ANTIBIÓTICOS
ßá
ߺ-LACTÂMICOS
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
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Antibióticos X Quimioterápicos
Sinônimos?
Antibióticos: Substâncias produzidas por várias espécies de
microorganismos
que
têm
ação
sobre
outros
microorganismos.
Quimioterápicos: substâncias sintéticas que possuem ação
antimicrobiana.
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ANTIBIÓTICOS
Propriedades físico-químicas
Mecanismo de ação
Propriedades farmacológicas
Espectro antibacteriano
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PRINCÍPIOS GERAIS PARA O USO DE ANTIBIÓTICOS
• Diagnóstico bacteriológico x tratamento empírico
• Hipersensibilidade
• Associação de fármacos
Infecções polimicrobianas
Resistência bacteriana
Tratamento empírico de infecções graves
Pacientes imunocomprometidos ou endocardite infecciosa
• Não prolongar a antibioticoterapia desnecessariamente
• Aspectos econômicos
• Interações medicamentosas
• Análise da resposta a antibioticoterapia (72 h)
Agente infeccioso x terapia empírica
Resistência
Foco infeccioso (diagnóstico e penetração)
• Espectro de
administração
ação,
posologia
e
forma
de
Resistência bacteriana
Toxicidade
Estado imunológico
Alergia
Febre de outra etiologia
Paciente: idade, peso, função renal, gravidade da
infecção, gravidez (A, B, C, D, X)
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Atividade do antibiótico
Bactericidas
X
Morte da bactéria
Bacteriostáticos
Paralisação da
atividade da bactéria
· Aminoglicosídios
- Sulfonamidas
· Quinolonas
· Macrolídeos
· Polimixinas
· Trimetoprim
· Penicilinas
· Lincomicina / Clindamicina
· Cefalosporinas
· Bacitracina
· Rinfamicina
· Cloranfenicol
· Ácido Pipemídico / Ácido
Nalidíxico
· Tetraciclina
· Nitrofurantoína
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Farmacocinética X Farmacodinâmica
Concentração
plasmática
Exposição antimicrobiana
X
ASC
Eficácia clínica do agente
Concentração máxima de
fármaco (pico)
Tempo, concentração
CIM
concentração inibitória mínima
Tempo (h)
Representação da relação concentração x tempo após dose única de fármaco hipotético
Concentração dependente
Cmáx / CIM
ASC / CIM
Tempo dependente
T > CIM
Aminoglicosídeos
Penicilnas
Quinolonas
Cefalosporinas
Metronidazol
Vancomicina
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ANTIBIÓTICOS QUE INIBEM A SÍNTESE
PAREDE CELULAR
Ciclosserina
Vancomicina
Bacitracina
- lactâmicos
Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenes
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- lactâmicos
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Síntese da parede celular e pontos de intervenção
farmacológica
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Farmacodinâmica dos ßÞ
-lactâmicos
Ação bactericida
lactâmicos
penicilina
D-ala-D-ala
Inibem PBPs (transpeptidases responsáveis pela síntese de peptideoglicanas,
manutenção da forma em bastão das bactérias, formação do septo na divisão).
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Mecanismos de resistência às penicilinas e cefalosporinas
• Diminuição da afinidades das PBPs
pelo antibiótico
Gram +
• Incapacidade do agente penetrar no
local de ação
[ Gram positivas X Gram negativas
[ Porinas:
ampicilina, cefalosporinas, amoxicilina
Gram –
• -lactamases: pp gram-positivas
(cromossomas e plasmídeos)
Outros fatores:
• A ação do antibiótico será diminuída com a cronificação da infecção
• Fase log x fase estacionária
• Presença de pus, proteínas, pH básico, tensão de oxigênio reduzida diminuem a ação dos -lactâmicos
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PENICILINAS
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Alexander Flemming, 1928
Uso clínico, 1941
Penicillium notatum
Obtenção industrial – P. chrysogenum
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1) Penicilina G (benzilpenicilina) e penicilina V (derivado
fenoxi-metílico)
Gram positivas e negativas aeróbicas
EXCETO bactérias produtoras de penicilinases
Exemplo: Sthaphylococcus aureus
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Penicilina G
Concentração plasmática (U / mL)
pouca estabilidade em meio ácido
IV
IM
VO
Tempo (h)
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**** Distribuição: não uniforme
Junções siniviais, cavidade pleural e pericardiana, bile, saliva, leite
e barreira placentária
!!!!!!! Barreira hematoencefálica: apenas em casos de inflamação
ativa das meninges
**** Eliminação: 10 % filtração glomerular + 90 % secreção tubular
t1/2 = 30 min
Aumento de t1/2 com probenecida
•
Penicilina V: + estável em meio ácido
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Concentração plasmática (U / mL)
Penicilina G
Preparações organodepositárias
cristalina
procaína
benzatina
Tempo (h)
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2) Penicilinas resistentes às penicilinases (t1/2 = 30 – 60
min)
• Isoxazolil
penicilinas:
oxacilina,
cloxacilina,
dicloxacilina, meticilina, nafcilina (Unipen)
Menos potentes que penicilina G
Eficazes contra S. aureus produtores de penicilinases
Staphylococcus
resistentes à meticilina: vancomicina e
rifampicina
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3) Aminopenicilinas (amplo espectro; t1/2 = 80 min)
Ampicilina,
Omnipen
(pivampicilina,
talampicilina,
bacampicilina), amoxicilina (Amoxil)
Menos potentes que penicilina G
Ativas contra gram-negativos como Haemophilus influenzae,
Escherichia coli e Proteus mirabilis.
Sensíveis às -lactamases (ineficazes contra Staphylococcus)
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4) Penicilinas antipseudomonas (espectro ampliado)
Carboxipenicilinas e Ureidopenicilinas
• Carbenicilina (Geocillin), ticarcilina (Ticar)
Pseudomonas, Enterobacter e Proteus
•Ticarcilina 2 a 4 vezes mais potente contra a P. aeruginosa,
menos tóxica
• Mezlocilina (Mezlin) e piperacilina (Pipracil):
Pseudomonas,
Klesbiella
e
outros
microorganismos
negativos
Sensíveis às penicilinases; ineficazes contra S. aureus
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gram-
5) Penicilinas de espectro invertido
Pevmecilinam (Mecilinam)
Microorganismos entéricos
Sensíveis às penicilinases
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Usos terapêuticos das benzilpenicilinas e congêneres
Infecções pneumocócicas: Agente de escolha para Streptococcus pneumoniae
Infecções meningocócicas: Neisseria meningitides
benzilpenicilina em altas doses IV (ou Pen V ou ampicilina)
Infecções estreptocócicas: Streptoccus pyogenes (penicilina V, amoxicilina)
Prevenção de febre reumática (tratamento: benzatina)
Endocardite: Strep. viridans ou Enterococcus faecalis (Pen G + gentamicina)
Pneumonia, bronquite, otite, faringite, sinusite, ferimentos, infecções do
trato urinário (E. coli): amoxicilina
Infecções estafilocócicas: Staphylococcus aureus (produzem penicilinases)
Pele, furúnculos, ossos, articulações / Mais recomendado – flucloxacilina,
nafcilina, oxacilina ou meticilina + aminoglicosídeo
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Infecções gonocócicas: Neisseria gonorrhea (amoxicilina + probenecida)
Sífilis: Treponema pallidum (benzilpenicilina procaína)
Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina
Infecções por clostrídio: tratamento de escolha para a gangrena gasosa
Leptospirose: benzilpenicilina
Infecções por Anaeróbios: Bacteroides fragilis
Maioria das infecções é sensível a penicilina G (pulmonares e periodontais)
Actinomicose: Terapia de escolha
Erisipela: Infecção não complicada
Antraz: B. anthracis resistente / Terapia de escolha
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Usos profiláticos das penicilinas G
• Infecções estreptocócicas
• Recidivas de febre reumática
• Gonorréia (parceiros)
• Sífilis (parceiros)
• Procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia
valvular
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Efeitos indesejados
• Reações de hipersensibilidade (1 %) – 2a exposição: produtos de degradação
Anafilaxia, febre, dermatite esfoliativa, broncoespasmo, erupções
urticariformes
Casos fatais podem se dar com doses pequenas ou nos testes subcutâneos
Controle: histórico do paciente
Teste cutâneo com benzilpeniciloil polilisina (não é imunogênico)
Tratamento: adrenalina, glicocorticóides e anti-histamínicos
• Diarréia: ampicilina
• Neutropenia: nafcicilina, piperacilina
• Disfunção plaquetária: carbenicilina (doses elevadas)
• Nefrite intersticial: meticilina
• Convulsões: pen G por via intratecal ou em pacientes com insuficiência renal
• Hipernatremia / hipercalemia: Pen G sódica ou potássica (infectados, altas
doses, retenção de fluidos, hipertensão)
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CEFALOSPORINAS
Obtenção:
Cephalosporium
acremonium
Cefamicinas: íntima relação com cefalosporinas
grupo metoxi, Latamoxef (Streptomyces)
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Mesmo mecanismo de ação das penicilinas
Diferenças estruturais em relação às penicilinas conferem
perfil farmacocinético e espectro antimicrobiano distintos:
Estabilidade em pH ácido
(VO, IM, IV)
Lipossolubilidade (SNC)
Mais resistentes a -lactamases
Sensível a cefalosporinases
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1a geração:
cefalotina (Keflin), cefazolina (Ancef), cefalexina (Keflex)
(t1/2 = 0,6 – 2 h)
• Principalmente gram positivos, vários cocos, alguns anaeróbios
Streptococcus, Staphylococcus aureus
• A cefalotina é a mais resistente às -lactamases estafilocócicas
• Cefalexina é preferida pela boa biodisponibilidade oral
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2a geração:
cefamandol (Mandol), cefaclor (Ceclor), cefuroxima (Kefurox)
(t1/2 = 0,7 – 4,5 h)
• Pouco menos ativas contra gram positivos; maior atividade
contra gram negativos entéricos
E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae
• Cefaclor: utilizado VO para H. influenzae e Moraxella
catarrhalis
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3a geração:
cefoperazona (Cefobid), ceftriaxona (Rocephin), cefotaxima
(Claforan)
(t1/2 = 1,1 – 8 h)
• Menos ativas contra gram positivos; mais ativas contra gram
negativos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa
• Certa estabilidade às penicilinases
• Cefoperazona: excretada pp pela bile (75 %); + ativa contra P.
aeruginosa
• Ceftriaxona: excreção pela bile (40 %)
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4a geração: cefepima (Maxipime)
(t1/2 = 2 h)
• Maior estabilidade a hidrólises por -lactamases
• Espectro comparável aos de 3a geração + bacilos
aeróbicos gram negativos resistentes
• Excelente penetração no LCR
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Efeitos indesejados
• Reações
de hipersensibilidade: reatividade cruzada penicilina e
cefalosporina
• Não
existem
testes
cutâneos
específicos
para
distúrbios
hemorrágicos
pp
as
cefalosporinas
• Hipoprotrombinemia
e
com
fármacos de 2a geração
• Nefrotoxicidade (menos que os aminoglicosídeos e polimixinas)
• Diarréia (uso VO prolongado e cefoperazona)
• Intolerância ao álcool
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Usos terapêuticos das cefalosporinas
• Profilaxia pré-operatória (cirurgias GI e ortopédicas)
• Infecções mistas pós-operatórias
• Pacientes alérgicos às penicilinas (atenção para reações cruzadas)
• Septicemia: cefuroxima, cefotaxima
• Infecções do trato respiratório; pele e ossos (gram negativos)
• Sinusite: cefadroxil
• Pneumonia,
infecções
hospitalares
por
Klesbiella
ou
Pseudomonas;
Enterobacter, Proteus, Serratia e Haemophilus (associdas a aminoglicosídeos ou
sozinhas), além de infeccções por N. gonorrheae
• Meningite (H. influenzae; Strep. pneumoniae; N. meningitides): ceftriaxona,
cefotaxima
• Infecções do trato biliar
• Infecções do trato urinário (pp gravidez e pacientes refratários a outros
fármacos)
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CARBAPÊNICOS
1o agente usado em humanos
Imipenem
(Tienam)
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E ainda:
Ertapenem
Meropenem
• Mais resistente às -lactamases, alta afinidade por PBP
• Disponível em associação com cilastatina (inibidor de dehidropeptidase I)
Alta concentração urinária
Efeito “nefroprotetor”
• Amplo espectro de ação: aeróbios e anaeróbios gram positivos e gram negativos
• Infecções
resistente
a
outros
fármacos
(cefalosporinas,
penicilinas,
aminoglicosídeos), infeccções trato urinário, respiratório inferior, ginecológica...
EXCETO P. aeruginosa
• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI, manchas nos dentes e convulsões
• Administração IV
• Eliminação renal - t1/2 = 1h
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MONOBACTÂMICOS
• Mais resistente às
-lactamases, alta afinidade
por PBP
• Espectro de ação: aeróbios gram negativo (mais
seguro que aminoglicosídeos)
• Para
pacientes
alérgicos
a
penicilinas
e
Aztreonam
cefalosporinas
(Azactam)
• Não nefrotóxico, pouco imunogênico, dissociado de
Origem: Chromobacterium
violaceum
alterações na coagulação
• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI
• Administração IV, IM
• Excreção renal (secreção tubular ativa e filtração
glomerular) – t1/2 = 1,7 h
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Inibidores de ß‹ lactamases
E ainda:
Tazobactam
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• Inibidores suicidas das -lactamases
Complexo covalente com a enzima
Atividade antimicrobiana intrínseca ruim
• Ácido clavulânico + amoxicilina (Clavulin, VO)
• Ácido clavulânico + Ticarcilina (Timentin, parenteral)
• Sulbactam + ampicilina (Unasyn, IM / IV)
• Tazobactam + piperacilina (Tazosyn, parenteral)
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