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2.15 Os Antibióticos
As infecções bacterianas são comuns e causam morbidade e índice de mortalidade
substanciais. A diarréia bacteriana é a causa mais freqüente de mortalidade infantil em
todo o mundo e a tuberculose é causa freqüente de óbito por doença infecciosa.
Os agentes antibacterianos situam-se entre as mais importantes descobertas
terapêuticas do século XX, tendo modificado os efeitos de muitas doenças, com redução
da mortalidade (por exemplo, meningite e endocardite bacterianas) e da morbidade. Por
outro lado, os antibióticos estão entre os mais prescritos de modo indiscriminados, em
parte por possuírem excelente perfil de segurança. Como resultado, o uso indiscriminado
dos antibióticos é um fator relevante para o crescente problema global do avanço da
resistência bacteriana aos antibióticos.
Os antibióticos são produzidos, na sua grande maioria, por microorganismos que
fazem as sínteses totais ou parciais da molécula de atividade reconhecida, que neste caso,
são concluídos em laboratório (antibióticos semi-sintéticos). Os antibióticos interferem
com diferentes atividades da célula bacteriana, causando a sua morte ou somente inibindo
o seu crescimento. Os primeiros são chamados bactericidas e os segundos,
bacteriostáticos. A seguir, uma tabela com a origem dos principais antibióticos.
LaCCeF
Microorganismos
Produtores
Antibióticos
Bacillus
polimixinas, bacitracina
Cephalosporium
cefalosporinas
Chromobacterium
aztreonam
Micromonosporas
gentamicina, sisomicina
Penicillium
penicilinas
Streptomyces
estreptomicina, neomicina, canamicina,
tobramicina, cloranfenicol, eritromicina,
rifampicina, vancomicina, tienamicina
De forma geral, os antibióticos exibem ação em bactérias de diversos gêneros e
espécies. As bactérias são normalmente classificadas levando-se em consideração a forma:
Cocos, forma arredondada, exemplos, diplococos, estreptococos e estafilococos; Bacilos,
forma de bastonete, exemplos, cocobacilos, diplobacilos, estreptobacilos e vibriões;
Espirilos, formada por uma única e longa célula em forma de espiral, exemplos,
espiroquetas e leptospiras. De acordo com a coloração: a coloração de Gram informa se a
bactéria é Gram-positiva ou Gram-negativa*, o mecanismo da coloração pode ser
observado no esquema abaixo; a coloração de Ziehl-Neelsen, se ela é álcool-ácidoresistente. O método de Gram é utilizado na maioria das infecções bacteriana, permitindo
o diagnóstico provável de alguma delas com segurança.
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169
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Mecanismo de coloração de Gram
Violeta genciana (cor roxa)
corante capturado pela parede bacteriana
Gram-positiva
(cor roxa)
Gram-negativa
(cor roxa)
Iodo (lugol)
Cristais de violeta genciana e de iodo
irão combinar-se com o peptidoglicano bacteriano
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Aplicações de álcool
(descorante)
Gram-positiva
(cor roxa)
Gram-negativa
(incolor)
Aplicação do contra-corante
safranina (cor rosa)
Gram-positiva
(cor violeta ou roxa)
Gram-negativa
(cor rosa ou vermelha)
* Gram-negativas: possuem uma membrana externa que contém grande quantidade de lipopolissacarídeos.
A membrana interna é revestida por um número menor de camadas de peptidoglicano do que as Grampositivas. A membrana externa consiste em uma bicamada fosfolipídica com canais aquosos formados por
proteínas de membrana externa denominadas de porinas. As Gram-negativas representam um desafio à
entrada de drogas, favorecendo aquelas lipofílicas ou aquosas de baixo peso molecular, que são capazes de
penetrar através dos canais das porinas.
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170
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2.15.1 Antibióticos que atuam no nível da parede celular bacteriana
A parede celular bacteriana constitui-se em um alvo óbvio para os antibióticos.
Micoplasmas, clamídias e riquétsias são agentes desprovidos de parede celular e, portanto,
resistentes aos antibióticos inibidores da síntese da parede celular. As duas classes mais
importantes de inibidores da síntese da parede celular são os β-lactâmicos e os
glicopeptídeos.
1) β-lactâmicos
As bactérias biossintetizam membranas plasmáticas, paredes celulares e cápsulas.
Tal proteção se faz necessária para seu crescimento e desenvolvimento, desde que o
interior bacteriano é hiperosmolar (mais concentrado) em relação ao meio extracelular.
Sem ela, a existência da célula é comprometida. A rigidez da parede celular bacteriana é
devido a um peptidoglicano, formado de cadeias dissacarídicas, ligadas entre si por
intermédio de pontes peptídicas.
Os antibióticos β-lactâmicos possuem um anel de nitrogênio contendo o β-lactam,
em razão da semelhança estrutural desses antibióticos com o grupo terminal D-alanil-Dalanina das unidades do peptidoglicano nascente da parede celular bacteriana, os
antibióticos β-lactâmicos inibem a transpeptidase mediante uma ligação covalente. Por
conseqüência, o polímero linear não é transformado em polímero cruzado* e não se forma
a parede celular bacteriana. Em geral, os β-lactâmicos são bactericidas e sua ação é tempo
dependente. A maioria destas drogas é eliminada de forma inalterada pelos rins e, portanto
são indicadas no tratamento das infecções do trato urinário. Os principais efeitos colaterais
incluem reações alérgicas, como erupção maculopapular eritematosa** prurítica, e raras
reações anafiláticas#. Estes antibióticos são também considerados seguros na gravidez.
Os principais mecanismos de resistência aos β-lactâmicos são:
• A hidrólise enzimática do anel β-lactâmico pela enzima β-lactamase é o mais
importante dos três mecanismos e ocorre com os estafilococos, gonococos,
enterobacteriáceas e Bacteroides fragilis. Existem muitas β-lactamases que diferem em
termos de especificidade pelo substrato.
• O segundo mecanismo mais importante da resistência é a alteração dos sítios-alvo,
denominados de proteínas ligantes da penicilina. Alterações em uma proteína específica
ligante das penicilinas constituem o principal mecanismo de resistência nos estafilococos
meticilina-resistentes bem como nos pneumococos penicilina-resistentes.
• Um terceiro mecanismo de resistência consiste na permeabilidade reduzida das
membranas celulares das bactérias Gram-negativas##.
Existem quatro subclasses de β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas,
carbapenems e monobactâmicos.
LaCCeF
* Polímero cruzado: apresenta cadeias mais complexas, com ligações cruzadas (crosslink), formando
polímeros reticulados (crossklinked polymers). Já os polímeros lineares (linear polymers) possuem suas
cadeias sem ramificações (branches), admitindo ainda conformação em zigue-zague.
** Eritematosa: avermelhamento da pele ou das mucosas devido à dilatação dos capilares, que constitui um
sintoma de dermatoses ou doenças infecciosas.
# Reação anafilática: conjunto de manifestações alérgicas violentas que se produzem após a penetração de
uma substância em um organismo previamente sensibilizado.
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a) Penicilinas
A penicilina foi descoberta por Alexander Fleming em 1928 como um co-produto
do Penicillium notatum, o qual deu origem ao nome do medicamento. As penicilinas
consistem em um anel β-lactâmicos fundido a um anel sulfúrico de cinco membros
contendo tiazolidina. Uma modificação na posição seis da cadeia lateral do anel βlactâmico resulta em drogas com diferentes propriedades antibacterianas e farmacológicas.
Existem quatro classes de penicilinas padrão, penicilinas antiestafilocócicas,
aminopenicilinas e penicilinas antipseudomonas.
O
O
Penicilinas
R
O
N
OH
NH
CH3
S
CH3
LaCCeF
• Penicilinas padrão
As penicilinas padrão estão representadas pela benzilpenicilina, conhecida como
penicilina G e pela fenoximetilpenicilina, conhecida como penicilina V.
A Penicilina G exibe baixa absorção quando administrada por via oral, por ser
inativada pelo suco gástrico no estômago, sua administração pode ser substituida pelas
vias intramuscular e intravenosa. A benzilpenicilina continua a ser o antibiótico de
primeira escolha para muitas infecções, entre as quais podem ser citadas as causadas por
cocos* Gram-positivos# a elas sensíveis, como por exemplo, Streptococcus (S. pyogenes,
S. agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (não produtoras de penicilinases),
Treponema pallidum, Staphylococcus aureus não produtores de penicilinases, Anaeróbios
(Clostridium, Bacillus).
Penicilina G
(benzilpenicilina)
O
O
O
N
OH
NH
CH3
S
CH3
Peso Molecular = 334,40 g
Massa Exata = 334 g
Fórmula Molecular = C16H18N2O4S
Composição Molecular: C= 57,47%; H= 5,43%; N= 8,38%; O= 19,14% e S= 9,59%
* Cocos: bactéria de forma arredondada.
# Gram-positivos: possuem muitas camadas de peptidoglicano abaixo das quais reside a membrana celular,
não existindo uma barreira apreciável à penetração dos antibióticos.
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A penicilina V foi desenvolvida para suplantar a desvantagem da benzilpenicilina
de ser inativada pelo suco gástrico, tendo como vantagem de ser administrada por via oral
e pode ser ministrada com alimentos. As principias indicações da penicilina G ou
fenoximetilpenicilina são: faringite estreptocócica por estreptococos beta-hemolíticos do
grupo A, infecções brandas do trato respiratório superior* por Streptococcus pneumoniae
e profilaxia, por via oral, em certos pacientes de alto risco, antes de intervenção dentaria
ou cirúrgica.
O
Penicilina V
(fenoximetilpenicilina)
O
O
O
N
OH
NH
CH3
S
CH3
Peso Molecular = 349,39 g
Massa Exata = 349 g
Fórmula Molecular = C16H17N2O5S
Composição Molecular: C= 55,00%; H= 4,90%; N= 8,02%; O= 22,90% e S= 9,18%
LaCCeF
• Penicilinas antiestafilocócicas
Penicilinas antiestafilocócicas, também chamadas de penicilinas penicilaseresistentes, caracterizam-se por sua capacidade de resistir à ação da penicilinase, em
especial a produzida pelo Staphylococcus aureus. São representadas pela meticilina,
nafcilina e pelas penicilinas isoxazolíticas ou isoxazolil-penicilinas (oxacilina, cloxacilina,
dicloxacilina e flucoxacilina).
A meticilina, uma penicilina semi-sintética, é ativa contra a maioria das linhagens
de Staphylococcus aureus, mesmo as que produzem beta-lactamase. Pode ser usada nas
seguintes infecções: meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia, abscessos renais
(depósito de pus em cavidades renais devido ao desenvolvimento de infecção).
Meticilina
O
OCH3
O
O
N
OH
NH
OCH3
S
CH3
CH3
Peso Molecular = 380,42 g
Massa Exata = 380 g
Fórmula Molecular = C17H20N2O6S
Composição Molecular: C= 53,67%; H= 5,30%; N= 7,36%; O= 25,23% e S= 8,43%
Nafcilina, suas indicações são idênticas àquelas da meticilina, sendo a principal
indicação direcionada aos quadros de infecções graves provocadas por Staphylococcus
aureus.
* Trato respiratório superior: conjunto de órgãos que constituem o aparelho respiratório: faringe, laringe,
traquéia e brônquio.
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Nafcilina
O
O
O
N
OH
NH
CH3
S
OC2H5
CH3
Peso Molecular = 414,48 g
Massa Exata = 414 g
Fórmula Molecular = C21H22N2O5S
Composição Molecular: C= 60,85%; H= 5,35%; N= 6,76%; O= 19,30% e S= 7,74%
Grupo das penicilinas isoxazolíticas ou isoxazolil-penicilinas, esse grupo é
formado pela oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e flucoxacilina possuem atuação
semelhante às apresentadas pelas penicilinas antiestafilocócicas.
LaCCeF
O
R2
Isoxazolil penicilinas
O
N
R1 O
Radicais
O
N
NH
CH3
OH
CH3
S
CH3
Nome do composto
R1
R2
Oxacilina
H
Cl
Cloxacilina
Cl
Cl
Dicloxacilina
F
Cl
Flucoxacilina
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• Aminopenicilinas
Neste grupo encontram-se a Amoxicilina, Ampicilina, Ciclacilina e Bacampicilina.
Representam um espectro de atividade mais amplo do que as penicilinas, mas são
destruídas por ß-lactamases. São bem absorvidos quando administradas por via oral. Estas
substâncias são utilizados para o tratamento de infecções respiratórias graves produzidas
por Streptococcus (S. pyogenes, S. pneumoniae) e cepas de Haemophilus influenzae,
infecções urinárias produzidas por algumas enterobactérias (Escherichia coli, Proteus
mirabilis) e outras infecções causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus
faecalis (enterococo) e Listeria monocytogenes. Não são utilizadas para bactérias
resistentes a penicilinas.
O
Amoxicilina
O
HO
CH
O
N
OH
NH
CH3
S
NH2
LaCCeF
CH3
Peso Molecular = 365,41 g
Massa Exata = 365 g
Fórmula Molecular = C16H19N3O5S
Composição Molecular: C= 52,59%; H= 5,24%; N= 11,50%; O= 21,89% e S= 8,77%
O
Ampicilina
O
O
CH
N
OH
NH
CH3
S
NH2
CH3
Peso Molecular = 349,41 g
Massa Exata = 349 g
Fórmula Molecular = C16H19N3O4S
Composição Molecular: C= 55,00%; H= 5,48%; N= 12,03%; O= 18,32% e S= 9,18%
Ciclacilina
NH2
CONH
O
O
N
S
H3C
OH
CH3
Peso Molecular = 341,43 g
Massa Exata = 341 g
Fórmula Molecular = C15H23N3O4S
Composição Molecular: C= 52,77%; H= 6,79%; N= 12,31%; O= 18,74% e S= 9,39%
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Bacampicilina
CH3
O
C
H
N
CONH
C
NH2
O
C
O
OH
CH2 CH3
CH3
S
H3C
Peso Molecular = 421,52 g
Massa Exata = 421 g
Fórmula Molecular = C20H27N3O5S
Composição Molecular: C= 56,99%; H= 6,46%; N= 9,97%; O= 18,98% e S= 7,61%
• Penicilinas antipseudomonas
As penicilinas antipseudomonas são aminopenicilinas de espectro ampliado, uma
vez que elas apresentam o mesmo espectro de atividade que as aminopenicilinas mais uma
atividade adicional contra bacilos Gram-negativos aeróbicos, inclusive Pseudomonas
aeruginosa. Estas drogas não são estáveis na presença de β-lactamase. Existem duas
subclasses de penicilinas antipseudomonas, conforme a estrutura química das cadeias
laterais: as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas. As carboxipenicilinas compreendem
a carbenicilina e a ticarcilina, enquanto a piperacilina, a azlocilina e a mezlocilina
constituem as ureidopenicilinas.
LaCCeF
Cadeias Laterais tipo Ureidopenicilinas:
H
H
H
C
C
C
NH
NH
NH
C
O
C
N
O
N
O
N
C
O
O
N
O
NH
NH
Azlocilina
C2H5
O
SO2CH3
Mezclocilina
Piperacilina
Cadeias Laterais tipo Carboxipenicilinas:
H
H
C
C
C
O
S
C
O
O
OH
Carbenicilina
CH3
Tircacilina
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As ureidopenicilinas vêm substituindo as carboxipenicilinas em função do maior
espectro de atividade e menor conteúdo de sódio. A piperacilina também é ativa contra
bactérias anaeróbicas, inclusive B. fragilis. As penicilinas antipseudomonas são
ministradas por via oral em condições clínicas em que há confirmação ou suspeita de
infecções por P. aeruginosa.
a) Cefalosporinas
A primeira cefalosporina foi descoberta em 1945 por Giuseppe Botzu, a partir do
fungo Cephalosporium acremonium. As cefalosporinas consistem em um anel β-lactâmico
ligado a um anel de diidrotiazina de seis membros contendo enxofre. Cefalosporinas
individuais são produzidas por substituições nas cadeias laterais na posição sete do anel βlactâmico e na posição três do anel diidrotiazina.
O
Cefalosporina
R1
C
H
N
S
LaCCeF
N
R2
O
C
O
OH
As cefalosporinas são classificadas em cefalosporinas de primeira, segunda e
terceira gerações, com base no espectro de atividade contra bacilos Gram-negativos, o
qual vai aumentando da primeira para a terceira geração. Além disso, a atividade decresce
da primeira para a terceira geração, embora sem haver perda da atividade
antiestafilocócica. Todas as cefalosporinas são estáveis na presença da β-lactamase e
possuem uma atividade contra bacilos Gram-negativos aeróbicos superior àquela da
aminopenicilinas. Diferente das penicilinas, as cefalosporinas não possuem atividade
contra enterococos ou Listeria monocytogenes, mas como as penicilinas
antiestafilocócicas, não são ativas contra estafilococos meticilina-resistentes.
As cefalosporinas denominadas de primeira geração são ativas contra
estreptococos, estafilococos, E. coli, P. mirabilis e Klebsiella pneumoniae, são úteis no
tratamento de infecções de pele e tecidos moles, em geral causadas por Streptococcus
pyogenes e/ou S. aureus, além de serem utilizadas na profilaxia contra eventuais infecções
após procedimentos cirúrgicos e como alternativas para as penicilinas em indivíduos
alérgicos à penicilina. A seguir temos alguns exemplos.
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O
Cefalotina
S
H
CH2 C
N
S
O
N
CH2 O
O
C
CH3
C
O
OH
Peso Molecular = 396,44 g
Massa Exata = 396 g
Fórmula Molecular = C16H16N2O6S2
Composição Molecular: C= 48,48%; H= 4,07%; N= 7,07%; O= 24,21% e S= 16,18%
O
Cefapirina
N
S
CH2 C
H
N
S
LaCCeF
N
CH2 O
O
O
C
CH3
C
O
OH
Peso Molecular = 429,52 g
Massa Exata = 429 g
Fórmula Molecular = C17H23N3O6S2
Composição Molecular: C= 47,54%; H= 5,40%; N= 9,78%; O= 22,35% e S= 14,93%
Cefalexina
H
O
C
C
H
N
S
NH2
N
CH3
O
C
O
OH
Peso Molecular = 347,40 g
Massa Exata = 347 g
Fórmula Molecular = C16H17N3O4S
Composição Molecular: C= 55,32%; H= 4,93%; N= 12,10%; O= 18,42% e S= 9,23%
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O
Cefaloridina
S
CH2
C
H
N
S
N
CH2
O
NH
C
Peso Molecular = 429,52 g
O
OH
Massa Exata = 429 g
Fórmula Molecular = C20H19N3O4S2
Composição Molecular: C= 55,93%; H= 4,46%; N= 9,78%; O= 14,90% e S= 14,93%
As cefalosporinas denominadas de segunda geração compreendem aquelas ativas
contra H. influenzae e contra B. fragilis. São utilizadas no tratamento das infecções em que
patógenos podem ser S. pneumoniae ou H influenzae (por exemplo, sinusite, pneumonia) e
de infecções mistas com bactérias aeróbias/anaeróbias. Abaixo, como exemplo de
cefalosporinas de segunda geração temos o cefprozil e a cefoxitina.
LaCCeF
Cefprozil
HO
H
O
C
C
H
N
S
NH2
N
O
CH
CH3
CH
C
Peso Molecular = 389,43 g
O
OH
Massa Exata = 389 g
Fórmula Molecular = C18H19N3O5S
Composição Molecular: C= 55,52%; H= 4,92%; N= 10,79%; O= 20,54% e S= 8,23%
O
Cefoxitina
S
CH2
C
H
N
S
O
N
CH2 O
O
C
C
NH2
Peso Molecular = 397,43 g
O
OH
Massa Exata = 397 g
Fórmula Molecular = C15H15N3O6S2
Composição Molecular: C= 45,33%; H= 3,80%; N= 10,57%; O= 24,15% e S= 16,14%
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As cefalosporinas de terceira geração possuem uma atividade elevada contra
bacilos aeróbicos Gram-negativos, particularmente enterobactérias e H. influenzae. São
drogas importantes no tratamento da meningite bacteriana e também são úteis no
tratamento de infecções graves como pneumonia hospitalar por bacilos Gram-negativos
aeróbicos, quando os aminoglicosídeos são contra-indicados. A seguir, temos como
exemplo de cefalosporina de terceira geração, a cefotaxima.
Cefotaxima
H2N
O
N
C
S
H
C
N
S
N
O
CH3
O
N
CH2 O
O
C
CH3
C
O
OH
LaCCeF
Peso Molecular = 455,47 g
Massa Exata = 455 g
Fórmula Molecular = C16H17N5O7S2
Composição Molecular: C= 42,19%; H= 3,76%; N= 15,38%; O= 24,59% e S= 14,08%
As cefalosporinas orais de espectro ampliado podem ser utilizadas no tratamento
das infecções por enterobacteriáceas resistentes a outros β-lactâmicos orais, mas possuem
menor atividade contra bacilos aeróbicos Gram-negativos do que as cefalosporinas de
terceira geração. A seguir um exemplo, a cefixima.
Cefixima
O
N
H2N
C
S
N
S
N
O
O
C
HO
C
H
C
H2
N
CH
O
CH2
C
O
OH
Peso Molecular = 453,46 g
Massa Exata = 453 g
Fórmula Molecular = C16H15N5O7S2
Composição Molecular: C= 42,38%; H= 3,33%; N= 15,44%; O= 24,70% e S= 14,14%
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b) Carbapenems
Os carbapenems ou tienamicinas, consistem de um anel β-lactâmico ligado a um
anel de carbono de cinco membros contendo penem. Produzidos por Streptomyces, estes
β-lactâmicos semi-sintéticos possuem amplo espectro de ação, são estáveis frente à
maioria das β-lactamases e ativos contra estreptococos, estafilococos, enterobacteriáceas,
P. aeruginosa, Haemophilus e bactérias anaeróbicas, incluindo B. fragilis.
R1
Carbapenem
H3C
S
N
R2
O
C
O
OH
LaCCeF
Existem dois carbapenems disponíveis o imipenem e meropenem. A preparação
comercial contém uma proporção fixa de imipenem e cilastatina. Os carbapenems são
úteis no tratamento das infecções por bactérias resistentes a outros antibióticos. Em função
do espectro muito amplo de atividades, estas drogas são utilizadas no tratamento de
infecções polimicrobianas dispensando assim a utilização de dois ou mais antibióticos.
NH2
Cilastatina
S
CH2
CH2
CH2
C
H OH
C
O
CH2
CH2
O
NH
C
O
OH
Peso Molecular = 358,46 g
Massa Exata = 358 g
Fórmula Molecular = C16H26N2O5S
Composição Molecular: C= 53,61%; H= 7,31%; N= 7,81%; O= 22,32% e S= 8,94%
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OH
Imipenem
H
S
N
NH
NH
C
O
C
H
OH
Peso Molecular = 285,37 g
Massa Exata = 285 g
Fórmula Molecular = C12H19N3O3S
Composição Molecular: C= 50,51%; H= 6,71%; N= 14,72%; O= 16,82% e S= 11,24%
c) Monobactâmicos
LaCCeF
O nome monobactâmico é a forma abreviada para β-lactâmico monocíclico. Os
monobactâmicos consistem em um único anel, o anel β-lactâmico, ligado ao grupo ácido
sulfônico.
O
Monobactâmico
R
H
N
N
O
SO3H
O único monobactâmico disponível é o aztreonam, ativo contra bacilos aeróbicos
Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa. Diferente de outros β-lactâmicos, este não
possui nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas e tampouco contra organismos
anaeróbicos. Uma nova propriedade do aztreonam é o fato de esta droga ser em essência
não-alérgica, podendo ser utilizada em indivíduos com alergia à penicilina e à
cefalosporina. Abaixo, a fórmula estrutural do aztreonam, destacando os grupos ativos
desse antibiótico é mostrado.
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Aztreonam
+
O
S
NH3
Grupo 4-α-metil
(Estabilidade na presença
da beta-lactamase
H
N
N
CH3
N
Aminotiazol oxima
(Espectro Gram-negativo)
O
N
O
H3C
SO3
CO2H
CH3
1-Ácido Sulfônico
(Ativação beta-lactâmica)
Grupo carboxílico
(Atividade aumentada
contra Pseudomonas)
LaCCeF
d) Inibidores da β-lactamase
Vários inibidores específicos das β-lactamases foram desenvolvidos para uso
clínico, em especial os compostos clavulanato, sulbactam e tazobactam. Eles contém um
anel β-lactâmico, mas nenhuma destas drogas apresenta uma utilidade antibacteriana
intrínseca relevantes. Estas substâncias atuam através de uma ligação covalente à βlactamases bacteriana exercendo seus efeitos antibacterianos. Nenhum dos inibidores da βlactamases está disponível para utilização, mas apenas combinados à penicilina, em dose
fixa. Os inibidores de β-lactamases inibem a maioria das β-lactamases bacterianas
importantes, inclusive aquelas produzidas pelos estafilococos, gonococos, H influenzae, B.
fragilis e algumas enterobacteriáceas. A seguir, as fórmulas estruturais desses compostos é
mostrado:
Clavulanato
O
H2C
OH
C
H
OH
N
O
C
O
Peso Molecular = 199,16 g
Massa Exata = 199 g
Fórmula Molecular = C8H9NO5
Composição Molecular: C= 48,25%; H= 4,55%; N= 7,03% e O= 40,17%
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O
Sulbactam
O
S
CH3
CH3 OH
C
N
Peso Molecular = 233,24 g
O
O
Massa Exata = 233 g
Fórmula Molecular = C8H11NO5S
Composição Molecular: C= 41,20%; H= 4,75%; N= 6,01%; O= 34,30% e S= 13,75%
O
Tazobactam
O
S
N
CH2
N
N
CH3 OH
C
LaCCeF
N
O
O
Peso Molecular = 300,29 g
Massa Exata = 300 g
Fórmula Molecular = C10H12N4O5S
Composição Molecular: C= 40,00%; H= 4,03%; N= 18,66%; O= 26,64% e S= 10,68%
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2) Glicopeptídeos
Os glicopeptídeos são drogas de alto peso molecular, consistindo em açúcares e
aminoácidos. A vancomicina e a teicoplanina são os únicos disponíveis para utilização.
A vancomicina é um antibiótico cuja atividade em essência é bactericida, através da
inibição da síntese da parede celular por ligar-se covalentemente aos dois resíduos Dalanina terminais na porção carboxil livre do pentapeptídeo, impedindo dessa forma, o
alongamento estérico da estrutura do peptidoglicano. Devido ao seu alto peso molecular, a
vancomicina, assim como a teicoplanina é incapaz de penetrar a membrana celular das
bactérias Gram-negativas e sua atividade é restrita às Gram-positivas.
Elas são indicadas no tratamento de infecções causadas por estafilococos,
estreptococos, enterococos, Corynebacterium jeikeium e C. difficile. Também é a droga de
eleição para as infecções causadas por estafilococos meticilina-resistentes e pneumococos
com alto grau de resistência a penicilina. A seguir, a fórmula estrutural desses dois
antibióticos, a vancomicina e a teicoplanina, que compreende uma mistura de cinco
agentes que diferem apenas no radical R, como mostra a figura abaixo.
HO
Vancomicina
LaCCeF
HO
H2N
O
H3C
OH O
Cl
CH3
O
O
O
CH2 OH
Cl
O
OH
O
O
O
C
NH
H
H
N
N
H
O
N
H H
O H H
N
C
HO
HO
CH2
OH
OH
O
O
N
H H
O
NH2
H3C
CH3
NH2
CH2
CH
CH3
Peso Molecular = 1460,35 g
Massa Exata = 1458 g
Fórmula Molecular = C69H80Cl2N8O23
Composição Molecular: C= 56,75%; H= 5,52%; Cl= 4,86%; N= 7,67% e O= 25,20%
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HO
Teicoplanina
NHR
HO
HO
CH2
HO
HO
CH2
HO
O
Cl
O
O
Cl
O
O H
HNCOCH3
O
O
C
NH
H
O H H
N
N
H H
O
N
O H H
O H H
N
NH2
N
O H H H
O
HO
HO
O
OH
HO
OH
CH2 OH
LaCCeF
O
.
O
HO
OH
Radical (R)
1
OH
Fórmula
H3C
C
O
O
2
C
H3C
CH3
O
3
C
H3C
O
4
C
H3C
CH3
5
CH3
H3C
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O
C
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2.15.2 Antibióticos que atuam no nível dos ribossomos
Diversas classes de antibióticos atuam na inibição da síntese das proteínas
bacterianas. Estas drogas exibem uma toxicidade seletiva ao inibir a síntese protéica
bacteriana a um grau muito maior do que inibem a síntese protéica da célula hospedeira,
como resultado da ligação a alvos bacterianos específicos. A maior parte destas drogas
exibe ação bacteriostática, exceto os aminoglicosídeos que são bactericidas.
1) Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos consistem de dois ou mais carboidratos ligados por ligações
tipo glicosídicas a um anel aminociclitol. Estes agentes penetram a célula bacteriana
através de um sistema de transporte oxigênio-dependente, inexistente nas bactérias
anaeróbicas ou nos estreptococos. Os aminoglicosídeos são ativos contra bacilos Gramnegativos aeróbicos, estafilococos e micobactérias. Embora não sejam de forma intrínseca
ativo contra enterococos ou L. monocytogenes, a adição de um aminoglicosídeos à
penicilina G, amplicilina ou vancomicina, possui um efeito sinérgico, o que em geral,
resulta em atividade bactericida.
A gentamicina é o aminoglicosídeo mais ativo para evento sinérgico contra
enterococos (por isso denominado de aminoglicosídeo “burro de carga”).
LaCCeF
Gentamicina
H3C
NH
CH3
O
H2N
O
H2N
NH2
HO
O
O
HO
CH3
NH
H3C
OH
Peso Molecular = 477,61 g
Massa Exata = 477 g
Fórmula Molecular = C21H43N5O7
Composição Molecular: C= 52,81%; H= 9,07%; N= 14,66% e O= 23,45%
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A estreptomicina, outro antibiótico do grupo aminoglicosídeo, é produzida desde a
década de 40 a partir de culturas de Streptomyces griseus. A fórmula estrutural da
estreptomicina e da diidroestreptomicina é mostrada abaixo.
NH
H2N
NH
H2N
C
C
NH
OH
HO
OH
NH
O
O
R
CH3
OH O
LaCCeF
HO
CH2
HO
O
NH
CH3
HO
Radical (R)
CH2OH
CHO
Nome do composto
Diidroestreptomicina
Estreptomicina
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2) Macrolídeos
Os macrolídeos recebem esta designação em função do anel macrocíclico de
lactona, o qual constitui o núcleo destas drogas. Os macrolídeos, como as lincosamidas e
estreptograminas (drogas MLS) são agentes químicos não-relacionados, mas que possuem
mecanismos de ação, resistência e atividade microbiana similares. Estes agentes ligam-se
de modo irreversível à subunidade denominada 50S do ribossomo bacteriano bloqueando a
reação denominada translocação. Embora considerados como antibióticos bacteriostáticos,
estes agentes são bactericidas contra patógenos específicos.
A eritromicina é a droga de escolha no tratamento da coqueluche, mostra-se
equivalente à penicilina na erradicação do estado portador na difteria, a droga de eleição
na doença dos legionários e equivalente a tetraciclina no tratamento de infecções com M.
pneumoniae. A seguir, a fórmula estrutural da eritromicina.
H3C
Eritromicina
N
CH3
HO
CH3
LaCCeF
O
OH
CH3
H3C
HO
HO
H3C
H3C
O
O
CH3
O
O
CH3
O
CH3
CH3
O
OH
H3C
O
CH3
Peso Molecular = 733,95 g
Massa Exata = 733 g
Fórmula Molecular = C37H67NO13
Composição Molecular: C= 60,55%; H= 9,20%; N= 1,91% e O= 28,34%
A claritromicina e a azitromicina exibe maior grau de atividade do que a eritromicina
contra H influenzae e são mais adequadas para o tratamento das infecções respiratórias
causadas por essa bactéria. Elas são ativas contra o complexo Mycobacterium avium, um
patógeno importante em pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
Azitromicina é ativa contra C. trachomatis, sendo a única droga capaz de curar a uretrite e
a cervicite por C. trachomatis em uma única dose. A seguir, as fórmulas estruturais da
claritromicina, da diritromicina e da azitromicina.
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H3C
Claritromicina
HO
CH3
O
O
H3C
HO
HO
H3C
CH3
CH3
H3C
O
O
CH3
N
CH3
O
O
CH3
O
CH3
CH3
O
OH
H3C
O
CH3
Peso Molecular = 747,97 g
Massa Exata = 747 g
Fórmula Molecular = C38H69NO13
Composição Molecular: C= 61,02%; H= 9,30%; N= 1,87% e O= 27,81%
LaCCeF
Diritromicina
H3C
O
H3C C
O H
O
CH3
HO
CH3
H
N
H3C
N
OH
CH3
O
O
CH3
HO
H3C
H3C
O
O
CH3
O
CH3
CH3
O
H3C
OH
O
CH3
Peso Molecular = 847,11 g
Massa Exata = 847 g
Fórmula Molecular = C43H78N2O14
Composição Molecular: C= 60,97%; H= 9,28%; N= 3,31% e O= 26,44%
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Azitromicina
H3C
H3C
H3C
HO
HO
CH3
H3C
H3C
HO
CH3
N
O
O
CH3
O
O
O
H3C
CH3
CH3
CH3
O
N
CH3
OH
O
CH3
Peso Molecular = 733,00 g
Massa Exata = 733 g
Fórmula Molecular = C38H72N2O11
Composição Molecular: C= 62,27%; H= 9,90%; N= 3,82% e O= 24,01%
LaCCeF
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3) Lincosamidas
A lincomicina e a clindamicina são as duas lincosamidas disponíveis. A
lincosamida recebe seu nome em função de Lincoln, Nebraska, onde foi isolada a partir do
bolor Streptomycin linconensis. A substituição de um grupo hidroxil por um átomo de
cloro produz a clindamicina.
A lincosamida foi substituída pela clindamicina na prática clínica em razão da
maior atividade e disponibilidade oral superior da clindamicina. A seguir, a fórmula
estrutural da lincosamida.
CH3
Lincosamida
H
H
CH3
H
N
HC OH
C3H7
C
H
NH
CH
OH
O
OH
OH H
LaCCeF
S CH3
H
OH
Peso Molecular = 434,60 g
Massa Exata = 434 g
Fórmula Molecular = C20H38N2O6S
Composição Molecular: C= 55,27%; H= 8,81%; N= 6,45%; O= 22,09% e S= 7,38%
A clindamicina é ativa contra estreptococos, estafilococos e bactérias anaeróbicas,
incluindo B. fragilis. Também é ativo contra Mycoplasma hominis. Por outro lado, não
possui nenhuma atividade contra enterococos e bacilos Gram-negativos aeróbicos.
CH3
Clindamicina
H
HC Cl
H
C
H
H2C
CH3
H
N
O
CH2
H3C
NH
CH
OH
OH
OH H
H
S CH3
OH
Peso Molecular = 453,05 g
Massa Exata = 453 g
Fórmula Molecular = C20H37ClN2O5S
Composição Molecular: C= 53,02%; H= 8,23%; Cl= 7,83%; N= 6,18%; O= 17,66% e S= 7,08%
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4) Estreptograminas
Embora as estreptograminas não estejam disponíveis comercialmente, estão sendo
desenvolvidas estreptograminas com atividade contra estafilococos meticilina-resistentes e
enterococos vancomicina-resistentes.
5) Tetraciclinas
As tetraciclinas são antibióticos de ação bacteriostática com amplo espectro o que
inclui Gram-positivas, Gram-negativas, bactérias aeróbicas e anaeróbicas, espiroquetas,
micoplasmas, riquétsias, clamídias e alguns protozoários. De acordo com sua
farmacologia, esses fármacos podem ser divididos em três grupos: componentes de ação
rápida (clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina); componentes de ação intermediária
(demeclociclina e metaciclina) e componentes de longa ação (doxiciclina e minociclina).
A clortetraciclina foi a primeira tetraciclina descoberta, e o descobrir foi o
micologista Benjamin M. Duggar, que notou uma atividade antimicrobiana incomum em
organismos que formavam uma colônia amarelo-ouro. Ele designou o organismo de
Streptomyces aureofaciens e o produto de aureomicina. Em 1950, a oxitetraciclina foi
isolada de Streptomyces rimosus e três anos depois, a tetraciclina foi produzida pela
desalogenização catalítica da clortetraciclina. Em 1966 e 1967, foram apresentados os
componentes de longa ação denominadas doxiciclina e minociclina, respectivamente. Os
nomes genéricos dos análogos são determinados por substituições na estrutura básica da
tetraciclina, a qual consiste em um núcleo hidronaftaceno que contém quatro anéis
fundidos.
A ação das tetraciclinas é devida à sua capacidade de ligar-se à subunidade
denominada 30S dos ribossomos microbianos bloqueando a ligação da RNA aminoacil
transferase e inibindo a síntese de proteínas, pois impede a adição de novos aminoácidos
na cadeia polipeptídica em formação.
LaCCeF
H3C
Tetraciclina
HO
CH3
N
CH3
OH
O
OH
O
OH
OH O
C
NH2
Peso Molecular = 444,45 g
Massa Exata = 444 g
Fórmula Molecular = C22H24N2O8
Composição Molecular: C= 59,46%; H= 5,44%; N= 6,30% e O= 28,80%
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Abaixo, a fórmula estrutural de algumas tetraciclinas, onde as setas indicam as
diferenças nas posições dos átomos de carbono 5, 6, 7.
Tetraciclinas:
H3C
H3C
8
9
CH3
N
OH
7
6
5
4
10
11
12
1
OH
O
OH
H3C
OH
OH
3
2
O
C
O
NH2
H3C
CH3
LaCCeF
Cl H3C OH
5
6
7
N
Cl
4
7
H3C
OH OH
7
6
5
CH3
CH2
N
4
7
Oxitetraciclina
CH3
7
6
5
4
6
H3C
CH3
OH
N
5
4
Metaciclina
H3C
CH3
OH
N
5
6
N
Demeclociclina
Clortetraciclina
H3C
OH
CH3
CH3
H3C
4
Doxiciclina
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H3C
N
7
CH3
N
6
5
4
Minociclina
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6) Anfenicóis
O cloranfenicol é o único anfenicol disponível, mas o tianfenicol, uma droga
relacionada, encontra-se disponível em alguns países. O cloranfenicol, produzido por
Streptomyces venezuelae pode ser considerado um antibiótico de espectro amplo, de ação
bacteriostático predominantemente que se liga de modo reversível a subunidade
ribossômica denominada 50S impedindo a ligação do RNA de transferência contendo o
aminoácido terminal à cadeia peptídica.
O cloranfenicol encontra-se disponível em formulações com aplicação oral e
parenteral bem como em uma preparação oftálmica tópica. Ele constitui uma alternativa
aceitável para o tratamento da meningite bacteriana, em particular em pacientes alérgicos a
cefalosporina. Pode ser usado no tratamento de abscessos cerebrais e febre entérica,
embora uma variedade de cepas de Salmonela sp em todo mundo apresente resistência ao
cloranfenicol. É uma alternativa para o tratamento da febre maculosa das Montanhas
Rochosas.
OH
Cloranfenicol
LaCCeF
O 2N
OH
CH2
CH
CH
NH
O
H
C
C
Cl
Cl
Peso Molecular = 323,13 g
Massa Exata = 323 g
Fórmula Molecular = C11H12Cl2N2O5
Composição Molecular: C= 40,89%; H= 3,74%; Cl= 21,94%; N= 8,67% e O= 24,76%
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2.15.3 Antibióticos inibidores da síntese do ácido desoxirribonucléico das bactérias
1) Quinolonas
As quinolonas são antibióticos sintéticos que consistem de um núcleo contendo
dois anéis fusionados de seis membros. O ácido nalidíxico foi a primeira droga descoberta
desta classe, de uso clínico limitado em função do baixo grau de atividade e do rápido
surgimento de resistência. Elas inibem o ácido desoxirribonucléico (DNA)-girase
bacteriano, a enzima responsável pelo enrolamento, espiralamento e fechamento do DNA
bacteriano. A resistência adquirida pode se desenvolver através de redução da
permeabilidade ou de alterações na DNA-girase.
Ácido nalidíxico
O
O
C
H3C
N
OH
N
LaCCeF
CH2
CH3
Peso Molecular = 234,26 g
Massa Exata = 234 g
Fórmula Molecular = C12H14N2O3
Composição Molecular: C= 61,53%; H= 6,02%; N= 11,96% e O= 20,49%
4-quinolona
O
N
Peso Molecular = 145,16 g
Massa Exata = 145 g
Fórmula Molecular = C9H7NO
Composição Molecular: C= 74,47%; H= 4,86%; N= 9,65% e O= 11,02%
A adição de um átomo de flúor na posição seis do núcleo da quinolona potencializa
a atividade contra bactérias Gram-negativas e levou a uma nova geração de drogas,
denominadas fluoroquinolonas.
As fluoroquinolonas são em sua maioria agentes bactericidas, desde que exibem
destruição bacteriana concentração-dependente e são excretadas pelos rins. A maioria
delas possui uma excelente biodisponibilidade oral. São ativas contra bacilos anaeróbicos
Gram-negativos, incluindo enterobacteriáceas, Haemophilus sp., Moraxella catarrbalis e
no caso da ciprofloxacina, P. aeruginosa.
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Estas drogas também são ativas contra algumas micobactérias, incluindo a maioria
de cepas de M. tuberculosis, mas possuem uma fraca atividade contra estreptococos e
estafilococos e são inativas contra anaeróbicos. Abaixo, a fórmula estrutural de algumas
delas é mostrada.
Norfloxacina
O
O
F
HN
C
N
OH
N
CH2
CH3
Peso Molecular = 319,34 g
Massa Exata = 319 g
Fórmula Molecular = C16H18FN3O3
Composição Molecular: C= 60,18%; H= 5,68%; F= 5,95%; N= 13,16% e O= 15,03%
LaCCeF
Ofloxacina
O
O
F
H3C
N
C
N
OH
N
O
CH3
Peso Molecular = 361,38 g
Massa Exata = 361 g
Fórmula Molecular = C18H20FN3O4
Composição Molecular: C= 59,83%; H= 5,58%; F= 5,26%; N= 11,63% e O= 17,71%
Iomefloxacina
O
F
HN
C
N
H3C
O
OH
N
F
CH2
CH3
Peso Molecular = 351,36 g
Massa Exata = 351 g
Fórmula Molecular = C17H19F2N3O3
Composição Molecular: C= 58,11%; H= 5,45%; F= 10,81%; N= 11,96% e O= 13,66%
LaCCeF - Laboratório de Compósitos e Cerâmicas Funcionais
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197
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Enoxacina
O
O
F
HN
C
N
N
OH
N
CH2
CH3
Peso Molecular = 320,33 g
Massa Exata = 320 g
Fórmula Molecular = C15H17FN4O3
Composição Molecular: C= 56,24%; H= 5,35%; F= 5,93%; N= 17,49% e O= 14,98%
A ciprofloxacina é a fluoroquinolona mais utilizada, por possuir excelente
biodisponibilidade a partir de ingestão oral, ser muita ativa contra bacilos Gram-negativos
aeróbicos. Porém exibe uma atividade limitada contra estreptococos e estafilococos.
LaCCeF
Ciprofloxacina
O
F
HN
N
O
C
OH
N
Peso Molecular = 331,35 g
Massa Exata = 331 g
Fórmula Molecular = C17H18FN3O3
Composição Molecular: C= 61,62%; H= 5,48%; F= 5,73%; N= 12,68% e O= 14,49%
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2) Nitroimidazóis
Os nitroimidazóis são agentes de alto grau de absorção e caráter bactericidas. Estas
substâncias exibem atividade antimicrobiana restrita aos anaeróbicos específicos e certos
protozoários. O metronidazol é o único nitroimidazol licenciado.
Metronidazol
OH
O2N
N
CH3
N
Peso Molecular = 171,16 g
Massa Exata = 171 g
Fórmula Molecular = C6H9N3O3
Composição Molecular: C= 42,11%; H= 5,30%; N= 24,55% e O= 28,04%
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Estas drogas penetram a maioria das bactérias, porém apenas organismos
suscetíveis produzem a nitro-redutase, necessária para reduzir estes agentes aos
intermediários citotóxicos de vida curta que se ligam ao DNA e inibem sua síntese. As
bactérias aeróbicas são resistentes por não possuírem a atividade nitro-redutase. A
resistência adquirida pode se desenvolver como resultado de absorção reduzida da droga e
de produção reduzida de nitro-redutase.
O metronidazol é ativo contra a maioria das bactérias anaeróbicas, mas tem maior
atividade contra anaeróbicos Gram-negativos, inclusive B. fragilis. A substância não
possui nenhuma atividade contra as bactérias aeróbicas, mas é eficaz no tratamento de três
infecções causadas por protozoários, a saber: giardíase, amebíase e tricomoníase.
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2.15.4 Antibióticos inibidores da síntese do ácido ribonucléico bacteriano
1) Rifamicinas
Os antibióticos rifamicina inibem a síntese do RNA bacteriano, ao inibirem a RNA
polimerase DNA-dependente. A resistência adquirida normalmente resulta de uma
mutação na RNA polimerase DNA-dependente. Os derivados da rifamicina disponíveis
são a rifampina e a rifabutina. As rifamicinas são metabolizadas no fígado e impõem uma
coloração alaranjada à maioria dos fluidos corporais, como a urina.
A rifabutina é ativa contra a maioria das cepas de Mycobacterium. tuberculosis,
incluindo cerca de 30 % das cepas resistentes a rifampina. A rifabutina é mais ativa do que
a rifampina contra o complexo M. avium, sendo o único agente eficaz na prevenção da
bacteremia pelo complexo M. avium em pacientes com AIDS, além de ser uma droga
eficaz no tratamento da tuberculose. A fórmula estrutural da rifabutina é mostrada abaixo:
OH
Rifabutina
CH3
H3C
LaCCeF
CH3
OH
H3C
CH3
H3C
O
H3C
C
O
O
O
OH
O NH
O
NH
O
O
N
CH3
N
CH2
CH3
CH
CH3
Peso Molecular = 849,04 g
Massa Exata = 849 g
Fórmula Molecular = C46H64N4O11
Composição Molecular: C= 65,07%; H= 7,60%; N= 6,60% e O= 20,73%
A rifampina foi desenvolvida objetivando o tratamento da tuberculose e permanece
ainda como principal recurso terapêutico antituberculose. A rifampina é importante no
tratamento de varias infecções micobacterianas não tuberculosas, em particular M. leprae,
M. kansasi e M. marinum. Possui também atividade contra inúmeras bactérias
convencionais, em destaque contra estafilococos, Neisseria meningitidis, Haemophilus
influenzae e Legionella pneumophila. A seguir, a fórmula estrutural da rifampina.
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OH
Rifampina
CH3
H3C
CH3
OH
H3C
CH3
H3C
O
H3C
C
O
H3C
O
O
OH
OHNH
CH
O
O
O
N
N
N
CH3
OH
CH3
Peso Molecular = 822,96 g
Massa Exata = 822 g
Fórmula Molecular = C43H58N4O12
Composição Molecular: C= 62,76%; H= 7,10%; N= 6,81% e O= 23,33%
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2.22.5 Antifolatos
Os folatos são cofatores* necessários para a síntese das purinas e do DNA. Embora
as células de mamíferos possam usar o folato exógeno pré-formado, as bactérias devem
sintetizar folatos a partir do ácido para-aminobenzóico (PABA). A via sintética do folato
pode ser interrompida em duas etapas, pela inibição da dihidropteroato sintetase (DHS) ou
da dihidrofolato redutase (DHFR). A seguir, formula do ácido para-aminobenzóico
(PABA).
Ácido para-aminobenzóico
O
OH
C
NH2
Peso Molecular = 137,14 g
Massa Exata = 137 g
Fórmula Molecular = C7H7NO2
Composição Molecular: C= 61,31%; H= 5,14%; N= 10,21% e O= 23,33%
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1) Sulfonamidas
As sulfonamidas foram desenvolvidas por volta de 1930, sendo os primeiros
agentes antiinfecciosos modernos, com atuação bacteriostática. Estes agentes competem
com PABA pelas DHPS, inibindo dessa forma, a síntese do folato, pode se observar
algumas semelhanças estruturais entre o PABA e as drogas sulfonamidas.
Embora muitas sulfonamidas tenham sido produzidas, o uso isolado destas drogas
não é mais recomendado em razão das taxas elevadas de resistência bacteriana e da
disponibilidade de antibióticos superiores. A resistência adquirida pode resultar de:
redução da permeabilidade; DHPS alterada, pela qual a droga possui afinidade e aumento
da produção de PABA. A seguir, alguns exemplos de antibióticos sulfonamidas.
Sulfonamida
SO2NH R
NH2
Peso Molecular = 171,22 g
Massa Exata = 171 g
Fórmula Molecular = C7H9NO2S
Composição Molecular: C= 49,11%; H= 5,30%; N= 8,18%; O= 18,69% e S= 18,3%
* Agentes cofatores: substâncias não protéicas, constituídas por um íon metal ou molécula orgânica,
denominada coenzima, essencial na atividade de certas enzimas.
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SO2NH
Sulfametoxazol
N
O
CH3
NH2
Peso Molecular = 253,28 g
Massa Exata = 253 g
Fórmula Molecular = C10H11N3O3S
Composição Molecular: C= 47,42%; H= 4,38%; N= 16,59%; O= 18,95% e S= 12,66%
Sulfadiazina
N
H2N
SO2NH
N
LaCCeF
Peso Molecular = 250,28 g
Massa Exata = 250 g
Fórmula Molecular = C10H10N4O2S
Composição Molecular: C= 47,99%; H= 4,03%; N= 22,39%; O= 12,79% e S= 12,81%
2) Sulfonas
As sulfonas são substâncias sintéticas relacionadas as sulfonamidas e também
competem como o PABA* pela DHPS. A diaminodifenilsulfona (DDS), melhor conhecida
como dapsona, é a única sulfona comercializada.
A sulfona é ativa contra a maioria das cepas de M. leprae, sendo utilizado no
tratamento da hanseníase. Pode também ser utilizada na prevenção e tratamento da
pneumonia por P. carinii, bem como no tratamento de dermopatias não infecciosas como
dermatite herpetiforme. A seguir, a fórmula estrutural da dapsona.
O
Diaminodifenilsulfona
O
S
H2N
NH2
Peso Molecular = 248,31 g
Massa Exata = 248 g
Fórmula Molecular = C12H12N2O2S
Composição Molecular: C= 58,05%; H= 4,87%; N= 11,28%; O= 12,89% e S= 12,91%
* PABA: ácido para-aminobenzóico.
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3) Inibidores da dihidrofolato redutase (DHFR)
Dos três inibidores da DHFR disponíveis para o tratamento das infecções humanas
(trimetoprim, pirimetamina e trimetrexato), apenas o trimetoprim é útil nas infecções
bacterianas. O trimetoprim é um agente bacteriostático ativo contra diversas
enterobacteriáceas, pode ser utilizado no tratamento de infecções urinárias e por
indivíduos alérgicos a sulfonamidas. A combinação trimetoprim-sulfametoxazol (TMPSMZ), algumas vezes denominadas cotrimoxazol, possui atividade contra a maioria das
enterobacteriáceas, H. influenzae e muitas cepas de estreptococos e estafilococos.
NH2
N
Trimetoprim
N
NH2
H3C
O
O
LaCCeF
O
H3C
CH3
Peso Molecular = 290,32 g
Massa Exata = 290 g
Fórmula Molecular = C14H18N4O3
Composição Molecular: C= 57,92%; H= 6,25%; N= 19,30% e O= 16,53%
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2.15.6 Outros agentes antibacterianos
1) Ácido Kójico
Ácido Kójico nome usual de 5 – hidróxi – 2 – hidróxi metileno-pirona. Pode ser
obtido por via microbiológica através da fermentação do arroz das espécies Aspergillus
orizae e Flavus tamorii, também pela bactéria do tipo Aspergillus esporulantes. Sendo
utilizado como antibiótico e como um despigmentante não citotóxico e seus derivados,
podem ser utilizados como inseticidas.
Ácido Kójico
O
HO
O
CH2 OH
Peso Molecular = 142,11 g
Massa Exata = 142 g
Fórmula Molecular = C6H6O4
Composição Molecular: C= 50,71%; H= 4,26% e O= 45,03%
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2) Triclosan
O triclosan é um composto não-iônico, derivado de um difenil éter, capaz de
bloquear a síntese de ácidos graxos por meio de inibição enzimática. Devido a sua
atividade bacteriostática sobre diversas bactérias do tipo Gram-negativo e Gram-positivo
possui grande aplicação em: pasta de dentes, sabonetes, desodorantes, antitranspirantes,
cosméticos e detergentes. É utilizado também como um aditivo em plásticos, polímeros e
tecidos permitindo a estes materiais exibir propriedades antibactericidas.
O triclosan não é utilizado em alimentos, pode ser incorporado a vários tipos de
plásticos e precisa migrar para o alimento para exercer sua ação antimicrobiana. O
triclosan incorporado ao polietileno de baixa densidade (PEBD) em concentração de 1.000
mg/kg apresenta alta atividade em estudos desenvolvidos in vitro. Contudo, a presença de
ácidos graxos ou gordura interfere de forma a reduzir a eficácia da atividade
antimicrobiana.
Triclosan
OH
Cl
O
Cl
Cl
Peso Molecular = 289,55 g
Massa Exata = 289 g
Fórmula Molecular = C12H7Cl3O2
Composição Molecular: C= 49,78%; H= 2,44%; Cl= 36,73% e O= 11,05%
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3) Hexaclorofeno
Hexaclorofeno, utilizado em pastas dentais, desodorantes e sabonetes.
Cl
Hexaclorofeno
Cl
HO
OH
CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Peso Molecular = 406,91 g
Massa Exata = 406 g
Fórmula Molecular = C13H6Cl6O2
Composição Molecular: C= 38,37%; H= 1,49%; Cl= 52,28% e O= 7,86%
4) Etambutol
Etambutol é uma droga oral bacteriostática contra M. tuberculosis e várias outras
micobactérias de crescimento lento, inibindo a síntese do RNA bacteriano.
LaCCeF
Etambutol
C2H5
CH2OH
H
C
NH
CH2
CH2
NH
C2H5
C
H
CH2OH
Peso Molecular = 204,31 g
Massa Exata = 204 g
Fórmula Molecular = C10H24N2O2
Composição Molecular: C= 58,79%; H= 11,84%; N= 13,71% e O= 15,66%
5) Hexil-resorcinol
Hexil-resorcinol tem ação bactericida atuando contra infecções de garganta, sendo
comercializado como princípio ativo em pastilhas.
Hexil-resorcinol
OH
OH
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2
CH3
Peso Molecular = 194,28 g
Massa Exata = 194 g
Fórmula Molecular = C12H18O2
Composição Molecular: C= 74,19%; H= 9,34% e O= 16,47%
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6) Isoniazida
A isoniazida é uma droga utilizada no tratamento da tuberculose. As micobactérias
diferem das bactérias convencionais por possuírem uma parede celular rica em lipídeos,
dos quais o mais importante é o ácido micólico. A isoniazida inibe a síntese do ácido
micólico, sendo ativo contra Mycobacterium tuberculosis.
Isoniazida
N
CONHNH2
Peso Molecular = 137,14 g
Massa Exata = 137 g
Fórmula Molecular = C6H7N3O
Composição Molecular: C= 52,55%; H= 5,14%; N= 30,64% e O= 11,67%
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7) Pirazinamida
A pirazinamida (PZA) é um análogo sintético da nicotinamida com atividade
bactericida contra M. tuberculosis, sendo utilizada em associação com a isoniazida e a
rifampina como agente de primeira linha. A PZA é uma pró-droga que deve ser convertida
pela pirazinamidase presente na M. tuberculosis em ácido pirazinóico, que age contra
organismos intracelulares.
Pirazinamida
N
CONH2
N
Peso Molecular = 123,12 g
Massa Exata = 123 g
Fórmula Molecular = C5H5N3O
Composição Molecular: C= 48,78%; H= 4,09%; N= 34,13% e O= 13,00%
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8) N-haloamina
N-haloamina é utilizado na fabricação de tecidos, a sua adição confere a eles
propriedades biocidas. Em particular, destaca-se a ação bactericida, desde que bactérias
são as principais responsáveis pela produção de odores.
N-haloamina
O
H
N
H3C
H3C
N
CH3
CH3
Cl
Peso Molecular = 176,65 g
Massa Exata = 176 g
Fórmula Molecular = C7H13N2ClO
Composição Molecular: C= 47,60%; H= 7,42%; Cl= 20,07%; N= 15,86% e O= 9,06%
LaCCeF
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2.16 Cosméticos
1) Protetores solares
Os protetores solares são usados em larga escala em cosméticos para proteção dos
cabelos e da pele contra a radiação ultravioleta do tipo UV-B e UV-A que compõem a luz
solar. O excesso de radiação UV é o responsável por vários efeitos fisiológicos negativos
como queimaduras, aparecimento prematuro de rugas e manchas na pele (envelhecimento
precoce) e havendo uma intensa exposição, o surgimento de câncer de pele. No DNA, por
exemplo, os raios ultravioleta podem causar a produção de bases timinas adjacentes
formando dímeros mutantes.
Os protetores solares oferecem proteção contra os raios ultravioleta porque contêm
moléculas aromáticas que absorvem a energia na região do UV do espectro
eletromagnético. A absorção da radiação UV por essas moléculas leva os elétrons π e os
não-ligados a níveis energéticos mais elevados, depois disso a energia é dissipada por
relaxação através de vibração molecular. Em outras palavras, a radiação UV é
transformada em calor (radiação IV).
São classificados de acordo com a faixa de espectro UV onde ocorre a absorção
máxima.Três regiões de espectro UV são discutidas. A região entre 320 e 400 nm
chamada de UV-A, a região entre 280 e 320 nm chamada de UV-B e a região entre 100 e
280 nm chamada de UV-C. A região UV-C é a mais perigosa porque encerra os
comprimentos de onda UV menores, portanto, os que possuem a maior energia. Contudo,
o ozônio e os outros componentes da atmosfera terrestre absorvem os comprimentos de
onda UV-C; atuando como protetor desse tipo de radiação. A maior parte da radiação UVA e parte da UV-B atravessam a atmosfera, para proteger dessas regiões do espectro que
os protetores solares são formulados. A seguir, são apresentadas algumas moléculas
responsáveis pelo chamado “fator de proteção solar” (FPS), quanto maior é o valor do
FPS, maior a concentração do produto e mais tempo uma pessoa pode ficar exposta ao sol
sem sofrer queimaduras.
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a) Para-metoxicinamato de 2-etilexila
O p-metoxicinamato de 2-etilexila tem seu uso aprovado em todo o mundo, sendo
freqüente a sua utilização na maioria dos filtros UV. Ele pode ser incorporado sem
problemas em cosméticos hidratantes cuja matéria-prima são óleos, por possuir um bom
grau de solubilidade nesse tipo de ingredientes, como óleos de jojoba, oliva e parafina.
Absorção na faixa de 310 nm.
P-metoxicinamato de
2-etilexila
O
O
H3C
O
Peso Molecular = 290,41 g
Massa Exata = 290 g
Fórmula Molecular = C18H26O3
Composição Molecular: C= 74,45%; H= 9,02% e O= 16,53%
Aparência: de líquido incolor a amarelo claro
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b) 2-Hidroxi-4-metoxi-benzofenona
O 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona ou oxibenzona possui um alto fator de proteção
solar, presente em cremes que previnem o envelhecimento precoce e protetores labiais.
Absorção na faixa de 288 e 325 nm.
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona
O
HO
C
O
CH3
Peso Molecular = 228,25 g
Massa Exata = 228 g
Fórmula Molecular = C14H12O3
Composição Molecular: C= 73,67%; H= 5,30% e O= 21,03%
Aparência: pó amarelo claro
c) 2-Hidroxi-4-metoxi-benzenofenona-5-ácido sulfônico
LaCCeF
O 2-Hidroxi-4-metoxi-benzenofenona-5-ácido sulfônico está presente nos filtros
com largo fator de proteção solar, o grupo ácido sulfônico é solúvel em água e capaz de
neutralizar substâncias como trietanolamina e NaOH, sem afetar suas características de
absorção.
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona5-ácido sulfônico
O
C
HO
O
CH3
SO3H
Peso Molecular = 308,31 g
Massa Exata = 308 g
Fórmula Molecular = C14H12O6S
Composição Molecular: C= 54,54%; H= 3,92%; O= 31,14% e S= 10,40%
Aparência: de pó branco fino a granulado
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d) 2,2’-Dihidroxi-4,4’-dimetoxibenzofenona-5,5’-disulfanato de sódio
Substância utilizada para preservar outras substâncias como corantes, ingredientes
ativos e fragrâncias contra os efeitos da radiação UV.
2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona5,5'-disulfanato de sódio
OH
O
H3C O
HO
C
O CH3
SO3Na
SO3Na
Peso Molecular = 478,36 g
Massa Exata = 478 g
Fórmula Molecular = C15H12Na2O11S2
Composição Molecular: C= 37,66%; H= 2,53%; Na= 9,61%; O= 36,79% e S= 13,41%
Aparência: pó amarelo claro
LaCCeF
e) 2,2’, 4,4’-Tetrahidroxibenzofenona
Substância utilizada na preservação de ingredientes ativos e corantes, evitando o
seu desvanecimento. Utilizada também para melhorar a estabilidade de perfumes. Possui
boa solubilidade em óleos, formulações surfactantes e soluções aquosas e alcoólicas.
2,2',4,4'-Tetrahidroxibenzofenona
OH
HO
O
C
HO
OH
Peso Molecular = 246,22 g
Massa Exata = 246 g
Fórmula Molecular = C13H10O5
Composição Molecular: C= 63,42%; H= 4,09% e O= 32,49%
Aparência: pó amarelo
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f) 2-Ciano-3,3-difenilacrilato de 2’-etilexila
Substância características em alguns filtros tipo UV-B, que por apresentar
propriedades hidrofóbicas e ser solúvel em óleos, é utilizada em formulações resistente à
água e ao suor, possuindo maior aderência a pele. Absorção na faixa de 310 nm.
2-Ciano-3,3-difenilacrilato
de 2‘-etilexila (Octocrileno)
CN
O
C
O
Peso Molecular = 361,49 g
Massa Exata = 361 g
Fórmula Molecular = C24H27NO2
Composição Molecular: C= 79,74%; H= 7,53%; N= 3,87% e O= 8,85%
Aparência: líquido viscoso amarelo claro
LaCCeF
g) 3-(4-Metilbenzilideno)- cânfora
O 3-(4-Metilbenzilideno)- cânfora é uma substância com alta capacidade de
absorção da radiação UV-B. Presente na maioria dos protetores solares em forma de
emulsões, géis e aerossóis, por possuir uma boa fotoestabilidade (resistência à degradação
frente ação da luz).
3-(4-Metilbenzilideno)
cânfora
O
Peso Molecular = 254,38 g
Massa Exata = 254 g
Fórmula Molecular = C18H22O
Composição Molecular: C= 84,99%; H= 8,72% e O= 6,29%
Aparência: pó branco
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h) Bis etilexiloxifenol metoxifenil triazina
Substância que possui atuação contra radiação UV-B e por ser uma substância
polar, possui boa afinidade com a queratina da pele, é utilizada em protetores solares
resistentes a água.
Bis etilexiloxifenol metoxifenil triazina
O
C
O
NH
N
N
O
LaCCeF
NH
O
N
NH
C
O
C
O
Peso Molecular = 823,10 g
Massa Exata = 823 g
Fórmula Molecular = C48H66N6O6
Composição Molecular: C= 70,04%; H= 8,08%; N= 10,21% e O= 11,66%
Aparência: de pó branco a amarelo claro
2) Emulsificantes
Os emulsificantes são responsáveis por manter a emulsão estável. Uma loção é
uma emulsão de óleo em água, enquanto um creme é o oposto disso. Como exemplo, as
fórmulas de dois emulsificantes empregados em cosméticos, o monoesterato de glicerol e
o alquil fenolpolioxietileno são mostradas abaixo.
CH2OH
CHOH
R
(OCH2CH2) n OH
CH2CO(CH2)16CH3
Monoesterato de glicerol
Alquil fenolato de polioxietileno
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3) Batons
Os batons possuem uma composição semelhante à dos cremes, embora devido ao
aumento da proporção de ceras (conhecidos como cerídios, que são ésteres formados a
partir de ácidos graxos e álcoois de cadeia longa, como a cera de abelha e a de carnaúba),
de forma a obter-se uma consistência mais sólida. Também, contêm corantes, dos quais o
mais usado é a tetrabromofluoresceína, perfumes para disfarçar o odor das gorduras e
antioxidantes.
C15H31
COO
CH2
C25H51
C30H61
Cera de abelha
(palmitato de miricila)
COO
CH2
C30H61
Cera de carnaúba
(cerotato de miricila)
LaCCeF
Br
HO
Br
O
O
Br
Br
- +
COO Na
Tetrabromofluoresceína (corante)
4) Agentes adstringentes
O álcool isopropílico é solúvel em água e excelente solvente industrial, sendo
utilizada em cosméticos, perfumes e cremes para a pele. Possui capacidade adstringente,
isto é, endurece a pele e reduz o tamanho dos poros, limitando as secreções.
OH
Álcool isopropílico
H3C
C
CH3
H
Peso Molecular = 60,10 g
Massa Exata = 60 g
Fórmula Molecular = C3H8O
Composição Molecular: C= 59,96%; H= 13,42% e O= 26,62%
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SHINOHARA, G.M.M. e NOBRE, M.A.L.
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____________________________ Introdução ao Editor de Estruturas e Equações Químicas Isis Draw 2.4
5) Cremes que combatem a acne
O tratamento contra a acne, a qual é um conjunto de lesões na pele denominadas de
cravos (comedões), espinhas (pápulas), espinhas com pus (pústulas), cistos e cicatrizes, é
feito baseando-se na ação das substâncias peróxido de benzoíla e ácido retinóico, os quais
descamam a pele e auxiliam a controlar a oleosidade junto com o uso do enxofre. O ácido
salicílico atua de forma a clarear as manchas acnéicas prevenindo o aparecimento de
novos pontos de acne.
Ácido salicílico
OH
O
C
OH
Peso Molecular = 138,12 g
Massa Exata = 138 g
Fórmula Molecular = C7H6O3
Composição Molecular: C= 60,87%; H= 4,38% e O= 34,75%
LaCCeF
Peróxido de benzoíla
O
C
O
O
O
C
Peso Molecular = 242,23 g
Massa Exata = 242 g
Fórmula Molecular = C14H10O4
Composição Molecular: C= 69,42%; H= 4,16% e O= 26,42%
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SHINOHARA, G.M.M. e NOBRE, M.A.L.
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