Farmacocinética e
Farmacodinâmica clínicas
Versão Original:
Versão Portuguesa:
Janice E. Sullivan, M.D.
Brian Yarberry, Pharm.D.
Clara Abadesso, MD
Helena Isabel, MD
Unidade de Cuidados
Intensivos e Especiais
Neonatais e Pediátricos
Hospital Fernando Fonseca Portugal
Porquê estudar a Farmacocinética
(PK) e Farmacodinâmica (PD)?
• Individualizar a terapêutica farmacológica de
cada doente
• Monitorizar medicações com um index
terapêutico estreito
• Diminuir o risco de efeitos adversos, e
maximizar a resposta farmacológica das
medicações
• Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica
para as doenças subjacentes
Farmacocinética Clínica
• A ciência que estuda a dinâmica das drogas
dentro dos sistemas biológicos, que envolve
a absorção, a distribuição, o metabolismo e
a eliminação.
Absorção
• “É preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente”
• Características das drogas que afectam a
absorção:
– Peso molecular, ionização, solubilidade e
formulação
• Factores que afectam a absorção
relacionados com os pacientes:
– Via de administração, pH gástrico,
conteúdo do aparelho GI
Absorção no Paciente Pediátrico
•
•
•
•
•
•
Alterações do pH gastrointestinal
Esvaziamento gástrico
Enzimas gástricas
Ácidos biliares & função biliar
Flora gastrointestinal
Interacção Fórmula/alimentos
concentration
Tempo para a Concentração Pico
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
IV
Oral
Rectal
0
5
10
20
30
minutes
60
120
180
Distribuição
• Permeabilidade da Membrana
– Atravessar as membranas até ao local de acção
• Proteínas plasmáticas de ligação
– Drogas ligadas não atravessam membranas
– malnutrição = albumina =  droga livre
• Lipofilicidade da droga
– Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido
adiposo
• Volume de distribuição
Distribuição Pediátrica
• Composição Corporal
–  água total & fluido extracellular
–  tecido adiposo & músculo esquelético
• Ligação às Proteínas
– albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos
– Variações da composição
Metabolismo
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo
• Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmões, sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas
menos activas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a
eliminação
Metabolismo
• Fígado – principal via do metabolismo das
drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas
(inactivas) na sua forma activa
• Tipos de reacções
– Fase I (sistema do Citocromo P450)
– Fase II
Reacções de Fase I
• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de
electrões, a droga liga-se ao sistema
CYP450 e entra em oxidação ou redução
• Indução enzimática
• Interacções de drogas
Tipos de Reacções de Fase I
•
•
•
•
•
•
Hidrólise
Oxidação
Redução
Demetilação
Metilação
Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Reacções de Fase II
• Grupo Polar é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções
– conjugação da glicina
– conjugação glucorónido
– conjugação do sulfato
Eliminação
• Pulmonar = ar expirado
• Bílis = fezes
– circulação enterohepática
• Renal
– filtração glomerular
– reabsorção tubular
– secreção tubular
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade,
valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração
glomerular e função tubular diminuídas, o que
atrasa a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga
administrada é igual à quantidade de droga
eliminada dentro de um intervalo de doses,
resultando num plateau ou nivel sérico da droga
constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady
state” rapidamente; drogas com semi-vida longa
demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady State”
100
90
80
70
%
60
steady 50
state 40
30
20
10
0
1
2
3
4
Semi-vida
5
• Semi-Vida = tempo
necessário para as
concentrações no
plasma diminuírem em
metade (50%)
• 4-5 semi-vidas para
atingir o “steady
state”
Doses de Carga
• Doses de carga (iniciais)
permitem atingir
rapidamente os níveis
séricos terapêuticos
• Mesma dose de carga
independentemente de
disfunção
metabolismo/eliminação
40
35
30
25
20
15
10
5
0
w/ bolus
w/o
bolus
Farmacocinética Linear
120
100
concentration
• Linear = a velocidade
de eliminação é
proporcional à
quantidade de droga
presente
• Aumento da dose
resulta num aumento
proporcional dos
níveis plasmáticos da
droga
80
60
40
20
0
dose
• Não linear = a velocidade
de eliminação é constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
• Aumentos de dosagem
aumentam a saturação dos
locais de ligação e resulta
em aumento/diminuição
não-proporcionais dos
níveis da droga
concentration
Farmacocinética Não Linear
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
dose
Cinética Michaelis-Menten
30
concentration
• Segue uma cinética
linear até as enzimas
estarem saturadas
• Enzimas responsáveis
pelo metabolismo
/eliminação tornam-se
saturadas resultando em
aumento não
proporcional dos níveis
da droga
25
20
15
10
5
0
dose
phenytoin
Populações de Doentes Especiais
• Doença Renal: metabolismo hepático igual,
volume de distribuição igual/aumentado e
eliminação prolongada   intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume
de distribuição igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimático mais lento   dosagem,
 intervalo doses
• Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/
eliminação aumentado, volume de distribuição
maior   dosagem,  intervalo doses
Farmacogenética
• Ciência que avalia as variações
geneticamente determinadas nos pacientes e
o efeito resultante na farmacocinética e
farmacodinâmica das drogas
• Útil para identificar falências terapêuticas e
toxicidade não-antecipada
Farmacodinâmica
• Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à acção das drogas
– Mecanismo de acção da droga
• Interacção Droga - receptor
– Eficácia
– Perfil de segurança
Farmacodinâmica
• “o que é que a droga faz ao organismo”
– Nível celular
– Geral
Farmacodinâmica
Nível Celular
Acções da Droga
• A maioria das drogas ligam-se a receptores
celulares
– Iniciam reacções bioquímicas
– Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a
criação de um novo processo.
Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas
– Presentes na superfície celular, num organelo
dentro da célula ou no citoplasma
– Número finito de receptores numa dada célula
• Respostas mediadas pelos receptores até um plateau
(saturação de todos os receptores)
Receptores das Drogas
• Acção ocorre quando a droga se liga ao
receptor e a acção pode ser:
– Canal iónico (aberto ou fechado)
– Segundo mensageiro é activado
• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
• Inicia uma série de reacções químicas
– Normal função celular é fisicamente inibida
– Função Celular é “ligada”
Receptores das Drogas
• Afinidade
– Refere-se à força de ligação entre a droga e o
receptor
– Numero de receptores ocupados está
relacionado com o balanço entre a droga livre e
ligada
Receptores das Drogas
• Constante de Dissociação (KD)
– Mede a afinidade da droga para um dado
receptor
– Definida como a concentração da droga
necessária em solução para atingir 50% de
ocupação dos seus receptores.
Receptores das Drogas
• Agonista
– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula
por ligação a receptores da membrana
plasmática ou receptores intracelulares
• Agonista Parcial
– Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão
ocupados
Receptores das Drogas
• Antagonistas
– Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas
• Antagonista Competitivo
– Compete com um agonista para os receptores
– Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo
– Liga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista
– Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não
“reconhece” mais o seu local de ligação.
– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao
antagonista nesta situação
Receptores das Drogas
• Antagonista Irreversível
– Liga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser
ultrapassado pelo agonista
Farmacodinâmica
Definições
Definições
• Eficácia
– Grau de capacidade da droga produzir a
resposta desejada
• Potência
– Quantidade da droga necessária para produzir
50% da resposta máxima que a droga é capaz
de induzir
– Usado para comparar compostos dentro das
mesmas classes de drogas
Definições
• Concentração Efectiva 50% (ED50)
– Concentração da droga que induz um efeito
clínico específico em 50% de indivíduos
• Dose Letal 50% (LD50)
– Concentração da droga que induz morte em
50% de indivíduos
Definições
• Índice Terapêutico
– Medida de segurança de uma droga
– Calculado: LD50/ED50
• Margem de Segurança
– Margem entre as doses terapêutica e letal de
uma droga
Relação Dose-Resposta
• As respostas induzidas pelas drogas não são
fenómenos “ tudo ou nada”
• Aumento da dose pode:
– Aumentar a resposta terapêutica
– Aumentar o risco de toxicidade
Prática Clínica
O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma
criança doente???
Prática Clínica
• Seleccionar a droga adequada à indicação
clínica
• Seleccionar a dose adequada
– Considerar os processos fisiopatológicos nos
doentes, tal como insuficiência hepática ou
renal
– Considerar alterações de desenvolvimento e
maturação dos órgãos / sistemas e o
subsequente efeito na PK e PD.
Prática Clínica
• Seleccionar formulações e vias de
administração apropriadas
• Determinar antecipadamente a duração da
terapêutica
• Monitorizar eficácia e toxicidade
• Farmacogenética
– Terá um papel importante no futuro
Prática Clínica
• Outros factores
– Interacção Droga-droga
•
•
•
•
•
Alteração da absorção
Inibição do metabolismo
Facilitação do metabolismo
Competição para ligação a proteínas
Alteração da excreção
Prática Clínica
• Outros factores (continuação)
– Interacção Droga-Alimentos
• Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
– Contínua vs. intermitente
– Local de absorção óptima da droga no aparelho
GI deve ser considerada
Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
• Absorção
– Drogas administradas via PO/NG podem ter
absorção alterada devido a:
•
•
•
•
•
•
Alterações do pH
Edema da mucosa GI
Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
Alterações no fluxo de sangue
Presença de ileus
Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
• Distribuição da Droga pode ser afectada:
– Alteração da perfusão de órgão devido a
alterações hemodinâmicas
• Pode afectar a entrega ao local de acção, local de
metabolismo e local de eliminação
• Inflamação e alterações na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local
– Hipoxemia afectando a função de órgão
• Alteração da função hepática e metabolismo da
droga
Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
– Alterações na síntese proteica
• Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas
são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre
das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às
proteínas e consequentemente aumenta a
concentração livre da droga
– Défice de substratos
• Esgotamento das reservas
• Stress Metabólico
Efeito da Doença na PD
• Up regulation dos receptores
• Down regulation dos receptores
– Diminuição do número de receptores da droga
• Alteração da produção endógena de uma
substância pode afectar os receptores
Efeito da Doença na PD
• Alterada resposta devido a:
–
–
–
–
Estado Ácido-base
Desequilíbrios Electrolíticos
Alteração do volume intravascular
Tolerância
Abordagem da terapêutica
farmacológica
• Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
– Pré-determinação do efeito desejado
– Titular droga até efeito desejado
• Monitorizar a eficácia
– Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo
• Monitorizar toxicidade
– Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
Abordagem da terapêutica
farmacológica
• Estratégia “Concentração-Alvo” (“Targetconcentration”)
– Concentração objectivo, predeterminada
• Baseada na PK obtida em estudos de populações
• Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
– Conhecer a PK da droga que estamos a
prescrever
• Presença de um metabolito activo?
• Deve o nível do metabolito activo ser medido?
• Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
– Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
Abordagem da terapêutica
farmacológica
– Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
• Saber as indicações para monitorização de concentrações
séricas
– E quando não é necessário monitorizar os níveis
• Saber o tempo adequado para medir a concentração
• Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o
nível desejado com segurança
• Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é
retirada da mesma linha em que a droga é administrada
• Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo
apropriado
• E Tratar o doente, não o nível da droga
LEMBRAR
Nenhuma droga
produz um efeito
único!!!
Caso #1
JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história
de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de
Nefrologia. O gram da expectoração colhida do
TET é positivo para bacilos gram negativos.
Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente
o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL
com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:
a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para
a idade
d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na
insuficiência renal
Caso #2
MJ é uma menina de 3 anos com história de
cardiopatia congénita. Faz terapêutica com
digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas.
Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona.
Você deve:
a)
Continuar a digoxina na mesma dose
b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os
níveis
c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar
os níveis
d) Descontinuar a digoxina
Caso #3
AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de
midazolam para sedação na PICU, na dose de
0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a
ficar muito agitada. Deve:
a)
Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
b)
Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4
mg/kg/hr
c)
d)
Caso #4
JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG
2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões póstraumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem
alimentação entérica continua (SNG). O nível de
fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:
a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)
b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e
aumentar a dose para 12 mg/kg/dia
c) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre
1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de
10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e
verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
Caso #5
LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina
sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido
bem controlada com fenitoina (concentração
sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara
que ela está com clónus e actividade tipo
convulsões. Deve:
a)
Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
b)
c)
d)
Pede nível sérico de fenitoina agora
Pede EEG agora
Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
Caso #6
KD é uma criança de 12 anos internada com
crise asmática, medicada pelo seu médico de
família com teofilina (concentração sérica 18
mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados
clínicos é medicada com eritromicina para
presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:
a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há
necessidade de monitorizar as concentrações séricas.
b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
c) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar
as concentrações séricas diariamente
Caso #7
BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na
UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal
com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está
medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol,
vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de
vasopressores.
a)
Identificar as drogas que podem agravar a função renal
b)
Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a
disfunção renal
Identificar as drogas que requerem monitorização das
concentrações séricas e planear quando se devem obter
esses níveis
c)