crônica de bloqueadores β-adrenérgicos só pode ser usada em
pacientes com fração de ejeção pouco afetada; drogas da classe I, apesar de normalizarem o
eletrocardiograma, reduzirem o tempo de sobrevida de pacientes com focos ventriculares
ectópicos e a terapia com amiodarona, apesar de ser a única comprovada eficiente em
pacientes após infarto do miocárdio; apresenta toxicidade cardíaca e extracardíaca
significantes e de caráter cumulativo, também tornam o desenvolvimento de drogas
alternativas de grande interesse.
Devido a esses fatos associados a considerável freqüência de arritmias cardíacas em
pequenos animais, existe a necessidade de se descobrir novas drogas anti-arrítmicas com
propriedades farmacológicas diferentes das drogas correntes e que apresentem vantagens em
indicações particulares.
HIPÓTESE CIENTÍFICA
As arritmias cardíacas são achados freqüentes entre pequenos animais, merecendo
uma maior importância no diagnóstico e tratamento, sendo o α-terpineol uma opção para
prevenir e reverter arritmias induzidas por digoxina e adrenalina.
OBJETIVOS
1. Objetivo Geral
Determinar o perfil clínico e epidemiológico de cães portadores de alterações
eletrocardiográficas, na cidade de Fortaleza, assim como determinar o mecanismo de ação do
α-terpineol em arritmias cardíacas induzida em cobaios, considerando-se a possibilidade do
uso deste composto como opção terapêutica para arritmias em cães, em estudos futuros.
2. Objetivos Específicos
1- Identificar e determinar a freqüência das principais alterações eletrocardiográficas em
cães clinicamente sadios ou não;
2- Analisar a relação entre o sexo, idade e raça e a presença de alterações
eletrocardiográficas em cães clinicamente sadios ou não;
3- Estudar o mecanismo de ação do α-terpineol em corações normais e avaliar seus
efeitos no desempenho cardíaco e hemodinâmico in vitro e in vivo;
4- Determinar a curva dose-resposta do α-terpineol em arritmias induzidas em cobaios in
vitro e in vivo;
5- Demonstrar o efeito de prevenção do α-terpineol em arritmias induzidas in vivo por
drogas e caracterizar farmacologicamente este efeito.
CAPÍTULO 1
Estudos das Alterações Eletrocardiográficas de Cães Atendidos em Clínica
Particular na Cidade de Fortaleza, CE
Júlio César dos Reis Saraiva1, Selene Maia de Morais1, Marcos Fábio Gadelha Rocha1,
Nilberto Robson Falcão do Nascimento2, Nilza Dutra Alves3, Sthenia Santos Albano Amora1,
Fúlvio Aurélio de Morais Freire3
1
Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, UECE, CE; 2Programa de Pós-Graduação em Ciências
Fisiológicas, UECE, CE; 3Curso de Medicina Veterinária, UFERSA, RN.
Ciência Animal (B nacional)
RESUMO
As arritmias cardíacas em cães incluem anormalidades na freqüência cardíaca, ritmo,
local de origem do impulso cardíaco e despolarização, podendo ser atribuídas a desordens na
geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são comumente originadas pela
hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico ou administração de certos fármacos. Baseado no
exposto, o presente trabalho objetivou fazer um estudo eletrocardiográfico do perfil clínico e
epidemiológico de cães na cidade de Fortaleza-CE. Foram avaliados 100 cães através de
parâmetros clínicos e ECG, entre 2006 e 2007, em clínica particular. Os animais foram
separados em grupos, de acordo com a razão da visita à clínica (estética ou consulta), sendo
dentro de cada grupo, subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça. Dos cães avaliados,
53% apresentaram pelo menos um achado eletrocardiográfico anormal, como segue: 63% de
resença de extra-sístoles atriais, 56% ondas P de morfologia variável, 42% de aumento da
amplitude do QRS e 15% de aumento na duração da onda P. Outras alterações menos
freqüentes, abrangeram alteração sugestiva de sobrecarga de átrio esquerdo e do ventrículo
direito, bloqueio de ramo esquerdo, infarto intramural, bloqueio AV de segundo grau, desvio
de eixo à direita, desvio de eixo à esquerda, efusão pleural, isquemia do miocárdio e
taquicardia atrial. Não tendo sido observada pré-disposição pelo sexo, raça ou idade entre os
grupos avaliados. A maioria dos eletrocardiogramas de cães aparentemente sadios sugere a
presença de alterações cardíacas, que se não controladas e tratadas podem levar o animal à
morte súbita.
Palavras-chave: cães, arritmias, epidemiologia.
ABSTRACT
Cardiac arrhythmias in dogs include cardiac frequency abnormalities, rhythm, cardiac
impulse original source and depolarization; it still can be attributed to generation disorders
and/or electric impulse conduction. These alterations are commonly originated because of
hypoxia, ischemic, electrolytic disequilibrium and still to some drugs administration. Based
on the exposed, the present work objectified to make an electrocardiographic study, of the
clinical and epidemiologic aspects of dogs in the city of Fortaleza-CE. It was evaluated 100
dogs, by means of clinical and ECG parameters, between 2006 and 2007, at private clinic.
The animals were separated in groups, according to the reason of the clinic’s visit (aesthetic
or consultation), being inside each group, subdivided according to gender, age and race. From
the dogs evaluated, 53% presented at least one abnormal electrocardiographic suggestive
finding, as follow: 63% of atrial extra-systolic presence, 56% of P waves of variable
morphology, 42% of increase of QRS amplitude and 15% of P wave duration increase. Other
alterations worthy mention, even if less frequent, comprehend suggestive alteration of left
atrium overload, right ventricle overload, left bundle branch block, intramural stroke, second
degree AV block, axis deviation to the right, axis deviation to the left, pleural effusion,
myocardium ischemic and atrial tachycardia. It wasn’t observed predisposition for gender,
race or age among the evaluated groups. The majority of electrocardiograms from dogs
apparently healthy suggest the presence of cardiac alterations, which if not properly controlled
and treated may lead the animal to sudden death.
Keywords: dogs, arrhythmias, epidemiologies.
INTRODUÇÃO
As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no
local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podendo ainda
ser atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. A depressão na
condução de resposta rápida e reentrada de impulsos excitatórios são fenômenos elétricos
anormais que resultam em estado patológico. Estas alterações são comumente originadas
devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à administração de certos
fármacos (ALMEIDA et al, 2006). Estas respondem com morbidade e mortalidade cardíaca
significante. E embora algumas arritmias possam aparecer benignas ou potencialmente
perigosas, a maioria das apreensões cardíacas súbitas é resultado direto de taquicardia
ventricular e/ou fibrilação ventricular (SUNGNOON e CHATTIPAKORN, 2005).
Um dos exames que tem particular importância no sistema cardiovascular é o
eletrocardiograma (ECG). Este, apesar de ser bastante utilizado em vários países, no Brasil,
ainda tem pouco valor como meio semiológico na clínica de pequenos animais, mas é um
importante método de diagnóstico auxiliar em patologias cardíacas estruturais e extracardíacas como também em monitoramento cirúrgico. A eletrocardiografia constitui, portanto,
um método de investigação diagnóstica atraumática, onde os fenômenos elétricos que se
originam durante a atividade cardíaca podem ser registrados na superfície corporal
(AMSTERDAM et al., 2007).
Baseado
no
exposto,
o
presente
trabalho
objetivou
fazer
um
estudo
eletrocardiográfico, enfocando o perfil clínico e epidemiológico em cães na cidade de
Fortaleza.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 100 cães domiciliados atendidos na Policlínica Veterinária de
Fortaleza, Ceará, provenientes de diferentes bairros da cidade. Os animais foram submetidos à
anamnese e exame clínico completo, seguido de exame cardiológico através ECG pelo
método convencional. Foi utilizado um aparelho de seis canais (ECG6 Ecafix) munido de
papel termossensível milimetrado próprio para o traçado eletrocardiográfico. Durante o exame
foi realizado o preenchimento de uma ficha epidemiológica, contando: identificação do
proprietário, do animal e de enfermidades pré-existentes com seu respectivo tratamento. Os
animais foram separados em dois grupos, de acordo com a razão da visita à clínica (estética
ou consulta) sendo dentro de cada grupo, subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça.
Quanto à idade, para melhor interpretação dos dados os animais foram distribuídos em três
faixas etárias: jovem (menor que 1 ano); adulto (de 1 à 7 anos); e senil (acima de 7 anos). No
que se refere as raças, também houve a distribuição em três grupos: SRD (cães sem raça
definida); poodles e outras (esse grupo incluem as raças: yorkshire terrier, schnauzer, maltês,
cocker spainel inglês, rottweiler, pinsher, pastor alemão, lhasa-apso, west england e
dachshund, esses animais foram agrupados porque individualmente representam uma parcela
pouco representativa na amostra).
Na realização do ECG foram considerados os seguintes parâmetros: ritmo, freqüência
cardíaca (FC), duração da onda P, dos intervalos PR, QT e complexo QRS, amplitude das
ondas P e R e a avaliação do segmento ST e da onda T. O ritmo foi classificado segundo
TILLEY (1995), que estabeleceu critérios para análise sistemática dos traçados
eletrocardiográficos em cães, onde o ritmo normal é denominado sinusal e o ritmo alterado
bradiarritmias ou taquiarritmias, que por suas vez, estão relacionadas à origem e
condutibilidade dos estímulos no coração (arritmias supraventriculares, ventriculares e
bloqueios atrioventriculares). A FC foi calculada na derivação DII contando-se o número de
complexos QRS em três segundos, na velocidade de 5mm/s e multiplicando-se por vinte,
obtendo-se assim o número de batimentos por minuto (bpm) (EDWARDS, 1987). Todas as
medidas das ondas e intervalos foram obtidas a partir da derivação DII, registrada em
50mm/s, em sensibilidade onde 0,1mV equivale a 1mm. A avaliação do segundo ST foi feita
considerando-se normal quando supra ou infra desnivelado em 0,1mV. E a onda T foi
classificada quanto à sua polaridade, sendo considerada normal quando positiva, negativa ou
isoelétrica e menor que 25% do QRS.
Análise Estatística
Para análise da presença ou não de alterações eletrocardiográficas foi utilizado o Quiquadrado e ANOVA através do programa SigmaStat® 3.1. As médias foram consideradas
diferindo significativamente se os valores de p para a ocorrência da hipótese nula fossem
menor ou igual a 0,05.
No tocante às cardiopatias detectadas através do ECG, a análise da relação entre essas
cardiopatias e os parâmetros dos cães foi feita através de análise de correspondência. A
análise de correspondência é uma técnica estatística multivariada de caráter exploratório e
descritivo, utilizada para a análise de dados categóricos, que visa a analisar tabelas de
contingência. Seus resultados oferecem interpretação similar àqueles obtidos pela análise de
fatores, utilizada preferencialmente para variáveis contínuas. O programa utilizado foi
Statistica© 6.0 (StatSoft Inc 2001). Não existe consenso nos critérios estabelecidos para a
definição do número de fatores. Optou-se por aqueles que contribuem com a maior parte da
explicação das informações contidas no conjunto de dados. Geralmente os dois primeiros
fatores, responsáveis pela melhor projeção, possuem grande parte da explicação e possibilitam
uma visão única em duas dimensões. Para análises desses fatores observou-se em ordem
decrescente a porcentagem de contribuição da explicação dos dados fornecida por cada fator,
sabendo-se que o somatório dos fatores explica 100% da variância global. Na análise de cada
fator, as categorias das variáveis que mais contribuíram na variância deste fator. Observaramse as contribuições absolutas de cada variável no lado positivo e/ou negativo do eixo, e de
acordo com a categoria das variáveis que mais contribuíram pôde-se caracterizar os fatores
conceitualmente. E finalmente, para análise dos gráficos, observou-se a existência de
conglomerados e a proximidade das variáveis, entendendo assim os padrões de relações entre
essas características. Quanto mais próximas duas variáveis no gráfico mais freqüente a sua
ocorrência conjunta.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Dos 100 animais submetidos ao exame eletrocardiográfico, 53% apresentaram pelo
menos um achado eletrocardiográfico sugestivo de distúrbio (Fig. 1). LOBO & PERREIRA
(2002) relataram que, a maioria dos animais tendem sempre à apresentar alterações
eletrocardiográficas. Corroborando um estudo elaborado por SARAIVA (2004), também em
Fortaleza-CE, no qual foi observado que de 100 animais analisados, 53% apresentaram
alterações. Esses dados revelam a importância do exame eletrocardiográfico para
identificação o tipo de distúrbios arrítmicos presente (AMSTERDAM et al., 2007).
A relação fêmea/macho encontrada foi de 1:0,89, porém, não houve diferença
estatística significativa entre os sexos com relação aos achados eletrocardiográficos (Quiquadrado, χ2=0,483, g.l.=1, p=0,487) (Fig. 2). Essa ausência de predisposição sexual para
alterações no ECG foi semelhante ao encontrado por PEREIRA et al. (2004) e por ALMEIDA
et al. (2006). No tocante ao estudo de ALMEIDA et al. (2006), os mesmos descreveram o
perfil clínico-epidemiológico da fibrilação atrial espontânea em cães, apenas a relação
macho:fêmea encontrada por eles foi inversamente (2,27:1). Porém, esses dados vão de
encontro aos achados de SARAIVA (2004), onde o sexo masculino se mostrou mais afetado,
embora sem diferença estatística.
Dentre as raças analisadas, observou-se que 18% dos animais eram mestiços (SRD) e
82% de raças puras. Sendo o poodle a raça mais freqüente nos animais examinados,
perfazendo 48%. As demais raças foram agrupadas para facilitar o estudo, considerando-se
não ter sido encontrado número significativo para relacionar os dados. Não tendo sido
observada nenhuma predisposição racial quanto aos achados (Qui-quadrado, χ2=1,756,
g.l.=2, p=0,416) (Fig. 3). Semelhante aos resultados de SARAIVA (2004) e de encontro à
LOBO & PEREIRA (2002).
Nos dados referentes à faixa etária, verificou-se ampla variação indo de animais de
menos de 1 ano até 17 anos, constatando-se uma redução, embora não significativa
estatisticamente, em relação à freqüência cardíaca com o aumento da idade (ANOVA,
H=4,397, g.l.=2, p=0,111) (Fig. 4). Dados semelhantes aos encontrados por ALMEIDA et al.,
(2006). Assim, como também não foi observada uma relação significativa entre a idade e o
aparecimento das alterações no ECG (Qui-quadrado, χ2=2,700, g.l.=2, p=0,259) (Fig. 5).
Os animais, de um modo geral, mostraram uma grande variação da freqüência
cardíaca, oscilando entre 80 bpm e 220 bpm, com média de 140 bpm. O porte da raça
provavelmente justifica a variação fisiológica das freqüências cardíacas segundo, NETO et al.
(2006).
O ritmo cardíaco predominante foi o sinusal com suas respectivas variações: arritmia,
bradicardia e taquicardia. Sendo a arritmia sinusal associada ao marcapasso migratório, fato
que coincide com os dados de LARSSON et al. (1996) e PEREIRA et al. (2004).
O ECG revelou como principais alterações encontradas possível distúrbio
hidroeletrolítico 63% (DH), marcapasso migratório 56% (MM), sobrecarga em ventrículo
esquerdo 42% (SVE), sobrecarga de átrio direito 15% (SAD).
De acordo com a análise de correspondência dessas alterações quanto ao sexo dos
animais, os dois primeiros fatores, DH e MM, explicaram 99,74% da variabilidade global dos
dados, o primeiro contribuindo com 64,86% e o segundo com 34,88%. De forma vertical, a
figura 6 separa os cães investigados nesse estudo segundo o motivo pelo qual eles foram
levados até a clínica, revelando que o grupo localizado no quadrante esquerdo do gráfico,
levados por razões de estética (estética/macho – EM; estética/fêmea - EF), apresentaram
principalmente MM independente do sexo. A mesma análise foi feita para os animais levados
à clínica por motivo de consulta (consulta/macho – CM; consulta/fêmea - CF), localizado no
quadrante direito do gráfico, tendo sido observado que estes estão associados tanto com DH
seguido de SVE, também sem predisposição sexual (fig. 6).
De acordo com a análise de correspondência dessas enfermidades no tocante à raça, os
dois primeiros fatores, DH e MM, explicaram 90,8% da variabilidade global dos dados, o
primeiro contribuindo com 61,9% e o segundo com 28,9%. A figura 7 agora separa os cães
investigados nesse estudo de forma horizontal segundo o motivo pelo qual eles foram levados
até a clínica, revelando que o grupo localizado no quadrante superior concentra os animais de
estética e no quadrante inferior os animais de consulta. Os poodles, independente do motivo
da visita à clínica (consulta poodle – CP; estética/poodle – EP), estão mais relacionados com
sobrecargas cardíacas do tipo SVE e SAD. As demais raças quando levadas a clínica por
motivo de consulta (CO) estavam mais relacionadas com DH, enquanto aquelas que foram
apenas por estética (EO) se relacionaram mais com MM. Mesmo de forma menos expressiva,
pode-se sugerir que os cães SRD que foram pra consulta (CS) têm maior predisposição ao
aparecimento de DH, enquanto que os SRD que foram por estética (ES) têm maior
predisposição à MM (fig. 7).
E de acordo com a análise de correspondência das alterações observadas neste estudo
no tocante à idade, os dois primeiros fatores explicaram 86,6% da variabilidade global dos
dados, o primeiro contribuindo com 51,26% e o segundo com 35,34%. A figura 8 separa os
cães também de forma horizontal, só que nesse caso, segundo a idade, revelando que o grupo
localizado no quadrante superior concentra os animais senis e no quadrante inferior os jovens
e adultos. E quanto à idade, os cães jovens (CJ) e adultos (CA) levados à clínica para consulta
estão mais relacionados com DH. Enquanto que os cães senis, independente do motivo da
consulta (consulta/senil – CS; estética/senil – ES) estão mais predispostos ao aparecimento de
MM seguido de SVE (fig. 8).
Outras anormalidades eletrocardiográfica encontradas com menos freqüência,
incluíram 9% de sobrecarga de ventrículo direito e 6% de sobrecarga de átrio esquerdo.
Apesar das sobrecargas ventriculares constituírem mais de 50% das patologias cardíacas de
pequenos animais e em geral, estarem associadas à isquemia do miocárdio, nos estudos de
NETO et al. (2006) esta foi relatada com apenas 3% de ocorrência.
Foi observado também 3% de bloqueio AV de segundo grau, corroborando os achados
de CALVERT et al. (1996). Esse tipo de bloqueio é definido como um distúrbio da condução
do estímulo elétrico, gerado pelo nódulo sinusal ou células atriais, até atingir os ventrículos,
devendo ser distinguido do fenômeno de refratariedade fisiológica, propriedade intrínseca das
células do sistema de condução, sendo ainda permanente ou transitório (ABUHAD et al.,
2005).
O bloqueio de ramo esquerdo, o qual se apresentou em 3% dos animais, se deve ao
atraso da condução pelo tronco do ramo esquerdo, resultando na chegada de sua frente de
onda à superfície septal esquerda em um tempo próximo ou igual à frente de onda do ramo
direito, o qual está preservado, de tal modo que os vetores resultantes das duas frentes
convergem entre si e se eliminam. Estes se devem à dificuldade da passagem do estímulo
elétrico através dos ramos direito e esquerdo do feixe de His, de suas divisões ou fascículos,
ou ainda, através do sistema de ramificação da rede de Purkinje, localizado no miocárdio
ordinário a nível septal ou das paredes livres dos ventrículos (GINEFRA et al., 2005).
Já a efusão pleural, detectada em 6% dos casos, requer atenção porque nos casos em
que existe essa patologia, a onda R pode-se encontrar em baixa amplitude e o eixo elétrico
está normal (LOBO & PEREIRA, 2002), podendo ser mal diagnosticada.
No tocante ao eixo cardíaco, este se demonstrou dentro da normalidade na maioria dos
casos conforme o relatado por LARSSON et al. (1996), tendo sido observado apenas 3% de
desvio à esquerda e 6% de desvio à direita.
Em desacordo com PEREIRA et al. (2004), que afirmaram que as taquiarritmias
constituem um achado comum, os achados eletrocardiográficos demonstraram apenas 3% de
taquicardias atriais. Outras alterações dignas de nota constituíram, 6% de infarto intramural e
3% de isquemia do miocárdio.
Em suma, os dados demonstraram que a 53% dos eletrocardiogramas de cães
aparentemente sadios sugere a presença de alterações cardíacas, que se não controladas e
tratadas podem levar o animal à morte súbita. Observou-se ainda que os achados
eletrocardiográficos não apresentam pré-disposição pelo sexo, raça ou idade entre os grupos
avaliados. Por fim, este estudo evidenciou que os animais clinicamente saudáveis, que são
levados à clínica por razões de estética, foi observada uma tendência ao aparecimento de MM,
fato esse que pode ser explicado porque os animais de estética permanecem longe dos seus
donos e trancados em gaiolas, ficando dessa forma, mais nervosos e submetidos a um
aumento na adrenalina circulante, o que pode provocar esses MM. Enquanto os animais de
consulta estão mais relacionados com DH seguido de SVE. A SAD aparece com algum
destaque nesses animais, contudo com uma relação mais fraca com os parâmetros analisados.
a
a
47%
normal
alt erado
53%
Figura 1: Valores absolutos do eletrocardiograma
(normal e alterado) de animais atendidos em clínica
particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem
estatisticamente (χ2, p=0,05).
34
valores absolutos
35
30
25
26
21
19
20
macho
15
10
5
a
a
a
a
fêmea
0
normal
alterado
ECG
Figura 2: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)
quanto ao sexo, de animais atendidos em clínica particular em
Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).
valores absolutos
30
25
27
21
19
20
15
15
poodle
11
10
5
0
outras
7
SRD
a a a
normal
a a a
alterado
ECG
frequência cardíaca
Figura 3: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)
quanto à raça, de animais atendidos em clínica particular em FortalezaCE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
a
< 1 ano
a
1-7 anos
a
> 7 anos
faixa etária
Figura 4: Média e desvio padrão da freqüência cardíaca (bpm) por faixa etária, de animais
atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente
(ANOVA; p=0,05)
28
valores absolutos
30
25
20
20
21
18
jovem
15
10
5
adulto
8
senil
4
a a a
a a a
0
normal
alterado
ECG
Figura 5: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)
quanto à idade, de animais atendidos em clínica particular em
Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).
0.7
Dimenão 2; Autovalor: 0,028 (34,88% de inércia)
0.6
SAD
0.5
0.4
0.3
0.2
EF
CM
0.1
MM
0.0
DH
DH
SVE
-0.1
SVECF
-0.2
EM
-0.3
-0.4
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
0.1
0.2
0.3
Sexo (Est./Con.)
Patologia
Dimensão 1; Autovalor: 0,053 (64,86% de inércia)
Figura 6: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de sexo e patologias
cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.
0.6
Dimensão 2; Autovalor: 0,08 (28,90% de inércia)
0.4
MM
EO
SAD
0.2
EP
ES
CP
0.0
SVE
CO
-0.2
DH
-0.4
-0.6
CS
-0.8
-1.0
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Raca
Patologia
Dimensão 1; Autovalor: 0,17 (61,90% de inércia)
Figura 7: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de raça e patologias cardíacas, de
animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.
0.6
ES
SVE
CS
Dimensão 2; Autovalor: 0,14 (35,34% inércia)
0.4
MM
0.2
0.0
EA
SAD
-0.2
-0.4
CJ
DH
CA
EJ
-0.6
-0.8
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Idade
Patologia
Dimensão 1; Autovalor: 0,21 (51,26% de inércia)
Figura 8: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de idade e patologias cardíacas,
de animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.
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CAPÍTULO 2
Efeitos do α-terpinenol na Atividade Mecânica do Átrio Isolado de Cobaio
ex vivo e na Pressão Arterial e Padrão Eletrocardiográfico de Cobaios in
vivo
Júlio César dos Reis Saraiva1, Selene Maia de Morais1, Marcos Fábio Gadelha Rocha1,
Nilberto Robson Falcão do Nascimento2, Nilza Dutra Alves3, Fúlvio Aurélio de Morais
Freire3
1
Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, UECE, CE; 2Programa de Pós-Graduação em Ciências
Fisiológicas, UECE, CE; 3Curso de Medicina Veterinária, UFERSA, RN.
Journal of Electrocardiology (B internacional)
RESUMO
INTRODUÇÃO. O α-terpineol é um monoterpeno cuja atividade antihipertensiva foi
previamente demonstrada em ratos espontaneamente hipertensos. Diante do exposto, o
presente estudo visa traçar um perfil farmacodinâmico deste composto no sistema
cardiovascular de cobaios objetivando um estudo de seu potencial antiarrítmico em diferentes
modelos de arritmia induzida.
MÉTODOS. Procedeu-se retirada de ambos os átrios que foram montados em banhos de
registro isométrico.Um traçado controle foi registrado captando contrações atriais espontâneas
(átrio direito) ou evocadas eletricamente (átrio esquerdo) por pulso de onda quadrada (6 V;
0,5 ms e 1 Hz). Em seguida foram realizadas curvas concentração-respostas cumulativas de αterpineol (1 a 300 µg/mL). Esses dados foram colhidos no platô da alteração da força 5
minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os dados de freqüência de contração (bpm)
foram expressos como média ± erro padrão da média. Um registro eletrocardiográfico (DII)
foi obtido. O efeito da infusão durante 30 minutos de α-terpineol nas taxas de 0,3; 1; 3 e 10
mg/Kg/min foi avaliado e comparado com infusão isovolumétrica do veículo (Tween 3% em
salina). Realizou-se ainda a administração do α-terpineol em bolus. E o teste de seu potencial
antiarrítmico utilizando modelos in vivo pela infusão contínua de adrenalina e digoxina por 60
minutos.
RESULTADOS: A adição cumulativa de α-terpineol diminuiu de maneira concentraçãodependente a freqüência das contrações espontâneas do átrio. O α-terpineol na mesma faixa
de concentração, tem efeito inotrópico negativo com queda máxima na concentração de 300
µg/mL. A infusão de α-terpineol não alterou significativamente nenhum dos parâmetros
analisados pelo eletrocardiograma. A pressão arterial média também não sofreu alteração
significativa oscilando de 65.8±6,8 mmHg para 58,7±8,4 mmHg. O α-terpineol reduziu para
20% a ocorrência de episódios de arritmia, enquanto o verapamil apenas para 84%. Em suma,
os dados demonstraram o α-terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias
induzidas por adrenalina, mas não pela digoxina.
Palavras-chave: Arritmia, α-terpineol, eletrocardiograma.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Alpha-terpineol is a monoterpene which its antihypertensive activity was
previously demonstrated in spontaneously hypertensive mice. In face of the exposed, the
present work aims to trace a pharmacodynamic profile of this compound in guinea pigs
cardiovascular system objectifying a study of its antiarrhythmic potential in different models
of induced arrhythmia.
METHODS: It was proceeded the removal of both atriums that were mounted in isometric
registry’s baths. A tracing control was registered capturing spontaneous atrial contractions
(right atrium) or electrically summoned (left atrium) by square wave voltammetry (6 V; 0,5
ms and 1 Hz). It was realized cumulative concentration-responses curves of α-terpineol (1 a
300 µg/mL). These data were collected in the force alteration’s plateau 5 minutes after the
drug or vehicle application. The contraction frequency data (bpm) were expressed as average
± standard average error. The electrocardiographic registry (DII) was obtained. The infusion
effect during 30 minutes of α-terpineol at rates of 0,3; 1; 3 and 10 mg/Kg/min was evaluated
and compared with isovolumetric infusion of the vehicle (Tween 3% in saline). It was still
realized the administration of α-terpineol in bolus. And the test of its antiarrhythmic potential
using in vivo models by continuous infusion of adrenaline and digoxin for 60 minutes.
RESULTS:
Alpha-terpineol
cumulative
addition
lowered
considerably
dependent-
concentration the frequency of atrium spontaneous contractions. Alpha-terpineol at the same
level of concentration has negative inotropic effect with maximum drop at the concentration
of 300 µg/mL. Alpha-terpineol infusion did not modify significantly any of the parameters
analyzed by the electrocardiogram. The average arterial pressure did not suffer significant
modifications oscillating from 65.8±6,8 mmHg to 58,7±8,4 mmHg. Alpha-terpineol reduced
to 20% the occurrence of arrhythmia; meanwhile verapamil reduced it to only 84%. In short,
data showed α-terpineol was able to prevent and/or revert arrhythmia induced adrenaline, but
not by digoxin.
Keywords: Arrhythmia, α-terpineol, eletrocardiogram.
1. Introdução
As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no
local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, podendo ainda
ser atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são
comumente originadas devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à
administração de certos fármacos (ALMEIDA et al, 2006). Um dos exames que tem particular
importância no sistema cardiovascular é o eletrocardiograma (ECG), sendo um importante
método de diagnóstico auxiliar em patologias cardíacas estruturais e extra-cardíacas como
também em monitoramento cirúrgico (AMSTERDAN et al., 2007). Uma vez que avalia
especificamente o sistema de condução do coração, pode ser também usado para avaliação do
efeito de medicamentos que atuam sobre o coração (TÁRRAGA et al., 2000).
A manutenção no controle das arritmias exige, muitas vezes, cuidados adicionais,
sendo o tratamento crônico ainda um desafio, principalmente, frente a várias evidências dos
efeitos pró-arrítmicos da maioria dos fármacos conhecidos (RODEN & ANDERSON, 2006).
Neste sentido, a decisão clínica de tratar pacientes com arritmias cardíacas envolve cuidadosa
análise e conhecimento considerável do tipo de anti-arrítmico eleito (ASSIS et al, 2003).
Nesse contexto, recentemente foram mostrados muitos produtos herbários com efeito
anti-arrítmicos que podem ser úteis a deleite e prevenção de arritmias (ZIPES & WELLENS,
2000). O α-terpineol, um álcool volátil isomérico de baixa toxicidade, é uma importante
substância que compõem o óleo essencial de muitas plantas (NASCIMENTO et al., 2005).
Possui
propriedades,
antialérgicas
(STEVERDING
et
al.,
2005),
antimicrobianas
(PAPADOPOULOS et al., 2006), antifúngicas (TERZI et al., 2007), antiparasitária
(WALTON et al., 2004), potencial anticancerígeno (CALCABRINI et al., 2004) dentre
outras. Por ser amplamente utilizado, é importante saber seus efeitos fisiológicos. Alguns
efeitos, inclusive, já foram estudados sobre o potencial de ação do nervo isquiático de ratos,
onde o α-terpineol provocou uma redução temporária e significativa na transmissão do
potencial de ação do nervo isquiático (MOREIRA et al, 2001). Mais recentemente, foi
também observado que devido ao efeito anti-espasmótico, o α-terpineol pode ser um potente
relaxante do músculo intestinal (NASCIMENTO, et al., 2005).
Dessa forma, considerando o efeito de redução no potencial de ação, o α-terpineol
merece ser melhor explorado farmacologicamente, pois pode se mostrar uma excelente
medida terapêutica no controle de arritmias cardíacas. Baseado no exposto, o presente estudo
objetivou determinar o mecanismo de ação do α-terpineol em arritmias cardíacas induzida em
cobaios, considerando-se a possibilidade do uso deste composto como opção terapêutica para
arritmias em cães, em estudos futuros.
2. Material e Métodos
Animais – Foram utilizados cobaios, de ambos os sexos, pesando 300-550g, obtidos
do Biotério da Faculdade Christus de Fortaleza, Ceará e mantidos no Biotério do Instituto
Superior de Ciências Biomédicas da Universidade Estadual do Ceará (UECE), também em
Fortaleza. Os animais foram alojados em gaiolas, com água e ração ad libitum e aclimados
com ciclos naturais dia/noite. O protocolo seguiu as normas do Colégio Brasileiro de
Experimentação Animal (www.cobea.org.br).
Avaliação dos átrios isolados de cobaio - O inotropismo do batimento espontâneo do
átrio direito isolado e do átrio esquerdo eletricamente estimulado foi avaliado no controle e
em tecidos tratados com α-terpineol. Cobaios machos foram sacrificados por deslocamento
cervical seguido de exsanguinação por transecção da artéria carótida esquerda. A seguir,
procedeu-se excisão torácica mediana com rápida dissecação do átrio direito e átrio esquerdo,
os quais foram transfixados com clips de ao em extremidades opostas e montados em banho
de 5mL contendo solução de Krebs (g/L (NaCl = 6,700; KCl = 0,370; MgSO47H2O = 0,144;
KH2PO4 = 0,110; NaHCO3 = 2,100; CaCl22H2O = 0,386; Glicose = 0,650) adicionada de
ácido ascórbico e dietilbestrol (1mg/mL, ambos), regulada para pH 7,4 e aerada com 95% de
O2 e 5% de CO2 e mantida a 37ºC. A tensão de repouso foi de 1g. Os registros das alterações
foram obtidos por intermédio de um transdutor isométrico Myograph F-60 acoplado a um
polígrafo de quatro canais (Narco Biosystems, Houston, EUA). O átrio esquerdo foi
eletricamente estimulado por meio de eletrodos de platina acoplados a estimulador elétrico
regulado com tensão de 6V, duração de pulso de 1ms e freqüência de 0,5Hz. Após um período
de equilíbrio de 1h com lavagens a cada 15 minutos, um traçado controle foi registrado
captando concentrações atriais espontâneas do átrio direito ou estimuladas do átrio esquerdo.
Em seguida foram realizadas curvas concentração-respostas com aplicações
cumulativas de α-terpineol (concentrações no banho de 1 - 300 µg/mL). Os resultados na
alteração da força de contração e da freqüência de batimentos foram expressos como
porcentagem da variação da força e freqüência basais. Esses dados foram colhidos no platô da
alteração da força 5 minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os dados de freqüência de
contração bpm foram expressos como média ± erro padrão da média.
Eletrocardiograma (ECG) in vivo - Derivações DII do ECG serão gravadas por meio
de eletrodos subcutâneos de platina acoplados a aparelho de ECG EK-8 Burdick
(Whashington, USA). O registro se deu a uma velocidade de 50mm/s. Um traçado controle foi
captado por 20 segundos, seguido do início da infusão com registros posteriores de 10
segundos ao final de cada minuto. Foi estabelecido um tempo limite de infusão de 60 minutos
para a adrenalina e digoxina. Foram determinados: a freqüência cardíaca (FC), o intervalo QT
corrigido (QTc), a duração da onda P e do segmento PR como parâmetros a serem analisados
comparativamente entre o traçado controle e àqueles antes do aparecimento das arritmias.
Aferição da pressão arterial sanguínea - Cobaios foram anestesiados com uretana
(1,2g/Kg, i.p.). O procedimento cirúrgico se realizou por incisão cervical anterior seguida de
dissecção não cortante e exposição da artéria carótida esquerda. Um cateter de polietileno
(PE-50) preenchido com heparina (500 U/mL) foi introduzida nessa artéria, seguido de
ligadura em torno da mesma para fixação da canulação. Procedimento semelhante foi
realizado, usando a cânula de espessura diferente (PE-10), para canulação da veia jugular
ipsilateral. A cânula em carótida foi acoplada a um transdutor de pressão Statham P23AA
(Halo Rey, Porto Rico) e esse a um polígrafo de dois canais Ugo Basile modelo Gemini 7070
(Ugo Basile, Varesi, Itália), objetivando o registor da pressão arterial. As concentrações da
droga para infusão foram de 1, 3, 10, 30, 100mg/mL.
Análise estatística - Os dados foram expressos como média ± erro padrão da média. O
número de amostras foi restrito a duas e estas foram comparadas através do teste de Tukey,
enquanto múltiplas comparações foram feitas com o teste paramétrico ANOVA. As médias
foram consideradas diferindo significativamente se os valores de p para a ocorrência da
hipótese nula for menor ou igual a 0,05 (ZAR, 1999). Sempre que possível, procurou se
determinar à resposta máxima e a EC50 (concentração equivalente a 50% da resposta efetiva).
3. Resultados e Discussão
Efeito do α-terpineol na atividade mecânica do átrio isolado. A adição cumulativa
de α-terpineol diminui de maneira concentração dependente a freqüência das concentrações
espontâneas do átrio direito de valores controle 2005 + 8,4 bpm para 93,6 + 8,8 bpm (na
concentração de 300 µg/mL), após lavagem e retirada do α-terpineol da solução nutritiva as
concentrações retornam as freqüências controle (219,2 + 5,9 bpm). A CE50 calculada para o
efeito do α-terpineol na freqüência foi de 682,2 µg/mL [IC95% (367,9 – 1072,0)].
Por outro lado, o veículo adicionado isovolumetricamente não alterou a freqüência de
contração do átrio direito (222 + 7,6 vs. 217,4 + 8,5 bpm). O α-terpineol na mesma faixa de
concentração tem efeito inotrópico negativo com queda máxima na concentração de 300
µg/mL correspondente a 77 + 3,5% de redução em relação aos valores iniciais. A CE50 para
esse efeito foi de 77,1 µg/mL [IC95% (47,7 – 124,5)].
Esses resultados corroboram com os encontrados por SHPAK (2006), onde ao
pesquisar sobre os efeitos de um endógeno purificado no trocador de Na+/Ca2+ em arritmias
induzidas por ouabaína em tiras de átrio e ventrículo de cobaios, os autores relatam que existe
uma necessidade de uma concentração maior para se obter um efeito sobre o cronotropismo
do que a concentração para se obter um efeito sobre o inotropismo..
Αlfa-terpineol
Bolus.
A
infusão
em
bolus
do
α-terpineol
não
alterou
significativamente nenhum dos parâmetros analisados pelo eletrocardiograma (amplitude P,
duração P, intervalo PR, amplitude QRS e duração QRS). A amplitude da onda P variou de 2
+ 0,5 para 1 + 0,2, enquanto a duração da onda variou de 2 + 0,4 para 2 + 0,01, o intervalo PR
de 3 + 0,5 para 5,5 + 1,5, a amplitude QRS de 6 + 0,5 para 7,15 + 3,2 e a duração QRS de 1,5
+ 0,06 para 1,5 + 0,80.
O intervalo QT porém, demonstrou diferença significativa logo após a infusão da
concentração de 100 mg/mL (p=0,002) e 30 segundos após (p=0,001). Enquanto que a FC
apresentou diferença significativa logo após a infusão em bolus da concentração de 30 mg
(p=0,026), permanecendo ainda significativa aos 30 segundos após a administração
(p=0,025). Sendo significativa novamente logo após a infusão da concentração de 100 mg/mL
(p=0,002) e permanecendo na observação 30 segundos após a administração (p=0,0011).
Mostrando-se, ainda, diferente significativamente 10 minutos após a administração da droga
(p=0,03).
Infusão contínua do α-terpineol. A infusão continua de α-terpineol não alterou
significativamente nenhum dos parâmetros eletrocardiográficos (intervalo PR, QTc ou FC
medida pelo RR). A freqüência cardíaca variou de 272,3 + 13,6 bpm para 221 + 21,5 ao final
do 30º minuto na taxa de 10 mg/kg/minuto, enquanto o intervalo PR variou de 65 + 5,8 ms
para 74 + 4,7 ms e o QTc de 47,2 para 40,4 ms. A pressão arterial média também não sofreu
alteração significativa oscilando de 65,8 + 6,8 mmHg para 58,7 + 8,4 mmHg.
Dose arritmogênica de adrenalina. As doses de adrenalina utilizadas para induzir
arritmia variam de acordo com cada espécie (NODA & HASHIMOTO, 2004). Em animais de
grande porte, GAYNOR et al. (1993) investigaram o efeito da hipercarpina na dose
arritmogênica da adrenalina em cavalos anestesiados pelo halotano, e concluíram que a dose
arritmogênica de adrenalina foi de 1,35 µg/kg/minuto. Já em cães, REZENDE et al. (2002)
estudaram os efeitos de levopremazina e acepromazina no bloqueio da arritmia induzida pela
adrenalina em cães anestesiados pelo halotano e utilizaram doses de 4 a 8 µg/kg/minuto de
adrenalina. Em 2004, NUNES et al. Estudando o servoflurano e desflurano sobre o ritmo
cardíaco de cães tratados com infusão contínua de doses crescentes de adrenalina, usaram
doses de 1 µg/kg/minuto. Ainda em 2004, NODA & HASHIMOTO estudando os modelos de
arritmias, observaram que os cobaios eram menos sensíveis a adrenalina que os animais
maiores, desenvolvendo um modelo em que se utilizara 12,5 µg/kg/minuto. Dessa forma, o
presente estudo utilizou a mesma dose, corroborando que esta dose é adequada para o
estabelecimento de arritmia em cobaios.
Efeito do Verapamil e do α-terpineol em arritmias induzidas pela Adrenalina. No
grupo da adrenalina, no do α-terpineol + adrenalina, bem como no do verapamil + adrenalina,
não houve alterações significativa nos parâmetros eletrocardiográficos quando comparados
com o minuto controle, antes do início da administração das drogas, com exceção do grupo do
verapamil + α-terpineol, onde foi observado um aumento significativo do intervalo PR a partir
dos 50 minutos de infusão, assim como se revelou uma redução significativa do QTc aos 20
até os 30 minutos da infusão, como observado nas tabelas 1, 2 e 3. Entretanto o grupo da
adrenalina apresentou 54 episódios de arritmia, contra 45 episódios do grupo do verapamil +
adrenalina e apenas 11 episódios do grupo do α-terpineol + adrenalina.
Quando comparados entre si, os três grupos não diferem estatisticamente em relação
aos parâmetros de QTc, duração da onda P e do intervalo PR e pressão arterial, entretanto
quando comparados ao grupo do veículo, todos apresentaram diferença estatística
significante. Estes resultados são semelhantes aos encontrados por SHIINA et al (2000),
quando comparando os efeitos eletrofarmacológicos do verapamil e propanolol em cães
anestesiados com halotano, submetidos ao monitoramento monofásico do potencial de ação,
relataram que o verapamil apresentou-se diferente quando comparado com o grupo controle.
Quando observamos a FC, o grupo do veículo não apresentou diferença estatística
significativa quando comparado ao grupo do α-terpineol + adrenalina, já quando comparado
com o grupo da adrenalina e com o grupo do verapamil + adrenalina, apresentou diferença
estatística significativa em alguns minutos.
O Verapamil é um potente inotrópico e cronotrópico negativo, além de redutor da
resistência vascular (MCCAUL, 2006), porém não reduziu de forma significativa o número de
episódios de arritmias induzidas pela adrenalina, apresentando uma redução para 84%,
enquanto o α-terpineol apresentou tal efeito, reduzindo para 20% (Tab. 4). A duração dos
episódios de arritmias ocorreram conforme a tabela 5.
Efeito do α-terpineol em arritmias induzidas pela Digoxina. Quando comparados
os parâmetros eletrocardiográficos do grupo do veículo com o grupo da digoxina e da
digoxina + α-terpineol, constatamos que existe diferença estatística significante com relação
aos parâmetros de duração da onda P, QTc e o intervalo PR durante todos os minutos da
infusão (Tab. 6 e 7). Porém quando levamos em conta a pressão arterial e a FC, não houve
diferença significativa entre os grupos. Enquanto ao comparar o grupo da digoxina com o
grupo da digoxina + α-terpineol, não houve diferença estatística significante em nenhum dos
parâmetros observados, bem como no número de episódios de arritmias (Tab. 8) e na pressão
arterial.
A ocorrência dessas arritmias está relacionada com a intoxicação digitálica, pois
segundo YAMAMOTO (2003), sobre doses de glicosídeos causam sérios tipos de arritmias,
incluindo bloqueio da condução e arritmia ventricular, pois os digitálicos podem agir
diretamente no miocárdio, mas também no nervo vago.
O α-terpineol não preveniu e/ou reverte às arritmias induzidas pela digoxina (Fig. 1),
sugerindo que não possui ação bloqueadora dos canais de sódio, pois segundo HARUNO &
HASHIMOTO (1995), os bloqueadores de canais de sódio possuem a capacidade de reduzir
e/ou reverter às arritmias induzidas por digitálicos.
Em suma, os dados demonstraram o α-terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou
reverter arritmias induzidas por adrenalina (Fig. 2), sugerindo que possui um mecanismo de
ação semelhante ao do verapamil, agindo sobre os canais de cálcio. Já que o verapamil
reverteu alguns episódios de arritmia (Fig. 3), porém sem reduzir o número de episódios.
Observou-se ainda que o α-terpineol não possui capacidade de prevenir e/ou reverter à
arritmia induzida pela digoxina, sugerindo que não possui ação sobre os canais de sódio. Por
fim, este estudo demonstra que o α-terpineol demonstra uma tendência a induzir uma
bradicardia, sendo necessário mais estudos para melhor elucidação desse efeito.
TABELA 1. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina.
Tempo
Amp P
Duração
P
Controle
2,75 ±
0,21
2,0 ± 0,
10’
2,0 ± 0,05
20’
2,0 ± 0,09
30’
2,0 ± 0,08
40’
2,0 ± 0,25
50’
1,67 ±
0,29
60’
2,0 ± 0,23
2,0 ±
0,33
2,0 ±
0,22
2,0 ±
0,24
2,0 ±
0,24
2,0 ±
0,02
2,0 ±
0,12
P-R
4,0 ±
0,63
3,0 ±
0,53
3,0 ±
0,49
3,0 ±
0,48
3,0 ±
0,52
3,75 ±
0,21
3,87 ±
0,36
Amp
QRS
8,0 ±
0,91
11,1 ±
1,59
11,5 ±
1,22
11,9
±1,17
11,5 ±
1,71
9,25 ±
1,86
9,12 ±
1,71
Duração
QRS
2,5 ±
0,25
3,0 ±
0,61
3,0 ±
0,38
3,0 ± 0,4
3,0 ±
0,37
3,0 ±
0,22
3,25 ±
0,42
QTc
FC
2,0 ±
0,25
2,1 ±
0,08
1,9 ±
0,07
2,2 ±
0,11
2,13 ±
0,08
2,1 ±
0,07
2,0 ±
0,07
187,5 ±
14, 29
210,5 ±
9,91
200,0 ±
13,94
200,1 ±
13,91
188,6 ±
15,63
207,1 ±
18,4
179,1 ±
16,75
Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT
corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 5. Comparando com o respectivo controle.
TABELA 2. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina + αterpineol.
8’
1,9 ± 0,98
Duração
P
2,0 ±
0,23
1,8 ±
0,17
18’
*
*
*
*
*
*
28’
3,0 ± 1,04
38’
2,0 ± 0,92
48’
2 ± 0,97
58’
1,7 ± 0,57
1,8 ±
0,10
1,9 ±
0,05
1,9 ±
0,08
2,0 ±
0,08
2,4 ±
1,18
3,2 ±
0,80
3,0 ±
0,78
3,0 ±
0,72
12,5 ±
1,58
10,5 ±
1,85
10,0 ±
1,98
10,0 ±
1,98
2,1 ±
0,21
2,7 ±
0,46
2,8 ±
0,30
2,7 ±
0,32
1,9 ±
0,49
1,9 ±
0,03
2,0 ±
0,05
2,1 ±
0,17
Tempo
Amp P
Controle 1,6 ± 0,89
Duração
QRS
2,5 ±
0,23
2,1 ±
0,26
QTc
FC
3,0 ±
0,67
1,8 ±
0,70
Amp
QRS
10,0 ±
1,31
10,2 ±
1,56
1,9 ±
0,03
1,9 ±
0,04
230,7 ±
41,7
234,3 ±
31,1
227,5 ±
13,3
227,2 ±
9,35
225,5 ±
7,44
201,3 ±
8,55
222,2 ±
7,49
P-R
68’
Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT
corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.
* = não foi possível a leitura do registro devido a presença de arritmias.
TABELA 3. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina +
Tempo
Amp P
Controle 1,8 ± 0,26
8’
1,8 ± 0,23
18’
1,9 ± 0,03
28’
2,0 ± 0,14
38’
1,8 ± 0,31
48’
2,0 ± 0,38
58’
2,0 ± 0,38
Duração
P
1,9 ±
0,06
2,0 ±
0,06
1,9 ±
0,03
2,0 ±
0,02
1,7 ±
0,14
2,0 ±
0,20
2,0 ±
0,14
P-R
3,0 ±
0,56
3,3 ±
0,64
2,5 ±
0,35
4,0 ±
0,63
4,2 ±
0,65
5,0 ±
0,14 *
5,0 ±
0,38*
Amp
QRS
8,2 ±
1,55
8,7 ±
1,12
6,9 ±
2,05
3,9 ±
1,84
6,1 ±
1,64
5,0 ±
1,19
5,0 ±
1,08
Duração
QRS
2,3 ±
0,34
2,7 ±
0,30
2,5 ±
0,35
2,0 ±
0,25
2,1 ±
0,44
3,0 ±
0,28
3,0 ±
0,14
QTc
FC
2,0 ±
0,04
1,9 ±
0,11
1,6 ±
0,01*
1,5 ±
0,08*
1,6 ±
0,14
1,8 ±
0,07
2,0 ±
0,05
212,1 ±
29,35
186,0 ±
37,09
189,8 ±
27,34
171,5 ±
11,57
157,1 ±
30,7
206,8 ±
6,43
166,6 ±
4,57
68’
verapamil.
Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT
corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.
* = diferem estatisticamente para P < 0,01.
TABELA 4. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de adrenalina.
ADRENALINA +
ADRENALINA +
α-TERPINEOL
VERAPAMIL
9
3
2
Taquicardia Atrial
10
0
9
Escape Ventricular
4
1
9
BAV 1 grau
8
1
7
BAV 2 grau
6
0
7
BAV 3 grau
1
0
0
2
0
3
1
0
0
1
0
0
fibrilação atrial
1
0
1
arritmia sinusal
1
1
0
parada sinusal
2
1
2
6
3
4
0
1
0
Parada cardíaca
0
0
0
Bradicardia sinusal
2
0
1
TOTAL
54
11
45
ALTERAÇÕES
ADRENALINA
CVP
Complexo Baixa
Amplitude
Alternância elétrica
Marcapasso
migratório
Taquicardia
ventricular
Fibrilação
ventricular
CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio
Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau.
TABELA 5. Duração dos episódios de arritmia da infusão de adrenalina.
ADRENALINA +
ADRENALINA +
α-TERPINEOL
VERAPAMIL
2,4 ± 0,86
3,7 ± 2,66
3,0 ± 1,17
Taquicardia Atrial
3,4 ± 0,83
0,0
1,4 ± 0,24
Fibrilação Atrial
1,0 ± 0,03
0,0
5,0 ± 1,60
BAV 1
2,1 ± 0,48
1,0 ± 0,57
1,7 ± 0,50
BAV 2
1,0 ± 0,20
0,0
2,4 ± 0,85
BAV 3
2,0 ± 0,03
0,0
0,0
15,0 ± 13,0
0,0
12,0 ± 6,08
1,0 ± 0,03
0,0
0,0
1,0 ± 0,03
0,0
0,0
Arritmia Sinusal
1,0 ± 0,03
1,0 ± 0,57
0,0
Parada Sinusal
1,0 ± 0,03
1,0 ± 0,57
1,5 ± 0,5
Escape Ventricular
2,7 ± 1,03
1,0 ± 0,57
1,4 ± 0,33
3,7 ± 1,17
8,3 ± 4,8
6,75 ± 2,25
0
1,0 ± 0,57
0,0
Parada Cardíaca
0
0,0
0,0
Bradicardia Sinusal
15,5 ± 12,5
0,0
2,0 ± 0,67
ALTERAÇÕES
ADRENALINA
CVP
Complexo Baixa
Amplitude
Alternância Elétrica
Marcapasso
Migratório
Taquicardia
Ventricular
Fibrilação
Ventricular
CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio
Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau. Os dados representam a média ± epm.
TABELA 6. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de digoxina.
Tempo
Amp P
Controle
2,0 ± 0,33
10’
1,5 ± 0,28
Duração
P
2,0 ±
0,03
2,0 ±
0,03
P-R
3,0 ± 0,06
3,0 ± 0,35
Amp
QRS
5,0 ±
1,20
4,9 ±
1,19
Duração
QRS
5,0 ± 1,2
2,8 ±
0,30
QTc
FC
2,1 ±
0,11
2,0 ±
0,06
214,2 ±
16,07
187,5 ±
30,7
Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT
corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.
TABELA 7. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de digoxina + αterpineol.
Duração
P
2,2 ±
0,19
2,2 ±
0,22
2,8 ±
0,39
Amp
QRS
8,5 ±
0,52
8,8 ±
0,67
9,4 ±
1,18
8,8 ±
0,56
Duração
QRS
1,4 ±
0,07
1,3 ±
0,02
1,4 ±
0,09
1,3 ±
0,03
QTc
FC
2,2 ±
0,04
2,2 ±
0,02
2,3 ±
0,03
1,9 ±
0,23
234,4 ±
9,93
232,4 ±
10,43
192,2 ±
15, 58
182,5 ±
40,65
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Tempo
Amp P
P-R
Controle
2,0 ± 0,14
10’
1,9 ± 0,16
20’
1,9 ± 0,25
30’
*
*
*
40’
*
*
50’
*
60’
*
1,3 ± 0,25
1,4 ± 0,15
1,3 ± 0,16
Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT
corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 3. Comparando com o respectivo controle.
* = não foi possível a leitura do registro devido a presença de arritmias ou morte do animal.
TABELA 8. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de digoxina.
DIGOXINA +
ALTERAÇÕES
DIGOXINA
CVP
8
11
Taquicardia Atrial
11
9
Escape Ventricular
6
4
BAV 1 grau
5
7
BAV 2 grau
3
1
BAV 3 grau
0
0
Compl. Baixa Amp.
0
0
Alternância elétrica
0
1
Marcapasso migratório
1
0
fibrilação atrial
2
1
arritmia sinusal
0
0
parada sinusal
1
1
Taquicardia vent.
8
7
Fibrilação vent.
3
4
Parada cardíaca
3
4
Bradicardia sinusal
0
0
TOTAL
51
50
α-TERPINEOL
CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio
Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau.
a
b
Figura 1. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão
de digoxina (a); taquicardia ventricular aos 13´de infusão de digoxina e bolus de
terpineol (b).
Figura 2. Registro eletrocardiográfico: taquicardia ventricular (chave verde)
induzida por adrenalina e revertida pelo terpineol administrado em bolus
(chave preta).
a
b
c
Figura 3. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão
de adrenalina (a); taquicardia ventricular (chave verde) induzida por adrenalina e
revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta) (b); ritmo cardíaco
normal após 60´ de infusão e bolus de verapamil (c).
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CONCLUSÕES
A maioria dos eletrocardiogramas de cães aparentemente sadios sugerem a presença de
alterações cardíacas, que se não controladas e tratadas podem levar o animal à morte súbita.
Os achados eletrocardiográficos não apresentam pré-disposição pelo sexo, raça ou
idade entre os grupos avaliados.
Os animais clinicamente saudáveis, que são levados à clínica por razões de estética,
foi observada uma tendência ao aparecimento de MM, enquanto os animais de consulta estão
mais relacionados com DH seguido de SVE. A SAD aparece com algum destaque nesses
animais, contudo com uma relação mais fraca com os parâmetros analisados.
Com relação à análise laboratorial do α-terpineol, os dados demonstraram que o αterpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias induzidas por adrenalina,
sugerindo que possui um mecanismo de ação semelhante ao do verapamil, agindo sobre os
canais de cálcio. Observou-se ainda que o α-terpineol não possui capacidade de prevenir e/ou
reverter à arritmia induzida pela digoxina, sugerindo que não possui ação sobre os canais de
sódio. Por fim, este estudo demonstra que o α-terpineol demonstra uma tendência a induzir
uma bradicardia, sendo necessários mais estudos para melhor elucidação desse efeito.
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