1 AGENTES ANTIFÚNGICOS Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP) Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar, nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos. Linhares , Valicenti Serra. Capitulo 11 Fungo filamentoso Levedura Muitos fungos apresentam potencial patogênico para os humanos. De acordo com os tecidos e órgãos afetados, as micoses são classificadas em: micoses superficiais, micoses cutâneas, micoses subcutâneas e micoses sistêmicas ou profundas (Quadro 1). Além dessas micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulência, que convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condições favoráveis, como distúrbios do sistema imunológico, metabólicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder patogênico, invadindo os tecidos e causando lesões. Quadro 1. Classificação e etiologia das micoses mais freqüentes Classificação Micose Agente Superficial Cutânea Subcutânea Pitiríase vesicolor Dematofitoses Esporotricose Micetomas Cromoblastomicose Sistêmicas Paracoccidioidomicose Histoplasmose Coccidioidomicose Blastomicose Candidíase (cutânea, de mucosas, disseminada) Criptococose Aspergilose (pulmonar e inavsiva) Fusariose (invasiva e ocular) Zigomicose (rinofacial e invasiva) Pneumoscitose Oportunistas Malassezia spp Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton Sporothix schenckii Pseudoallescheria boydii Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium carrionii Paracoccidioides brasiliensis Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Candida albicans e outras espécies Cryptococcus neoformans e C. gattii Aspergillus fumigatus e outras espécies Fusarium spp Mucor spp, Rhizopus spp Pneumocystis jiroveci Nos últimos vinte anos, a freqüência das infecções fúngicas sistêmicas, principalmente as oportunistas invasivas, têm crescido drasticamente e isso se deve a 2 fatores como a imunossupressão causada pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros possíveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso crônico de corticóides e a prática de procedimentos médicos invasivos, envolvendo grandes cirurgias com circulação extracorpórea, uso de cateteres periféricos, centrais e próteses, hemodiálise e procedimentos endoscópicos. Freqüentemente, o tratamento das micoses profundas começa empiricamente, uma vez que o diagnóstico pode ser difícil e habitualmente é obtido tardiamente. Alguns fatores contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os agentes são encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatórios animais e fazendo parte da microbiota normal do homem; b) são microrganismos de reprodução relativamente lenta; c) o tratamento geralmente é prolongado. Melhorias no diagnóstico de tais infecções, que propiciem maior rapidez no início da terapia e a escolha apropriada do antifúngico, além de profilaxia eficaz e desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos imunocomprometidos também são necessários. O desenvolvimento de um agente antifúngico é um desafio porque há poucos alvos potenciais de ação que não sejam compartilhados pelo fungo e a espécie humana. O antifúngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ação fungicida ao invés de fungistática, estar disponível em formulações oral e parenteral, causar poucas interações medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estável à resistência microbiana. Os principais antifúngicos atualmente comercializados são apresentados no Quadro 2, classificados pela sua estrutura química e mecanismo de ação. No Quadro 3, os mesmos antifúngicos são relacionados conforme o uso terapêutico (tópico ou sistêmico), e no Quadro 4 apresentamos algumas substâncias de uso tópico, que já foram amplamente utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na terapêutica das micoses superficiais e cutâneas. Quadro 2. Classificação dos Antifúngicos Por estrutura química Por mecanismo de ação Grupos farmacológicos Antibióticos (Macrolídeos poliênicos, derivados do grisano, nucleosideos-peptídicos) Pirimidina fluorada Azóis Imidazóis Triazóis Lipo-hexapeptídeo cíclico Tiocarbamato Alilaminas Morfolina Hidroxipiridonas Peptídeos Antifúngico Anfotericina B Nistatina Natamicina Griseofulvina Nicomicina Flucitosina Miconazol Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol Caspofungina Tolnaftato Terbinafina Amorolfina Ciclopirox/olamina Sordarina Alvo Parede celular Função da membrana celular – ligação aos esteróis Síntese do lanosterol Síntese do ergosterol Antifúngico Nicomicina Caspofungina Anfotericina B Nistatina Natamicina Terninafina Tolnaftato Azóis Imidazóis Triazóis Divisão nuclear Síntese de DNA/RNA Quelante de íons Síntese de proteínas Amorolfina Griseofulvina Flucitosina Ciclopirox/olamina Sordarina Miconazol Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol 3 Quadro 3. Terapia Antifúngica Uso tópico Uso sistêmico Poliênicos Nistatina Poliênicos Anfotericina B desoxicolato Natamicina Anfoteriocina B – formulações lipídicas Derivados Clotrimazol Derivados Imidazólicos Cetoconazol imidazólicos azólicos Miconazol Triazólicos Fluconazol Econazole Itraconazol Sertoconazol Voriconazol Tioconazol Flucitosina Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina Amorolfina Griseofulvina Terbinafina Terbinafina Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim Ciclopirox/olamina Iodeto de potássio (solução saturada) Quadro 4. Preparações tópicas de susbstâncias antifúngicas inespecíficas Ácidos e sais Àcido undecilênico:undecilenato de zinco – 1:4 a 1:10 Ácido propiônico:propionato de sódio - 1:3 Tiosulfato de sódio 25% com ácido salicílico 1% Cloreto de alumínio 30% Sulfeto de selênio 2,5% Permanganato de potássio 1:5000 Tintura de iodo (iodo metalóide 2% e iodeto e sódio 2,4% em 50% de etanol Queratinolíticos Àcido benzóico 12% com ácido salicílico 6% (Ungüento de Whitfield) e emolientes Propilenoglicol 50% Urea 40% Corantes Violeta de genciana Para a prescrição de um antifúngico é importante conhecer a farmacodinâmica desta, ou seja, a relação entre a farmacocinética, a concentração e o tempo de exposição da droga com o resultado obtido, quer como cura microbiológica ou alguma medida de eficácia clínica. In vitro, essa relação é medida pela concentração inibitória mínima (CIM), através dos testes de sensibilidade. Os métodos empregados para a definição desse parâmetro são divididos em: a) métodos de diluição, em meios líquidos por macro ou microdiluição e em meios sólidos; b) métodos de difusão, visando medir o halo de inibição formado, através do uso de discos de papel de filtro que contêm concentração fixa da droga ou fitas patenteadas que contêm gradiente de densidade, no chamado E-test. Testes de sensibilidade a antifúngicos Diluição em caldo Macrométodo Diluição em caldo Micrométodo Difusão E-Test 4 Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas. Diferente do que existe hoje para bactérias, onde o método padronizado por Kirby-Bauer é amplamente utilizado em qualquer laboratório clínico, alguns fatores limitantes da técnica para fungos (solubilidade do antifúngico, estabilidade química do antifúngico, composição e pH do meio de cultura, concentração do inoculo, tempo e temperatura de incubação, concentração plasmática do antifúngico), restringe seu uso somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretação devem ser feitos de forma muito criteriosa. Com os resultados de CIM obtidos é feita a classificação da amostra do fungo em estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistência. Neste ponto, é importante ter bem claro a definição de resistência clínica, ou seja, crescimento ou persistência de um microrganismo no foco da infecção, mesmo que neste sítio existam concentrações terapêuticas do antifúngico. Fatores que contribuem para a resistência clínica Fatores do fungo Fatores da droga Fatores do hospedeiro CIM inicial Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimórfico) Estabilidade gênica da cepa Tamanho do inóculo Formação de biofilmes Ação biológica da droga Farmacocinética e dose Efeitos adversos Interações medicamentosas Imunocompetência Sítio e gravidade da infecção Presença concomitante da material inerte (cateter, próteses) Lata de adesão ao tratamento Chama a atenção que o conceito de sensibilidade/resistência clínica está diretamente associado a concentração sérica da droga e a sua farmacocinética, portanto é necessário a determinação dos “endpoits” de cada droga, o que só é possível para drogas de uso sistêmico. Abaixo são apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI. Antifúngico Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Anfotericina B Flucitosina Sensível 4,0 8,0 0,125 1,0 4,0 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml S-DD = Sensível Dose-dependente 8,0 - 16,0 g/ml 16,0 - 32,0 g/ml 0,25 - 0,5 g/ml 1,0 - 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml Resistente 32,0 64,0 1,0 4,0 32,0 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml Concentração plasmática 3 – 4,5 g/ml 4,0 – 8,0 g/ml 1,0 – 2,3 g/ml 1,8 – 3,5 g/ml 45,0 g/ml Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifúngicos mais comuns, segundo sua estrutura química, mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos adversos, interações medicamentosa e uso terapêutico. Poliênicos 5 Representa a primeira classe de antifúngicos descrita, composta por antibióticos poliênicos, cuja estrutura é macrocíclica e caracterizada por átomos de carbono divalentes dispostos em série. A cadeia de duplas ligações conjugadas não-substituídas (heptaeno) forma o lado apolar da molécula e na porção oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete grupos hidroxila livres, lhe confere a característica hidrofílica. Em uma das extremidades encontra-se um resíduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma cabeça polar anfotérica (Figura 1). A molécula tem aproximadamente 24 Å de comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipídeo. Os três principais membros dessa classe são a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina, extraídos de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces nodosus e Streptomyces natalensis. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 Figura 1. Estrutura química dos antibióticos poliênicos Mecanismo de ação: Os antibióticos poliênicos exercem atividade fungicida, principalmente em fungos que estão na fase estacionária do crescimento, porque se unem por interações hidrofóbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana citoplasmática dos fungos. Com essa ligação são formadas estruturas octaméricas que albergam no seu interior poros de 0,8 nm de diâmetro, modificando a permeabilidade da membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e íons essenciais (Figura 2). Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol é formada por várias ligações insaturadas, que conferem rigidez ao lipídeo, com conseqüente melhor fixação da cadeia poliênica, enquanto os outros esteróis, como o colesterol das membranas de mamíferos, apresentam menor afinidade pela cadeia poliênica. Essas drogas também têm atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre o hospedeiro, por promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos macrófagos. 6 Octâmero formado pelo complexo anfotericina : ergosterol ERGOSTEROL Interface hidrofóbica Complexo anfotericina B : ergosterol Poro de 0,8 nm Figura 2. Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica,Capitulo 11, Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 1. Anfotericina B Espectro de ação e resistência: A anfotericina B é um agente de amplo espectro com eficácia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistêmicas (Paracoccidiodes, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), além de efeito antiparasitário contra Leishmania, porém sem atividade contra Candida lusitanea, Candida guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demáceos. Na prática clínica a taxa de resistência observada a essa droga é muito baixa, atribuída, essencialmente, às alterações quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas membranas celulares. Formulações: É encontrada na forma de pó liofilizado insolúvel em água. Sua solubilidade é obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na presença de sais. Apesar do baixo custo, essa formulação apresenta como desvantagens: significativos efeitos colaterais relacionados à infusão e nefrotoxicidade, a qual leva à hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicação de alto custo em decorrência da necessidade de correção das complicações geradas. Visando minimizar esses efeitos deletérios, pela natureza anfipática da anfotericina B, na década de 1990 foram lançadas no mercado três formulações lipídicas: complexo lipídico, dispersão coloidal e lipossomal (Tabela 1). 7 Tabela 1. Formulações comerciais da Anfotericina B Ano 1956 1995 1996 1997 Nome genérico Anfotericina B desoxicolato Anfotericina B complexo lipídico (ABLC) Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) Anfotericina B lipossomal Nome comercial Fungizone Abelcet Amphotec ou Amphocil Ambisome Forma coloidal fita disco vesículas Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifúngico de referência para se comparar novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico, as formulações lipídicas são comprovadamente menos nefrotóxicas, mas ainda causam aumento dos níveis séricos de creatinina e distúrbios nos eletrólitos, podendo raramente nos casos mais graves, devido a perda de potássio, desestabilizar o sistema de condução cardíaca, provocando fibrilação ventricular e óbito durante a infusão. Por isso, é crítico monitorar os eletrólitos nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulações lipídicas podem ser administradas em dose mais alta para melhorar a eficácia terapêutica. A droga convencional normalmente é empregada até 1 mg/kg/dia, já as doses das formulações lipídicas podem variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obtenção da mesma eficácia terapêutica, pois apresentam menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes são indicados para tratar infecções fúngicas invasivas em pacientes que são refratários ou intolerantes à formulação convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta também uma indicação específica para uso como terapia empírica para possíveis infecções fúngicas em pacientes neutropênicos. As formulações lipídicas de anfotericina B são drogas de alto custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulação lipídica pode chegar a US$ 1.000,00 por dia. O clínico deverá fazer um rigoroso balanço entre os benefícios do maior índice terapêutico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabético com proteinúria e uma creatinina sérica pré-existente de 2,5 mg/dL deve receber já inicialmente um formulação lipidica. Outra situação é a associação de drogas nefrotóxicas em um único paciente, como os aminoglicosídeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ação tóxica. Abelcet – complexo lipídico (ABLC) Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo partículas em forma de roseta de fitas, com tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem quanto às reações de infusão, mas é menos nefrotóxica Amphocil – Dispersão coloidal (ABCD) Contida, junto com sulfato de colesterol, em microdiscos com diâmetro médio de 122 nm. Apresenta baixas concentrações no pulmão. Menos nefrotóxica, mas causa mais reações imediatas, daí necessidade de infusão lenta. 8 Ambisome - Anfotericina B lipossomal A droga é incorporada em lipossomos, ou seja, microesferas lipídicas com 55 a 75 nm de diâmetro, preparadas com lecitina de soja, colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O veículo é retirado da circulação pelo sitema monocítico-macrofágico e a anfotericina B é liberada por fosfolipases no interior das células. Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como dose-dependente e atinge altas concentrações em fígado, baço e líquor. Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1 a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado, baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise. Anfotericina B desoxicolato – Nefrotoxicidade Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reações relativas a nefrotoxicidade, que são reversíveis com a suspensão do tratamento. A ação nefrotóxica, dose-dependente, de dá por interação direta com membranas celulares causando danos na porção distal dos túbulos renais, com perda de sódio, potássio e magnésio. Como resposta, ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes e conseqüente diminuição do fluxo renal e da taxa de filtração glomerular, causando isquemia e injúria, resultando em elevação da creatina sérica, que atinge níveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer diálise. Concentrações tóxicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos túbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuição da produção de eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normocítica e normocrômica. A nefrotoxicidade é prevenida através de infusão lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratação adequada pós-infusão com solução salina isotônica, reposição de potássio e magnésio, aplicação da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfusão sangüínea. 9 Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos relacionados à infusão Devido a liberação de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrófagos é freqüente observar febre, calafrios, hipotensão arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnéia, náuseas e vômitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a progressão do tratamento. A diminuição desses efeitos adversos durante a infusão da droga é obtida com pré-medicação de anti-inflamatórios não esteróides como: aspirina, paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infusão; de hidrocortisona 25 mg IV imediatamente antes da infusão; ou de analgésico opióide (meperidina ) 25 mg IV, lentamente. Anfotericina B desoxicolato – efeitos adversos dose-dependentes Por alterações das membranas celulares (ligação imediata aos lipídeos) em poucas ocasiões são relatados sintomas pulmonares (dor torácica, dispnéia, hipóxia), dor abdominal e das pernas.Também raras são as reações de hipersensibilidade. É possível ocorrer tromboflebite no local da aplicação endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina à infusão. Pela perda de potássio e magnésio podem ocorrer arritmias cardíacas. Interações medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de ação, apresenta sinergismo antifúngico, podendo reduzir sua dose e conseqüentemente, seus efeitos tóxicos. Questionável antagonismo com os azóis devido a diminuição da produção de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e aminoglicosídeos ocorre uma potencialização direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e diuréticos de alça por depleção de volume também contribuem para a toxicidade renal. Digitálicos e bloqueadores neuromusculares têm suas toxicidades elevadas pela hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuição do clearence dessas drogas pela nefrotoxicidade. 10 Uso terapêutico: Não havendo contra-indicação por hipersensibilidade à droga ou aos componentes da preparação, anfotericina B é usado para o tratamento de micoses sistêmicas graves, por via endovenosa. É uma das poucas drogas que pode ser prescrita na gravidez, quando a necessidade de tratamento de doença fúngica é imperiosa. As doses preconizadas para adultos e crianças são as mesmas. Para determinação da tolerância à droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20 minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato é de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25 a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada máxima durante o tratamento não deve exceder 4 a 5 gramas pelo risco de dano renal irreversível. Para as formulações lipídicas a dose recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensível a luz não se deve cobrir o frasco de infusão totalmente, pois é necessário supervisionar a droga que facilmente precipita em soluções salinas, daí a indicação de só preparar a droga em dextrose. Em casos de candidíase urinária de paciente em uso de sonda vesical, pode ser feita irrigação intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluída em água estéril e dada a baixa disponibilidade da droga no líquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nível lombar, cisternal ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluída em 5 mL de solução glicosada a 10%, até atingir 0,5 mg por duas a três vezes por semana. Em casos de endoftalmite fúngica pode ser feita a injeção intra-ocular, no entanto, causa irritação e dor como quando injetada em articulações. O uso tópico de anfotericina B é restrito a casos de candidíase cutânea, pois existem fármacos mais ativos contra outros fungos que causam micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas. Estudos randomizados demonstram eficácia comparável e a mesma taxa de sobrevivência entre pacientes neutropênicos que receberam anfotericina liposomal e anfotericina convencional na terapêutica antifúngica empírica. Porém, os pacientes que receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reações relacionadas à infusão, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade também foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulação lipossomal tiveram uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infecções confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas de infecção) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipídico de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes à anfotericina convencional uma resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67% de pacientes com candidíase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de pacientes com fusariose. Apesar destes dados não serem comparativos, eles sugerem que as formulações lipídicas de anfotericina B podem ser efetivas contra várias micoses. 2. Nistatina Com estrutura química similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ação sobre o ergosterol das membranas celulares, mas por não ser absorvida pelo trato intestinal, pele ou mucosas sua ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas produzidas por diferentes espécies de Candida, observadas na boca, esôfago, intestino, vagina ou áreas intertriginosas. Não se observa desenvolvimento de resistência durante o curso do tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparações tópicas, geralmente associadas a antibacterianos e corticóides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes 11 vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2 mL para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e irritação local. 3. Natamicina Esse antibiótico poliênico, apresenta um espectro de ação ampliado, especialmente para fungos filamentosos do gênero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porém, pela sua má absorção, tem seu uso direcionado para aplicações tópicas contra micoses oculares (córnea, conjuntiva cílios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em casos de queratite é empregada na forma de suspensão a 5%, por instilação de uma gota a cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a instilação da mesma suspensão, 4 a 6 vezes diárias. AZÓIS São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4). O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum, representados na Figura 5. Compostos sintéticos N N N N Imidazol N Triazol Figura 4. Anel azol com dois ou três átomos de nitrogênio. 12 A Fluconazol Voriconazol Ravuconazol Itraconazol Posaconazol Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 B Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados. 13 Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51), codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de um grupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14 -metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3. Gene Enzima ERG1 Esqualeno epoxidase Esterol intermediário Esqualeno Inibidor Alilaminas Tiocarbamatos 2,3 – óxido esqualeno A ERG7 Lanosterol sintetase Lanosterol B ERG11 Lanosterol 14 desmetilase ERG24 14-esterol redutase ERG25 ERGX C-4 esterol desmetilases ERGY ERG6 ERG2 Morfolinas Zimosterol C-24 esterol metiltransferase Fecosterol C-8 esterol isomerase C D Azóis Morfolinas Episterol ERG3 C-5 esterol redutase ERG5 C-22 esterol desaturase ERG2 C-24 esterol redutase Azóis (?) Ergosterol E Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11 Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 – White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402 14 Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza não seletiva do alvo terapêutico os azóis apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibição cruzada de enzimas dependentes do P-450 envolvidas na estereidogênese adrenal e gonadal (síntese de cortisol e de testosterona, respectivamente) de mamíferos. O efeito mais acentuado é na supressão da síntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e impotência sexual. Esse efeito adverso é observado principalmente como os imidazóis de uso sistêmico (cetoconazol), mas os compostos triazóis, especificamente os de 2ª geração, são menos tóxicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P450 fúngicas, nas concentrações terapêuticas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem apresentar manifestações alérgicas como rash cutâneo, prurido e eosinofília, além de distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos) e cefaléia. Os azóis de uso sistêmico são teratogênicos, assim não é recomendado seu uso durante a gestação nem durante a amamentação, pois estes são eliminados pelo leite. Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais, cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus, Fusarium e Sedosporium. Resistência: O aumento do número de infecções fúngicas em pacientes imunodeprimidos (aidéticos, transplantados, em tratamento para câncer) gera um uso maciço de azóis por via sistêmica, de forma profilática ou terapêutica, que vem trazendo a tona o problema da resistência. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em amostras de leveduras isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidíase da orofaringe, quer primária (apresentada por todas as cepas de uma mesma espécie de fungo e não tem relação com a exposição ao antifúngico) ou secundária (que se desenvolve depois da exposição aos antifúngicos e pode ser devida a alterações fenotípicas ou genotípicas que se manifestam de forma estável ou transitória). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistência aos azóis são: aumento ou alteração da enzima alvo e diminuição da concentração intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqüenciais de pacientes em tratamento mostram que o último mecanismo é o mais freqüente e o que mais contribui para o aumento da resistência cruzada observada entre os azóis (Figura 7). Tabela 2. Base bioquímica da resistência aos azóis Mecanismo Alteração no alvo da droga (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Superprodução da enzima alvo (lanosterol 14 desmetilase- gene ERG11). Redução na concentração intracelular da enzima alvo (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Causado por: Mutação que altera a ligação da droga sem alterar a capacidade de catalizar a desmetilação. Aumento do número de cópias da enzima alvo. Comentários Alvo é ativo, mas tem uma reduzida afinidade pelo azóis. Resulta em aumento da síntese de ergosterol Superprodução de bombas específicas de efluxo de drogas: genes CDR – ATP-binding cassete (ABC) genes MDR – Facilitadores maiores (MF) Pobre penetração através da membrana, efluxo ativo da droga. 15 Paciente Amostra CIM de Fluconazol Figura 7. Expressão de genes de resistência ao fluconazol em amostras de Candida albicans isoladas de episódios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001 Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a 1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas (90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. 1. Miconazol e outros azóis de uso tópico Miconazol é um imidazol que embora seja fornecido em formulação para aplicação endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas causadas por dermatófitos e Candida, e para infecções vaginais. Não é droga de primeira escolha para tratamento de infecções do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato córneo onde persiste durante mais de 4 dias, e a absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma de creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mínimo 14 dias. Os óvulos vaginais geralmente contêm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia, por 6 dias, porém, nos dias atuais, existem outras opções farmacológicas mais efetivas e cômodas indicadas para o tratamento da candidíase vaginal. Outros azóis como: clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol são amplamente utilizados na terapêutica tópica de micoses superficiais, cutâneas e candidíases de mucosas, todos com espectro de ação semelhante. Existem apresentações na forma de creme, pomadas, soluções, pós e óvulos vaginais. Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido, irritação ou queimação local. A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na disponibilidade, visto que não existe correlação entre a resposta clínica e os resultados obtidos nos testes de sensibilidade in vitro. 2. Cetoconazol É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes, soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral depende de pH ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para 16 candidíase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos é de 200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependência da gravidade da infecção, e para crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas após o desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolização hepática, o que gerar elevação dos níveis de TGO e TGP, e é o azol que mais causa efeitos colaterais pela inibição da síntese de esteróides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, irregularidades menstruais até insuficiência adrenal. São relatados, com baixa freqüência, outros efeitos adversos como: distúrbios gastrointestinais (náuseas vômitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido, cefaléia, febre, calafrios e fotofobia. É contra-indicado na gravidez e na lactação. Esse imidazol eleva os níveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamínicos H2 e antiácidos reduzem sua absorção e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentração plasmática. 3. Fluconazol É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral (comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser hidrossolúvel tem absorção oral independente do pH, se liga pouco a proteínas plasmáticas (11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual, inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/mL) em 2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo, elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração plasmática desse triazol. 4. Itraconazol É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e, mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é 17 excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido, rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado (alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona, quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir). • 5. Voriconazol É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual, disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C. krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium, Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6 g/mL. É metabolizado e excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios (discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva, fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente, pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo. 6. Ravuconazol e Posaconazol São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados no momento. 18 Para efeito de comparação, são apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das principais propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas, apresentadas pelos azóis de uso sistêmico. Tabela 3. Propriedade farmacocinéticas de azóis de uso sistêmico. Propriedade Formulação (uso sistêmico) Biodisponibilidade oral Ligação protéica Vd – L/kg [plasmástica] max g/ml após 200mg VO Tmax (h) Meia vida % inalterada na urina Remoção por diálise peritoneal Remoção por hemodiálise [LCR] Cetoconazol oral 75% 99% 0,35 1,5 - 3,1 1–4h 7 - 10 h 2 -4% Não Não < 10% Fluconazol oral, IV 90% 11% 0,7 - 0,8 10,2 2–4h 22 - 31 h 80% Sim Sim > 70% Itraconazol oral, IV 70% 99% 10,7 0,2 – 0,8 4–5h 24 - 42 h < 1% ? Não < 1% Voriconazol oral, IV > 85% 60% 2-4 4-6 <2h 6–9h < 5% ? ? > 50% Tabela 4. Interações medicamentosas com azóis de uso sistêmico. Diminuição da [plasmática] do azol Ação por: Diminuição absorção Aumento metabolismo Droga Antiácidos Bloqueadores H2 Sucralfato Isoniazida Fenitoína Fenobarbital Rifampicina Importante Ceto e Itra Ceto e Itra Potencial Ceto Ceto Ceto e Itra Itra Ceto e Itra Fluco Aumento da [plasmática] de outras drogas Droga Ciclosporina Digoxina Fenitoína Tolbutamida Terfenadina Astemizol Warfarina Importante Ceto Ceto e Fluco Potencial Itra e Fluco Itra Itra Ceto, Itra e Fluco Ceto e Itra Ceto e Itra Ceto, Itra e Fluco Alilaminas São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada em formulações para uso tópico e oral. Figura 8. Estrutura química das alilaminas. 19 Mecanismo de ação e resistência: As alilaminas inibem, de forma não competitiva e reversível, a epoxidação do escaleno que é uma da etapa da biossíntese do ergosterol anterior a atingida pelos azóis (Figura 6). Essas drogas têm atividade fungicida principalmente por acúmulo de escaleno, mas também por privação de esteróis na membrana citoplasmática causada pela interferência nessa via biosintética. Terbinafina Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente, porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes, possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR). Farmacocionética: Após administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida, atingindo concentração plasmática máxima de 0,8 a 1,5 g/mL após dose simples de 250 mg. Por administração tópica é absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%, ligação de 99% a proteínas plasmáticas, Vd de 30 L/kg e vida média de excreção superior a 3 semanas. Por ser altamente lipofílica apresenta altas concentrações no tecido adiposo e em camadas córneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuição lenta dos sítios periféricos para o compartimento plasmático central. Não se concentra no tecido nervoso. O metabolismo da terbinafine não é dependente do sistema de citocromo P-450, mas é feito extensivamente no fígado, com subseqüente excreção pela urina (70%) e fezes (20%). . Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas é muito superior a de mamíferos e essa enzima não é dependente do citocromo P-450, assim, os efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e testosterona são quase inexistentes. O que tem sido relatado são distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, e diarréia) em 5% dos pacientes, rash cutâneo e reações de hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporção: hepatite, pancitopenia, reações de fotosensibilidade e perda de cabelo. Não é indicada durante a gestação por possíveis efeitos teratogênicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno. Interações medicamentosas: A terbinafine é capaz de potencializar os efeitos antifúngicos dos azóis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinação de drogas, especialmente contra infecções por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos tricíclicos podem reduzir as concentrações circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina aumenta os mesmos. Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1% aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que 20 leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração do tratamento. Tolnaftato É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase, interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides, a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias. Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação, são relatadas taxas de cura de até 80%. Figura 9. Estrutura química do tolnaftato e amorolfina Amorolfina É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes (0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a amamentação. 21 Ciclopirox/olamina È uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tópico, que quela íons di e trivalentes necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas, que assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese de parede e estaciona seu ciclo celular na fase G1 e S. É indicada para o tratamento de micoses cutâneas causadas por dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%, e para tratamento da pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme e loção a 1% ou como xampu de 1 a 3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a duração do tratamento depende do local acometido. Penetra até a derme e se concentra nos folículos pilosos e glândulas sebáceas, com absorção mínima a partir desses sítios. Pode causar hipersensibilidade local. Figura 10. Estrutura química da ciclopirox/olamina e da griseofulvina. Griseofulvina É um antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um benzofurano (Figura 10), insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958. Mecanismo de ação: Após penetrar na célula por um mecanismo energia-dependente, no núcleo interage com a tubulina dos microtúbulos desfazendo o fuso mitótico, inibindo a multiplicação do fungo (efeito fungistático) e produzindo células multinucleadas. A interação com tubulina se dá em sítios diferentes dos da colchicina e dos alcalóides da vinca, drogas antiblásticas que têm ação semelhante. Tem afinidade pelas células da pele precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo, tornando-as resistentes a invasão e a ação destruidora do fungo. A medida que cresce o novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer várias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente. Espectro de ação e resistência: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatófitos, atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton. Para esses fungos o fenômeno de resistências é muito raro, mas acreditase que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimórficos e leveduras) 22 para os quais não apresenta atividade, o mecanismo de resistência envolve os sistemas de bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC. Farmacocinética: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absorção gastrointestinal seja muito variável. Para melhorar a biodisponibilidade oral, são utilizadas partículas ultramicrocristalinas, que em associação com a ingesta de alimentos gordurosos, melhoram a absorção por facilitar o contato da droga com a superfície absortiva. Após 4 horas da administração oral de dose de 0,5 g observa-se concentração sérica máxima de 1 g/mL, com meia-vida plasmática de 1 dia. Apresenta boa distribuição pelo organismo com Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada córnea (ligação à queratina) em elevadas concentrações. É metabolizada no fígado, sendo que 50% de seu principal metabólito, a 6metilgriseofulvina, é excreta na urina. Efeitos adversos: São diversos, envolvendo distúrbios gastrointestinais (resssecamento da boca, náuseas, vômitos), hepatotoxicidade e alteração nas porfirias, neurológicos (cefaléia em 15% a 50% dos pacientes, neurite periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope, vertigem, visão embaçada, edema macular transitório), dermatológicos (urticária, fotossensibilidade), hematológicos (diversas citopenias), renais (albuminúria e cilindrúria), além de efeito teratogênico e carcinogênico. Interações medicamentosas: Como a griseofulvina causa indução do sistema microssomal ela diminui a concentração de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a ação dos anticoncepcioais orais estrogênicos, mas aumenta os efeitos do álcool. O fenobarbital diminui os níveis de griseofulvina. Uso terapêutico: Indicação específica para o tratamento sistêmico de dermatofitoses do couro cabeludo e de lesões extensas de tineas da pele que não regridem bem com uso tópico de outras medicações. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a indicação de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª opção. A dose recomendada para adultos é de 500 mg a 1 g por dia e para crianças é de 10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por períodos que variam de 1 mês (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso é contraindicado durante a gravidez. Flucitosina É uma pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina, administrada na forma de pró-droga, que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito ativo) por ação da enzima citosina desaminase. Essa enzima está ausente ou presente em baixos níveis nas células de mamíferos, o que confere a essa droga uma ação seletiva. Após redução, a 5fluoruracil é convertida em 5-FUMP. Este é incorporado ao RNA (pela síntese de 5-FUTP, que forma RNAs anômalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em proteínas) ou é metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversível da enzima timidilato sintetase, que praticamente anula os níveis de dTTP (Figura 11). A ação fungicida é decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucléicos. 23 5-Flucitosina Citosina desaminase 5-FU UMP-pirofosforilase 5-FUTP 5- 5-FUDP -FUDP RNA 5-FdUMP dUMP A B Timidilato sintase 5-FUMP Ribo-nucleotídeo redutase dTMP Figura 11. Estrutura química da flucitosina (A) e seu mecanismo de ação nos fungos (B) Espectro de ação e resistência: – Introduzido no mercado primeiramente como antineoplásico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifúngico pela sua boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espécies ou são naturalmente resistentes ou desenvolvem resistência secundária com alterações nos níveis da concentração inibitória mínima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640 g/mL). Cerca de 40% das espécies de Candida apresentam esse fenômeno. O mecanismo da resistência é explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da droga (resistência primária) e pela redução da atividade das enzimas citosina desaminase e UMP pirofosforilase (resistência secundária). Em virtude dessa alta ocorrência de resistência, ela é sempre utilizada em associação com outro antifúngico, sendo clássico o sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade celular permitem maior penetração da flucitosina no interior da célula fúngica. Essa droga não é comercializada no Brasil. Farmacocinética: è uma droga de uso sistêmico que apresenta boa e rápida absorção gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7 L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligação a proteínas plasmáticas menor que 4%. Após 1 a 2 horas da ingestão oral de 100 mg da droga é observada concentração plasmática máxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivídiuos normais, mas podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficiência renal. Apresenta concentração liquórica de 80% da concentração plasmática e também penetra no humor aquoso e passa a placenta. Cerca de mais de 75 % da droga é excretada de forma inalterada pela urina, com depuração semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administração se o paciente apresentar função renal diminuída, principalmente quando associada a anfotericina B que é nefrotóxica. Pode ser eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal. Efeitos adversos: As reações mais graves consistem em distúrbios da medula óssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia) que são reversíveis e dose-dependentes, seguida de alterações hepáticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia, enterocolite grave). A toxicidade é observada quando as concentrações séricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da conversão da droga em 5–FU pelas bactéria intestinais e são mais freqüentes em paciente com 24 insuficiência renal e com imunodepressões de base (AIDS e em tratamentos com radio e quimioterapia). Uso terapêutico: Seu uso está indicado, sempre em associação com anfotericina B desoxicolato ou formulação lipídica, para tratamento da meningite criptocócica em doentes com AIDS, de infecções por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada isoladamente, pois seus agentes não apresentam altas taxas de resistência. È apresentada comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de 100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para pacientes com disfunção renal. È contra-indicada na gestação e durante a amamentação. Equinocandinas Há aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifúngicos, as equinocandinas, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma cadeia lateral de ácido graxo (Figura 12). A cadeia lipídica é essencial para sua atividade. A cilofungina foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi interrompido em função da toxicidade relacionada ao veículo polietilenoglicol contido na preparação para injeção intravenosa. Atualmente três gerações de echinocandinas (caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clínicos, das quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas ). caspofungina polioxina micafungina nicomicina pradimicina anidulafungina A B Figura 12. Estrutura química dos antifúngicos que inibem a síntese da parede celular, por impedir a formação de (1,3) D-glucanas (A) ou a formação de quitina (B). 25 A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do hospedeiro, mantém o equilíbrio osmótico da célula, regula a forma da célula e também intermedia a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas. Ela é composta por uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna de polissacarídeos composta por β(1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoproteínas entreleçadas. Mecanismo de ação: As equinocandinas inibem, de forma não competitiva, a biossíntese da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O seu alvo de ação, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralização da glicoseuridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoção da integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima não está presente nas células dos mamíferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilíbrio osmótico importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a porção apical e os pontos de ramificação de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas não altera significativamente a pequena síntese de glucanas que ocorre nas porções das hifas compostas por células mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o “endpoint” seja definido pela mudança morfológica e não pelo clareamento do meio de cultura. Caspofungina Espectro de ação e resistência: Caspofungina é um derivado semi-sintético isolado a partir do produto da fermentação de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. É ativa contra espécies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azólicos de primeira geração), Aspergillus e Pneumocystis. Não apresenta atividade in vitro contra Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso é insuficiente para avaliar possível desenvolvimento de resistência nos fungos susceptíveis, mas não se resistência cruzada com outros antifúngicos. Farmacocinética: Por apresentar uma má absorção oral, só está disponível para administração por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligação a proteínas plasmáticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com má penetração no líquor. Atinge concentração plasmática de 1,3 g/mL após dosagem de 70 mg. Apresenta metabolismo hepático, não pelo sistema enzimático do citocromo P-450, mas por ação de metil-transferases, hidrolases e acetilação, o que não evita interações com drogas indutoras do metabolismo que aumentam a concentração sérica do antifúngico como: ciclosporina, rifampicina, dexametasona, fentoína, carbamazepina. A excreção do metabólitos é feita pela urina e fezes. Insuficiência hepática eleva a concentração plasmática de caspofungina, mas disfunção renal não altera sua cinética. Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade mediada pelo mecanismo da ação da droga, considerando sua seletividade. Pode eventualmente provocar reações durante a infusão, pois sua estrutura peptídica possibilita o aparecimento de sintomas decorrentes da liberação de histamina, ou flbite no local da aplicação. São relatados mínimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade. 26 Uso terapêutico: Caspofungina é uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratários de Aspergilose invasiva e na neutropenia febril. É administrada por via endovenosa em períodos de uma hora. A dose recomendada para adultos é de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu pequeno espectro de ação e seu alto custo restringem seu uso. Polioxina, Nicomicina e Pradimicina A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 são antibióticos compostos por peptídeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para investigar possíveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a síntese de quitina da parede celular, um polissacarídeo essencial para a manutenção da rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem não está presente em células de mamíferos. Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-Nacetilglucosamina, impedindo assim a polimerização desse composto e produzindo fungos com paredes celulares suscetíveis a lise osmótica. Estudos experimentais in vitro ou em modelos animais têm demonstrado baixa atividade antifúngica desses compostos contra diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor efeito na inibição do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um composto estável, numa formulação adequada e a custo razoável, tem impedido avanços para a utilização terapêutica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial há quase 30 anos. A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12), e seu mecanismo de ação é baseado na ligação às manoproteinas que compõem a parede celular dos fungos, o que causa uma alteração cálcio-dependente na permeabilidade da membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e não como monoterapia. Pouco é conhecido sobre a aplicação clínica dessa grupo de antifúngicos. Sordarinas Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas, o fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2), para a translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese protéica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural sordarino, um diterpeno glicosídico tetracíclico (Figura 13), tem demonstrado atividade antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos, inclusive Candida albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis carinii. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos préclínicos in vivo e in vitro. Até o momento, não foi encontrada nenhuma evidência de genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos, além de serem bem tolerados por cães e ratos. 27 Figura 13. Estrutura química das sordarinas Em decorrência do avanço da tecnologia, as doenças infecciosas estão entrando em uma nova era, a idade “dourada” da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento de uma nova geração de antifúngicos começou a despontar. As formulações lipídicas da anfotericina B, os azólicos intravenosos de 2ª geração e as equinicandinas vêm trazendo boas expectativas terapêuticas para nesse novo cenário. O papel destes novos agentes, utilizados em esquema único ou em combinações, ainda está por ser definido, em futuro próximo. Em fase inicial de estudo estão outras possíveis opções de tratamento que incluem os peptídeos antifúngicos, como as sordarinas, e a associação com imunoestimulantes, especialmente as citocinas. Investimentos significativos são necessários para o desenvolvimento da próxima geração de antifúngicos, que se somará às opções atualmente disponíveis, para enfrentar a emergência dos fungos na patologia humana, particularmente no paciente hospitalizado. A seguir, como forma de revisão comparativa, são apresentadas tabelas com os principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006). Toxicidade comparativa dos antifúngicos Tipo de toxicidade Hepática Nefrotóxica Hematológica Teratogênica Relacionada a infusão Anormalidades* eltrolíticas AMB ++ ++++ + + +++ +++ ABCD ++ +++ + + +++ ++ ABLC ++ +++ + + +++ ++ LAB ++ ++ + + ++ ++ 5-FC ++ +++ +++ NA + Fluco + + NR ++ NR Itraco + NR ++ - Vorico + NR ++ NA NR AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal. Grau de toxicidade: (+) médio, (++) moderado, (++++) grave. NA = dado não avaliado pela falta de formulação, NR = não relatado. * = inclue hipocalemia e hipomegnesemia Caspo + + + + 28 Farmacocinética comparativa dos antifúngicos Parâmetro farmacocinético Biodisponibilidae oral % Efeito do alimento Total Cmax g/mL Ligação a proteínas % Penetração no LCR % Penetração no humor vitreo % Penetração na urina % Metabolismo Eliminação Meia vida, horas AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco* Vorico Caspo 5 NA 0,5-2 95 0-4 0-38 5 NA 4 95 5 0-38 5 NA 131 95 5 0-38 5 NA 0,1 95 5 0-38 80 NE 80 4 75 49 95 NE 07 10 60 28-75 50 ES 11 99,6 10 10 96 ES 4,6 58 60 38 5 NA 0,83 84 5 0 3-20 Hep Fezes 50 5 Unk Unk 30 5 Unk Unk 173 4,5 Unk Unk 125 90 ntes renal 3-6 90 Hep Urina 31 1-10 Hep Hep 24 2 Hep Reanl 6 2 Hep Urina 30 AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B lipídica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estômago vazio, NA = nao aplicavel. , NE = sem efeito, * = resultado de solução oral Custo atual dos antifúngicos Antifúngico Via Dose Custo (US$) Apresentação Custo (R$) Anfotericina B desoxicolato Anfotericina B lipossomal Anfotericina B lipídica Anfotericina B coloidal Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconal Caspofungina Terbinafina 18-30,00 942-1319,00 565-942,00 446-480,00 15-30,00 26-52,00 14-49,00 50-75,00 288-460,00 28-40,00 50 mg (1 amp) 50 mg (1 amp) 100 mg (1 amp) 100 mg (1 amp) 200 mg (10 cp) 100mg (10 cp) 100 mg (14 cp) 200 mg (14cp) 50 mg (1 amp) 250 mg (1 amp) 22,00 1296,00 1987,00 1379,00 29,00 198,00 140,00 3750,00 2228,00 75,00 IV IV IV IV VO VO VO VO IV VO 1–1,5 mg/kg 3-5 mg/kg 5 mg/kg 3-4 mg/kg 200-400 mg 200-400 mg 200–400mg 200 mg 50-70 mg 250 mg Espectro de atividade antifúngica contra os fungos mais freqüentes Fungo Candida spp Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida lusitanea Cryptococcus Paracoccidioides Coccidioides Blatomyces Histoplasma Sporothrix Dermatófitos Aspergillus Fusarium Scedosporium Zygomicetos Febre em neutropênicos AMB* + + + + + + + + + + + + 5-FC + + + + + + - inclui formulações lipídicas Fluco + + + + + + + + + + + Itraco + + + + + + + + + + + - Antifúngico Vorico + + + + + + + + + + + + + + + - Caspo + + + + + + + Griseo + - Terbina + + - 29 Principais antifúngicos utilizados no tratamento das micoses Micose 1ª escolha 2ª escolha Pitiríase versicolor Dermatofitose pele glabra Tinea unguem Tinea capitis Onicomicose por Candida Candidíse vulvovaginal Candidíase orofaringea Candidíase esofágica Candidíase invasiva Cromomicose Esporotricose Feohifomicose Hialohifomicose Aspergilose invasiva Fusariose Mucormicose Criptococose Paracoccidioidomicose cetoconazol, itraconazol, fluconazol terbinafina, tolnaftato terbinafiona, itraconazol, amorolfina griseofulvina, cetoconazol terbinafina, itracionazol fluconazol, azóis tópicos, nistatina fluconazol, itraconazol caspofungina, anfotericina B-d casopfungina, anfotericina B, itraconazol itraconazol iodeto de potásio, itraconazol, anfoteriocina B-d itraconazol, anfotericina B-d + flucitosina itraconazol, voriconazol, anfotericina B-l voriconazol, itraconazol, anfotericina B-d, caspofungina voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d anfotericina B-d + flucitosina, fluconazol, voriconazol itraconazol, Anfoteericina B-d, Sulfametoxazol + trimetoprim itraconazol, anfotericina B-d B, fluconazol itraconazol, anfoteriocina B-d, fluconazol itraconazol, anfotericina B-d azois tópico, terbinafina tópica azóis tópicos, fluconazol fluconazol cetonazol, itraconazol cetoconazol cetoconazol, itraconazol cetoconazol, nistatina fluconazol anfotericina B-l anfo B-d + flucitosina fluconazol, terbinafina cetoconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d anfotericina B-d anfotericina B-d anfotericina B-l anfotericina B-l, itraconazol cetoconazol Histoplasmose Coccidioidomicose Blastomicose Anfotericina B-l, cetoconazol Anfotericina B-l, cetoconazol Fluconazol, Cetonazol Anfotericina B-d = Anfotericina B desoxicolato Anfoteericina B-l = qualquer formulação lipídica de Anfotericina B Nuclear division Nuclear division Griseofulvin Griseofulvin 30 Referências Bibliográficas Andes D. Clinical utility of antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics. Curr.Opin.Infect.Dis., 17:533-40, 2004. Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, Martin C, and Andes D. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin.Infect.Dis.,43 (Suppl 1):S28-39, 2006. Bellmann R. Clinical pharmacokinetics of systemically administered antimycotics. Curr. Clin.Pharmacol., 2(1):37-58, 2007. Bennett J. Agentes antimicrobianos: agentesantifúngicos. In: Goodman & Gilman: As bases framacológicas da terapêutica by Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. 11ª Ed. McGraw Hill Interamericana do Brasil, Rio de Janeiro, 2007. Capítulo 48, p. 11031144. Bergold AM & Georgiadis S. Noviddaes em fármacos antifúngicos: um arevisão. Visão Acadêmica, 5(2): 159 -72, 2004. Carrillo-Muñoz AJ, Giusiano G, Ezkurra PA, Quindós PA. Antifungal agents: Mode of action in yeast cells. Rev.Esp.Quimioterap., 19 (2):130-9, 2006. Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity. J.Antimicrol.Chemoth., 49(Suppl S1): 37-41, 2002. Deresinski SC & Stevens DA. Caspofungin. Clin.Infect.Dis.,36:1445–57, 2003. Filippin FB & Souza LC. Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B. Braz.J.Pharmaceut.Sci.,42(2):167-94, 2006. Ghannoum MA & Rice LB. Antifungal agents: Mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance. Clin.Microbiol.Rev., 12(4):501-17, 1999. Johnson LB & Kauffman CA. Voriconazole: A new triazole antifungal agent. Clin.Infect.Dis., 36:630–7, 2003. Hector RF. Compounds active against cell walls of medically important fungi. Clin.Microbiol.Rev.,6(1):1-21,1993. Herreros E, Martinez CM, Almela MJ, Marriott MS, De Las Heras FG, Gargallo-Viola D. Sordarins: in vitro activities of new antifungal derivatives against pathogenic yeasts Pneumocystis carinii, and filamentous fungi. Antimicrob.Agents Chemother., 42(11):2863-9, 1998. Lacaz CS, Porto E, Martins JEC, Heins-Vaccari EM, Melo NT. Tratado de micologia Médica. 9ª Ed. Sarvier, São Paulo, 2002. P.998-1096, 31 Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, Hop WC, Lowenberg B, Wijermans PW, Cornelissen J, Herbrecht R, van der Lelie H, Hoogsteden HC, Verbrugh HA, de Marie S. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br.J.Haematol., 103:205-212, 1998 . Liang H. Sordarin, an antifungal agent with a unique mode of action. Beilstein J.Org. Chem., 4:31, 2008. Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica. Maertens JA. History of the development of azole derivatives. Clin.Microbiol.Infect., 10(Suppl. 1): 1–10, 2004. Martinez R. Atualização no uso de agentes antifúngicos. J.Bras.Pneumol.,32(5):449060, 2006. Mediavilla A & Flórez J. Fármacos antifúngicos. Capitulo 73. Farmacologia Humana Murray LW & Rubin RH. Pharmacology of fungal infections. Capitulo 36. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, Cohen SH. Amphotericin B: Time for a new “gold standard”. Clin.Infect.Dis., 37:415-25, 2003. Pacetti SA & Gelone SP. Caspofungin acetate for treatment of invasive fungal infections. Ann.Pharmacother., 37:90-8,2003. Park BJ, Arthington-Skaggs BA, Hajjeh RA, Iqbal N, Ciblak MA, Lee-Yang W, Hairston MD, Phelan M, Plikaytis BD, Sofair AN, Harrison LH, Fridkin SK, Warnock DW. Evaluation of amphotericin B interpretive breakpoints for Candida bloodstream isolates by correlation with therapeutic outcome. Antimicrobial. Agents Chemother., 50(4): 1287-92, 2006. Revankar SG & Graybill JR. Antifungal therapy. In: Clinical Mycology by Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA. Churchill Livinstone , New York, 2003. Chapter 7, p 157192. Rocha MFG & Sidrim JJC. Drogas antifúngicas utilizads na terapêutica contemporânea. In: Micologia Médica à luz de autores contemporâneos. Guanabara-Koogan AS, Rio de Janeiro, 2004. Capítulo 6, p. 50-62. Steibach WJ & Stevens DA. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin.Infect.Dis., 37(Suppl 3):S157-87, 2003. Vanden Bossche H. Mechanisms of antifungal resistance. Rev.Iberoam.Micol., 14:44-9, 1997. 32 Walsh TJ. Echinocandins-an advance in the primary treatment of invasive candidiasis. N. Engl. J. Med., 347(25): 2070-2, 2002. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J, Schwartz C, Bodensteiner D, Pappas P, Seibel N, Greenberg RN, Dummer S, Schuster M, Holcenberg JS. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N.Engl.J.Med., 340:764-771, 1999. White TC, Marrka KA, Bowden RA. Clinical, cellular, and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance. Clin.Microbiol.Rev.,11(2):382-402, 1998.