VIH/sida
e
Hepatites
Víricas
Curso
Intensivo
2014
Lisboa
4 e 5 de Abril
2014
Hotel MYRIAD
by SANA Hotels
(Parque das Nações - Lisboa)
www.vih-sida-hepatitesviricas-cursointensivo.com
Organização:
Apoio:
Patrocínios Científicos:
Creditação
Ordem dos farmacêuticos
Ficha técnica
Edição
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.
Fundación Investigación y Educación en SIDA (FIES), Madrid
Coordenação Científica
Prof. Doutor Francisco Antunes,
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Dr. Juan Gonzalez-Lahoz,
Fundación Investigación y Educación en SIDA (FIES), Madrid
Secretariado Executivo
Eurocongressos
Karine Van de Woestijne
Conceção Gráfica e Paginação
2 Create – Comunicação & Design
Impressão
Calbergráfica, Lda
Tiragem
120 Exemplares
Depósito Legal – 373670/14
Lisboa, Março de 2014
2.
Índice
Novidades do CROI 2014
Novidades víricas e imunitárias
Rosário Serrão – Hospital de São João, CHSJ, Porto
5
Novidades sobre terapêutica antirretrovírica
Ana Cláudia Miranda – Hospital de Egas Moniz, CHLO, Lisboa
11
Novidades sobre resistências e interações farmacológicas
José Vera – Hospital de Cascais, Cascais
19
Novidades sobre infeção por VHC
Manuela Doroana – Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
27
VIH/sida
Infeções oportunistas e tumores (atualização)
Luís Caldeira – Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
35
Comorbilidades não-associadas à sida
Eugénio Teófilo – Hospital Santo António dos Capuchos, CHLC, Lisboa
45
Otimização da terapêutica antirretrovírica
Luis Enrique Morano Amado – Hospital do Mexoeiro, Vigo
51
Controvérsias
A crise económica e o impacto na terapêutica antivírica (VIH e VHC)
José Gabriel Saraiva da Cunha – Hospitais da Universidade de Coimbra, CHUC, Coimbra
63
Hepatites víricas
História natural da hepatite C
Isabel Pedroto – Hospital de Santo Antonio, CHP, Porto
67
Terapêutica da hepatite C crónica
Rui Tato Marinho – Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
83
Erradicação/controlo de hepatite C! Como e quando?
Filipe Calinas – Hospital Santo António dos Capuchos, CHLC, Lisboa
97
Terapêutica da hepatite B
Cristina Valente – Hospitais da Universidade de Coimbra, CHUC, Coimbra
109
Co-infeção VIH/hepatites víricas
Co-infeção VHB/VIB
José Pedreira Andrade – Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, CHUAC, La Coruña
119
Co-infeção VHC/VIB
Vicente Soriano – Hospital Carlos III, Madrid
131
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
Pablo Labarga – Hospital Carlos III, Madrid
149
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
João Paulo Cruz – Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
161
4.
Novidades víricas
e imunitárias
Rosário Serrão
Hospital de São João, CHSJ, Porto
5.
.5
Novidades do Croi 2014
Rosário Serrão
Assistente Graduada com grau de consultor em Infeciologia desde 2005.
Responsável pela Consulta de co-infeção VIH/VHC desde 2006 e do Hospital de Dia Doenças Infeciosas
desde 2011.
Participação em Projetos de Investigação na área do VIH e co-infeções (VHC), sendo investigadora
principal em 19 deles.
6.
Rosário Serrão
Novidades víricas e imunitárias
Novidades víricas e imunitárias
A Conferência sobre Retrovírus e Infeções Oportunistas (CROI) 2014 decorreu durante quatro dias completos
de pré-conferência e sessões orais e de posters. Participaram um total de 4.100 cientistas, investigadores,
médicos e ativistas de todo o mundo, sendo quase metade dos inscritos de fora dos EUA.
Os participantes podiam escolher entre 131 apresentações orais de 15 minutos cada, em 13 sessões separadas,
normalmente em simultâneos; 55 apresentações temáticas com discussão de cinco a 10 minutos em 16 sessões simultâneas; 36 apresentações orais, em nove sessões de simpósio, e 897 posters. Por outras palavras, foi
apresentado substancialmente mais material do que qualquer pessoa poderia assistir, mesmo se um total de 10
horas, em cada um dos quatro dias, fossem gastos na Conferência. E, enquanto alguns participantes podiam ser
vistos correndo de uma sessão para outra, a maioria de nós há muito tempo percebeu que precisamos de criar as
nossas próprias estratégias para sobreviver ao que sempre tem o potencial de ser uma tarefa esgotante.
A busca por uma cura tem sido um dos principais temas em reuniões recentes sobre infeção VIH/sida e, também, nesta Conferência tal tópico não foi exceção. Enquanto a cura não está, ainda, no horizonte, uma série de
avanços e alguns retrocessos vão fornecendo pistas adicionais sobre como VIH persiste no organismo e como
pode ser erradicado.
Outra cura de bebé?
No CROI do ano passado, Deborah Persaud, do Johns Hopkins, University School of Medicine, de Baltimore,
apresentou o caso de uma criança do Mississippi, nascida de uma mãe seropositiva para VIH que não fez terapêutica antirretrovírica de combinação (TARVc) para prevenir a transmissão mãe-filho. Dada a situação de
alto risco, a bebé iniciou TARVc cerca de 30 horas após o nascimento. Após 18 meses, a menina abandonou as
consultas e interrompeu a TARVc. Mas quando voltou, vários meses mais tarde, às consultas tinha, ainda, carga
vírica indetetável, apesar de não estar sob TARVc.
Este ano Persaud apresentou dados atualizados sobre o caso Mississippi (abstract 75lb). A menina, agora
de três anos de idade e sem TARVc desde há dois anos, tem, ainda, carga vírica indetetável no sangue e testes
exaustivos não encontram VIH nas suas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) ou em outros
reservatórios. A equipa de Persaud concluiu que a criança permanece em “remissão” de VIH, sugerindo que o
início da TARVc muito cedo nos lactentes pode conduzir a uma “cura funcional”.
Persaud descreveu, também, um segundo bebé observado no Miller Children's Hospital, de Long Beach, que,
também, iniciou TARVc muito cedo, poucas horas após o nascimento e, aparentemente, não foi detetado VIH,
utilizando os testes mais sensíveis. Enquanto os meios de comunicação amplamente noticiaram como um
segundo caso de um bebé curado, esta criança ainda não parou TARVc, assim, ainda, não se pode dizer que
represente uma outra possível cura.
As questões éticas em torno de interromper o tratamento, que parece estar a ser eficaz, são óbvias. Persaud
sugeriu que este bebé (e um grupo de outras crianças que iniciaram o tratamento muito cedo) manterá TARVc,
pelo menos, durante dois anos antes da interrupção do tratamento ser considerada aceitável.
Recuos no uso de células estaminais (Stem Cell Setbacks)
Timothy Henrich do Brigham and Women's Hospital forneceu mais informações sobre os dois doentes submetidos a transplante de medula óssea, de Boston, que por algum tempo pareciam ter controlado a infeção por
VIH, durante a interrupção da TARVc, mas ambos voltaram a ter replicação vírica (abstract 144LB).
7.
Novidades do Croi 2014
Estes casos sugerem que a cura de VIH será difícil, mesmo se só um número residual de vírus seja identificado
no organismo. Na verdade, num dos homens, todo os vírus detetados eram idênticos, sugerindo que era um
clone a partir de um único vírus residual. Infelizmente, eles também sugerem que VIH pode estar “escondido”em reservatórios de longa duração e que são inacessíveis aos atuais testes de identificação do vírus.
Atualização da terapêutica genética
O CROI também contou com a atualização mais recente sobre a abordagem da terapêutica genética dedos de
zinco (zinc fingers) no Sangamo BioSciences (abstract 141).
A tecnologia do Sangamo usa a nuclease dedos de zinco para interromper a atividade do gene das células
TCD4+, que controlam a expressão do corecetor CCR5, que a maioria das estirpes de VIH utiliza para penetrar
nas células. Em ensaios clínicos, amostras de células TCD4+ foram recolhidas dos participantes VIH-positivos,
tratadas com a proteína dedos de zinco em laboratório, tendo-lhes sido permitida a multiplicação. As células
modificadas, designadas por SB-728-T, foram, então introduzidas no mesmo doente. A ideia é que estas células modificadas (protetoras contra a entrada de VIH) persistam enquanto as células T normais são mortas
pelo vírus. Com efeito, esta abordagem artificial simula a mutação protectora CCR5-delta-32.
Os investigadores tinham relatado, anteriormente, que a terapêutica genética é um procedimento seguro e na
generalidade bem tolerado. Os participantes do estudo conseguiram ganhos de células TCD4+ e diminuição na
replicação do vírus.
Gary Blick do Circle Care Center em Norwalk, Connecticut, publicou os resultados de um estudo de coorte em
que avaliou o efeito do pré-tratamento com quimioterapia, a ciclofosfamida, antes da administração das células
modificadas. A justificação era que matar algumas células T normais “abre espaço” para as células alteradas.
Este estudo incluiu 12 participantes sob TARVc, com contagem elevada de células TCD4+ e carga vírica indetetável. Foi-lhes administrada ciclofosfamida intravenosa em doses de 200, 500 ou 1.000 mg/m2, um a três dias
antes da única reintrodução de células SB-728-T modificadas. Seis semanas depois, suspenderam a TARVc.
O pré-tratamento com ciclofosfamida promoveu a proliferação e a atividade das células T modificadas e, os
participantes que receberam a dose mais elevada do pré-tratamento observaram maiores reduções na carga
vírica de VIH durante a interrupção da TARVc.
Um participante no grupo da dose de 1.000 mg teve uma diminuição na carga vírica de 1,9 log10. Este doente
permanece sem TARVc e com carga vírica detetável, mas baixa e estável.
Os investigadores concluiram que a ciclofosfamida pode ser uma estratégia útil para maximizar o enxerto e os
efeitos antivíricos da Terapêutica SB-728-T em infetados por VIH e pode constituir um importante imunomodulador na imunoterapia para a infeção por VIH.
Blick explicou numa conferência de imprensa que a dose de 1.000 mg pareceu aproximar-se do limiar para
uma cura funcional, levando os investigadores a olhar para uma dose maior, de 1.500 mg, para se tentar melhorar as taxas de resposta, sem toxicidade inaceitável.
Tratamento muito precoce
Outro trabalho de investigação, apresentado no CROI ainda numa fase inicial, avalia em animais e em estudos
laboratoriais como os reservatórios de VIH são estabelecidos e como eles podem ser eliminados.
8.
Rosário Serrão
Novidades víricas e imunitárias
Afam Okoye e colegas da Vaccine & Gene Therapy Institute e do Oregon National Primate Research Center
analisaram os efeitos, nos reservatórios víricos, em macacos infetados por SIV (um vírus dos primatas semelhante a VIH) da TARVc, administrada numa fase inicial, antes do pico de replicação vírica, ou no momento ou
perto do momento do pico de replicação, ou durante a fase precoce da infeção crónica (abstract 136LB).
Os macacos iniciaram TARVc aos dias 7, 10 ou 42, depois de terem sido expostos a SIV, por via intravenosa. A
TARVc consistiu em tenofovir e emtricitabina, o inibidor da integrase dolutegravir e darunavir potenciado com
ritonavir.
Os investigadores avaliaram a carga vírica no plasma sanguíneo, em células PBMCs, na medula óssea, no tecido do intestino delgado e em amostras de biopsia de gânglios linfáticos.
Iniciando a TARVc, antes do pico da replicação do vírus, a carga vírica plasmática revelou-se mais baixa e a
supressão vírica ocorreu mais cedo. Nos dois macacos tratados, a partir do dia 7, a carga vírica plasmática
atingiu o pico ao dia 12 e, posteriormente, declinou até ficar indetetável, após seis semanas em TARVc. Mas
entre os 18 macacos não tratados até ao dia 42, alguns nunca alcançaram supressão vírica completa, mesmo
após 32 semanas sob TARVc.
A TARVc precoce esteve associada com diminuição dos níveis de material genético SIV nas PMBCs e menores
níveis de vírus em todos os tecidos testados. Na verdade, houve maior aumento no número de vírus, atrasando
o tratamento, do dia 7 para o dia 10, do que do dia 10 para o dia 42.
O vírus era indetetável, por cultura, em todos os macacos que começaram TARVc no dia 7 ou no dia 10, mas
detetado em todos aqueles que iniciaram no dia 42. No entanto, mesmo em macacos tratados cedo, a replicação vírica ocorreu logo após a interrupção do tratamento, o que indica que vírus em fase de replicação competente ainda estavam presentes.
“Um atraso tão curto como três dias, durante a fase ‘hiperaguda’ pode resultar em um aumento de 1-2 log10
no tamanho do reservatório tecidual, uma vez o tratamento iniciado e mantido”, concluíram os investigadores.
“Agressiva monitorização para a infeção aguda, com introdução imediata de TARVc, pode influenciar profundamente os resultados do tratamento e melhorar as estratégias de erradicação vírica.”
9.
Novidades do Croi 2014
Bibliografia
• Persaud D, Deveikis A, Gay H, et al. – Very early combination antiretroviral therapy in perinatal
HIV infections: two case studies. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA,2014, (abstract 75 LB).
• Henrich TJ, Hanhauser E, Sirignano MN, et al. – HIV-1 rebound following allogeneic stem cell
transplantation and treatment interruption. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA,2014, (abstract 144 LB).
• Blick G, Lalezari J, Hsu R, et al. – Cyclophosphamide enhances SB-728-T engraftment to levels
associated wiyh HIV-RNA control. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA,2014, (abstract 144).
• Okoye J, Rohankhedkar M, Reyes M, et al. –Early treatment in acute SIV infection limits the size
and distribution of the viral reservoir. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA,2014, (abstract 136 LB).
10.
Novidades
sobre terapêutica
antirretrovírica
Ana Cláudia Miranda
Hospital de Egas Moniz, CHLO, Lisboa
11.
.11
Novidades do croi 2014
Ana Cláudia Miranda
1992-1998: Licenciatura em Medicina – Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa.
1999-2000: Internato Geral no Hospital de São José – Hospitais Civis de Lisboa.
2001-2006: Internato Complementar de Infeciologia – Serviço de Infeciologia e Medicina Tropical
do Hospital de Egas Moniz – Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental.
2001-2002: Curso de Clínica das Doenças Tropicais – Instituto de Higiene e Medicina Tropical de Lisboa.
2002- (...): Coordenadora do Gabinete de Adesão à Terapêutica Antirretrovírica do Serviço de Infeciologia e Medicina Tropical – HEM – CHLO.
2005-2006: Ano Curricular da 3º Edição do Mestrado em Microbiologia Clínica da Faculdade de
Medicina de Lisboa.
2006- (...): Assistente Hospitalar de Infeciologia – Serviço de Infeciologia e Medicina Tropical do
Hospital de Egas Moniz – Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental.
2007-2010: Tutora da cadeira de Infeciologia – Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Nova de Lisboa.
2007- (...): Consultora Médica da área de virologia da Roche Farmacêutica Química Lda.
2011 – Realização de Elastografia Hepática em Tempo Real no Serviço de Infeciologia e Medicina
Tropical – HEM – CHLO
2013- (...): Assessora do Departamento de Investigação Clínica do CHLO.
Co-investigadora em múltiplos ensaios clínicos nacionais e internacionais.
Membro dos grupos e sociedades científicas:
- Associação Portuguesa para o Estudo Clínico da SIDA (APECS).
- Sociedade Portuguesa de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica (SPDIMC).
- Grupo de Estudo Português da Co-infeção VIH/VHC (GEPCOI).
- Portuguese HIV-1 Resistance Study Group.
- Women for Positive Action (WFPA).
12.
Ana Cláudia Miranda
Novidades sobre terapêutica antirretrovírica
Novidades sobre terapêutica
antirretrovírica
Os esquemas de terapêutica antirretrovírica (TARV) de primeira linha, ou utilizados em regimes subsequentes
ou, ainda, de resgate, apresentam hoje em dia elevada eficácia vírica. Um dos alvos da contínua investigação
terapêutica visa identificar combinações de antirretrovíricos (ARVs) que apresentem melhor tolerabilidade e
perfil de segurança.
Exemplos disso são alguns dos estudos comparativos apresentados no CROI 2014 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections), entre os quais se destacam:
NEAT 001/ANRS 143 Randomized Trial
Estudo multicêntrico, randomizado (78 centros em 15 países), aberto, desenhado para demonstrar a não inferioridade da TARV, em primeira linha, com raltegravir (RAL) + darunavir/ritonavir (DRV/r) versus tenofovir/
emtricitabina (TDF/FTC) + DRV/r.
O objetivo primário do estudo foi o tempo até ocorrência de falência vírica, sendo considerados como critérios para falência – alteração da terapêutica antes da semana 32 por resposta vírica insuficiente; redução do
ARN VIH-1 plasmático < 1 log10 à semana 18; ARN VIH-1 plasmático ≥ 400 cp/ml à semana 24; ARN VIH-1
plasmático ≥ 50 cp/ml à semana 32 ou em qualquer momento depois da mesma semana.
A margem definida para demonstrar inferioridade terapêutica foi considerada como a diferença de 9% entre
a taxa de falência vírica registada em cada um dos grupos em comparação (análise ITT Kaplan-Meir).
Foram incluídos no estudo 805 doentes sem experiência terapêutica prévia (n=401 RAL vs n=404 TDF/FTC),
com caraterísticas basais semelhantes – 88% vs 89% do sexo masculino; média etária 37 vs 39 anos; 82% vs
82% leucodérmicos; 5% em cada grupo com critério clínico de sida; ARN VIH-1 basal médio 4,78 log10 vs 4,75
log10 (36% vs 32% com viremia superior a 100.000 cp/ml) e valor médio de linfócitos TCD4+ 340 cel/mm3 vs
325/mm3 (TCD4+ < 200 cel/mm3 15% vs 16%).
No final do período de estudo (96 semanas), 89% dos doentes em tratamento com RAL+DRV/r e 93% daqueles com TDF/FTC + DRV/r registaram indetetabilidade da viremia VIH-1. No mesmo período, o ganho médio da
contagem de células TCD4+ foi equivalente (+267 cel/mm3 RAL vs +266 cel/mm3 TDF/FTC).
Ao longo das 96 semanas do estudo, a TARV, de primeira linha, com RAL (bid) foi bem tolerada e registou eficácia comparável à do tratamento com TDF/FTC, quando em coadministração com DRV/r (qd).
A incidência de falência vírica, às 96 semanas, foi 17,4% no grupo RAL versus 13,7% no grupo TDF/FTC (diferença absoluta ajustada=3,7%), comprovando a não inferioridade do primeiro esquema terapêutico.
Na subanálise que avaliou o grupo de doentes com contagem basal de células TCD4+ inferior a 200 cel/mm3, o
esquema contendo RAL registou eficácia vírica inferior. No global, ambos os regimes terapêuticos apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade comparáveis e favoráveis.
13.
Novidades do croi 2014
Como conclusão, os autores admitem que o esquema terapêutico constituído por RAL+DRV/r representa uma
opção terapêutica alternativa, em primeira linha, especialmente em indivíduos com contagem basal de linfócitos TCD4+ superior a 200 cel/mm3.
ACTG A5257
Estudo multicêntrico, randomizado, aberto, que comparou a eficácia e a tolerabilidade de três regimes terapêuticos de primeira linha – atazanavir/ritonavir (ATV/r) (qd) vs RAL (bid) vs DRV/r (qd), todos em coadministração com TDF/FTC.
Foram incluídos cerca de 600 doentes, sem experiência terapêutica prévia, em cada grupo (ATV/r n=605; RAL
n=603; DRV/r n=601) e o estudo decorreu durante 96 semanas.
O endpoint principal foi definido como o tempo até ARN VIH-1 > 1.000 cp/ml antes da semana 24 ou > 200 cp/
ml à semana 24 ou depois da semana 24; tempo até interrupção do fármaco randomizado, por toxicidade.
As caraterísticas basais foram semelhantes entre os três grupos – sexo feminino (24% ATV/r vs 25% RAL
vs 24% DRV/r); média etária 38 ATV/r vs 37 RAL vs 38 anos DRV/r; leucodérmicos 35% ATV/r vs 35% RAL
vs 32% DRV/r; ARN VIH-1 plasmático basal 4,6 log10 ATV/r vs 4,7 log10 RAL vs 4,6 log10 DRV/r (ARN VIH-1 >
100.000 cp/ml 25% vs 24% vs 22%); contagem basal média de linfócitos TCD4+ 309 cel/mm3 ATV/r vs 304
cel/mm3 RAL vs 310 cel/mm3 DRV/r (TCD4+ < 200 cel/mm3 29% vs 31% vs 29%).
A incidência cumulativa de falência vírica, às 96 semanas de tratamento, foi semelhante entre os três grupos.
Os esquemas em comparação foram equivalentes na avaliação da eficácia vírica.
Às 96 semanas, a terapêutica com ATV/r registou taxas de tolerabilidade inferiores, quando em comparação
com os esquemas contendo DRV/r ou RAL, essencialmente por ocorrência de hiperbilirrubinemia.
O tratamento com RAL foi superior, quando comparado com os inibidores da protease (IPs), na avaliação conjunta da eficácia vírica e tolerabilidade (sendo o DRV/r superior ao ATV/r).
A falência vírica por emergência de mutações de resistência, foi uma ocorrência rara em qualquer um dos grupos.
Ambos os regimes terapêuticos contendo IPs, registaram aumentos significativos dos valores de LDL-col e
trigliceridos, quando em comparação com RAL (p<0,001).
A investigação de novos ARVs tem, ainda, lugar nos dias de hoje, visando explorar novos mecanismos de ação e
alvos terapêutico ou desenvolver novos ARVs, de classes já conhecidas, mas com perfis de segurança, biodisponibilidade ou comportamento genotípico distintos.
AI438011
Estudo de fase IIb, randomizado, parcialmente oculto, destinado a investigar o perfil de segurança, eficácia e
resposta dose-dependente do BMS-663068, em infetados por VIH-1, com experiência terapêutica prévia.
O BMS-663068 é uma prodroga metabolizada na forma de BMS-626529, o primeiro inibidor da ligação, que
interage com a gp120 de VIH-1, impedindo o processo de ligação e entrada de VIH-1 na célula hospedeira.
14.
Ana Cláudia Miranda
Novidades sobre terapêutica antirretrovírica
Este fármaco demonstrou atividade in vitro contra VIH-1, exceto para o subtipo AE e Grupo O, independentemente do tropismo do corecetor celular. Não apresenta resistências cruzadas com as restantes classes de
ARVs disponíveis.
O estudo POC demonstrou declínio entre 1,21 log10 a 1,73 log10 no ARN VIH-1 plasmático, em doentes naïve e
com experiência terapêutica prévia, durante oito dias de monoterapia.
Os critérios de inclusão do ensaio AI438011 foram: a) Doentes com infeção por VIH-1, com experiência terapêutica prévia (exposição a ≥ um ARV por ≥ uma semana); b) ARN VIH-1 plasmático ≥1.000 cp/ml; c) contagem
de TCD4+ ˃ 50 cel/mm3 e suscetibilidade a RAL, TDF e ATV.
O desenho do estudo considerou quatro braços terapêuticos (BMS-663068 dose ranging – 400 mg bid / 800
mg bid / 600 mg qd / 1200 mg qd) em associação com RAL + TDF e em comparação com ATV/r (300 mg qd) +
RAL + TDF.
A avaliação às 24 semanas de tratamento registou taxas de resposta semelhantes entre os vários braços
comparadores – 69-80% BMS-663068 vs 75% ATV/r registaram ARN VIH-1 < 50 cp/ml (ITT).
A monoterapia com BMS-663068, durante uma semana, resultou num declínio médio do ARN VIH-1 plasmático entre 0,7 log10 e 1,47 log10.
O BMS-663068 foi, globalmente, bem tolerado em todos os grupos em análise.
Estudo LATTE (LAI116482)
O GSK1265744 (744) é um fármaco inibidor da integrase de VIH, análogo do dolutegravir. Apresenta elevada
biodisponibilidade oral, com um tempo médio de 40 horas, e quando administrado nas formas parentéricas
(SC ou IM) regista um aumento significativo da disponibilidade, com ação que se prolonga por um período médio de 40 dias.
O LATTE (LAI116482) é um estudo de fase IIb randomizado, multicêntrico, parcialmente cego (dose raging),
que avalia a eficácia do esquema antirretrovírico constituído pela associação de 744 + 2 NITR (ABC/3TC ou
TDF/FTC) e da terapêutica de manutenção, em esquema de biterapia com 744 + rilpiririna (RPV), após as 24
semanas de tratamento (se ARN VIH-1 < 50 cp/ml à 20 semana).
O desenho do estudo avalia três braços, considerando doses diferentes de 744 (10 mg, 30 mg e 60 mg qd) +
dois NITRs, durante 24 semanas de tratamento, seguidas da fase de manutenção com 744 + RPV (25 mg qd)
durante as 48 semanas seguintes. O braço de comparação é o tratamento com EFV 600 mg + dois NITRs, durante o período das 96 semanas.
O estudo teve como endpoint primário a obtenção de ARN VIH-1 < 50 cp/ml às 48 semanas. Como objetivos secundários, a avaliação da segurança, tolerabilidade e eficácia do 744 (oral) nas três doses referidas e na estratégia de manutenção terapêutica. Esta fase do estudo permitirá a seleção da dose de 744 candidata a investigação
adicional e a promoção do estudo de fase IIb, utilizando a formulação injetável 744 LA + TMC278 (RPV) LA.
Os resultados demonstraram que após a terapêutica de indução, durante as primeiras 24 semanas, o esquema
oral 744 + RPV (terapêutica de manutenção), manteve supressão vírica numa taxa equivalente ao regime comparador (EFV + dois NITRs) – 82% 744 + RPV vs 71% EFV + NITR (ARN VIH-1 < 50 cp/ml às 48 semanas).
15.
Novidades do croi 2014
Registaram-se taxas de resposta semelhantes entre as várias doses de 744 avaliadas (10, 30 e 60 mg).
O esquema 744 + RPV foi bem tolerado, objetivando-se incidência reduzida de efeitos adversos responsáveis
por interrupção da TARV.
MK-1439
A doravirina (MK-1439) é um fármaco pertencente a uma nova geração da classe dos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNITRs), que demonstra elevada eficácia in vitro contra isolados com mutações
de resistência para esta classe de ARVs – K103N, Y181C, G190A e E138K.
Este fármaco seleciona mutações diferentes (in vitro), entre as mais comuns a V106A e F227L, que não se
associam a resistência cruzada com a RPV ou a etravirina (ETV), e a L234I. Apresenta um baixo potencial de
efeitos adversos do sistema nervosos central ou de interações farmacológicas. O seu metabolismo é efetuado, essencialmente, através do CYP3A4, mas sem exercer efeito inibidor ou indutor sobre o mesmo.
Os resultados do estudo em monoterapia com doravirina, durante sete dias, revelaram um declínio de, aproximadamente, 1,3 log10 no ARN VIH (25 e 200 mg qd).
O estudo de fase IIb, compara a eficácia e segurança da TARV com doravirina versus EFV em associação com o
mesmo backbone de NITR (TDF/FTC), em doentes sem experiência terapêutica prévia e infetados por VIH-1.
Este é um ensaio randomizado e duplamente cego, que tem como critérios de inclusão a presença de ARN VIH1 basal ≥ 1.000 cp/ml e o valor basal de linfócitos TCD4+ ≥ 100 cel/mm3, e que considerou a estratificação de
acordo com o valor da viremia VIH (≤ 100.000 cp/ml versus > 100.000 cp/ml).
No que respeita ao desenho do ensaio este é dividido em duas partes: a) Comparação de cinco grupos em dose
ranging (N=200) – doravirina 25, 50, 100 ou 200 mg qd + TDF/FTC qd vs EFV + TDF/FTC qd; b) confirmação da
dose (N=200) – dose única de doravirina qd + TDF/FTC vs EFV + TDF/FTTC qd.
O endpoint primário considerado foi a obtenção de ARN VIH < 40 cp/ml às 24 semanas de tratamento e a avaliação do perfil de segurança, através do registo de efeitos adversos à semana 24 e a ocorrência de alterações
do sistema nervoso central às semanas oito e 24. Como endpoints secundários destacam-se o perfil de eficácia (indetetabilidade do ARN VIH) e a segurança às semanas 48 e 96.
As caraterísticas basais da população estudada (N=208) não evidenciaram diferenças de relevo entre os vários grupos – média etária global 35 anos (19-69); 90,9% sexo masculino; 74,0% leucodérmicos; origem geográfica 48,6% América Norte 37,5% Europa e 13,9% Ásia; 12,5% com critério de sida.
Os resultados de eficácia vírica registaram, às 24 semanas de tratamento, 76,4% de resposta global nos
doentes em tratamento com doravirina em comparação com 64,3% daqueles sob EFV.
A taxa de interrupção terapêutica foi inferior no grupo da doravirina (7,8% vs 16,3%).
Os resultados obtidos levam a concluir que, o tratamento de doentes naïve, com doravirina (25, 50, 100 ou
200 mg qd) em associação com TDF/FTC qd, durante 24 semanas, apresenta atividade antivírica potente em
comparação com EFV, um perfil de tolerabilidade e segurança favorável e menor incidência de efeitos adversos.
16.
Ana Cláudia Miranda
Novidades sobre terapêutica antirretrovírica
Durante o período de estudo, não foi demonstrada tendência para superioridade da resposta relacionada com
a dose de doravirina.
O estudo permitiu a seleção da dose de 100 mg qd de doravirina para a investigação adicional.
O desenvolvimento de estratégias adicionais na TARV e o desenvolvimento de novas moléculas são elementos
fundamentais para a otimização do controlo vírico e da gestão dos efeitos adversos da terapêutica.
Este tem sido um percurso contínuo, com 30 anos de evolução, trabalhoso, com percalços, mas estimulante e
motivador, que permite, hoje em dia e cada vez mais, ajudar aqueles infetados, mas também a sociedade a melhor viver com VIH.
17.
Novidades do croi 2014
Bibliografia
• Raffi F, Babiker AG, Richert L, et al. – first-line Ral + dRV/r is no inferior to TDF/FTC + DRV/r:
the NEAT001/ANRS143 randomised trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 84 LB).
• Landovitz RJ, Ribando HJ, Ofotokun I, et al. – Efficacy and tolerability of Atazanavir, Raltegravir,
or Darunavir with FTC/Tenofovir: ACTG 5257. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 85).
• Lalezari J, Latiff GH, Brinson C, et al. – Attachment inhibitor prodrug BMS-663068 in ARV
– experienced subjects: week 24 analysis. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 86).
• Margolis D, Brinson C, Fron J, et al. – 744 and Rilpivirine as two-drug oral maintenance therapy:
LAI 116482 (LATTE): Week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA 2014 (abstract 91 LB).
• Morales-Ramirez JO, Gatell JM, Hagins DP, et al. – Safety and antiviral effect of MK-1439, a
novel NNRTI (+FTC/TDF) in ART-naïve HIV-infected patients. Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 92 LB).
18.
Novidades sobre
resistências
e interações
farmacológicas
José Vera
Hospital de Cascais, Cascais
19.
.19
Novidades do croi 2014
José Vera
— Formado em Medicina pela Faculdade de Medicina de Lisboa em 1978.
— Internato Complementar de Medicina Interna 1983/88.
— Assistente de Medicina Interna do Hospital de Cascais em 1991.
— Assistente Graduado de Medicina Interna em 1994.
— Assessor da Direção Clínica para o Serviço de Urgência 1991/94.
— Consultor da Indústria Farmacêutica para a área da Medicina Interna 1996/2000.
— Responsável da Unidade de Tratamento de Imunodeficiência do Hospital de Cascais desde 1995.
— Membro do Grupo Consultivo da CNLCS.
— Membro do Grupo Redator das Recomendações Portuguesas para o Tratamento da Infeção VIH CNLCS.
— Membro da Equipa Técnica de Acompanhamento e Validação do estudo POAT /FSE promovido pela
ACSS - “Referencial de Formação para o Domínio do VIH/SIDA”.
— Membro do Conselho Científico do Programa Nacional de Luta Contra a SIDA – DGS.
— Membro do Grupo Redator das Recomendações Portuguesas para o Tratamento da Infeção VIH DGS.
20.
José Vera
Novidades sobre resistências e interações farmacológicas
Novidades sobre resistências e
interações farmacológicas
A eficácia crescente da terapêutica antirretrovírica (TARV) tem sido o reflexo do avanço do conhecimento
científico e do desenvolvimento tecnológico. Percebemos hoje melhor o próprio vírus – na sua constituição,
no seu ciclo de vida, nas múltiplas interações que estabelece com o organismo humano e do seu potencial de
adaptação e sobrevivência. Entendemos, também, cada vez melhor, a infeção – a sua dimensão sistémica, os
danos e riscos crescentes associados e o papel e consequências da resposta imunitária.
Paralelamente, o desenvolvimento de antirretrovíricos (ARVs), com melhor perfil farmacocinético, mais robustos,
face às mutações, com menor toxicidade permite melhor adaptação à vida de um doente crónico, mas ativo.
No passado, a falência à TARV era um acontecimento frequente. Explicável tanto pela fragilidade, efeitos
adversos e toxicidade da medicação, como pela dificuldade, por parte dos doentes, no cumprimento dos
padrões exigidos de adesão. Na atualidade, a eficácia dos ARVs é, potencialmente, melhor, pelo que no
pressuposto de melhores resultados, mantém a pressão sobre a decisão médica e a atuação da equipa
de saúde. A TARV está mais adequada às exigências de uma vida ativa e tem menores efeitos adversos e
toxicidade, mas outros fatores, que comprometam a adesão, continuam presentes, ou mesmo em crescendo,
como nos casos de eventos major de vida, geradores de baixa adesão ou interrupção da terapêutica. É
neste contexto que o espectro da falência vírica (fator associado ao aumento de risco de mortalidade) e da
consequente possibilidade da ocorrência de mutações, conferindo resistência, mantem a sua importância.
Embora com repercussões incertas sobre a prática clínica, foi apresentado um trabalho que chama a atenção
para a dimensão, não detetada pelos métodos habituais, de transmissão de mutações de resistência. Em
1.070 amostra de plasma, colhidas entre 2009 e 2011, durante os primeiros três meses após o diagnóstico,
foi efetuado um teste de maior sensibilidade, no intuito de detetar a presença de mutações específicas
adicionais (M41L, K103N, Y181C, M184V e K65R). Os resultados mostraram que a transmissão de mutações
foi superior em 70%, que as mutações K65R e M184V eram transmitidas, respetivamente, em 33% e 58% dos
casos, com outras mutações e que 5,4% dos vírus transmitidos, e considerados do tipo selvagem (wild type),
apresentavam mutações transmitidas (quadro 1).
Foram apresentados os resultados da semana 144 dos estudos GS 102 e GS 103 (COB), que serviram como
base para a aprovação da nova coformulação contendo elvitegravir (ELV) e cobicistat, associados a tenofovir/
emtricitabina (TDF/FTC). No estudo GS 102 o braço comparador foi o efavirenz (EFV) e no estudo GS 103
o atazanavir (ATV), contendo todos a combinação TDF/FTC. Do ponto de vista global foi demonstrada a não
inferioridade, vírica e imunitária, de ELV face aos comparadores. No acumulado das 144 semanas verificaramse 42 casos de falência vírica para o braço de ELV (6.0%), 28 (7,9%) para o EFV e 19 (5,3%) para o ATV.
Confirmando os resultados de análises intercalares, a emergência de mutações, conferindo resistência, foi de
18 casos (2,2%) para o ELV, 14 (3,9%) para o EFV e de dois (0,6%) para o ATV. A maioria dos 18 casos do braço
de ELV, desenvolveram, simultaneamente, mutações de resistência para os inibidores da integrase (15/18)
e para os inibidores da transcriptase reversa (17/18). Todos os 14 doentes do braço de EFV desenvolveram
mutações para os não-nucleósidos, mas, apenas, em quatro dos casos se verificaram mutações para os
nucleósidos. No braço de ATV os dois casos de emergência de mutações foram para os nucleósidos, não
havendo mutações para os inibidores da protease (quadro 2).
21.
Novidades do croi 2014
Embora com valores baixos de falência vírica, estes resultados chamam, de novo, a atenção particular que deve ser
dada aos doentes em tratamento com esquemas terapêuticos que incluam ARVs de baixa barreira genética, como é o
caso de ELV, e que se encontram refletidos nas Recomendações Portuguesas para o Tratamento da Infeção VIH/sida.
A quase ausência de mutações de resistência para a protease e o papel protetor que esta tem para os
nucleósidos foi, também, transparente nos resultados das 96 semanas do estudo NEAT 001/ANRS 143,
comparando os esquemas terapêuticos baseados em darunavir/ritonavir (DRV/r) com TDF/FTC ou raltegravir
(RAL). Foram efetuados 28 testes genotípicos dos 36 casos de falência vírica no braço de RAL e 13 de 15
casos de falência no braço de TDF/FTC. Não se detetou qualquer mutação neste último braço, tendo havido
cinco casos de mutações no braço de RAL, todas para os inibidores da integrase e num caso acumulando com
mutação para os nucleósidos (quadro 3).
O estudo ACTG 5257, em que se comparavam esquemas terapêuticos contendo ATV/r e DRV/r e RAL, associados a
TDF/FTC, mostrou melhor tolerabilidade no braço do inibidor da integrase, não existindo diferenças significativas
entre os três braços, quanto à eficácia vírica. À semelhança dos estudos anteriores, no braço de RAL foram
detetadas 18 (3%) de mutações, 11 das quais para a integrase. Destas, 10 casos foram acompanhados de
mutações para os nucleósidos e em sete casos ocorreram isoladamente mutações para os nucleósidos (quadro 4).
Dentro dos inibidores da integrase, que foram a grande novidade do CROI de 2014, surgiram os primeiros
resultados de dolutegravir (DLV) – o estudo SINGLE, comparando DLV associado a lamivudina (3TC)/abacavir
(ABC) e EFV/TDF/FTC e o estudo FLAMINGO, comparando DLV com DRV/r. Do ponto de vista do aparecimento de
mutações de resistência, DLV parece confirmar apresentar um perfil semelhante ao dos inibidores da protease,
comportando-se como um fármaco de alta barreira genética. No estudo SINGLE, às 96 semanas, em ambos os
braços verificaram-se 25 falências víricas (6%), mas apenas no braço de EFV foram detetados sete casos de
mutações para os nucleósidos. A análise das 48 semanas do estudo FLAMINGO mostra haver, apenas, dois casos
de falência vírica em cada braço do estudo, não sendo detetada qualquer mutação de resistência.
Quadro 1 – Mutações de resistência transmitidas detetadas por testes de genotipagem com
sensibilidade acrescida
Bulk Genotyping and Sensitive Test Results for 5 Transmitted
Drug Resistance (TDR) Mutations in 1070 specimens
Mutation
Bulk Genotype (%)
Sensitive test (%)
% Increase
K65R
K103N
Y181C
M184V
M41L
0 (0)
75 (7.0)
9 (0.8)
3 (0.3)
12 (1.1)
18 (1.7)
90 (8.4)
29 (2.7)
15 (1.4)
15 (1.4)
>340*
20
320*
500*
30
Cases of TDR
85 (7.9)
145 (13.6)*
70
* P <0.0001
52 (5.4%) of "wild type" virus cases had drug resistance
22.
José Vera
Novidades sobre resistências e interações farmacológicas
Quadro 2 – Mutações de resistência globais dos estudos GS 102 e 103, à semana 144
Study 102/103 - Overall resistance data through Week 144
Outcome, n (%)
Elvitegravir/Cobicistat/
Emtricitabine/Tenofovir DF
(N=701)
Efavirenz/ Emtricitabine/
Tenofovir DF
(N=352)
Atazanavir/Ritonavir +
Emtricitabine/Tenofovir DF
(N=355)
Wks 96-144
Total Over
144 Wks
Wks 96-144
Total Over
144 Wks
Wks 96-144
Total Over
144 Wks
Population analyzed
6 (0.9)
42 (6.0)
5 (1.4)
28 (7.9)
3 (0.8)
19 (5.3)
Emergent resistance
2 (0.3)
18 (2.2)
4 (1.1)
14 (3.9)
2 (0.6)
2 (0.6)
Primary INSTI
resistance
1 (0.1)
15 (2.1)
--
--
--
--
Primary NNRTI
resistance
--
--
4 (1.1)
14 (3.9)
--
--
Primary PI
resistance
--
-
--
--
0
0
2 (0.3)
17 (2.4)
1(0.3)
4 (1.2)
2 (0.6)
2 (0.6)
Primary NRTI
resistance
Quadro 3 – Falências víricas e mutações de resistência do estudo NEAT001/ANRS143, às 96 semanas
Virological failure during follow-up and resistance data
RAL + DRV/r
n=401
TDF/FTC + DRV/r
n=404
Protocol-defined virological failure (PDVF), N
66
52
Number of PDVF who met criteria for genotype
testing (HIV RNA > 500 copies/ml at or after W32
33
9
Number of patients with single unconfirmed
value of HIV RNA > 500 copies/ml at or after W32
(meeting criteria for genotype testing)
3
6
28/36
13/15
Genotype done, n
Major resistance mutations, n
NRTI
5
0
1(K65R)
0
PI
0
0
INI
5(N155H)*
--
*1 additional patient with T97A
Protocol-defined virological failure change of any component of the initial randomised regimen before W32 because
of confirmed insuficient virological response, defined as HIV-1 RNA reduction <log10 copies/mlby W18 of HIV-1 RNA
≥ 400 copies/ml at W24: failure to achieve virological response by W32 (confirmed HIV-1 RNA ≥ 50 copies/ml at
W32); confirmed HIV-1 RNA ≥ 500 copies/ml at any time after W32.
According to the protocol, genotypic testing was carried out by local laboratories when patients had a single VL >
500 copies/ml at or after W32.
23.
Novidades do croi 2014
Quadro 4 – Falências víricas e mutações de resistência do estudo ACTG 5257
Resistance to Study Agents
1809 Participants
295 Virologic Failures
1 Baseline Missing
56 VF Fazed to Amplity
ATV/r
RAL
DRV/R
75/94 VF
Available
65/85 VF
Available
99/115 VF
Available
9 Any Resistance
(1.5% of ATV/r)
18 Any Resistance
(3% of RAL)
4 Any Resistance
(<1% of DRV/r)
5 isolated M184V
1 Integrase mutation
2 T69D/T215AIT
1 K70N + M184 V
7 isolated M184V
1 isolated integrase mutation
7 Integrase + M184V
3 Integrase + M184V + K65R
3 isolated M184V
1 integrase mutation
Landovitz Rl, et al. CROI 2014, Abstract 85
24.
José Vera
Novidades sobre resistências e interações farmacológicas
Bibliografia
• Stekler J, Payant R, Beck I, et al. Transmitted HIV-1 drug resistance between partner-pairs.
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 88).
• Pozniak A, Markowitz M, Mills A, et al. Switch from NNRTI plus FTC/TDF To E/C/F/TDF maintains
HIV suppression and is well tolerated. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA 2014 (abstract 553LB).
• Raffi F, Babiker A.G, Richert L, et al. First-line RAL + DRV/r is non-inferior to TDF/FTC + DRV/r:
The NEAT001/ANRS143 Randomised Trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 84LB).
• Landovitz R J, Ribaudo H J, Ofotokun I., et al. Efficacy and tolerability of atazanavir, raltegravir,
or darunavir with FTC/tenofovir: ACTG 5257. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 85).
• Walmsley S, Berenguer J, Khuong-Josses M-A, et al. Dolutegravir regimen statistically superior to
tenofovir/emtricitabine/efavirenz: 96-wk data. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, USA 2014 (abstract 543).
25.
26.
Novidades sobre
infeção por VHC
Manuela Doroana
Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
27.
.27
Novidades do croi 2014
Manuela Doroana
Assistente Graduada com o grau de Consultor em Infeciologia desde 1997.
Docente livre da Faculdade Medicina desde 1994 e, convidada de 2003 a 2011.
Participação em 97 projetos de investigação desde 1989 em diferentes áreas: tratamento das infeções
oportunistas, tratamento da infeção VIH, co-infeções (VHC), infeções urinárias e pneumonias.
Atualmente Investigadora Principal de 17 ensaios clínicos em curso no serviço de Doenças Infeciosas
(GSUS114, GSUS0145, GSUS110, GSUS121, GSUS115, GSUS128, GSUS 111;PO456, VX105765, Maraviroc expanded acess; VIKING trial; A004567(MODERN study); START; NEAT; GSUS109 ; Guess estudo
observacional e Eurosida) Coordenadora nacional de 12 ensaios internacionais.
Responsável do H. de dia/Consulta de Imunodepressão de 2006 a 2010. Retomou essas funções de
Maio de 2011 a Dezembro de 2013.
Responsável pelo Centro de Investigação Clínica e Tratamento Integrado de Infeção VIH/Hepatites do
Serviço de Doenças Infeciosas do HSM desde Junho de 2011 até Dezembro de 2013. Elaborou o projeto
operacional sobre tratamento integrado infeção por VIH/sida e hepatites a partir do qual se trataram
138 casos de HVC (t. dupla-90 doentes: T.tripla- 48 doentes).
Membro consultor da Coordenação Nacional de Sida desde 2006 até 2014.
Vice-Presidente da APECS de 2002 a 2004 e de 2006 a 2008.
Realizou cerca de 250 Palestras.
Trabalhos publicados cerca de 65.
Participação em vários cursos de formação como palestrante na área de Infeção VIH e Hepatites desde
2005 até 2014 (Lisboa, Cascais, Brasil, Cuba, Angola, Moçambique, S.Tomé …).
Participação em vários advisor board tanto na área de infeção VIH como na área de tratamento das
hepatites: BMS; Gilead; Roche; MSD;Janssen; VIv.
28.
Manuela Doroana
Novidades sobre infeção por VHC
Novidades sobre infeção por VHC
A terapêutica da infeção por VHC tem uma importância premente na evolução e no seguimento dos infetados
por VIH.
Cerca de 50% das comunicações do CROI 2014 dedicaram a sua atenção à infeção por VHC, tendo como maior
relevo o seu tratamento.
Do ponto de vista epidemiológico, nos EUA estima-se a ocorrência de 17.000 casos por ano, de infeção aguda
por VHC, sendo relevante a transmissão da infeção através de sexo de homens com homens (MSM). No entanto,
em 20 a 30% dos casos, a infeção evolui, espontaneamente, para a cura. Segundo um estudo de Daniel Bradshaw, de Sydney, pensa-se que a carga vírica (ARN de VHC) no esperma estará aumentada na infeção aguda
por VHC e daí que a transmissão nesta fase seja muito mais fácil. Num estudo de coorte considerou-se que a
fragilidade da mucosa rectal facilitará a transmissão de VHC, nos casos de MSM. No entretanto, noutro estudo
concluiu-se que, apesar da mucosa rectal estar integra, ocorreu transmissão de VHC. Num estudo de Daniel S
Fierer de Nova Iorque, com sequenciação genómica, foi colocada a hipótese de que quando a transmissão de
VHC se processa através de drogas injetáveis (infeção percutânea) são transmitidos, por regra, vírus com diferentes caraterísticas genéticas e que quando a infeção é transmitida por via sexual (MSM) a população de vírus
tem caraterísticas genéticas uniformes.
Segundo Jean-Michel Pawlotsky, a terapêutica da infeção por VHC, com a finalidade de cura tem a ver, essencialmente, com dois parâmetros: a) A potência dos medicamentos, de modo a que haja uma interrupção na replicação vírica; b) a elevada barreira genética à resistência, que a combinação desses medicamentos possam
induzir, de modo a que essa interrupção se torne permanente.
Várias são as moléculas em investigação para o tratamento da infeção por VHC, estando algumas delas já aprovadas tanto nos Estados Unidos da América (FDA) como na União Europeia (EMEA), sendo, essencialmente, de
três grupos dos chamados antivíricos de ação direta (DAAs):
1. Inibidores da protease de VHC (NS3/4A) – telaprevir e boceprevir (aprovados pela EMEA), atuando somente no genótipo 1 e tendo uma baixa barreira genética à resistência. Segue-se uma nova onda de inibidores
da protease, o simeprevir (aguarda aprovação pela EMEA), que atua não só no genótipo 1, mas, também, no
genótipo 4, tendo, também, uma baixa barreira de resistência. Restam, ainda, o faldaprevir, o asuneprevir, o
ABT450 e o MK5172, sendo este último o inibidor da protease com caraterísticas pangenotípicas e com uma
elevada barreira genética à resistência.
2. Inibidores NS5A – o daclatasvir (aguarda aprovação pela EMEA) tem atividade nos genótipos 1 e 4 e o ledipasvir é ativo no genótipo 1, mas este com potencial de coformulação juntamente com o inibidor da polimerase – o sofosbuvir, com a capacidade de ser utilizada (a coformulação) sem interferão.
3. Inibidores da polimerase (NS5B) – tais como o sofosbuvir (aprovado pela EMEA) com a característica de ser
pangenotípico e apresentar uma elevada barreira genética de resistência.
Estes antivíricos para a hepatite C, já aprovados ou em fase aprovação, terão o grande benefício-associados
(ou não) à ribavirina, de constituírem, no futuro, esquemas terapêuticos livres de interferão.
29.
Novidades do croi 2014
Apesar das expetativas de se disponibilizar regimes terapêuticos livres de interferão, no CROI 2014, foram
apresentados alguns estudos sobre os inibidores da protease, nomeadamente, o telaprevir (TVR) associados a
interferão peguilado e ribavirina, dos quais se destacam, pelos bons resultados, os seguintes estudos:
1. Telaprevir treatment of HIV/HCV genotype 1 patients with severe fibrosis: Efficacy results to week 16 (A.
Gori)
Os critérios de inclusão foram: a) Infeção por VIH controlada (TCD4+ > 200 cel/mm3 e ARN-VIH indetetável
(> seis meses); b) TARVc estável e com esquema compatível com o inibidor da protease (IP) (> 8 semanas)
ou sem TARVc, mas com TCD4+ > 500 cel/mm3 e ARN-VIH < 50.000 cp/mL; c) fibroscan > 9.5 Kpa = fibrose
severa; d) doença hepática compensada; e) hemoglobina > 12g/dl, plaquetas > 90.000 ul/ml e neutrófilos >
1.500 ul/ml; f) clearance da creatinina > 70mL/min; g) alfafetoproteina < 50ng/ml. Os critérios de exclusão
foram: a) História de descompensação hepática; b) ecografia abdominal com lesões ocupando espaço (< 4
meses); c) albumina < 3,3 g/dl; d) bilirrubina > 1,8 X o normal; e) co-infeção por VHB; f) alterações da TSH ou
FT3 ou FT4; g) prolongamento do QT no ECG; h) doença psiquiátrica severa ou doença autoimune grave; i)
toxicodependência ou alcoolismo não controlados.
Foram incluídos 118 doentes, sendo 19 de Portugal, tratados com telaprevir associado a interferão peguilado (PegINF) mais ribavirina (RBV) durante 12 semanas, seguindo-se 36 semanas com PegINF associado a
RBV (quadro 1). Foram apresentados os resultados às 16 semanas (análise interina) de 102 doentes, sendo
os seguintes os dados basais – 67% tinham ARN-VHC ≥ 800,000 UI/mL; 41% apresentavam um grau de fibrose F4 e 59% tinham F3; 46% eram respondedores parciais a um tratamento prévio, respondedores nulos
ou tinham tido recaídas. Às quatro semanas 64% dos doentes tinham ARN-VHC < 25 UI/mL, isto é resposta
vírica rápida (RVR); 64% tinham ARN-VHC < 25 UI/mL indetetável às quatro e 12 semanas (resposta vírica
precoce) e 84% apresentaram ARN-VHC < 25 UI/mL indetetável às 12 semanas (numa análise ITT). A carga
vírica de VIH permaneceu indetetável nos doentes em terapêutica para VHC. Os efeitos adversos mais comuns foram hematológicos – 3% desenvolveram anemia de grau 3 ou 4, sendo que 2% descontinuaram TVR
e 1% desenvolveu exantema de grau 3.
2. Telaprevir in treatment experienced HIV/HCV G1 coinfected patients (ANRS HC 26 study group)
Neste estudo mais de 80% dos doentes obtiveram resposta vírica sustentada (RVS) às 24 semanas (após as
48 semanas do final de tratamento).
3. Faldeprevir plus Pegylated alfa-2a/ribavirin in HIV/HCV coinfection START verso4 (Douglas Dieterich)
Obtenção de 72% de resposta vírica sustentada em todos os grupos de doentes que estavam sob terapêutica antirretrovírica (TARV) com raltegravir (RAL), efavirenz (EFV) ou darunavir (DRV), mas as doses de faldaprevir foram ajustadas, consoante a TARVc, pois com DRV a exposição ao faldaprevir aumenta para 130%
e com EFV diminui para 35%. A ocorrência de exantema foi baixa (somente num doente). Numa subanálise
de grupos foi, também, observado que nos cirróticos e não-cirróticos a RVS foi, sensivelmente, a mesma 73
versus 72%, respetivamente. A duração da TARVc foi de 24 semanas.
4. Simeprevir /TMC 435)plus Peg/IFN/ribavirine in Genotype 1 HIV1 coinfection (study C212) (Douglas Dieterich)
30.
Manuela Doroana
Novidades sobre infeção por VHC
A RVS foi de 74%, às 12 semanas (variando de 57% nos respondedores nulos a 87% nas recaídas). Os doentes que estavam sob TARVc tiveram melhores resultados do que os que não estavam. Os efeitos adversos
reportados foram semelhantes aos dos mono-infetados, tais como a anemia, o exantema e a icterícia.
5.All oral combination of daclatasvir, asuneprevir and BMS 791325 for HCV genotype 1 infection (Trevor Hawkins)
Estudo que incluiu 166 mono-infetados, com um esquema sem interferão, utilizando três antiviricos de acção
direta (inibidor NS5A + inibidor da protease + inibidor da polimerase). Às 12 semanas a RVS foi > 90%, apesar
da prevalência elevada de G1a (82%), fibrose avançada e IL28 B não-C/C. A falência vírica registou-se em 11
dos doentes. Este regime foi muito bem tolerado e houve somente dois casos de descontinuação. Estão em
curso novos estudos de fase 3 com doses fixas da combinação DCV + ASV + BMS791325 na dose de 75mg.
6.Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of HCV Genotype 1,2 and 3 infection in Patients coinfected with
HIV (Photon 1) (Susanna Naggie)
Neste estudo, que incluiu 223 doentes, num regime sem interferão, constituído por sofosbuvir + RBV, verificou-se RVS às 12 e 24 semanas em infetados por VIH e com genótipos 1, 2 e 3 para VHC. A RVS foi semelhante à observada nos mono-infetados: a) G1 – resposta suboptima – 75% (somente em doentes sem tratamento prévio); b) G2 – 88% com 12 semanas de tratamento nos doentes sem tratamento prévio e de 92%
com 24 semanas de tratamento nos doentes experimentados; c) G3 – 67% com 12 semanas de tratamento
nos doentes sem tratamento prévio e de 88% com 24 semanas de tratamento nos doentes experimentados
(quadro 2). Este tratamento foi utilizado em doentes sob TARVc com inibidores da protease, nucleósidos e
não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa e inibidores da integrase. As falências foram registadas, apenas, em doentes com fraca adesão ao tratamento e não foram observadas mutações de resistência.
Não se registou qualquer alteração na contagem dos linfócitos TCD4+ nem na carga vírica de VIH. O sofosbuvir foi bem tolerado, havendo, apenas, sete casos de descontinuação devido a efeitos adversos.
Por último, assinalar que já foram programadas as opções de regimes terapêuticos para 2014, por Jean-Michel Pawlotsky, de acordo com os genótipos, mas referindo ainda esquemas com interferão (quadro 3).
Regimes com interferão
Sofosbuvir + PegINF + RBV (todos os genótipos)
Simeprevir + PegINF + RBV (G1 e G4)
Daclatasvir + PegINF + RBV (G1, G3 e G4)
Regimes sem interferão
Sofosbuvir + RBV (G2 e G3) – baseado nos resultados do estudo Photon
Sofosbuvir + simeprevir (G2 e G4) – baseado em amostras pequenas, mas no estudo Cosmos em doentes mono
-infetados sem tratamento prévio e nos não-respondedores a RVS foi de 100%.
Sofosbuvir + daclatasvir (G1, G3 e G4) – resultados do estudo em G1, previamente tratados com boceprevir
(BOC) ou TVR, em que se registou 100% de RVS.
De realçar o interesse do conhecimento das interações medicamentosas com os ARVs, ao utilizarem-se os novos DAAs, de modo a não se comprometer a eficácia do tratamento (quadro 4).
31.
Novidades do croi 2014
Quadro 1 – Telaprevir na terapêutica do G1 de VHC, em co-infetados por VIH, com fibrose grave
–resultados da semana 16
A. Gori,1 M. Doroana,2 O. Chermova,3 J. Rockstroh,4 D. Bánhegyi,5 C. Bergin,6 G. Verucchi,7 A. Hill,8 Hadacak,9 M. Nelson,10
1
San Gerardo Hospital, Divission of infections Diseases, Monza, Italy, 2Hospital de Santa Maria, Serviço de doenças Infeciosas, Lisbon Portugal, 3State Healthcare
4
5
6
Institution, Toyatti, Russian Federation, University Hospital Bonn, Department of internal Medicine, Bonn Germany, Szert László Hospital Budapest, Hungary, St
7
James's Hospital Department of Genitourinary Medicine and Infections Diseases, Dublin Ireland, University of Bologna, Division of Infections Diseases, Bologna
8
9
10
Italy, Janssen Research & Development High Wycambe, UK, Janssen Pharmaceuticals, Paris, France, Chelsea and Westmanster Hospital, London UK.
Recruitment by Country (ITT, N=102)
Hungary
4 (4%)
Belgium
2(2%)
UK
6 (6%)
Germany
7 (7%)
Italy
45 (44%)
Russia
19 (18%)
Portugal
19 (18%)
Adapted from Gori A et al. CROI 2014, Abst 663
Quadro 2 – Sofosbuvir e ribavirina para o tratamento dos genótipos 1, 2 e 3 de VHC em co-infetados por VIH – Photon 1
Sofosbuvir + RBV in HIV-Coinfected
PHOTON-1-Naive and expd, Gen 1, 2 and 3
Genotype 1
100
88%
90
SVR24 rate (%)
80
70
Genotype 2
Genotype 3
92%
75%
88%
67%
60
50
40
30
20
10
0
(Naggie et al. CROI 2014)
32.
N=114
N=26
N=24
N=42
N=17
Rx-naϊve
24 weeks
Rx-naϊve
12 weeks
Rx-expd
24 weeks
Rx-naϊve
12 weeks
Rx-exp
24 weeks
d
Manuela Doroana
Novidades sobre infeção por VHC
Quadro 3 – Opções terapêuticas para a terapêutica da infeção por VHC, 2014
Esquemas c/ interferão:
● Sofosbuvir + IFN + RBV - todos os genótipos
● Simeprevir + IFN + RBV - G1 e G4
● Daclatasvir + IFN + RBV - G1, G3 e G4
Esquemas s/ interferão:
● Sofosbuvir RBV - G2 e G3
● Sofosbuvir + simeprevir - G1 e G4
● Sofosbuvir + daclatasvir - G1, G3 e G4
Quadro 4 – Interações medicamentosas entre ARVs para a infeção por VIH e DAAs para a infeção
por VHC
Sofosbuvir
Sem interações
medicamentosas com Arvs
Simeprevir
Daclatasvir
Coadministração com indutores
do CYP3A não recomendada
IPs potenciados, efavirenz,
etravirina e cobicistat
Necessário ajuste de dose com
efavirenz e IPs (DRV/r, ATV/r)
33.
Novidades do croi 2014
Bibliografia
• Bradshaw D, Lamoury F, Catlett B, et al., Seminal HCV RNA level may mirror dynamics of plasma
HCV RNA in HIV-positive men with acute HCV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 676).
• Gori A, Doroana M, Chernova O, et al. Telaprevir treatment of HIV/HCV G1 patients with severe fibrosis: efficacy results to week 16. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 663).
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HIV-HCV G1 coinfected patients (ANRS HC26 TelapreVIH). Oral abstract.
• Dieterich D, Tural C, Nelson M, et al. Faldaprevir plus pegylated interferon alfa-2a/ Ribavirin in
HIV/HCV coinfection: START Verso4. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Boston, USA 2014 (abstract 23).
• Dieterich D, Rockstroh JK, Orkin C, et al. Simeprevir (TMC435) plus PegIFN/Ribavirin in HCV genotype-1/HIV-1 coinfection (Study C212). Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
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BMS-791325 for HCV genotype 1 infection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 25).
• Naggie S, Sulkowski M, Lalezari J, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for HCV genotype 1-3 infection in
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Boston, USA 2014 (abstract 26).
• Pawlotsky J-M. Interferon alfa-free treatment of HCV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, USA 2014 (abstract 60).
34.
Infeções
oportunistas e
tumores
(atualização)
Luís Caldeira
Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
35.
.35
VIH/SIDA
Luís Caldeira
Nascido em Lisboa, em 12 de Junho de 1956.
Licenciatura em Medicina pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências Médicas, em 1982.
Internato Médico de Doenças Infeciosas no Serviço de Doenças Infeciosas do Hospital de Santa Maria,
entre 1986 e 1991.
Especialista em Doenças Infeciosas pela Carreira Médica Hospitalar desde Julho de 1991 e pela Ordem
dos Médicos desde 1992.
Grau de Assistente Graduado (Consultor) da Carreira Médica Hospitalar desde 2001.
Prática clínica contínua na área das Doenças Infeciosas, designadamente na Consulta de Imunodepressão e Hospital de Dia de Doenças Infeciosas do Serviço de Doenças Infeciosas do Hospital SDI de
Santa Maria desde 1993 onde é responsável pela assistência em consulta de doentes com infeção por
VIH. Apoio, também, ao setor de Internamento deste serviço desde 2006, com apoio às visitas médicas
semanais. Mantém, desde 1993, atividade clínica diária que inclui apoio regular à Urgência Interna
(12 horas semanais de UI no SDI). Entre 1994 e 2001 teve a seu cargo a consulta de Imunodepressão do
Estabelecimento Prisional de Lisboa, onde o seu apoio incidiu, sobretudo, na área da infeção por VIH e
das hepatites crónicas.
Membro da Comissão Técnica de Medicamentos da Direção Geral dos Assuntos Farmacêuticos desde
1993 e, posteriormente, do INFARMED, desde 1995, com participação em numerosos processos de licenciamento nacionais, de reconhecimento mútuo e descentralizados.
Perito da Agência Europeia de Medicamentos desde 1997, tendo colaboração direta regular na avaliação de procedimentos centralizados de AIM. Destes destaca a sua participação na avaliação de eficácia
e segurança dos fármacos efavirenz, nelfinavir, entricitabina, entricitabina+abacavir, enfuvirtida,
etravirina e maraviroc, na área dos antirretrovirais, e, ainda, cidofovir, ertapenem e azitromicina.
Consultor da DAE do INFARMED, particularmente na área dos medicamentos antimicrobianos, com
responsabilidade atual na avaliação prévia de fármacos de uso hospitalar. Colaborador do Observatório do Medicamento do INFARMED desde 2004.
Membro da Subcomissão de Antimicrobianos do CHLN desde 2006 e da Comissão de Farmácia e Terapêutica do CHLN desde 2012.
36.
Luís Caldeira
Infeções oportunistas e tumores (atualização)
Responsável pelo processo de monitorização de fármacos, MCDTs e dispositivos do CHLN, organizado
pela ACSS desde 2012, coordenando o Grupo de Trabalho do CHLN neste processo.
Representante do CHLN no Programa Nacional do Medicamento Hospitalar desde Dezembro de 2011.
Representante do INFARMED na ação de monitorização de utilização de antimicrobianos ao nível
comunitário ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) e no ABC Project, Coordenado pela Universidade de Keele, Reino Unido, e conduzido na área da adesão à medicação crónica. É,
atualmente, um dos dois contact-persons de Portugal na ESACnet do ECDC.
Membro da Comissão Consultiva da Coordenação Nacional para o VIH (coordenador: Prof. Doutor
Henrique de Barros), até 2012.
Membro da Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica onde coordena o grupo de trabalho para o
Formulário Nacional de Medicamentos para a área do VIH.
Membro do grupo de trabalho do Plano Nacional de Prevenção das Resistências aos Antimicrobianos,
coordenado pelo Prof. José Artur Paiva, desde 2011.
No campo das comunicações orais, tem participado regularmente como docente e como coordenador
de docentes em vários mestrados na área das Doenças Infeciosas e da avaliação de medicamentos.
Assistente Convidado da Faculdade de Medicina de Lisboa desde 2012.
Coordenador, por parte da Subcomissão de Antimicrobianos, das 3 primeiras edições do Curso de
Quimioterapia e Prevenção das Infeções do CHLN, dirigido aos Internos do Ano Comum e com o apoio
da Coordenação do Internato Médico do CHLN, da Comissão de Controlo da Infeção Hospitalar e do
Centro de Formação.
Lecionou a cadeira semestral de Doenças Transmissíveis na Escola de Enfermagem São Francisco das
Misericórdias entre 1993 e 2010 (18 horas semestrais).
Membro do corpo editorial da publicação periódica “Infeção e Sépsis”.
Membro da Sociedade Portuguesa de Doenças Infeciosas.
37.
VIH/SIDA
Infeções oportunistas e tumores
(atualização)
É, hoje em dia, suficientemente claro que a disponibilização, a partir de 1996, de antirretrovíricos (ARVs)
permitindo as combinações triplas que vieram a ser vulgarmente designadas pelo acrónimo HAART (Highly
Active Anti-Retroviral Therapy) veio modificar, de forma dramática, a história natural da infeção por vírus
de imunodeficiência humana (VIH), criando um novo cenário no qual o conceito de “viver com VIH” ganhou
um novo sentido com o incremento substancial da sobrevida e da qualidade de vida, proporcionada pela
correta administração destas novas combinações terapêuticas de ARVs, designadamente pela redução muito
significativa da frequência das infeções oportunistas (IOs) e das neoplasias relacionadas com sida (NRS). Dados
decorrentes do HIV Outpatient Study indicam que a incidência de IOs diminuíu de 140/1.000 pessoas/anos,
em 1995, para 41/1.000 pessoas/anos em 1998, após dois a três anos de utilização destas combinações,
mantendo, depois, uma redução, mais lenta mas consistente, até 18/1.000 pessoas/anos, em 2007.
De acordo com os resultados publicados da análise de uma coorte observacional de grandes dimensões,
a partir de 2009 as IOs deixaram de ser a principal causa de mortalidade em infetados por VIH, desde que
outras comorbilidades não-associadas diretamente à infeção por VIH, como a cirrose hepática conotada com
as hepatites víricas, os incidentes cardiovasculares, as neoplasias não-relacionadas com sida (NNRS), entre
outras causas de morte mais “naturais”, passaram a ser predominantes nesta população.
Por outro lado, numa revisão recente publicada por Mocroft e cols. baseada em dados da coorte COHERE,
com mais de 12.000 episódios de IOs, ocorridos entre 2008 e 2010, focando a sua perspetiva na potencial
correlação entre a sua ocorrência e os valores de linfócitos TCD4+, mostrou uma redução de risco de 20/1.000
pessoas/anos, no grupo com contagens de linfócitos TCD4+ entre 200 e 349 células/mm3, para 4,1/1.000
pessoas/anos, em indivíduos com contagens superiores a 1.000 TCD4+/mm3. Na mesma publicação, o risco
de IOs era, também, significativamente, mais elevado no grupo com contagem de linfócitos TCD4+/mm3
entre 500 e 740 do que em indivíduos com contagens ≥ a 750 células, parecendo indicar que, mesmo com
valores relativamente elevados de linfócitos TCD4+, poderá persistir um ganho incremental, em termos da
recuperação da função imunitária, potencialmente, dependente do número absoluto dos linfócitos TCD4+.
Mesmo tendo em conta o facto de que a correlação com a contagem de linfócitos TCD4+ pode não ser linear e
de que não foi tido em conta o grau de disfunção, os dados referidos apontam, também, para a possibilidade
de que, mesmo com valores de linfócitos TCD4+ ≥ a 1.000, pode persistir um grau, potencialmente,
significativo de disfunção imunitária residual. Esta disfunção residual, a que autores como Lederman têm
dedicado um estudo substancial, tem, também, sido associada à persistência de outros biomarcadores
relacionados com a atividade inflamatória, tais como IL-6, sTNF, d-dímeros e proteína-C reativa, mas,
também, com indicadores de disfunção imunitária persistente com aumento da atividade citotóxica, tais
como a elevação continuada dos linfócitos TCD8+. Neste contexto, é plausível que possam persistir, numa
proporção eventualmente significativa de indivíduos infetados que transitam, como consequência de um
tratamento corretamente instituído, de graus mais avançados de disfunção imunitária possam, mesmo em
contexto de contagens de linfócitos TCD4+ elevadas, manter um risco residual de ocorrências de IOs e de
outras intercorrências dependentes da imunodepressão, a par com o risco aumentado de acasos de incidentes
(cardiovasculares, neoplásicos de, entre outros), decorrentes da inflamação persistente. Não é fácil, ainda,
prever de que modo o desenvolvimento de novas classes mecanísticas de ARVs pode vir a alterar este cenário
de morbilidade nos próximos anos.
38.
Luís Caldeira
Infeções oportunistas e tumores (atualização)
Convém notar que este cenário optimista apenas se aplica, na sua plenitude, a regiões nas quais a
disponibilização do arsenal farmacológico para o tratamento da infeção por VIH é universal e se acompanha
de acesso a meios laboratoriais de avaliação dos resultados. De facto, os benefícios registados em regiões do
globo com elevada taxa de prevalência da infeção, mas com escassos recursos económicos, como na África
subsariana, são muito menos relevantes, mesmo que pareça, quando comparados os valores de mortalidade
associada a VIH antes e depois da disponibilização da terapêutica antirretrovírica de combinação (TARVc),
nestas regiões, ser preferível ter medicação, mesmo que não adequada nem corretamente administrada, do
que não ter qualquer medicação.
Também, nas nações com elevados recursos económicos da União Europeia o benefício potencial da TARVc
parece longe de estar optimizado, tendo em conta a taxa de apresentação tardia, universalmente, registada,
nos grupos epidemiológicos mais relevantes, entre os quais se evidencia o dos indivíduos que adquiriram a
infeção por contacto heterosexual, onde a percentagem de indivíduos que acedem aos cuidados de saúde
com contagens de linfócitos TCD4+ < a 350 células/mm3 ou já com critérios de sida pode atingir os 35% .
Neste panorama se inclui Portugal onde, apesar da relevância epidemiológica deste grupo particular, os dados
oficiais registaram uma redução do número de IOs notificadas de 1.188 (1.084 infeciosas e 104 neoplásicas),
em 2003, para 475 (426 infeciosas e 49 neoplásicas), em 2011. Em Portugal, a maior variação no perfil das IOs
reportadas ao longo dos últimos anos, deveu-se à notável regressão da importância da tuberculose, em parte
devido à redução da taxa de incidência nacional desta patologia, enquanto que a pneumonia por P. jirovecii
continua a ser a IO mais vezes notificada.
Neste contexto, e tendo em conta a considerável escassez de publicações na literatura médica dedicada ao
maneio das IOs relacionadas com a infeção por VIH, ao longo dos últimos 10 a 15 anos, podemos concluir que
qualquer evolução favorável na sua importância clínica futura dependerá, quase exclusivamente, da eficiência
do acesso à TARVc.
Neoplasias na era da TARV – panorama atual
Depois de uma redução drástica da incidência de sarcoma de Kaposi (SK) e do linfoma primário do sistema
nervoso central, registada logo desde o advento das primeiras TARVs bem sucedidas para VIH, em meados da
década de 90, assistimos, também, a uma redução na incidência de outras neoplasias consideradas como critério
para o diagnóstico da sida, como o linfoma não-Hodgkin (LNH) e o carcinoma do colo uterino (CCU). O impacto
nestas duas patologias, no entanto, foi bastante menos significativo e só mais tardiamente evidenciado,
provavelmente devido à menor dependência destas neoplasias da magnitude da depressão imunitária.
Sendo claro, passados cerca de 15 anos sobre estas conjecturas, que este cenário não se confirmou parece,
ainda assim, que podem existir características epidemiológicas próprias na apresentação das neoplasias não
relacionadas com sida (NNRS) na população infetada por VIH. Estas caraterísticas, que podem abranger as
neoplasias mais vezes diagnosticadas na generalidade da população (cólon, mama, pulmão, próstata e pele),
merecem ser passadas em revisão, uma vez que levantam a questão da necessidade de uma intervenção
diferenciada das medidas de prevenção e rastreio das neoplasias nos infetados por VIH, e a sua inclusão
eventual nos cuidados médicos que devem constituir a Boa Prática Clínica nesta população.
Apesar das já numerosas publicações sobre o tema, restam ainda dúvidas consideráveis quanto à importância
relativa das NNRS, nos infetados por VIH. A maioria dos trabalhos de revisão, baseados em estudos de
observação de coortes, apresentam limitações metodológicas quer por poderem não reflectir, pela sua
relativa antiguidade, as caraterísticas demográficas e epidemiológicas da população infetada, que assistimos
atualmente, quer pela não inclusão de populações ativas de controlo entre os doentes não infetados,
39.
VIH/SIDA
baseando-se, geralmente, na comparação com dados históricos ou na metodologia de caso/controlo, quer,
ainda, por nem sempre terem em consideração causas potenciais de viés como as que resultam de diferenças
reconhecidas na distribuição demográfica e na incidência de fatores de risco, entre a população infetada e
a não infectada, sobretudo no que respeita aos hábitos tabágicos, alcoólicos, utilização de drogas e risco de
exposição a doenças de transmissão sexual.
Numa das mais interessantes publicações sobre o tema, Patel e colaboradores compararam os registos de
uma base de dados do (Center of Diseases Control (CDC), com cerca de 55.000 infetados, com mais de 300
milhões de registos originados nos arquivos de neoplasias de 13 regiões dos Estados Unidos, comparando
as taxas de incidência de diferentes tipos de neoplasias (NNRS e NRS), devidamente corrigidas, entre as
duas populações. Os rácios das taxas de incidência foram medidos em três períodos temporais (1992-95,
1996-99, 2000-03), permitindo, também, uma avaliação da evolução temporal das taxas de incidência das
diferentes neoplasias na população infetada. Tendo sido excluídas recidivas, metástases e neoplasias in situ
da análise, a dimensão da amostra permitiria detectar aumentos de incidência da ordem de 1,5 vezes, com
um grau de confiança de 80%, para seis tipos de neoplasia – SK, LNH, CCU, linfoma de Hodgkin (LH) e colorectal (CCR). A análise dos resultados mostrou aumentos, estatisticamente, significativos na incidência de
diversas neoplasias na população infetada por VIH, particularmente significativos (rácio normalizado das
taxas, RNT > 7,0) para o cancro anal (RNT: 42,9), vaginal (RNT: 21,0), LH (RNT: 14,7) e carcinoma hepatocelular
(CHC) (RNT: 7,7), com rácios de taxa de incidência mais marginais para o cancro do pulmão (3,3), melanoma
(2,6), orofaringe (2,6) leucemia (2,5), CCR (2,3) e renal (1,8), mas, em todos estes casos, atingindo valores
concordantes com significado estatístico. As incidências de cancro da mama e da próstata, por outro lado,
revelaram-se inferiores às das registadas na população não infetada, o que pode resultar, desde logo, das
diferentes curvas demográficas de ambas as populações e pôr em causa, desde logo, a sua comparabilidade. A
análise comparativa da evolução, ao longo dos três períodos, revelou uma redução significativa da frequência
de SK e LNH, mas não do CCU, a par com um aumento muito marcado do cancro anal, de um aumento ligeiro
mas significativo na incidência de melanoma, neoplasia da próstata e LH, e estabilidade nas incidências de
neoplasias da mama, pulmão, CCR, CHC, orofaringe e CCU. Observou-se uma correlação inversa da incidência
com os valores dos linfócitos TCD4+ para SK, LNH e CCU, como seria de esperar, mas também para o CCR, do
pulmão e da mama. O principal fator de risco para o CHC foi a co-infeção crónica por vírus hepatotrópicos.
Assim, será legítimo questionar se este aumento marginal depende de fatores ligados, especificamente, à
infeção por VIH, ou se pode ser explicada apenas por diferenças epidemiológicas entre esta população e a
não infetada, sendo certo que o aumento da sobrevida da população VIH deverá expô-la, só por si, a um risco
aumentado de ocorrência de NNRS.
Uma revisão publicada em 2007, por autores ligados à coorte prospectiva multinacional D:A:D, verificou
que, nesse ano, do total acumulado de 1.246 mortes, 193 se deviam a NNRS enquanto que as relacionadas
com NRS totalizavam apenas 112. As NNRS mais vezes causadoras de mortalidade eram o cancro do pulmão
(20%), neoplasias do tracto gastrintestinal (13%, incluindo o CHC) e o LH e outras neoplasias hematológicas
(7%) e o cancro anal (7%). Enquanto que a quase totalidade (95%) dos doentes tinha feito ou estava sob
TARV na altura da morte e o valor mediano da contagem de linfócitos TCD4+ era bastante superior para os
casos de NNRS (211 células/mm3) do que nos casos de NRS (75 células/mm3), uma análise multivariada
revelou que o risco de morrer por cancro aumentava com a descida dos valores dos linfócitos TCD4+ para
qualquer dos grupos de neoplasias (NNRS ou NRS), embora com muito menos amplitude para as NNRS – de
0,6/1.000 pessoas/ano com contagem de linfócitos TCD4+ > 500 células/mm3 para 6,0/1.000 pessoas/ano
com contagem de linfócitos TCD4+ < 50 células/mm3 para as NNRS, com taxas de incidência respectivas de
0,1/1.000 pessoas/ano e 20,1/1.000 pessoas/ano para as NRS, ou seja, um aumento de 10 vezes para as
40.
Luís Caldeira
Infeções oportunistas e tumores (atualização)
NNRS contra um aumento de 200 vezes para as NRS. A percentagem de doentes com mais de 400 linfócitos
TCD4+/mm3, na altura do diagnóstico de neoplasia, foi, apenas, ligeiramente superior para as NNRS (56%)
do que para as NRS (40%). Já a idade se revelou como um fator de risco que, embora relevante para qualquer
dos grupos de neoplasias, foi mais importante para as NNRS, com um aumento mais acentuado do risco de
morte por cada cinco anos de vida acrescidos. O tabagismo revelou-se como fator de risco independente,
apenas, para o cancro do pulmão, enquanto que a co-infeção crónica por vírus hepatotrópicos o foi, apenas,
para o CHC. Assim, a idade apresentou-se como um fator independente, da maior importância, na ocorrência
de neoplasias, enquanto que o impacto do estado imunitário parece ser, particularmente, importante para as
NRS e para valores mais baixos de linfócitos TCD4+. Fica por esclarecer se as contagens de linfócitos TCD4+ >
500 células/mm3 se associam com algum tipo de benefício adicional, na redução da incidência das NNRS.
Numa reanálise da mesma coorte, publicada em 2011, os autores debruçaram-se sobre a evolução da
incidência ao longo dos anos e sobre as taxas de sobrevida, após diagnóstico de NNRS. Verificaram, mais
uma vez, que a taxa de incidência de NNRS não se modificara, de forma significativa, entre 2004 e 2010,
observando taxas de mortalidade média, no primeiro ano após o diagnóstico, de 57% para o cancro do pulmão,
22% para o LH e 18% para o cancro anal. A idade avançada, o tabagismo e a utilização de drogas intravenosas
apresentaram-se como fatores de aumento da mortalidade, enquanto que valores elevados da contagem de
linfócitos TCD4+ se associaram com um aumento das taxas de sobrevida.
Uma outra revisão com base na coorte EuroSIDA, publicada por Reekie e cols. em 2010, avaliou os registos de
cerca de 14.500 infetados, tentando determinar a evolução temporal da incidência de NNRS e a sua eventual
relação com os níveis de linfócitos TCD4+. Dos 356 casos de NNRS detetados, cerca de metade (48,3%) foram
consideradas “neoplasias associadas a vírus” (anal, oral, da orofaringe, do laringe, da vulva e do pénis, LH e
CHC), 37,9% foram consideradas “neoplasias epiteliais não relacionadas com vírus” (incluindo pulmão, mama,
próstata, recto, cólon, estômago, esófago, pâncreas, rim, bexiga, de entre outros) e 13,7% foram classificadas
como “outras neoplasias”, incluindo o melanoma, leucemia e mieloma múltiplo. O cancro anal (69 casos), do
pulmão (31) e o melanoma (13) foram as NNRS mais vezes reportadas. De uma forma geral, a incidência das
NNRS associadas a vírus (p<0,0001) e das epiteliais não associadas a vírus (p<0,004) correlacionou-se de forma
inversa com a contagem de linfócitos TCD4+, mas o mesmo não se verificou para as “outras” NNRS (p<0,37). O
valor da carga vírica, por outro lado, não se correlacionou com a ocorrência de qualquer dos tipos de neoplasias.
O papel da infeção por VIH, como fator contribuinte para a ocorrência de neoplasias, poderá decorrer
de vários mecanismos. A depressão imunitária associada à história natural da infeção, na ausência de
intervenção farmacológica, pode facilitar quer a ocorrência, quer a gravidade das doenças neoplásicas.
Grulich e cols, em 2007, numa meta-análise de sete estudos em infetados por VIH e de cinco estudos
em transplantados, verificaram uma coincidência no aumento da incidência de neoplasias associadas a
vírus, tal como o SK e todas as associadas ao vírus do papiloma humano (VPH), do CHC e do LH, em ambas
as populações, não tendo, porém, observado aumento na incidência de neoplasias com origem epitelial.
Estes resultados parecem corroborar a importância da imunodepressão, como um fator importante para
a ocorrência de NNRS, desde que relacionadas com vírus oncogénicos e, nesse aspecto, não entram em
conflito com os dados da literatura citada anteriormente. Nesta perspetiva, poderá ser a perda de vigilância
epidemiológica, associada à progressão da infeção por VIH, o fator crítico que, permitindo a livre proliferação
de populações de vírus oncogénicos [VPH, vírus de Epstein Barr (VEB), vírus herpes humano tipo 8 (VHH8),
vírus das hepatites B (VHB, e C (VHC)], se manifesta pela maior incidência de complicações neoplásicas
associadas, habitualmente, a estes vírus. De facto, não deixa de ser notável que muitas das NNRS, que se
apresentaram com maior frequência em indivíduos com infeção por VIH, se podem enquadrar nesta categoria.
Citamos o cancro anal e todos os outros correntemente associados a VPH (vaginal, do pénis, da orofaringe,
41.
VIH/SIDA
da laringe e, eventualmente, do pulmão), o LH (VEB) e o CHC, associado à co-infeção crónica por VHC/VHB.
Por outro lado, os estudos citados apontam para um aumento, em geral, apenas marginal, de NNRS não associadas
habitualmente a vírus, como as da mama, cólon, próstata, estômago, pâncreas e urotélio. Não deveremos esquecer
que o tabagismo e o abuso de álcool podem ser, transversalmente, considerados como fatores de risco relevantes
para muitas destas neoplasias, pelo que é difícil concluir, em face dos dados disponíveis, se o eventual aumento
destas NNRS se deve a VIH ou ao perfil de fatores de risco próprios da população.
Nos estudos apresentados, o cancro do ânus ressalta como uma das NNRS mais frequentes nos infetados por VIH,
de tal forma que a sua eventual reclassificação, no grupo das NRS, tem sido defendida por uma série de autores. A
sua associação com o VPH está bem estabelecida, tal como a possibilidade de aquisição da infeção através de sexo
anal recetivo. Os subtipos de VPH considerados de alto risco, particularmente 16 e 18, são prevalentes nas lesões
invasivas, cuja frequência parece ser superior em co-infetados por VIH. O facto de que estas lesões são, também,
muito frequentes em indivíduos não infetados por VIH, com prática de sexo anal recetivo, parece indicar que a
elevada incidência, no contexto daquela infeção decorre, principalmente, da sobreposição epidemiológica para a
aquisição de ambas as infeções, à semelhança, aliás, do que tem sido aceite para o CCU. No entanto, tem-se vindo a
verificar que a ocorrência destas lesões e de cancro anal está, também, aumentada em indivíduos que adquiriram a
infeção por VIH por via sanguínea, o que não permite excluir o papel de outros fatores de risco potenciais para esta
neoplasia.
A infeção por VIH tem sido apontada, por alguns autores, como um cofator independente potencial para a
ocorrência do CHC, em doentes com co-infeção por VHC e VHB. No entanto, os estudos de coorte não se
debruçaram, de forma exaustiva, sobre a comparação das taxas de incidência entre a população infetada
por VIH e a não infetada. Sendo, em geral, admitido que a incidência do CHC é mais elevada na população
seropositiva para VIH, como parece indicar o estudo de Patel, citado anteriormente, nenhum estudo
teve em conta a necessária correção para os fatores de risco como as co-infeções por VHC e VHB/VHD,
designadamente as situações de co-infeção múltipla, para a presença de cirrose e para o alcoolismo ativo que
são, só por si, fatores fundamentais para o desenvolvimento de CHC. É de salientar que um estudo da coorte
Suíça de seropositivos para VIH, publicado em 2008, por Clifford e cols, não encontrou correlação entre a taxa
de incidência de CHC e a carga vírica, a contagem ou o nadir de linfócitos TCD4+, mas sim com o diagnóstico
prévio de sida. Neste contexto, é possível que o aumento significativo da sobrevida dos infetados por VIH
tenha sido um factor determinante para a emergência do CHC, num contexto em que a co-infeção por virus
hepatotrópicos aumenta, bem como a progressão para estádios mais avançados de doença hepática.
Desde há mais de uma década que a infeção por VPH vem sendo apontada como um cofactor potencial para
a ocorrência de cancro do pulmão, particularmente da variedade não microcítica. Um estudo publicado
por Akerman e cols, em 2001 demonstra o potencial para a sobre-expressão do Epidermal Growth
Factor Receptor (EGRF), importante marcador dos tumores não microcíticos, induzida pela presença das
oncoproteínas E6 e E7 do subtipo 16 do VPH, nos queratinocitos. Uma revisão publicada por Klein e cols, em
2008, refere uma taxa global de 24,5% de detecção de VPH no tecido de neoplasias pulmonares, variando
entre 15% no continente americano e 17% na Europa, até 35,7% na Ásia, com valores tão elevados como
69% na Grécia e 79% em Taiwan e no Japão. A identificação frequente de subtipos de VPH, considerados
de alto risco (16, 18, 31 e 33), reforça a possibilidade de este poder ser, a par do tabagismo, um cofactor
relevante para a ocorrência de carcinoma do pulmão. No entanto, a verificar-se esta correlação etiológica, o
aumento da incidência de cancro do pulmão, em doentes com infeção por VIH, pode representar, apenas, mais
uma das coincidências decorrentes da sobreposição epidemiológica que esta população possui para ambos os
vírus. Em todo o caso, a importância do tabagismo não pode de deixar de ser considerada como um factor de
relevância particular na população de infetados por VIH.
42.
Luís Caldeira
Infeções oportunistas e tumores (atualização)
A frequência aumentada com que o LH tem sido descrito, em associação com VIH, tem levado alguns autores a
propor, também, a sua reclassificação como NRS. A relação do LH, associado a VIH, com a infeção por VEB foi
já descrita e, embora a relação etiológica possa ser ainda objecto de controvérsia, pode ser evidenciada em
30-50% dos LH, ocorrendo em adultos na Europa e na EU, e podendo atingir mais de 3/4 dos LH, aparecendo
em doentes com infeção por VIH. Parecendo estabelecido que o LH, que ocorre no contexto da infeção por
VIH é, com frequência, mais agressivo na sua apresentação quer quanto ao tipo histológico, quer quanto à
extensão, refletindo-se num prognóstico vital, geralmente, mais reservado e, embora a sua incidência pareça
aumentar com o agravamento da depressão imunitária, essa correlação é fraca e pode ocorrer, com frequência
significativa, em doentes com bom estado imunitário.
Assim, se o aumento de incidência pode ser, facilmente, admitido para estas NNRS relacionadas com vírus
específicos, já não é tão claro o aumento de incidência de NNRS não associadas a vírus oncogénicos, como
se verificou para cancros como os do cólon, mama e próstata. Embora algumas das séries citadas tenham
indicado o melanoma como uma neoplasia, particularmente, frequente no contexto da infeção por VIH, uma
publicação de Lanoy e cols em 2008, baseada no HIV/AIDS Cancer Match Study, com cerca de 400.000
infetados, seguidos entre 1980 e 2004 e que compara a incidência de cancros da pele em doentes com
VIH com a população não infetada, não valorizou esse aumento como, estatisticamente, significativo,
encontrando, no entanto, um aumento do risco no grupo de transmissão homosexual, apresentando como
factor de risco a sobreexposição aos raios UV.
Outro tipo de fatores patogénicos potenciais das NNRS podem relacionar-se com a presença e replicação
activa de VIH, independentemente do estado imunitário. De facto, a possibilidade de a proteína tat de VIH
poder transativar oncogenes do hospedeiro ou destes poderem ser desreprimidos por outros genes de VIH,
têm sido apontadas como fatores etiopatogénicos possíveis. O facto de não ter sido demonstrada, até à
actualidade, correlação entre a incidência ou tipo de NNRS e a carga vírica de VIH ou a duração da infeção,
na ausência de TARV, não permite, só por si, afastar, definitivamente, estas hipóteses etiopatogénicas, se
tivermos em conta a dificuldade em normalizar as populações estudadas, para estas variáveis, nos estudos
retrospectivos publicados.
Quanto aos aspectos clínicos, admitimos que, de forma geral, as NNRS se apresentam de forma semelhante
tanto na população infetada, como na não infetada. Também, quanto à intervenção terapêutica, não existem
diferenças significativas, embora deva ser considerada a evidência de que a taxa de sucesso terapêutico
depende do estado imunitário nos infetados por VIH.
Se a revisão dos dados disponíveis deixa, ainda, questões importantes por resolver quanto aos aspetos
epidemiológicos e clínicos das NNRS, na população com infeção por VIH, pode-se aceitar, sem relutância, que
a prevenção da imunodepressão é um objetivo a perseguir no maneio destes doentes. De facto, os estudos
citados concluem, quase uniformemente, pela vantagem do início precoce da TARV, como forma de reduzir a
mortalidade por NNRS, argumento que, se não é definitivo, tem, no mínimo, um peso considerável na decisão
terapêutica, sobretudo em doentes mais idosos. Fica a questão relevante do comportamento epidemiológico
das NNRS na população, eventualmente maioritária, de indivíduos que, sob TARV, nunca apresentaram
depressão significativa da imunidade ou obtiveram uma restauração da sua imunidade.
43.
VIH/SIDA
Bibliografia
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44.
Comorbilidades
não-associadas à
sida
Eugénio Teófilo
Hospital Santo António dos Capuchos, CHLC, Lisboa
45.
.45
VIH/SIDA
Eugénio Teófilo
Eugénio Teófilo, born in 1966. Works in Hospital Santo António dos Capuchos: Centro Hospitalar de
Lisboa. Graduate from Medical College in 1990, Lisbon, Medical license 33726.
Internal Medicine Specialist in 1998. Consultant in Internal Medicine since 2005.
Works in a Hospital setting:
Main Practice: Diagnosis and Treatment of HIV infection and its Complications (Outpatient and
Inpatient wards).
— Inpatient work in Internal Medicine ward and in Intensive Care Unit (experience in invasive
hemodynamic monitoring, fiberoptic bronchoscopy, noninvasive and invasive ventilation, renal
replacement therapy practicing since 1996).
— Outpatient work treatment of HIV infected patients, clinical investigation in international trials
and advisory boards.
— Working Groups in Centro Hospitalar de Lisboa:
— Member of the Pharmaceutics and Therapy committee;
— Member of the Hospital Infection Control team;
— President of the Antibiotics Control team;
— Member of the Pharmacovigilance group;
— Healthcare professionals Education, teaching in several courses;
— Pressure Ulcers Prevention and Treatment;
— Hospital Infection Control;
— Epidemiology, Clinical Management and Treatment of HIV infection.
Clinical trials, as Principal Investigator (mainly fase 2/3 international randomized multicenter
trials):
GSK- CNA30024, CNA30032, APV2001, APV30003, APV3005, TCL1001, CCR100136;
 HPR2001, CNA109586, CNA110329;
BMS- AI424-097, AI400-900; AI424494, AI424 401;
ROCHE- T20-305/NV16391;
GILEAD- GS-02-1015, GS 183-0145,GS-US-236-0103, GS-US-216-0115, GX-EU-164-0413;
TIBOTEC- TMC114-C214, TMC278-209;
MSD- MK518-018, MK518-032;
46.
Eugénio Teófilo
Comorbilidades não-associadas à sida
ABBOTT- M06-802;
PFIZER- A4001050,A5271022, A4001095;
ViiV- MVC 115647.
Post Graduate Courses:
Tropical Diseases Medicine, Lisbon (1994-1995).
Transmissible Diseases Master, Universidade Nova de Lisboa (1999-2000).
Oral Communications (national and international meetings).
Published articles (national and international journals).
Work in the National Pharmacovigilance Center (IINFARMED) as medical expert (2000-2007).
47.
VIH/SIDA
Comorbilidades não-associadas à
sida
Os progressos no tratamento da infeção por VIH levou ao decréscimo de doenças definidoras de sida e,
simultaneamente, ao aumento muito acentuado da sobrevida dos infetados. Estes dois factos conduziram
à identificação de várias patologias que se tornaram mais prevalentes pelo envelhecimento da população
infetada, toxicidade medicamentosa e pela reconstituição imunitária.
As associações de antirretrovíricos (ARVs) de elevada potência levou à melhoria clínica, mas também ao
conhecimento de patologias relacionadas com a toxicidade medicamentosa. Para além das reações adversas
a curto prazo pela utilização de ARVs, começaram a surgir relatos de alterações morfológicas meses a anos
após utilização destes fármacos. A identificação da lipodistrofia levou a uma extensa investigação da possível
toxicidade metabólica da terapêutica antirretrovírica (TARV). Para além do óbvio risco cardiovascular,
também se identificou toxidade mitocondrial relacionável com resistência à insulina, miopatia, neuropatia
periférica, pancreatite, esteatose hepática e acidemia láctica, bem como a inibição de derivados da
transcrição nuclear, que têm sido associados a toxicidade hepática, óssea e dislipidemia. A inibição/indução
de vias enzimáticas, por alguns dos ARVs, tem sido, também, associada a distúrbios do metabolismo de
vitaminas e consequente impacto metabólico. A toxicidade hepática e renal, a médio-longo prazo, bem como
o eventual risco cardiovascular, de alguns medicamentos, representam um potencial risco para a saúde, que
deve ser monitorizado, durante o seguimento clínico dos infetados por VIH. Ainda em relação direta com os
ARVs destaca-se o risco de interações medicamentosas, que podem condicionar toxicidade direta ou, ainda,
perda de eficácia de terapêuticas dirigidas a outras patologias.
A melhoria da situação imunitária, após o início da TARV cursa, em alguns doentes, com agravamento
de patologias prévias ou pelo surgimento de novos sinais/sintomas. A situação mais frequente é o
aparecimento de febre sem causa definida. Também são frequentes o agravamento de queixas respiratórias,
gastrintestinais e dermatológicas. Os défices neurológicos ou oftalmológicos destacam-se pela potencial
gravidade.
A inflamação associada à infeção crónica por VIH parece estar, intrinsecamente, ligada à imunoativação
sustida devido ao compromisso precoce e profundo do aparelho digestivo, em particular do tecido linfóide
associado ao tubo digestivo (GALT).
A replicação aguda de VIH, nos gânglios linfáticos, leva à eliminação de determinadas subpopulações de
linfócitos T, nomeadamente os CD4+ Th17, que são fundamentais para manter a integridade da mucosa
intestinal, que em conjunto com a destruição das placas de Peyer causam a translocação de bactérias
e produtos tóxicos para a circulação sistémica e consequente ativação imunitária. Esta imunoativação
persistente conduz à senescência imunitária (identificada pela maior prevalência de linfócitos T CD57+ 28–) e
à inflamação crónica.
A inflamação tem sido implicada como mediador comum na fisiopatologia de algumas patologias como a
obesidade, diabetes e arteriosclerose e, curiosamente, há semelhanças biológicas entre infeção por VIH
e o envelhecimento. Em ambas situações há danos do ADN e perda da capacidade de reparação genómica,
alterações neuroendócrinas, sarcopenia, perturbações da apoptose e alterações imunitárias.
48.
Eugénio Teófilo
Comorbilidades não-associadas à sida
O fenótipo da fragilidade, típico dos doentes idosos, aparece mais precocemente nos infetados por VIH.
Nestes doentes identifica-se, ainda, um processo de osteopenia relacionada com VIH, potenciado por
alguns ARVs, havendo relatos de aumento de risco de fraturas nestes doente, também por sarcopenia
com consequente maior risco de queda. Por fim, o processo de alterações cognitivas, associadas ao
envelhecimento, a patologia metabólica (doença vascular cerebral, diabetes e dislipidemia) e o próprio VIH
podem condicionar limitações importantes da atividade diária dos doentes.
A doença cardiovascular assume um papel muito importante, pois há vários fatores de risco que estão
presentes nesta população de infetados, para além do papel do próprio VIH e, eventualmente, de alguns dos
ARVs. A dislipidemia e a resistência à insulina, associadas ao tratamento, bem como o tabagismo têm de
ser controlados. A manutenção da supressão vírica é um fator importante para proteção do risco da doença
cardiovascular.
No âmbito da inflamação crónica e do envelhecimento desta população tem-se observado um aumento
de tumores não definidores de sida, vários relacionados com infeções víricas crónicas. O que, atualmente,
tem mais impacto é vírus do papiloma humano (VPH), largamente conhecido pela sua capacidade de induzir
carcinoma do colo do útero (que na forma invasiva é uma doença definidora de sida), mas a sua importância
atual tem a ver com o aumento de tumores anogenitais, sobretudo do canal anal. Não há, ainda, dados que
confirmem o eventual aumento de incidência de tumores da cabeça e do pescoço associados, também, a este
vírus. Ainda neste grupo o carcinoma hepatocelular, pela evolução mais rápida da história natural deste tumor
nos co-infetados por vírus hepatotrópicos (VHB e VHC), tem-se tornado mais relevante.
Dos tumores não relacionados com agentes infeciosos, os do pulmão, rim e estômago, o seminoma e o
melanoma são, significativamente, mais frequentes nos infetados por VIH. Alguns destes tumores, como o do
pulmão, podem estar dependentes do facto do tabagismo ser mais frequente na população dos infetados por
VIH do que na população em geral, mas outros como o gástrico ou do rim não têm este tipo de associação.
Um fator importante, que tem sido discutido, é se o facto dos infetados por VIH assintomáticos, se manterem
em imunossupressão por períodos prolongados não poderá ser um fator determinante no risco oncogénico.
Não há dados que possam confirmar esta hipótese, mas, também, não há dados que a permitam refutar. Do
mesmo modo, é importante definir a necessidade de eventual vigilância de outros tipos de subpopulações do
sistema imunitário, como as células NK, responsáveis pela vigilância oncológica e componente importante da
imunidade inata. Por fim, o tratamento oncológico dos infetados por VIH tem particularidades que advêm de
comorbilidades que condicionam, por exemplo, doença hepática ou renal e eventuais interações que possam
ocorrer com a própria TARV.
49.
VIH/SIDA
Bibliografia
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50.
Otimização da
terapêutica
antirretrovírica
Luis Enrique Morano Amado
Hospital do Mexoeiro, Vigo
51.
.51
VIH/SIDA
Luis Enrique Morano Amado
Licenciado en Medicina y Cirugía, por la Universidad de Santiago de Compostela. 1976-1980.
Medico Interno Residente (MIR), Servicio de Medicina Interna, Hospital Juan Canalejo. 1981-1985.
A Coruña.
Especialista en Medicina Interna.
Especialista en Medicina del Trabajo.
Especialista en Doenças Infecciosas por la Ordem dos Médicos de Portugal.
Doctor en Medicina y Cirugía. Universidad de A Coruña. Año 2000.
Premio Extraordinario de Doctorado. Universidad de A Coruña. Año 2000.
Director de la Escuela Universitaria de Enfermería del Hospital Meixoeiro (Vigo). Universidad de
Vigo 1997-2012.
Profesor Asociado del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Santiago de Compostela 2007-2014.
Medico de la Unidad de Patología Infecciosa del Hospital Universitario de Vigo, 1990-2014. Vigo.
España.
Vocal de la Junta Directiva del Grupo de Estudios de las Hepatitis Víricas (GEHEP) de la Sociedad
Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).
Vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Iberoamericana de Infectologia (SIAI).
Miembro de la Comissão de Honra Internacional de la Revista Portuguesa de Doenças Infeciosas.
52.
Luis Enrique Morano Amado
Otimização da terapêutica antirretrovírica
Otimização da terapêutica
antirretrovírica
La situación actual de limitación de recursos y el impacto presupuestario del tratamiento antirretroviral
hace necesario una gestión correcta del gasto sanitario. El establecimiento de estrategias de optimización
basadas en guías de práctica clínica permite una optimización de la terapia antirretroviral (TAR). Un elevado
número de pacientes mantienen buen control virológico e inmunológico de la enfermedad tras la implantación
de estrategias de optimización. Las estrategias de optimización permiten reducir el gasto asociado al
tratamiento antirretroviral, y son medidas eficientes. Es fundamental una correcta selección de los pacientes
candidatos a llevar a cabo estrategias de optimización y monitorizar estrictamente la adherencia. La
optimización se puede realizar en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo en base a seleccionar un
fármaco eficaz, con el menor numero de comprimidos posibles y con una buena relación coste/efectividad. La
ponencia se va a centrar en las estrategias de optimización del tratamiento, en pacientes con terapia previa y
carga viral plasmática (CVP) indetectable.
Se considera que la CVP es indetectable cuando es menor de 50 copias/mL. La mayoría de los ensayos clínicos
de cambio de TAR incluyeron pacientes que habían mantenido este nivel de supresión virológica durante al
menos seis meses. Los resultados son por lo tanto aplicables preferiblemente a pacientes con este período de
supresión. Como norma general, cuanto más prolongado sea el período de supresión virológica, más probable
es que el cambio de TAR no se asocie a fracaso virológico.
Existen muchos motivos para cambiar un régimen de TAR eficaz (toxicidad, presencia de comorbilidades,
interacciones farmacológicas, disminución del número de comprimidos o de dosis diarias, requerimientos
dietéticos, embarazo y coste del TAR), cada uno de los cuales puede constituir un objetivo para el cambio. Sin
embargo, todos los casos de cambio de TAR eficaz comparten el objetivo común y prioritario de mantener
la CVP indetectable. Antes del cambio, se debe realizar una evaluación minuciosa de la historia de fracasos
virológicos del paciente y de los estudios de resistencias; además, debe valorar diferentes aspectos del nuevo
régimen, como su potencial toxicidad, sus interacciones farmacológicas, sus restricciones dietéticas y su
actividad sobre el VHB (en caso de que el paciente esté coinfectado por el VHB).
El cambio puede ser proactivo, cuando se realiza preventivamente, o reactivo, cuando el régimen actual ha
dejado de ser el ideal para el paciente debido a alguno de los motivos anteriormente reseñados.
¿Cuándo se debe cambiar un régimen de TAR eficaz?
El cambio proactivo es recomendable cuando existen evidencias que avalan que el paciente tiene mayor
riesgo de presentar un efecto adverso grave o irrecuperable si se mantiene el TAR actual que si se cambia.
Un ejemplo paradigmático es la lipoatrofia causada por inhibidores de transcriptasa análogo de nucleósido
timidínicos (ITIAN).
El cambio reactivo es obligado si el efecto adverso desaparece tras el cambio de TAR, como, por ejemplo, los
efectos del sistema nervioso central (SNC) causados por efavirenz (EFV). El médico no debe asumir que un
TAR es óptimo para su paciente solo porque la CVP está suprimida. En todas las consultas el clínico debe de
preguntar con detalle acerca de la dificultad del paciente para cumplir adecuadamente con el TAR actual.
53.
VIH/SIDA
Después de cambiar los fármacos, el mantenimiento de la supresión virológica es la regla en pacientes sin
historia de fracasos virológicos. El cambio de TAR es más complicado en pacientes con fracasos virológicos
previos que pueden haber causado el archivo de mutaciones de resistencia. En esta situación se debe diseñar
una nueva pauta que no reduzca la barrera genética del régimen. Esto es crítico cuando se cambia un TAR que
incluye un inhibidor de la proteasa (IP) potenciados con ritonavir (RTV). En esta situación se debe diseñar
una nueva pauta que tenga en cuenta una eventual resistencia archivada bien sea confirmada o bien sea
sospechada.
Existen suficientes datos para hacer una recomendación fuerte de cambio de farmaco (tabla 1) en los
siguientes escenarios:
• Cambio proactivo de ITIAN timidínicos zidovudina (ZDV), estavudina (d4T) por abacavir (ABC) o tenofovir
(TDF). En esta situación hay evidencias de que los beneficios del cambio superan ampliamente al riesgo de
aparición o empeoramiento de lipoatrofia, si se continúa el tratamiento con análogos timidínicos.
• Cambio reactivo de EFV en pacientes con efectos adversos del SNC.
• Cambio reactivo de IP/r si existe diarrea que interfiere con la calidad de vida del paciente.
• Cambio reactivo de TDF en pacientes con disminución del FG estimado o disfunción tubular. No hay datos
para precisar un umbral de FG o parámetros de tubulopatía a partir del cual el cambio sea obligado. Se
debe de emplear el juicio clínico teniendo en cuenta la función renal/tubular antes del inicio de TDF, la edad
y la existencia de otros fatores que puedan empeorar la función renal.
• Cambio reactivo de TDF en pacientes con osteoporosis u osteomalacia. No hay datos para precisar un
umbral de densidad mineral ósea a partir del cual el cambio sea obligado. Es preciso descartar múltiples
causas secundarias, por ejemplo hipovitaminosis D, antes de atribuir la disminución de la densidad mineral
ósea exclusivamente a TDF.
Existe evidencia preliminar de que el TAR con un solo comprimido podría aumentar la adherencia y disminuir
las hospitalizaciones, pero no una evidencia definitiva para hacer una recomendación fuerte que respalde este
cambio en la mayoría de los pacientes.
A. – Cambio entre antirretrovirales de la misma clase
A. 1. – ITIAN
A. 1.1. – Cambio de d4T o ZDV por TDF o ABC:
Varios ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el cambio de d4T o ZDV por ABC o TDF es
seguro virológicamente y produce una mejoría o estabilización de la pérdida de la grasa subcutánea. Si
se realiza determinación del HLA-B*5701, no parecen existir diferencias entre ABC y TDF en cuanto al
mantenimiento de la supresión virológica.
A. 1.2. – Cambio de ABC/3TC a TDF/FTC:
Tres ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el cambio de ABC/3TC a TDF/FTC es seguro
virológicamente y produce disminuciones de colesterol LDL y total y de triglicéridos, sin cambios en el
cociente colesterol total/HDL. La caída del FG estimado es mayor en los pacientes que cambian a TDF/
FTC especialmente si el tercer fármaco es un IP/r.
A. 1.3. – Cambio de TDF a ABC:
54.
TDF se ha asociado con una disminución de la densidad mineral ósea independiente de la presencia
o no de otros factores de riesgo de osteoporosis, la cual es mayor que con ABC. En un ensayo clínico
aleatorizado con un reducido número de pacientes con osteopenia u osteoporosis, el cambio de TDF a
Luis Enrique Morano Amado
Otimização da terapêutica antirretrovírica
ABC produjo un incremento de la densidad mineral ósea en el fémur pero no en la columna vertebral, si
bien la ausencia de control por otros factores de riesgo de pérdida de densidad mineral ósea constituye
una limitación del mismo.
A. 2. – ITINN (Inhibidor transcriptasa inversa no nucleósido)
A. 2.1 – Cambio de EFV/TDF/FTC a Rilpirina (RPV)/TDF/FTC
Dos ensayos clínicos no aleatorizados con un reducido número de pacientes sugieren que el cambio es
seguro virológicamente y puede mejorar la toxicidad persistente del SNC causada por EFV. La larga
vida media de EFV y su capacidad de inducción enzimática sobre el CYP3A4 origina una disminución de
las concentraciones plasmáticas de RPV que parece no tener trascendencia en pacientes que ya han
alcanzado la supresión virológica. No hay datos que apoyen este cambio en pacientes con replicación
del VIH no suprimida.
A. 2.2. – Cambio de EFV a Etravirina (ETR):
Este cambio es seguro virológicamente y puede mejorar la toxicidad persistente del SNC causada por
EFV. En pacientes estables sin efectos adversos del SNC causados por EFV no se producen cambios
apreciables en la sintomatología del SNC.
A. 2.3. – Cambio de EFV a Nevirapina (NVP):
Un ensayo clínico aleatorizado con un reducido número de pacientes y un sub-análisis post-hoc de
un ensayo clínico sugieren que el cambio es seguro virológicamente y puede mejorar la toxicidad
persistente del SNC y la elevación del colesterol-LDL causada por EFV. Tanto EFV como NVP son
inductores del CYP3A4. Debido a la larga vida media de EFV y a su efecto inductor enzimático, cuando
se cambia de EFV a NVP, las concentraciones de NVP pueden ser infra-terapéuticas si ésta se inicia a
dosis de 200 mg una vez al día. Cuando se realiza el cambio, NVP puede utilizarse a dosis completa (400
mg al día) sin necesidad de escalada de dosis durante dos semanas.
En pacientes con CVP suprimida no se aplica la limitación de uso de NVP según la cifra de linfocitos
CD4+ que se emplea en los pacientes sin TAR previo. Múltiples estudios en pacientes con CVP
indetectable han demostrado que el riesgo de hepatotoxicidad de NVP no se incrementa cuando
este farmaco se administra por primera vez a pacientes con cifras de linfocitos CD4+ superiores a las
recomendadas para el TAR de inicio.
A. 2.4. – Cambio de EFV o NVP más 2 ITIAN a EFV/TDF/FTC:
Un ensayo clínico abierto ha demostrado que en pacientes tratados con dos ITIAN y EFV o NVP el
cambio a EFV/TDF/FTC es seguro virológicamente, en los pacientes en los que se considere adecuado
disminuir el numero de comprimidos diarios.
A. 3. – Inhibidores de la proteasa
A. 3.1. – Cambio de Atazanavir (ATV/r) + ABC/3TC a ATV no potenciado + ABC/3TC
Este cambio solo se puede realizar si ABC y 3TC son completamente activos. Un ensayo clínico ha
demostrado que el cambio es seguro virológicamente y se asocia a una disminución de los niveles de
bilirrubina, colesterol total, LDL y triglicéridos. Por lo tanto, se puede optimizar este régimen, cuando
sea deseable evitar RTV debido a la potenciación de la toxicidad de ATV (hiperbilirrubinemia) o a
toxicidad (dislipemia, diarrea) o riesgo de interacciones con RTV.
A. 3.2. – Cambio de ATV/r + TDF/FTC a ATV no potenciado + ABC/3TC
Un ensayo clínico aleatorizado ha demostrado que el cambio de ATV/r+TDF/FTC a ATV+ABC/3TC es
seguro virológicamente y se asocia con disminución de la concentración de bilirrubina plasmática y con
mejoría de los biomarcadores de disfunción tubular renal y óseos. La relevancia clínica de los cambios
en los biomarcadores tubulares y óseos es desconocida. Por lo tanto, este cambio, es una opción para
aquéllos en los que convenga evitar el uso tanto de TDF como de RTV.
55.
VIH/SIDA
A. 4. – Inhibidores de la integrasa
El cambio de raltegravir a la combinación de Tenofovir+Emtricitabina+Elvitegravir/cobicistat, ha
demostrado mantenimiento de la CV indetectable, con la ventaja de cambiar a un regimen coformulado de
un solo comprimido al dia.
B. – Cambio a antirretrovirales de distinta clase
B. 1. – Cambio de tenofovir a raltegravir (RAL)
Un ensayo clínico de brazo único efectuado con reducido número de pacientes tratados con un IP/r+ TDF/
FTC y que presentaban disminución de la densidad mineral ósea (T score de al menos -1) ha demostrado
que el cambio de TDF a RAL (con o sin FTC) mantiene la supresión de la replicación vírica y se asocia a
una mejoría significativa de la densidad mineral ósea en fémur y cadera así como de los marcadores de
remodelación ósea. Este cambio es una opción en pacientes con disminución de la densidad mineral ósea.
B. 2. – Cambio de efavirenz a raltegravir
En pacientes que toleran EFV, un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego ha demostrado que el cambio
de EFV a RAL mejora los niveles de lípidos (colesterol total y LDL y triglicéridos) así como que en algunos
de ellos mejora las escalas de ansiedad y de estrés, manteniendo la supresión virológica. El cambio de
EFV a RAL es una opción en pacientes con efectos adversos del SNC causados por EFV. No hay datos para
recomendar un cambio proactivo en pacientes sin síntomas del SNC ni datos comparativos de este cambio
frente al de otros fármacos, que tampoco causan efectos adversos del SNC. También cambio de EFV a RAL
es una opción en pacientes con dislipidemia causada por EFV.
B. 3. – Cambio de enfuvirtida (ENF) a raltegravir
Un ensayo clínico aleatorizado ha demostrado que el cambio de ENF a RAL es seguro virológicamente y
evita la administración parenteral.
B. 4. – De IP a ITINN
B. 4.1. – Cambio de IP a EFV/TDF/FTC
Un ensayo clínico abierto ha demostrado que en pacientes tratados con dos ITIAN y un IP el cambio
a EFV/TDF/FTC mantiene la supresión de la replicación vírica y se asocia con una mejoría de los
triglicéridos y el colesterol-HDL, pero que son más frecuentes los efectos adversos de EFV sobre el
SNC. Por lo tanto este cambio, permite disminuir el número de comprimidos diarios, pero es posible que
los pacientes experimenten efectos adversos del SNC por la toma de EFV.
B. 4.2. – Cambio de IP a NVP
Múltiples estudios han demostrado que el cambio de IP -mayoritariamente no potenciados con
RTV- a NVP mantiene suprimida la replicación viral, aunque se asocia con una mayor incidencia de
efectos adversos hepáticos. No hay datos relevantes para el cambio desde un inhibidor de la proteasa
potenciado con RTV.
56.
B. 4.3. – Cambio de IP/r a RPV/TDF/FTC
Un ensayo clínico abierto ha demostrado que el cambio desde un régimen de 2 ITIAN + 1 IP/r a la
coformulación RPV/TDF/FTC es seguro virológicamente y se asocia a una mejoría en los niveles de
colesterol total y LDL, del cociente CT/HDL y de los triglicéridos así como a una mejoría de los efectos
adversos gastrointestinales causados por los IP, con la consecuente disminución en el numero de
comprimidos.
Luis Enrique Morano Amado
Otimização da terapêutica antirretrovírica
B. 4.4. – Cambio de IP/r a RAL
Dos ensayos clínicos han demostrado que el cambio de IP a RAL es seguro virológicamente si los dos
ITIAN son completamente activos. El cambio se asocia con una mejoría de los niveles de colesterol
total y LDL, del cociente CT/HDL y de los triglicéridos. Los resultados del estudio SPIRAL sugieren
que si el tiempo de supresión viral es muy prolongado, el riesgo de fracaso virológico es menor,
independientemente de la actividad de los ITIAN.
C. – Monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir
La monoterapia con DRV/r una vez al día o LPV/r dos veces al día no han demostrado a largo plazo la noinferioridad frente a la terapia triple en los análisis por intención de tratar, si se considera el cambio de
terapia aleatorizada igual a fracaso. La no inferioridad sí que se ha demostrado en los análisis por intención
de tratar pura (ignorando los cambios de tratamiento, fundamentalmente las reinducciones con los ITIAN
retirados previamente). No existe acuerdo sobre cuál de estos análisis es más relevante clínicamente.
En los ensayos clínicos de monoterapia con DRV/r o LPV/r con seguimiento virológico adecuado no se ha
demostrado un incremento en el riesgo de selección de resistencia a inhibidores de la proteasa. En los
pacientes con monoterapia tampoco se ha demostrado un aumento en el riesgo de deterioro neurocognitivo
asociado al VIH, replicación viral discordante en el líquido cefalorraquídeo, aumento de los biomarcadores de
inflamación o incremento del ADN celular del VIH integrado.
Comparada con la TAR triple, la monoterapia con DRV/r o LPV/r no ha demostrado beneficios a largo plazo
aparte del ahorro económico. Sin embargo, tampoco hay datos empíricos que justifiquen que si un paciente es
capaz de mantener la supresión virológica con DRV/r o LPV/r en monoterapia sea necesario utilizar además
dos ITIAN. No existe evidencia suficiente para recomendar el cambio proactivo a monoterapia con DRV/r o
LPV/r en aquellos pacientes que cumplan los criterios para el uso de esta estrategia. Sin embargo, tampoco
existen evidencias para oponerse al uso de monoterapia con DRV/r o LPV/r si el clínico quiere evitar o prevenir
los efectos adversos causados por los ITIAN. Los factores que predicen el éxito de la monoterapia son:
adherencia elevada, supresión virológica prolongada y profunda y cifra nadir de linfocitos CD4+ mayor de 100
células/µL. La monoterapia con ATV/r no se recomienda debido a los peores resultados obtenidos en ensayos
clínicos. Por lo tanto, la monoterapia con DRV/r una vez al día o con LPV/r dos veces al día es una opción para
evitar o prevenir los efectos adversos causados por los ITIAN si el paciente cumple los siguientes criterios: 1)
ausencia de hepatitis crónica B; 2) CVP menor de 50 copias/mL durante al menos seis meses; 3) ausencia de
mutaciones en el gen de la proteasa o de fracasos virológicos previos a IP; y 4) buena adherencia al TAR.
En las tablas 2 y 3 se resumen las evidencias sobre la eficacia de realizar alguno de los cambios de regimenes
antirretrovirales, anteriormente comentados.
Seguimiento posterior a un cambio de TAR en pacientes con carga viral indetectable
Después de un cambio de TAR en este contexto se debe evaluar en un plazo de 3-6 semanas el mantenimiento
de la supresión virológica y las determinaciones de laboratorio pertinentes en función del motivo del cambio
(lipidograma, función renal, etc.). Una vez demostrada la continuación de la supresión virológica el paciente
puede continuar con las revisiones periódicas cada 4 o 6 meses.
57.
VIH/SIDA
Tabla 1 — Recomendaciones sobre la necesidad de cambio de TAR asumiendo que se puede
mantener la supresión virológica tras el mismo.
ART actual
Motivo del cambio
Necesidad de cambio
Grado de
recomendación/
evidencia sobre la
necesidad del cambio
AZT o D4T
Prevenir/revertir
lipoatrofia
Obligado
A-I
EFV
Sintomatología SNC:
mareo, trastornos del
sueño
Obligado
A-I
TDF
Osteopenia/Osteoporosis.
Si se demuestra una
implicación directa de
TDF y se corrigen otros
factores causales
Variable dependiendo de
la magnitud de pérdida de
densidad mineral ósea y
de la existencia o no de
otros factores causales
A-II
EFV
Toxicidad SNC subclínica
No. No se ha demostrado
beneficio
A-II
IP/r
Diarrea y otros síntomas
gastrointestinales
asociados a ritonavir
Obligado
A-III
TDF
Disminución del filtrado
glomerular, disfunción
tubular
Variable dependiendo de
la magnitud de descenso
de filtrado glomerular y
de la disfunción tubular y
de la existencias de otros
factores potencialmente
causales
A-III
IP/r
Dislipidemia, alto riesgo
cardiovascular
Variable. No se ha
demostrado que el cambio
sea mejor que el uso
de hipolipemiantes ni el
impacto sobre el riesgo
cardiovascular
B-III
Múltiples
comprimidos
Comprimido único
No se ha demostrado que
el cambio sea necesario
en la mayoría de los
pacientes
B-III
58.
Luis Enrique Morano Amado
Otimização da terapêutica antirretrovírica
Tabla 2 — Recomendaciones sobre el cambio entre antirretrovirales de la misma clase según
el motivo del mismo, ordenados por evidencia sobre la eficacia del cambio, asumiendo que se
puede mantener la supresión virológica tras el cambio de TAR
TAR actual
Motivo del cambio
TAR nuevo
Grado de
recomendación/
evidencia sobre la
eficacia del cambio
AZT o D4T
Prevenir aparición o empeoramiento de lipoatrofia
ABC
A-I
AZT o D4T
Prevenir aparición o empeoramiento de lipoatrofia
TDF
A-I
ABC/3TC-ATV/r
Hiperbilirrubinemia, dislipidemia
ABC/3TC+ATV
A-I
2 ITIAN + EFV o
NVP
Disminución del número de
comprimidos diarios
TDF/FTC/EFV y
TDF/FTC/RPV
A-I
2 ITIAN + 1 IP/r
BID
Disminución del número de
tomas/comprimidos y evitar
toxicidades
2 ITIAN + 1IP/r QD
A-I
EFV
Sintomatología SNC
ETV
A-II
TDF/FTC/EFV
Sintomatología SNC
TDF/FTC/RPV
A-II
EFV
Sintomatología SNC
NVP
A-II
TDF
Osteopenia/Osteoporosis
ABC
A-II
2 ITIAN + IP/r
Prevenir toxicidad por núcleos (t)idos
DRV/r QD o LPV/r
BID en monoterapia
B-I
TDF/FTC-ATV/r
Hiperbilirrubinemia, disminución filtrado glomerular,
disfunción tubular, osteopenia/osteoporosis
ABC/3TC+ATV
B-II
EFV
Dislipidemia
NVP
B-II
59.
VIH/SIDA
Tabla 3 — Recomendaciones sobre cambios a antirretrovirales de una nueva clase, según el
motivo del mismo, ordenados por evidencia sobre la eficacia del cambio, asumiendo que se puede
mantener la supresión virológica tras el cambio de TAR
TAR actual
Motivo del cambio
TAR nuevo
Grado de
recomendación/
evidencia sobre la
eficacia del cambio)
2 ITIAN + IP/r
Disminución número
comprimidos, dislipidemia,
síntomas gastrointestinales
TDF/FTC/RPV
A-I
Enfuvirtida
Evitar administración
parenteral
RAL
A-I
EFV
Sintomatología SNC
RAL
A-II
TDF/FTC + IP/r
Osteopenia/Osteoporosis
RAL + IP/r ± FTC
A-II
IP/r
Dislipidemia
RAL
B-I
EFV
Dislipidemia
RAL
B-I
2 ITIAN + IP/r
Disminución del número de
comprimidos diarios
TDF/FTC/EFV
B-I
IP/r
Dislipidemia
NVP
B-III
Sólo se han incluido cambios para los que al menos existe un ensayo clínico pertinente y con análisis
sobre el efecto adverso particular.
La recomendación es fuerte si existe al menos un ensayo clínico de calidad que avale una mejoría del
balance riesgo/beneficio después del cambio.
60.
Luís Enrique Morano Amado
Otimização da terapêutica antirretrovírica
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www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2014/gesida-guiasclinicas-2014-tar.pdf.
61.
62.
A crise económica
e o impacto
na terapêutica
antivírica
(VIH e VHC)
José Gabriel Saraiva da Cunha
Hospitais da Universidade de Coimbra, CHUC, Coimbra
63.
.63
Controvérsias
José Gabriel Saraiva da Cunha
Professor Associado, com Agregação, de Doenças Infeciosas da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
Membro do Conselho Científico da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
Assistente Graduado Sénior da carreira hospitalar de Doenças Infeciosas.
Diretor do Serviço de Doenças Infeciosas do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.
Membro de diversas Sociedades Científicas nacionais e internacionais.
Past-President da Sociedade Portuguesa de Doenças Infeciosas e Microbiologia Clínica.
Editor da Revista Portuguesa de Doenças Infeciosas e da versão portuguesa da revista Lancet Infectious Diseases.
64.
José Gabriel Saraiva da Cunha
A crise económica e o impacto na terapêutica antivírica (VIH e VHC)
Te
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A crise económica e o impacto na
terapêutica antivírica (VIH e VHC)
65.
66.
História natural
da hepatite C
Isabel Pedroto
Hospital de Santo António, CHP, Porto
67.
.67
Hepatites víricas
Isabel Maria Teixeira de Carvalho
Pedroto
Concluiu a licenciatura em Medicina em 1985 na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.
É Assistente Hospitalar Sénior de Gastrenterologia e Diretora do Serviço de Gastrenterologia do Centro Hospitalar do Porto e Coordenadora da Urgência Regional de Gastrenterologia.
Em 2003 concluíu a Pós-Graduação em Gestão para Médicos da Faculdade de Economia e Gestão da
Universidade Católica Portuguesa e formação em Auditoria Clínica pelo National Institute of Clinical
Excellence.
De 2006 a 2009 foi Adjunta da Direção Clínica para as áreas do Risco, Qualidade e Segurança e Diretora do Departamento de Qualidade, Risco, Higiene e Segurança. Os seus interesses Clínicos e de Investigação incluem as hepatites víricas, a hipertensão portal e a hemorragia digestiva alta.
Exerce a sua atividade assistencial no Serviço de Gastrenterologia do Centro Hospitalar do Porto
sendo responsável pela consulta diferenciada de Hepatologia e pela área de Hipertensão Portal na sua
vertente endoscópica.
Participou em vários ensaios clínicos, nacionais e internacionais e moderou e foi preletora em múltiplas reuniões nacionais.
É Professora convidada do Módulo de Gastrenterologia da Disciplina de Clínica Médica da Licenciatura de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar e Aluna de Doutoramento em Ciências Médicas pelo Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar com a tese "Acute Upper Gastrointestinal Bleeding: Using Quality Data for Operational and Clinical Improvement".
É atualmente membro do Conselho Regional de Qualidade da Ordem dos Médicos e do Conselho Nacional de Auditoria e Qualidade da Ordem dos Médicos.
É membro do Conselho Nacional para a Qualidade na Saúde.
Está inscrita nas Sociedades Portuguesa de Gastrenterologia, Endoscopia Digestiva e na Associação
Portuguesa para o Estudo do Fígado.
É membro da European Association for the Study of Liver Diseases.
68.
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
História natural da hepatite C
Introdução
A hepatite C (HC), inicialmente denominada de hepatite não-A, não-B, foi considerada uma condição
relativamente benigna, sem as manifestações clínicas típicas das hepatites A e B; especulou-se se esta hepatite
não-A, não-B era uma hepatite vírica distinta ou, pelo contrário, uma simples elevação das transaminases, em
relação com eventos pós-operatórios. O assunto ficou clarificado quando, há 25 anos, se identificou vírus da HC
(VHC) e se verificou que cerca de 50% dos infetados mantinha transaminases elevadas, mesmo assintomáticos.
Subsequentemente, a histologia hepática demonstrou que a hepatite crónica assintomática se acompanhava
de fibrose moderada, severa ou cirrose em 20% dos casos. A preocupação cresceu quando surgiram registos
esporádicos de carcinoma hepatocelular (CHC), em doentes com episódios prévios de hepatite não-A, não-B,
tendo esta associação sido confirmada em estudos posteriores.
Atualmente, sabe-se que a HC é uma doença heterogénea e é responsável por morbilidade e mortalidade
consideráveis. VHC infeta cerca de 170 milhões de pessoas em todo o Mundo. Setenta e cinco a 85% dos
infetados desenvolve infeção crónica. A maioria dos infetados que progridem para a cronicidade (60-80%
desenvolve hepatite crónica). No entanto, cerca de 30% apresenta níveis de alanina aminotransferase (ALT)
persistentemente normais, apesar do ARN de VHC ser detetável no soro. Aproximadamente um terço tem um
curso progressivo por um período de 10-30 anos (figura 1).
No entanto, à medida que o conhecimento sobre a HC foi evoluindo, percebeu-se que para se compreender
a sua história natural era necessário responder a três questões: 1) Qual é a taxa de resolução espontânea
da HC?; 2) naqueles doentes que não resolvem espontaneamente, que consequências se podem antecipar,
com que frequência e para quando?; 3) que variáveis ou fatores de risco condicionam a progressão fibrótica?
Assim sendo, o que se pode dizer a um infetado por VHC quando questionado sobre a evolução da sua doença?
Apesar do teste para VHC ter sido desenvolvido em 1989, a história natural da infeção é, parcialmente,
entendida e a evolução cirrogénica é muito variável. Em 2001, Freeman e cols., publicaram uma meta-análise
de 153 estudos a qual confirmou a heterogeneidade dos resultados – o desenvolvimento de cirrose foi de
24% (11-37%), em infetados por VHC após transfusão, enquanto que esta evolução foi relatada em, apenas,
4% dos dadores de sangue, sugerindo que a probabilidade de evolução para doença hepática avançada parece
depender mais do tipo de estudo e da tipologia de cuidados, sendo estes possíveis fatores de enviesamento
dos resultados obtidos. E de facto, para definir a história natural da HC seria necessário: 1) Estabelecer, com
precisão, a data da infeção; 2) definir o início da doença; 3) selecionar um grupo de controle adequado, sem
infeção; 4) selecionar infetados nunca tratados e segui-los por um longo período de tempo, sem tratamento;
5) monitorizar, prospetivamente, os resultados finais esperados e inesperados; 6) registar, rigorosamente,
os cofatores de progressão da doença (por exemplo, álcool, outros vírus e doenças metabólicas). Nos
estudos disponíveis, maioritariamente retrospetivos, as estratégias de seleção dos doentes são variáveis
e a maioria dos critérios supramencionados não são cumpridos. Em geral, o início agudo da infeção não é
passível de identificação. Os cofatores associados a maior gravidade da doença hepática não são, em regra,
descritos. As biopsias hepáticas seriadas foram, apenas, realizadas num número limitado de estudos. Estas
dificuldades têm contribuído para a controvérsia acerca da evolução, a longo prazo, havendo investigadores
que consideram que o desenvolvimento de cirrose e CHC seriam a regra e não a exceção, enquanto que outros
afirmam que, apenas, uma pequena proporção de infetados evoluem para doença hepática descompensada e
CHC.
69.
Hepatites víricas
A hepatite C aguda e a resolução espontânea
A HC aguda refere-se aos primeiros seis meses de infeção e pode (ou não incluir) sintomas ou sinais clínicos,
sendo observada em 15-30% dos infetados, ocorre cinco-12 semanas após a exposição e dura duas-12
semanas. A HC aguda sintomática é, em geral, leve, envolvendo sintomas inespecíficos, como letargia e
mialgias, podendo a icterícia ser, também, observada. A infeção inicial carateriza-se pela deteção do vírus
no sangue, dois-14 dias após a exposição, pelo aumento dos níveis da ALT e da aspartato aminotransferase
(AST) e, ainda, pelo aparecimento gradual do anticorpo específico para VHC (Ac anti-VHC, 20-150 dias após
a exposição). A dinâmica do ARN de VHC, no início da infeção aguda, pode ser caraterizada por três fases:
1) Pré-ramp-up, da exposição a níveis quantificáveis ​​de ARN de VHC; 2) ramp- up (oito-10 dias); 3) fase de
plateau (45-68 dias). Os níveis elevados do ARN de VHC, durante o primeiro mês de infeção, são preditivos de
resolução espontânea. Após a fase de plateau, os níveis do ARN de VHC diminuem, podendo, então, ocorrer a
eliminação (figura 2a). A dinâmica vírica diverge entre os três a quatro meses após a infeção, constituindo o 4º
mês a altura ideal para a intervenção terapêutica precoce. Estas caraterísticas da dinâmica vírica, na infeção
aguda por VHC, incluindo flutuações nos níveis de ARN de VHC (flutuações que são muitas vezes > 1,0 log10,
durante um período de quatro a oito semanas) e os baixos níveis do ARN de VHC (<105 UI/ml – os pico iniciais
altos não são, em geral, detetados), são de crucial importância no diagnóstico e na seleção dos candidatos à
terapêutica. Níveis elevados de ALT ocorrem, com frequência, perto da fase final do plateau da infeção (4060 dias após a infeção), e, por vezes, podem indiciar o diagnóstico da HC aguda (figura 2b). Os valores da ALT
podem rondar as 400-1.000UI/ml (normal – <30-40UI/ml), mas muitos doentes têm aumentos limitados e,
cerca de 20%, ultrapassam as 1.000UI/ml. Como seria de esperar, a infeção sintomática associa-se a níveis
de ALT mais elevados que a assintomática. Em 20-40% dos indivíduos, a infeção aguda é seguida da resolução
espontânea, definida como níveis não detetáveis ​​do ARN de VHC no sangue, sendo que os restantes cerca de
75% progridem para infeção crónica. Vários fatores, como o sexo feminino, o polimorfismo C/C da IL28B, os
níveis séricos de IP10 (proteína induzida pelo interferão gama) e o genótipo 1 (G1) foram associados a maior
probabilidade de resolução espontânea. Em 2013, Beinhardt e cols. publicaram no Journal of Hepatology, um
score capaz de discriminar aqueles que evoluem para a cura daqueles que necessitam de tratamento, com
uma sensibilidade de 71-81% e especificidade de 82-100%. Os candidatos a variáveis foram a IL28B C/C, a
idade, o pico de bilirrubina, o grau de declínio da viremia à 4ª semana, os níveis séricos de IP10 e a presença de
células CD4+ Th1.
Embora os indivíduos com HC aguda sintomática sejam, com frequência, identificados, a maioria são
assintomáticos e, portanto, o diagnóstico de HC aguda é, em regra, fundamentado na seroconversão com
aparecimento do Ac anti-VHC. De facto, existe uma considerável heterogeneidade nas definições de caso
nos vários estudos, nomeadamente nos intervalos de seroconversão do Ac do VHC e nos limiares de ALT
utilizados. Em 2012, Hajarizadeh e cols. publicaram no Journal of Hepatology uma revisão sistemática, na
qual incluíram 195 artigos, com 87% (n=169) fornecendo uma definição de caso de infeção recente por VHC.
Os critérios mais utilizados foram seroconversão (77%), elevação da ALT (68%) e viremia detetavel (63%).
No entanto, nos estudos que utilizaram a seroconversão para Ac anti-VHC, o período entre os dois últimos
achados serológicos foi muito variável, de quatro semanas a quatro anos, sendo mais vezes usado o intervalo
de seis-12 meses. A diversidade foi, também, considerável no que respeita à caraterização do limite da ALT,
variando entre duas a 20 vezes o limite superior do normal. A seroconversão do Ac foi o único critério em 41%
dos estudos, enquanto que os restantes utilizaram, pelo menos, dois. Nestes estudos foram utilizados vários
termos para descrever a infeção por VHC, na fase inicial, incluindo "aguda", "recente", e "recém-adquirida".
Os autores desta revisão sugerem que o termo infeção "aguda” descreve uma infeção cuja duração prevista
é inferior a seis meses (26 semanas) e inclui: 1) ARN de VHC detetável e Ac anti-VHC–, com subsequente
seroconversão para Ac anti-VHC+; 2) as manifestações clínicas (incluindo a icterícia) ou uma ALT>10 vezes
o normal e início dos sintomas ou pico da ALT, nas 20 semanas que precedem o diagnóstico (o início dos
70.
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
+
sintomas ou o pico da ALT situam-se na 6ª semana após a exposição); 3) seroconversão para Ac anti-VHC ,
com Ac negativo há, pelo menos, 26 semanas. As últimas guidelines da EASL sustentam estes critérios e
apresentam as suas recomendações (figura 3).
A maioria dos infetados evolue para a cronicidade. Não existem indicadores fiáveis de
​​ resolução espontânea,
embora vários fatores se tenham associado com maior probabilidade de eliminação espontânea de VHC (tabela
1). A HC crónica carateriza-se pela persistência do ARN de VHC no sangue durante, pelo menos, seis meses
após o início da infeção aguda. Esta evolução é afetada por muitos fatores, incluindo a idade da aquisição da
infeção, o sexo, a etnia e o desenvolvimento de icterícia durante a fase aguda. A evolução para a cronicidade é
menor nos indivíduos mais jovens. No estudo NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), a
taxa de cronicidade foi de 30%, nos indivíduos com menos de 20 anos e de 76% no grupo com idade >20 anos.
Estudos que seguiram crianças com hepatite C, pós-transfusão, indicam que apenas 55% - 60% permanece com
viremias positivas na idade adulta. No estudo italiano Dionysos, a taxa de cronicidade foi de 56% para indivíduos
entre os 12-25 anos e de 87% para aqueles com mais de 25 anos. Os afro-americanos evoluem mais para a
cronicidade do que os caucasianos ou os hispânicos. Um trabalho prospetivo de Baltimore, em toxicómanos
intravenosos, mostrou uma prevalência de infeção crónica por VHC em 95% dos afro-americanos. O estudo
NHANES revelou, também, uma maior taxa de infeção crónica entre os afro-americanos (86%), em comparação
com os caucasianos (68%). Ambos os estudos, NHANES e Dionysos, mostraram percentagens semelhantes nos
dois sexos. Mas a taxa de cronicidade parece ser menor nas mulheres, particularmente nas mulheres jovens.
Este achado é evidenciado na análise de dois surtos de HC ocorridos em grávidas, que receberam imunoglobulina
Rh contaminada. Após 17 anos de observação, das 704 mulheres de nacionalidade irlandesa verificou-se que
55% tinham HC crónica. O mesmo valor foi encontrado em 917 alemãs, também contaminadas com globulina
infetada, 20 anos mais tarde – 43% com história de icterícia e 60% naquelas que permaneceram anictéricas. A
genética é, também, um determinante da probabilidade de eliminação espontânea do VHC – alelos HLA de classe
II DRB1*11 e DQB1*0301, associaram-se à resolução espontânea da infeção. Um polimorfismo de nucleotídeo
único (rs12979860), num local perto do gene IL28B, demonstrou influenciar as taxas de eliminação do ARN do
VHC. Num estudo de 1.008 doentes, a presença do alelo C/C associou-se a taxas de resolução espontânea de
50-55% em comparação com 16-20% para o alelo T/T. Num outro estudo de 284 doentes, o alelo C/C estava
presente em 73% dos 69 indivíduos que eliminaram espontaneamente o ARN do VHC e em 46% daqueles com
infeção persistente.
A hepatite C crónica e a progressão da fibrose
A história natural da HC é muito variável e é apenas, parcialmente, compreendida. A taxa e a velocidade de
progressão da doença inicial leve para severa (ou complicada) varia muito de um indivíduo para o outro e é,
fortemente, influenciada por cofatores. Por este motivo (e porque a doença progride lentamente e durante
décadas) tem sido difícil a análise de dados observacionais, que acompanhem todo o curso da doença crónica.
Vários tipos de estudos foram desenvolvidos para avaliar a evolução da infeção – retrospetivos, prospetivos
e retrospetivos-prospetivos (figura 4). Nos estudos retrospetivos, o tempo de infeção era avaliado pela
data de uma primeira transfusão de sangue ou de derivados ou do consumo endovenoso de drogas e os
doentes estudados foram, apenas, os enviados a centros de referência. Esta metodologia introduziu fatores
de enviesamento porque, por um lado, a data de infeção era imprecisa e, por outro, apenas foram incluídos
doentes com doença hepática mais avançada. Como seria de esperar, o pior cenário advém dos estudos
retrospetivos, como demonstrado no trabalho de Kiyosawa e cols. (231 doentes), no qual o intervalo entre a
transfusão e o diagnóstico de HC foi de 29 anos (tabela 2). Dados semelhantes foram relatados por Tong e
cols. – o seguimento de ±3,9 anos (1-15 anos) de 231 doentes com HC pós-transfusional demonstrou que sete
doentes (5%) desenvolveram CHC e 20 (15%) morreram, oito de cirrose descompensada, 11 de CHC e um de
pneumonia. Niderau e cols. avaliaram 838 doentes ARN de VHC+, referenciados para um centro terciário.
71.
Hepatites víricas
O tempo médio de seguimento foi de 50,2 meses. À entrada no estudo, 16,8% dos doentes eram cirróticos,
maioritariamente Child-Pugh A. Morreram 62 doentes (3,7%) e a mortalidade relacionou-se com a presença
de cirrose e a duração da infeção. Por outro lado, nos estudos prospetivos verificou-se que, durante um
período de quatro-16 anos, a evolução cirrogénica foi de 1-20% e o desenvolvimento de CHC foi raro e
a mortalidade relacionada com a doença hepática foi de 0-3,7%. A avaliação da evolução da infeção, em
adultos jovens, que até aos três anos tinham sido submetidos a cirurgia cardíaca revelou, 20 anos depois,
que apenas 55% dos inicialmente infetados mantinham viremia e que a presença de fibrose ou cirrose era
escassa. Do mesmo modo, os dois estudos realizados em mulheres irlandesas e leste-alemãs, supracitados,
revelaram, cerca de 20 anos mais tarde, que cerca de 50% tinham valores normais de aminotransferases e
ausência de fibrose na biopsia hepática. Apenas no primeiro grupo foi detetada evolução para cirrose, em
2% das infetadas. Outros dois estudos foram realizados em grupos de toxicodependentes. O primeiro, com
um período de observação de nove-15 anos revelou uma taxa de desenvolvimento de cirrose baixa e que a
probabilidade de evolução para doença hepática terminal aumentava com a idade (> 38 anos), com a ingestão
alcoólica e com a co-infeção por VIH. O segundo, com um período de infeção de 25 anos, mostrou que apenas
54% dos doentes, originalmente, infetados mantinham viremia e que, apenas, 6% dos doentes apresentava
cirrose ou tinha sido transplantado. Ou seja, os estudos retrospetivos avaliaram doentes em fase mais
avançada, os prospetivos estudaram doentes transfundidos, durante um período relativamente curto, e os
retrospetivos e prospetivos permitiram acompanhar doentes de várias origens, idades e sexo.
Estes últimos trabalhos sugeriram que a progressão era mais benigna nos jovens e nas mulheres. De facto,
a HC crónica associa-se a um risco aumentado de cirrose hepática e, em consequência, de todas as suas
complicações, como as decorrentes da hipertensão portal e do CHC. Um grupo australiano examinou 57
trabalhos, publicados na década de 90, envolvendo indivíduos em consulta em centros de referência, grupos de
doentes com hepatite pós-transfusional, dadores diagnosticados aquando de uma dádiva de sangue e indivíduos
com hepatite adquirida na comunidade. Vinte anos após a aquisição da infeção tinha evoluído para cirrose 24%
dos doentes transfundidos, que no momento da infeção tinha uma idade média de 42 anos, 22% dos doentes
estudados em centros de referência, com idade média inicial de 29 anos, 7% dos doentes com hepatite adquirida
na comunidade, cuja média inicial de idades era de 26 anos e 4% dos dadores, com idade média de 22 anos. A
análise de outros dados permitiu concluir que a idade mais avançada na altura da infeção, o sexo masculino e a
ingestão alcoólica eram os fatores mais importantes de progressão da HC crónica. Este grupo estimou, ainda,
que a progressão para cirrose, decorridos 20 anos, seria de cerca de 7%. Em 2006, Sweeting e cols. avaliaram
971 doentes de três coortes e mostraram que, passados 20 anos, a prevalência de cirrose era de 23% num
centro de referência, comparativamente com os 6% num coorte de dadores. Em 2008, a meta-análise de Thein
e cols., que incluiu 111 estudos (33.121 doentes), concluiu que a probabilidade cumulativa e global de cirrose
hepática aos 20 e 30 anos, após o início da infeção, era de 16 e 41%, respetivamente, mas de 7% (4%-14%) nos
estudos retrospetivos e prospetivos e de 18% nos estudos conduzidos em centros especializados (16%-21%).
A duração da infeção foi o principal fator de progressão fibrótica.
Considerando que a história natural da infeção pode ser ao longo de décadas, em vez de anos, a progressão da
fibrose na biopsia hepática foi estudada em dois tipos de trabalhos, transversais e longitudinais, usando os
scores de METAVIR ou Ishak. Os estudos transversais, nos quais é realizada, apenas, uma biopsia, baseiamse em modelos matemáticos e assumem uma progressão linear da fibrose. Adicionalmente, a data da
infeção pode não ser fiável. Nos estudos longitudinais, a taxa de progressão da fibrose pode ser, claramente,
demonstrada entre duas biopsias. A sua desvantagem é de que, habitualmente, são grupos pequenos de
doentes e muito selecionados, logo pouco representativos da taxa de progressão global. Acresce o facto do
tempo entre as duas biopsias ser, habitualmente, muito curto, se considerarmos a história natural da infeção.
O maior estudo transversal, com 1.157 doentes, mostrou uma taxa média de progressão da fibrose de 0,133
72.
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
pontos de fibrose METAVIR/ano (0,125-0,143), o equivalente a uma evolução média de 30 anos até à cirrose
(28-32 anos). Um achado importante foi o de que diferentes grupos de doentes apresentavam diferentes taxas
de progressão – esta foi maior nos homens do que nas mulheres (0,15 vs 0,11 unidades de fibrose/ano), nos
mais velhos (0,33 > 50 anos vs 0,09 se < 20 anos) e nos consumidores pesados de álcool (0,17 vs 0,12 nos nãoconsumidores). Neste estudo, a progressão correlacionou-se com a idade, à data da infeção, o sexo e o consumo
de álcool, calculando-se que a cirrose se estabeleceria ao fim de 13 anos em homens infetados acima dos 40
anos, tendo uma ingestão diária de mais de 50 g de álcool e que, pelo contrário, a cirrose apenas se desenvolveria
ao fim de 42 anos em mulheres que não bebessem álcool e que tivessem adquirido a infeção antes dos 40 anos.
É claro que estes dados se baseiam numa progressão linear da fibrose, o que não parece ser o caso. Por exemplo,
o tempo necessário para progredir do estádio 1 para o estádio 2 é muito maior que o necessário para avançar do
estádio 3 para o estádio 4. Sabemos, também, que a progressão ocorre intermitentemente e acelera depois dos
50 anos. Poynard e cols. propuseram um novo modelo de progressão da fibrose, utilizando biopsias hepáticas de
2.213 doentes – identificaram quatro fases distintas de progressão com aceleração, após os 50 anos de idade.
Durante a 1ª fase, nos primeiros 10 anos, a progressão é lenta, exceto se a infeção ocorre depois dos 50 anos
ou se co-infetada por VIH (figura 5). A 2ª fase dura, aproximadamente, 15 anos e a progressão mantem-se lenta,
sendo intermédia na 3ª fase. Na 4ª fase a progressão é rápida. Neste modelo, a cirrose instala-se aos 40 anos de
duração da infeção. No estudo longitudinal, com maior período de tempo entre as duas biopsias (8,3 anos), 31%
dos doentes aumentaram um ponto, 15% deles dois pontos e 13% dos mesmos três pontos no score de fibrose.
Este e outros estudos longitudinais mostraram taxas de progressão similares aos modelos desenhados por
Poynard e cols., ou seja são necessários 30-40 anos de infeção até à instalação da cirrose.
Os fatores passíveis de influenciar a progressão da fibrose podem estar relacionados com a natureza do vírus,
com caraterísticas do hospedeiro e com fatores externos.
A idade é um dos principais fatores de risco para a progressão da fibrose. Uma maior duração da infeção
tem sido associada, também, a um grau mais elevado de fibrose. De facto, a infeção adquirida na infância
parece ter um curso mais indolente. Pelo contrário, verifica-se maior progressão em doentes com mais
de 40 anos, independentemente da causa da doença hepática. Mesmo assim, a maior parte dos infetados
desenvolve cirrose por volta dos 65 anos, independentemente da idade da infeção. Alguns fatores genéticos
desempenham o seu papel na progressão da doença. Nos afro-americanos, a atividade histológica e a
incidência de cirrose hepática é menor que nos caucasianos. Recentemente, foi proposto um score de risco
capaz de predizer a progressão em doentes com fibrose leve, baseado em polimorfismos de sete genes.
Os fatores relacionados com o vírus que têm sido analisados são o volume do inóculo, o genótipo e a
diversidade das quasispecies. A carga vírica não tem qualquer influência na progressão da fibrose. Se
alguns trabalhos sugeriram uma evolução mais rápida em doentes infetados com o genótipo 1 (G1b), outros
estudos recentes descrevem maior progressão fibrótica no genótipo 3 (G3), o que está de acordo com a
maior mortalidade em doentes com este genótipo. Em 2009, foram publicados no Journal of Hepatology os
resultados de um estudo suíço, multicêntrico (Swiss Hepatitis C Cohort Study) sobre os fatores preditivos
de progressão em 1.189 doentes, biopsados, pelo menos, uma vez. Este estudo demonstrou uma forte
associação entre o G3 e uma progressão fibrótica mais célere, independentemente da duração (p<0,05) e
via de transmissão da infeção (p<0,04). Mostrou, ainda, que o efeito de algumas variáveis é mais pronunciado
nalguns estádios fibróticos. Por exemplo, o sexo masculino, a atividade histológica e o G3 têm um efeito mais
pronunciado nos estádios iniciais, enquanto o efeito do álcool é mais evidente nos estádios mais avançados. A
diversidade das quasispecies não parece influenciar a progressão da doença, durante a fase de cronicidade. Nos
fatores relacionados com o hospedeiro, como já se descreveu, o sexo feminino e uma idade mais baixa aquando
da aquisição da infeção parecem constituir fatores protetores, dada a progressão ser mais rápida nos homens
73.
Hepatites víricas
(componente hormonal na regulação da fibrogénese). Alguns autores sugerem que o modo de transmissão
pode influenciar o prognóstico. A esteatose hepática é uma caraterística histológica da HC crónica. Vários
estudos mostraram que a esteatose está associada ao grau de fibrose hepática. No entanto, há evidência que
a própria infeção pode provocar esteatose hepática, bem como esteato-hepatite não-alcoólica. A associação
mais óbvia é com o G3. O consumo de álcool é, inequivocamente, uma causa independente de cirrose hepática.
Subsequentemente, uma ingestão crónica superior a 50g/dia, está associada a um risco muito aumentado de
cirrose, em doentes com HC crónica. Por outro lado, o consumo de café demonstrou ter efeitos benéficos sobre
a mortalidade global, em estudos de base populacional. Freedman e cols. evidenciaram, também, que o consumo
maior de café se associava a um menor grau de fibrose hepática, menos esteatose, menos resistência à insulina
e valores séricos mais baixos de ALT, sobretudo nos consumidores de três ou mais cafés por dia. A co-infeção
VIH/VHC tem sido descrita como um fator de progressão mais acelerada da hepatite e na co-infeção VHB/VHC
parece haver um efeito aditivo de progressão da fibrose. Recentemente, os dados do coorte EuroSIDA, com mais
de 18.000 doentes, confirmaram que a mortalidade relacionada com a doença hepática era nove vezes superior
nos co-infetados VHC/VIH, comparativamente, aos mono-infetados VIH. A tabela 3 resume os principais fatores
que influenciam a evolução fibrótica.
Em 1995, o Serviço de Gastrenterologia do Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto,
estabeleceu um protocolo com o Serviço de Hematologia para estadiamento, tratamento e seguimento de
hemofílicos infetados por VHC. A exposição a concentrados de fatores infetados ocorreu entre 1964-1990 e a
data de início da infeção foi atribuída à 1ª transfusão. Dos 67 doentes, todos homens, com uma idade média de
46,8 anos (22-77 anos), 88% (n=55) tinham hemofilia A, a qual era severa em 43%. A idade média, provável, da
infeção foi aos cinco anos de idade e em 30% antes dos dois anos. A duração da infeção foi estimada em 37,1
anos (23-46 anos). A co-infeção com VIH estava presente em 15 (22%) hemofílicos e quatro (6%) eram AgHBs+.
O consumo de álcool era superior a 40g/dia em 6% (n=4). Observou-se resolução espontânea da infeção em
19% (n=13). Dos 54 doentes com HC crónica, 28 foram tratados e 10 retratados. Onze doentes (20%) tiveram
evolução cirrogénica (11/54) e nenhum tinha respondido ao tratamento. Dos 11 cirróticos, três desenvolveram
CHC, dois sangraram de varizes esofágicas e um foi transplantado, com sucesso. Morreram 16 doentes (24%),
sendo a causa de morte por doença hepática em quatro casos – dois por CHC e dois por hemorragia hipertensiva,
varicosa. Os co-infetados por VIH apresentaram taxas de mortalidade superiores, quando comparados com os
VIH negativos (53% vs 15%, p<0.007). Este coorte, homogéneo e com um tempo de follow-up longo (37 anos) é,
claramente, demonstrativo da história natural da HC, das complicações da doença hepática crónica e da forma
como a terapêutica pode intervir na progressão da doença (figura 6).
A cirrose hepática
A cirrose é a lesão histológica mais avançada e precede o aparecimento de insuficiência hepática e quase
sempre de CHC. A progressão para cirrose é, muitas vezes, silenciosa, mas uma vez estabelecida, a taxa de
descompensação hepática é de cerca de 4% ao ano. A taxa de sobrevida, após descompensação hepática,
é < 50% aos cinco anos, comparativamente com os 80-90 % em doentes com cirrose compensada. A
duração da infeção é, de longe, o fator de risco mais importante para a descompensação – apesar de outros
cofatores, como o álcool, assumirem um papel crucial.
Uma vez instalada a cirrose, as complicações como a hemorragia digestiva, a encefalopatia, a ascite e o
CHC são comuns. Uma revisão sistemática, publicada em 2010, no Aliment Pharmacol Ther, incluiu 13
estudos e extraiu dados relativos a 2.386 cirróticos por VHC. Os resultados foram os seguintes – na cirrose
compensada a taxa anual de morte/transplante foi de 4,58%, de descompensação hepática de 6,37% e de
CHC de 3,36%. Os cirróticos, previamente submetidos a terapêutica antivírica, apresentaram taxas anuais,
significativamente, menores de CHC (2,52% vs 4,79%), mas não de episódios de descompensação (5,34% vs
7,88%, p=0,026) nem de morte/transplante (3,79% vs 4,62%, p=0,25). Um estudo retrospetivo, a aguardar
74.
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
publicação no Liver International, avaliou os fatores preditivos de descompensação hepática e CHC em 248
casos de hepatite crónica pós-transfusional. Após um follow-up médio de 22 anos, 27% descompensaram
(±22,5 anos) e em 16% foi diagnosticado CHC. A incidência cumulativa de falência hepática foi de 0,4%,
4,9% e 16,2% aos 10, 20 e 30 anos, após a transfusão, respetivamente. Se os doentes foram transfundidos
com ≤ 24anos, a incidência anual de descompensação hepática foi de 0,7% e esta sobe para 1,2% e 1,9%, se
transfundidos aos 25-35 anos ou com mais de 36 anos. A idade da transfusão condiciona a probabilidade de
descompensação cirrótica, juntamente com o sexo masculino, e também, do risco de CHC.
O carcinoma hepatocelular (CHC)
A incidência de CHC tem aumentado nos últimos 30 anos, sendo VHC um dos responsáveis. A presença de
cirrose hepática parece constituir um requisito para o CHC. No entanto, Lok e cols. relataram uma incidência
de 0,8%/ano em doentes com fibrose avançada, não-cirróticos. De notar que o CHC pode ser a primeira
manifestação da cirrose hepática. Uma vez estabelecida a cirrose, a incidência anual de CHC é de 1-4%,
com percentagens superiores reportadas no Japão (5-7%). Muitos estudos tentaram calcular o intervalo de
tempo entre a infeção e o aparecimento do CHC. A maioria sugere um intervalo de 25-30 anos. Dado que o
desenvolvimento do CHC depende da idade da infeção, supõe-se que o pico de incidência ainda não tenha sido
alcançado na Europa (com exceção da Itália), onde a maioria das infeções ocorreu nas décadas de 1970-1980.
Os fatores de risco para o desenvolvimento de CHC são similares aos associados ao risco de evolução
cirrótica (idade, sexo masculino e consumo acentuado de álcool). A diabetes tipo 2 tem sido identificada
como um fator de risco independente, com impacto na progressão do CHC. Não devemos esquecer que
existem interações sinérgicas entre as variáveis de risco. A co-infeção por VHB aumenta a probabilidade
de desenvolver CHC. O estudo genético de 721 indivíduos, infetados por VHC, realizado por Kumar e cols.,
mostrou que o polimorfismo rs2596542 no gene MICA (Major Histocompatibility Complex ClassIChainRelated Gene A) se associa, fortemente, ao CHC. Este ano, no International Journal of Cancer, os dados do
estudo REVEAL (The Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer) sugerem
que o G1b, o mais prevalente no Taiwan, condiciona um risco aumentado de CHC e, consequentemente, uma
estratégia clínica mais proativa.
A mortalidade
Um aumento da mortalidade, relacionada com VHC, foi observado nos EUA entre 1995-2004 – de 1,09 a
2,40/100.000 pessoas/ano. A mortalidade continuará a aumentar nos próximos 20 anos. A HC está associada
a risco aumentado de mortalidade, não só a relacionada com a doença hepática, mas, também, com a
mortalidade global. Pelo contrário, a mortalidade nos doentes, que resolveram espontaneamente a infeção, é
igual à da população geral. Os doentes hepáticos morrem de CHC ou de episódios de descompensação, como
os hemorrágicos ou a infeção. Uma complicação severa pode ocorrer em 5,6-8,3% dos doentes/ano. Após a
primeira descompensação, a taxa de mortalidade sobe para 18,2% no ano subsequente. Taxas de mortalidade
de 2-4%/ano têm sido descritas.
+
O estudo REVEAL comparou a mortalidade de causa hepática e não-hepática, entre 1.095 anti-VHC e 18.541
–
+
VHC . Aos 18 anos de follow-up, a mortalidade nos VHC foi de 9,3%; por CHC foi de 0,3%, 1,6% e 10,4% para os
–
+
+
VHC , VHC e ARN do VHC indetetável e VHC com atividade vírica, respetivamente. A mortalidade por doença
–
+
hepática crónica e cirrose foi de 0,3% para os VHC e de 2,8% para os VHC . Neste estudo prospetivo, a infeção
por VHC associou-se a um aumento da mortalidade por doenças não-hepáticas, incluindo doenças do aparelho
circulatório (1,4 vezes) e doenças renais. Além do CHC, este estudo revelou um aumento da mortalidade por cancro
do esófago, próstata e tiróide.
75.
Hepatites víricas
A infeção oculta
A infeção oculta por VHC, clinicamente significativa, foi descrita, pela primeira vez em 2004, em doentes com
testes de função hepática persistentemente elevados e VHC- e viremias negativas, mas ARN de VHC positivo,
nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). A existência desta entidade foi suportada pela
subsequente deteção de baixas concentrações de ARN de VHC nas PBMCs de doentes imunocompetentes,
que curaram a infeção por VHC, espontaneamente ou após tratamento. Na última década, várias publicações
abordaram o tema da infeção oculta por VHC. Assim, se suportada por alguns, outros falharam na sua
confirmação e, ainda, alguns interrogam se VHC replica nas PBMC e se esta infeção é, clinicamente, significativa.
Este tópico tem sido analisado em determinadas populações de doentes, como os insuficientes renais, pelo risco
de reativação da infeção por VHC sob terapêutica imunosupressora pós-transplante. No artigo de Baid-Agrawal
e cols., o qual incluiu o maior número de doentes, os autores questionaram se o ARN de VHC persiste nas PBMC,
então deve ser mais facilmente detetável em doentes imunodeprimididos, como os dialisados crónicos e os
transplantados renais. Portanto, estes doentes poderiam constituir um modelo ideal para explorar a presença de
infeção por VHC oculta, tanto mais quanto a presença desta pode ter consequências deletérias nestes grupos de
risco. Nos transplantados renais a prevalência de VHC+ foi de 4,8% (20/417) e com a presença de ARN de VHC
de 4,6% (19/417). A infeção oculta por VHC foi de 0,5% (2/398). Os três doentes com infeção oculta, seguidos
por um período de 30 meses, não apresentaram evidência clínica ou vírica da infeção por VHC. Os autores não
recomendam o rastreio da infeção oculta nestes grupos de doentes e sugerem que mais estudos longitudinais,
em populações de elevada endemicidade, são necessários, para uma melhor clarificação desta entidade.
76.
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
Figura 1 – História natural da hepatite C
HCV infection
10-30 ANOS
Acute infection,
20-30% with symptoms
Fulminant hepatitis, rare
Clearance of HCV RNA, 15%-25%
Chronic Infection, 75%-85%
Extrahepatic
manifestations
Chronic active
hepatitis
Cirrhosis,
10%-20% over 20 years
Decompensated Cirrhosis, 5-year
survival rate of 50%
HCC, 1%-4% per year
Int. J. Med. Sci 2006; 3(2): 47-52
Figura 2 — Dynamics of acute HCV infection from 2 months after infection, split by infection
outcome. Monthly medians of a | levels of HCV RNA and b| levels of alanine aminotransferase. The
dotted horizontal lines represent qualitative limits of HCV RNA detection (<10IU/ml) and the upper
limit of the normal range for alanine aminotransferase levels (40 IU/L).
Log HCV RNA (lU/ml)
a
7
6
Persistent infection
Spontaneous clarance
5
4
3
2
1
0
Alanine aminotran sferase (lU)
Hepatite
aguda
800
600
400
200
40
0
0 123 45 678910
1112
13
14
1516
1718
Time since estimated time of infection (months)
77.
Hepatites víricas
Figura 3 — EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection
European Association for the Study of the Liver
●
Anti-HCV antibodies are the first line diagnostic test for HCV infection
(recommendation A1)
●
In the case of suspected acute hepatitis C or in immunocompromised patients, HCV
RNA testing should be part of the initial evaluation
(recommendation A1)
●
If anti-HCV antibodies are detected, HCV RNA should be determined by a sensitive
molecular method
(recommendation A1)
●
Anti-HCV positive, HCV RNA negative individuals should be retested for HCV RNA 3
months later to confirm a recovered infectition
(recommendation A1)
Journal of Hepatology 2014 60: 392-420
Figura 4 — História natural da hepatite C
Initial Infection
Early phase
chronic hepatitis
Late phase chronic
hepatitis (cirrhosis)
20 to 40+ years
Retrospective Study
Prospective Study
Retrospective-Prospective (Non-Concurrent Prospective) Study
Strategies used to determine the natural history of hepatitis C
Hepatology 2002, 36, (5), suppl.1, 2000: 535-46
78
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
Tabela 1 – Fatores que influenciam a resolução espontânea para a cura da infeção por VHC
Variáveis
Idade
Resolução
Espontânea (%)
Estudos
Referências bibliográficas
EUA (NHANES)
< 20 anos
> 20 anos
70%
24%
Alter MJ, et al. N Engl J Med 1999;
341(8): 556-62
12-25 anos
> 25 anos
44%
13%
Bellentani S, Tiribelli C. J Hepatol 2001;
35(4): 531-7
33%
42%
26%
Micallef JM, et al. J Viral Hepat 2006;
13(1): 34-41
Feminino
Masculino
42%
20%
Micallef JM, et al. J Viral Hepat 2006;
13(1): 34-41
Feminino
Masculino
45%
34%
Bakr I, et al. Gut 2006; 55(8): 1183-7
Feminino
Masculino
32%
15%
Page K, et al.J Infect Dis 2009; 200(8):
1216-26
Afro-americanos
Caucasianos
Hispánicos
14%
32%
36%
Alter MJ, et al. N Engl J Med 1999;
341(8): 556-62
1
Não-1
34%
31%
Micallef JM, et al. J Viral Hepat 2006;
13(1): 34-41
Pós-Transfusional
18%
Clínica de hepatite aguda
31%
Micallef JM, et al. J Viral Hepat 2006;
13(1): 34-41
Mono-infeção
Co-infeção VIH (CD4>500)
Co-infeção VIH (CD4<200)
14%
8%
5%
Thomas DL, et al. JAMA 2000; 284(4):
450-6
Itália (Dionysos)
Micallef e cols. (revisão)
≤ 30 anos
31-50 anos
>50 anos
Sexo
Micallef e cols. (revisão)
Egito
EUA
Raça
EUA (NHANES)
Genótipo
Clínica/Transmissão
Co-infeção
EUA
79.
Hepatites víricas
Tabela 2 – Estudos que avaliam a história natural da infeção por VHC e a evolução para cirrose –
retrospetivo, prospetivo, retrospetivo/prospetivo
Metodologia do
estudo
Retrospetivo
Prospetivo
Retrospetivo/
prospetivo
80.
Nº doentes
Duração estimada da
infeção (anos)
Cirrose (%)
Referências bibliográficas
231
10-29
35,1
Kiyosawa K et al. Hepatology 1990
131
14-28
51
Tong MJ et al. N Engl J Med 1995
70
NR
50
Yano M et al. Hepatology 1996
838
9-22
16,8
Niederau C et al. Hepatology 1998
215
19
55
Gordon SC et al. Hepatology 1993
195
20
21
Gordon SC et al. Hepatology 1993
2235
20
33
Poynard T et al. Lancet 1997
371
17
17
Kenny-Walsh E. et al. N Engl J Med 1999
213
12,1±8,9
21
Hissar S et al. J Gastroenterol Hepatol 2009
924
16
16
Harris HE et al. Epidemiol Infect 2006
485
31
31
Ferenci P et al. J Hepatol 2007
116
24
24
Forns X et al. J Hepatol 2001
120
21
21
Posthouwer D et al. Transfusion 2006
65
9,7
12,3
Di Bisceglie AM et al. Hepatology 1991
80
16
7
Koretz RL et al. Ann Intern Med 1993
61
13
8
Mattson L et al. Liver 1993
135
7,6
15,6
Tremolada F et al. J Hepatol 1992
500
20
0,8
Wiese M. et al. Hepatology 2000
25
2
17
45-50
5,9
Seeff LB et al. Hepatology 2001
222
23
17
Seeff LB et al. Ann Intern Med 2000
376
17
2
Kenny-Walsh et al. N Engl J Med 1999
458
17
0,3
Vogt M et al. N Engl J Med 1999
196
21,4±6,9
6,9
De Ledinghen V et al. J Hepatol 2007
56
17
0
31
35
3,2
98
25
4
Rodger AJ, et al. Hepatology 2000
1667
13,7
1
Thomas DL, et al. JAMA 2000
60
13
1,6
Mohan P et al. J Pediatr 2007
Locasciulli A, Blood 1997
Casiraghi MA et al. Hepatology 2004
Isabel Pedroto
História natural da hepatite C
Tabela 3 – História natural da progressão para fibrose hepática em doentes com hepatite C crónica
Tempo estimado de evolução
Variável
cirrogénica (anos)
Idade de aquisição infeção
Referências bibliográficas
Poynard TP et al. Lancet 1997
≤ 20 anos
44 (40-48)
21-30 anos
38 (32-40)
31-40 anos
30 (25-36)
41-50 anos
20 (17-23)
>50 anos
12 (11-15)
Sexo
Poynard TP et al. Lancet 1997
Feminino
36 (32-40)
Masculino
26 (24-28)
Raça
% Cirrose
Afro-Americanos
2ª e 4ª décadas infeção: 9-22%
Não Afro-Americanos
2ª e 4ª décadas infeção: 28-51%
Álcool /dia
Wiley TE et al. Am J Gastroenterol 2002
Poynard TP et al. Lancet 1997
Wiley TE et al. Gastroenterol 2002
Zero
32 (28-36)
1-49g
28 (25-34)
≥ 50g
24 (23-30)
≤ 40g M ou ≤ 60g H
> 40g M ou > 60g H
}
% Cirrose: 10%
na 2ª década de infeção: 58%
VIH
Benhamou Y et al. Hepatology 1999
Com
26 (22-34)
Sem
38 (32-47)
Esteatose hepática
Adinolfi LE et al. Hepatology 2001
Não
33
Grau 1-2
29
Grau 3-4
17
Genótipo
Poynard TP et al. Lancet 1997
1a
31 (20-44)
1b
44 (36-50)
3
24 (18-32)
81.
Hepatites víricas
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82.
Terapêutica da
hepatite C crónica
Rui Tato Marinho
Hospital de Santa Maria, CHLN, Lisboa
83.
.83
Hepatites víricas
Rui Tato Marinho
Local de trabalho na Unidade de Hepatologia do Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia do Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital of Santa Maria, Lisboa, Portugal. Centro acreditado pelo European Board of Gastroenterology and Hepatology (2009).
Especialista em Gastrenterologia e Hepatologia:
• Editor-Chefe da Acta Médica Portuguesa 2011 – 2014, indexado na Pubmed e ISI Web of Science
(Fator de Impacto desde 2010).
• Presidente do Colégio de Hepatologia da Ordem dos Médicos (2012-2015).
• Vice-Presidente da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia (2013-2015), Secretário-Geral:
2005–2007.
• Membro da Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica, Grupo da Hepatite C (2013-2014)
• Webmaster do site da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia (www.spg.pt), 2000–2007.
• Associação Portuguesa para o Estudo do Fígado 2007–2009, Secretário-Geral 1993-1997.
Atividade Clínica:
Consulta Externa de Hepatologia e Hepatites Víricas, cerca de 2000 consultas por ano. Enfermaria
na Unidade de Hepatologia, biópsia hepática, Fibroscan®. Coordenador da Consulta Externa de Gastrenterologia desde 2009. Experiência em ensaios clínicos multicêntricos internacionais.
Sociedades Internacionais: European Association Study of Liver, American Association for the Study of Liver Diseases, International Liver Cancer Association, American College of Gastroenterology,
International Association for the Study of the Liver, Sociedade Brasileira Hepatologia.
Adviser of the Viral Hepatitis Prevention Board (2008 – 2014) www.vhpb.org
Membro Eleito da United European Gastroenterology (2014 – 2017) www.ueg.eu
European Board of Gastroenterology:
Fellowship desde 2009.
Publicações Internacionais: 54 indexadas na Medline
Am J Med, J Gastrointest Liver Dis, Enferm Infecc Microbiol Cli, J Clin Virol, Rev Esp Enferm Dig, Eur
J Gastroenterol Hepatol, Hepatogastroenterology, J Clin Gastroenterol, Dig Dis Sci, J Viral Hepat,
Liver Int, World J Gastroenterol, Gastroenterol Clin Biol, J Gastroenterol Hepatol, Acta Med Port,
IEEE Trans Biomed Eng, Med Phys, BMJ Case Rep, Annals of Oncology, Endoscopy, Hepatology, Liver
Transpl, J Hepatol.
84.
Rui Tato Marinho
Terapêutica da hepatite C crónica
International Editorial Board:
World Journal Gastroenterology, Journal of Gastrointestinal Liver Diseases, Hepatitis Monthly, Case
Reports in Hepatology, Experimental & Clinical Hepatology, World Journal of Hepatology.
Algumas publicações:
• Marinho RT, Donato H, Fernandez-Llimos F, et al. [Think Tank: Strategic Report on the Scientific
Biomedical Publication in Portugal]. Acta Med Port 2014;27: 1-3.
• Ribeiro R, Marinho R, Sanches J. An ultrasound based computer-aided diagnosis tool for steatosis
detection. IEEE J Biomed Health Inform. 2013 Oct 7.
• Marinho RT, Barreira D. Hepatitis C, Stigma and cure. World J of Gastroenterol 2013; 19: 6703-9.
• Dufour JF, Bargellini I, De Maria N, et al. Intermediate hepatocellular carcinoma: current treatments and future perspectives. Ann Oncol 2013;24 Suppl 2: ii24-9.
• Marinho RT, Giria J, Moura MC. Rising costs and hospital admissions for hepatocellular carcinoma in Portugal (1993-2005). World J Gastroenterol 2007;13: 1522-7.
• Marinho RT, Pinto R, Santos ML, et al. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on
+
CD4 proliferation, lymphocyte activation, and Th1 and Th2 cytokine profiles in chronic hepatitis
C. J Viral Hepat 2004;11: 206-16.
85.
Hepatites víricas
Terapêutica da hepatite C crónica
Abstract
The infection with hepatitis C virus (HCV) is one of the most important global chronic viral infections worldwide. It is estimated to affect around 3% of the world population, about 170-200 million people. Great part
of the infections are asymptomatic, the patient can be a chronic carrier for decades without knowing it. The
most severe consequences of the chronic infection are liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, which appears in 20%-40% of the patients, leading to hepatic failure and death. The HCV was discovered 25 years ago
in 1989, is a RNA virus and classified by the World Health Organization as an oncogenic one. Hepatocellular
carcinoma is one of the most important cancers, the fifth worldwide in terms of mortality. It has been increasing in the Ocidental world, mainly due to chronic hepatitis C. Hepatitis C is not only a liver disease and a cause
of cirrhosis, but also a mental, psychological, familiar, and social disease. The stigma that the infected person
sometimes carries is tremendous having multiple consequences. The main cause is lack of adequate information, even in the health professionals setting. But, besides the “drama” of being infected, health professionals,
family, society and the infected patients, must be aware of the chance of real cure and total and definitive
elimination of the virus. The treatment for hepatitis C has begun in the last 80´s with a percentage of cure of
6%. Step by step the efficacy of the therapy for hepatitis C is rapidly increasing and nowadays with the very
new medications, the so called Direct Antiviral Agents-DAAs of new generation, is around 80%-90%.
Key words: Hepatitis C; Chronic; Therapy; Hepatocellular carcinoma; Hepatic cirrhosis; Interferon-alpha; Ribavirin; Social stigma; Depression
Core tip: Around 3% of the world population, about 170-200 million people are infected with hepatitis C virus.
The chronic consequences of the infection are liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, which appears in
20%-40% of the patients. Hepatitis C is not only a liver disease but also a mental, psychological, familiar, and
social disease. The stigma that the infected person sometimes carries is tremendous. But, besides the “drama” of being infected, health professionals, family, society and infected patients, must be aware of the chance
of real cure and definitive elimination of the virus. Step by step, the efficacy of the therapy for hepatitis C is
rapidly increasing and with the new medications, the Direct Antiviral Agents-DAAs, is around 80%-90%.
Marinho RT, Barreira DP. Hepatitis C, stigma and cure. World J Gastroenterol 2013; 19(40): 6703-6709 Available from: URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v19/i40/6703.htm DOI: http://dx.doi.org/10.3748/
wjg.v19.i40.6703
HEPATITIS C AND CURE
Step by step increasing the efficacy
Hepatitis C is one of the most important global chronic infection worldwide: it is estimated to affect 170-200
million people, while chronic hepatitis B and human immunodeficiency virus (HIV) infection affects respectively
350 million and 34 million. There is no vaccine for hepatitis C. Hepatitis B is easily preventable by vaccination.
Another characteristic of hepatitis C virus (HCV) infection is the high risk of evolution to chronicity, more than
50% which can be around 80% in same series1. Another characteristic is the absence of symptoms for decades
before the phase of decompensation of liver cirrhosis and the appearance of hepatocellular carcinoma.
The most severe chronic consequences of the infection are liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, leading to hepatic failure and death, which can appear in 20%-40% of the patients2.
86.
Rui Tato Marinho
Terapêutica da hepatite C crónica
In effect, cirrhosis is the end-stage of every chronic liver disease. Its natural history is characterized by an
asymptomatic phase, called “compensated” followed after several years or decades by a “decompensated”
phase. The patient, in the decompensated phase has a median of survival of 2 years3.
This phase can be characterized by a rapid clinical evolution with all the complications of a cirrhotic liver with
portal hypertension: ascites, sepsis (the majority from spontaneous bacterial peritonitis), varices bleeding,
jaundice, mental alterations (encephalopathy), renal failure (hepatorenal syndrome), caquexia4, 5.
Liver cirrhosis is one of the most oncogenic situations in medical terms. The development of hepatocellular
carcinoma (HC crónica) is a real fact, occurring in 1%-4% each year and is becoming in some centers the most
frequent complication of HCV cirrhosis6.
The quality of life in the decompensated phase can be very poor with frequent hospitalizations and readmis7
sions . At this stage only liver transplantation is really effective for median or long term survival. But if the
virus is still active, the reinfection is almost universal8. But, besides the “drama” of being infected, health
professionals, family, society and infected patients, must be aware of the chance of real cure and total and
definitive elimination of the virus9.
The HCV was discovered 25 years ago in 1989, is a RNA virus and classified by the World Health Organization
as an oncogenic one10. The discover of the virus has open the way to a diagnosis test (anti-HCV) and several
studies of molecular biology, virology and pharmacology11. The treatments for hepatitis C has begun in the
last 80´s with a percentage of cure of 6%12. Step by step the efficacy of the therapy for hepatitis C is rapidly increasing and nowadays with the very new medications, the oral Direct Antiviral Agents-DAAs, is around
80%-90%13.
The therapy of hepatitis C is an example of the capacity of modern medicine to translate the basic research to
the clinical setting (Figure 1). Several types of medications have been used in to treat hepatitis C throughout
these 25 years of success: first, human interferon (INF, three times weekly, 6% of efficacy), in 1995 Ribavirin
has appeared to be used in combination with INF (34%-42% of efficacy), in 2001 Pegylated INF once weekly
with ribavirin (45% of cure for genotype 1 and 70%-80% for genotype 3)14. In 2011 another step with the
combination of Peginterferon and Ribavirin with two Protease inhibitors, region 3/4 (Boceprevir15 and Telaprevir16), the triple therapy, leading to cure in 70%-80% of cases.
Several clinical trials are in rapid development worldwide with the new DAA´s (Direct Acting Antiviral Agents)
interacting with several of vital components of the virus (NS 3/4, NS5A, NS5B Polymerase, etc.). In effect a
new generation medications is rapidly approaching, like Sofosbuvir13, Daclastavir, Asunaprevir17, ABT-45018,
Faldaprevir, Simeprevir, Deleobuvir, some of them only using oral agents, for a period of 12 wk, with a few negligible side effects, having a chance of viral eradication of 80%-90%.
In fact, in a quarter of a century, the percentage of cure has increased from 6% to 90% of cure. From three
injections a week during 48 wk to some pills a day during 12 wk! Another important development that has
positively affected the quality of life of patients, allowing access to treatment and possible cure is the Transitory Elastography (Fibroscan®). Is an ultrasonographic device with very good acuity in the diagnosis of liver
fibrosis, mainly when there is liver cirrhosis. The number of liver biopsies has decreased19 in some centers
around 90%. The efficacy of the therapy is assessed by on important finding, i.e., the viral load: RNA HCV (by a
sensitive test) must be negative 24 wk after stopping therapy. If this happens, more than 99% of patients will
never be positive again.
87.
Hepatites víricas
Cure of hepatitis C
It is the only global chronic viral infection that is possible to cure. The other ones are hepatitis B and HIV infecting respectively 350 and 34 million people worldwide but with no chance of cure in chronic cases.
In the beginning of this story of success, the medical community was afraid of the word cure. But now it is well
known this word can be used with property but with some restrictions. In effect is a virological cure for life. It
is proved that virus is not detected on liver cells or mononuclear blood cells. Nor there is an occult disease as
is the case for chronic hepatitis B (HBV DNA negative or with low levels, having HBsAg negative and a risk of
relapse in case of immunosuppression).
Albeit is a definitive one, we must be cautious in patients having liver cirrhosis, because the chance of development of hepatocellular carcinoma is strongly reduced, but still remains. It is one of the reasons to treat patients with mild or moderate fibrosis, in order to reduce the chance, while in a stage of a less severe disease,
of evolution to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Liver cirrhosis, per se, is a disease having a risk of 1%4% per year of evolution to hepatocellular carcinoma.
The benefits of cure are tremendous. Hepatitis C should be considered a global disease. As for the definition
of Health of World Health Organization, (“Health is a state of complete physical, mental and social wellbeing
and not merely the absence of disease or infirmity”) chronic hepatitis C is a physical, mental and social disease, affecting globally the individual, the couple, the family, and the society as a whole.
There are some myths about hepatitis C: “almost always lethal, more severe than acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), very contagious disease, not curable, the adverse events of therapy are huge and very
severe, etc.” But the benefits of cure, in global terms considering the physical, mental and social aspects are
several (Table 1).
Mental health and quality of life in hepatitis C
Besides the natural history of this disease, the personal impacts of a diagnosis of hepatitis C infection and its
treatment strongly affect the patients’ quality of life20-22. Mental health problems frequently occur in chronic
infection with HCV and during the antiviral treatment. These individuals frequently present neuropsychiatric
symptoms like fatigue, anxiety, depression and cognitive disorders23, 24.
Regarding neuropsychiatric symptoms, one can identify two distinctive patterns in its relation with HCV
infection. On one hand, individuals with chronic hepatitis C have higher prevalence of psychiatric disorders,
including depression25. On the other hand, individuals with psychiatric records present higher HCV infection
rates than the average population26.
A combined therapeutics using Pegylated IFN is commonly used in these patients and proves to be a fundamental and consensual intervention for a favourable change in the natural history of the disease27, 28.
However, this treatment is associated with a high number of adverse reactions like: irritability, insomnia,
fatigue and loss of appetite. Apart from these, neuropsychiatric symptoms (especially depression, and sometimes with suicidal ideation) are among the most common secondary effects in therapeutics with IFN, being
one of the main causes why patients interrupt their treatment24, 29, 30. It is noteworthy that, up to a certain
extent, psychopathologic symptoms (depression, cognitive disorders) may be associated to HCV infection,
even without an INF treatment, and may be related to direct HCV neurotoxicity29-32.
88.
Rui Tato Marinho
Terapêutica da hepatite C crónica
A large number of patients undergoing treatment for VHC infection should be referred for psychiatric evaluation and, if necessary, should received treatment for depression and other neuropsychiatric symptoms.
Recognition of depression and other neuropsychiatric symptoms is important, and could improve adherence
to VHC treatment. This symptomatology negatively affects the individual’s perceived quality of life, its general functioning, work capacities, less participation in life and medical care, increase mobility and mortality,
decrease overall well-being and quality of life27, 33. Furthermore, therapeutic used in HCV treatment is associated to impairment in all of these dimensions34.
Thus, considering the impact in patients’ mental health, before and during the treatment, an interdisciplinary
24
approach should be followed and encouraged when dealing with HCV infected patients .
Stigma and hepatitis C
Diagnosis with hepatitis C was reported to have profound impacts on social functioning. Perceived stigma
associated with HCV infection leads to high levels of anxiety and exaggerated fear of transmission, and it can
be a major cause of social isolation and reduced intimacy in relationships35.
Epidemiological studies suggest that more than 90% of transmission in developed countries takes place
36
through the sharing of non-sterilized needles and syringes in the intravenous drug-using population .
Because the vast majority of people with hepatitis C have a history of intravenous drug use, they are frequent37
ly blamed for acquiring the disease, and viewed as irresponsible, accountable and “unworthy” . Furthermore,
as a blood-borne disease, hepatitis C is strongly associated with HIV. This association exists due to the fact
that intravenous drug abuse is a significant risk factor for contracting both diseases and this can be a stigmatizing factor for this patients38.
Stigma can be defined as attitudes expressed by a dominant group, which views a collection of others as socially
unacceptable. The notion of stigma denoting shameful relations and deviations from what is considered “normal”
has a long history within infections disease, in particular HIV39, and more recently in hepatitis C infection.
These norms, behaviours and beliefs surrounding hepatitis C infection can lead to alienation from family and
40
friends, as well as to discrimination (perceived or real) in health services and workplaces .
Stigma can affect self-esteem and quality of life. It can also impede the success of diagnosis and treatment,
leading to continuing risk of disease transmission. It is a social phenomenon that influences the course of illness and marginalizes patients41.
Since stigmatization affects not only the individual but also the whole course of the disease, health care
workers are not immune to stereotypes and judgements that might influence the course of the treatment of
HCV patients. Changing this behaviour will help prevent patients’ isolation, withdrawal of treatment and it will
increase the search for medical help42.
Hepatitis C should have a global approach in its treatment. It requires broad-based educational efforts in order to increase the understanding of this disease, still connected to several pejorative stereotypes42. These
efforts should include patients and their family, health care providers and the society as a whole. Further
knowledge of hepatitis C stigma is central to assisting patients in selfmanaging their illness, and it is important to reduce the disease burden.
89.
Hepatites víricas
Several benefits of cure hepatitis C
The goal of therapy is to eradicate HCV infection. The endpoint of therapy is sustained virological response
(SVR). Once obtained, SVR usually equates to cure of infection in more than 99% of patients43.
If the test for assessing viral load is negative 24 wk after finishing therapy, we can talk of “cure”. With the new
treatments, the oral DAAs, the assessment of sustained viral response can be shortened to 12 wk after ending the treatment. HCV RNA detection and quantification should be made by a sensitive assay (lower limit of
detection of 50 IU/mL or less), ideally a real-time PCR assay. If the patient has already cirrhosis, the risk of
develop hepatocellular carcinoma still persist for some years and deserves an abdominal ultrasound every six
months.
When the SVR is obtained the global benefit is as it follows: if there is no another reason for AST, ALT or GGT
elevation, namely alcohol consumption or obesity, they became persistently normal.
At virological level, the HCV RNA is no longer detected in the liver44 or even in the Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) by sensitive tests45. The genotype becomes and remains negative, because there is no
virus for detection.
One of the things that can cause some confusion is the fact that the anti-HCV (a marker of past infection) generally remains positive. The index can decrease slowly and the anti-HCV can became negative, several years
after, as it happens in the context of acute hepatitis C46.
47
On the Hepatic Elastography (Fibroscan®) the values generally decrease along some months . At the abdominal ultrasound the findings can change: the liver contours can become regular, the diameter of portal vein
reduces in case of presence of portal hypertension. The disappearance of the lymph nodes in the hepatic hilum
can be a finding48. There are some studies showing thatdimensions of these lymph nodes are related with the
levels of viral replication49.
Regarding liver disease the risk of progression to cirrhosis decreases. In some cases it occurs a reversion of
50
cirrhosis . In fact this is no longer an irreversible situation as was thought some years ago; the disappearance
of oesophageal varices is also fact51. On the other side, there is a decrease of risk of evolution for more severe stages of liver disease like the progression hepatocellular carcinoma52 and risk of the decompensated
liver disease (ascites, jaundice, rupture of oesophageal varices, encephalopathy, jaundice, etc.)53.
In the case that a liver transplantation would be necessary the risk of reactivation is no longer present. More
than 95% of cases of patients transplanted for cirrhosis associated with HCV will have again HCV RNA positive and 50% will develop severe forms of liver disease a few years after transplant54. Because of that, to
treat patients with cirrhosis or intense fibrosis must be done as soon as possible.
There is an improvement of quality of life55 (asthenia, fatigue, general well-being, etc.) assessed by adequate
tests and more important on the mental level there is a reduction of the psychological impact (anxiety and/or
depression).
In strong relation to cure, the risk of sexual56 and perinatal transmission57 disappear. These are very important advantages of SVR in the treatment of hepatitis C. We must not forget, that hepatitis C, besides a liver
disease is also an infectious and transmissible disease. We can consider the cure as “belonging” to the patient
himself but also to his family, his couple, etc. Is also a familiar disease. There are some patients who don´t tell
90.
Rui Tato Marinho
Terapêutica da hepatite C crónica
the family or to the couple afraid of the consequences of the bad new. If patients insist with Insurance Companies they must decrease the insurance premium because there is less risk of clinical evolution.
There are reports of the control and even disappearance of some associated conditions like porphyria cutanea
tarda58, polyneuropathy59, urticaria60, cryoglobulinemia61, splenic lymphoma62, 63.
64
Depending on the countries and the burden of the infection, the treatment was proved to be cost-effective .
Reducing of personal, psychological, family and social stigma is a huge benefit for all. Stigma is a fact that
must be considered in the setting of HCV therapy and also when considering the real burden of the disease.
CONCLUSION
Considering the global approach we can consider that to cure HCV chronic infection is a real benefit to public health mainly by reducing the risk of complications and dying because of liver disease. Having access to
the most modern therapies, the disease is almost a curable disease and the efficacy of treatment markedly
increases the survival of patients infected. Chronic hepatitis C is a silent epidemic, a global disease with a
strong stigma, but with high chance of definitive cure65.
Figure 1 — Percentage of cure of hepatitis C genotype 1. IFN: Interferon; RBV: Ribavirine; PEG:
Peginterferon; DAA: Direct antiviral agents.
100
90
Landmarks of efficacy of treatments
in chronic hepatitis C, genotype 1
Oral (DAA's)
12w
PEG-IFN 1Xw + RBV 24-48w
+ Boceprevir or Telaprevir
80
Percentage
70
PEG-IFN SC 1Xw
+ RBV 48w
IFN SC 3Xw +
RBV 48w
60
50
40
30
20
10
0
IFN SC
3Xw 24w
19861995 200020112014
t /yr
91.
Hepatites víricas
Table 1 — Benefits of cure of hepatitis C
1 Negative HCV RNA (viral load) for life, in more than 99% of cases
2 Negative HCV RNA in the liver
3 HCV RNA negativation in PBMC
4 No detection of the genotype
5 Sometimes, a few year later, the anti-HCV test can became negative, the so called “seroreversion”
6 Normalization of aminotransferases (AST, ALT) and GGT
7 Changing of ultrasound findings (contours can became regular, reduce of diameter of portal vein in case
of portal hypertension)
8 Disappearance of the lymphnodes near the liver (helium)
9 Decrease of the values for Elastography (Fibroscan®)
10 Reducing the risk of progression to cirrhosis
11 Reversion of cirrhosis in some cases
12 Disappearance of oesophageal varices
13 Reducing the risk of progression to liver cancer
14 Reduced risk of decompensated liver disease (ascites, jaundice, rupture of oesophageal varices,
encephalopathy)
15 Reducing to zero the risk of recurrence after liver transplantation (if necessary)
16 Improved quality of life (asthenia, fatigue, general well-being)
17 Reducing of the psychological impact (anxiety/depression)
18 Disappearance of the risk of sexual transmission
19 Disappearance of the risk of perinatal transmission
20 Decrease in the insurance premium
21 Cure of associated conditions (porphyria cutanea tarda, polyneuropathy, urticaria, cryoglobulinemia,
splenic lymphoma)
22 Reducing personal, family and social stigma
23 The treatment is proved cost-effective
24 Benefit to public health
25 Reduced risk of death from liver disease
26 Neurocognitive improvement
27 Cure of hepatitis C
Benefits of virological response (HCV RNA negative 24 wk after finishing therapy). HCV: Hepatitis C virus; PBMC:
Peripheral Blood Mononuclear Cells; AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase; GGT: Gammaglutamyl transferase.
92.
Rui Tato Marinho
Terapêutica da hepatite C crónica
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65. Fujiwara K, Allison RD, Wang RY, et al. Investigation of residual hepatitis C virus in presumed
recovered subjects. Hepatology 2013; 57: 483-91 [PMID: 22729600 DOI: 10.1002/hep.25921].
96.
Erradicação/
controlo da
hepatite C!
Como e quando?
Filipe Calinas
Hospital Santo António dos Capuchos, CHLC, Lisboa
97.
.97
Hepatites víricas
Filipe Calinas
Assistente Hospitalar Graduado de Gastrenterologia do Centro Hospitalar de Lisboa Central;
Hospital Santo António dos Capuchos.
Responsável pela área de Hepatologia do Serviço de Gastrenterologia, sendo coordenador do
ambulatório desde 1994.
Coordenador do Hospital-de-Dia Polivalente do Hospital dos Capuchos, desde 2007.
Membro da European Associoation for the Study of the Liver (EASL).
Secretário-Geral da Associação Portuguesa para o Estudo do Fígado (APEF).
Sócio-Fundador e membro do Conselho Fiscal do Grupo de Estudos Português da Co-infeção
(GEPCOI).
Investigador Principal em vinte e dois ensaios clínicos internacionais, de fases II e III, em particular,
respeitantes ao tratamento da hepatite B e hepatite C, em mono e co-infetados.
98.
Filipe Calinas
Erradicação/controlo da hepatite C! Como e quando?
Erradicação/controlo da hepatite C!
Como e quando?
A infeção por vírus da hepatite C (VHC) acompanha a história do Homem e, curiosamente, a história das
migrações dos últimos séculos. A constatação da existência de VHC, com grande diversidade genética entre
si em regiões isoladas da África Central e do Sudoeste Asiático, torna aceitável a existência de um longo
período endémico, de milénios, nesses locais, antes da sua expansão a todo o globo. VHC pode ter tido uma
origem zoonótica ou pode ter sempre infetado os humanos e, antes destes, os hominídeos e seus ancestrais.1
A fraca capacidade de VHC para se transmitir tornaram possíveis séculos ou milénios de coexistência
“pacífica” – a infeção restou sempre “naturalmente” controlada. Os humanos constituíram um “nicho ecológico”
de persistência contida e anódina de VHC até meados do último século. A expansão da exposição parentérica,
através de dispositivos médicos não esterilizados, transfusões de sangue e derivados e, finalmente,
pela partilha de utensílios usados no âmbito da toxicodependência, conduziu à “epidemia silenciosa”
presentemente reconhecida. No presente, estimam-se em 130 a 170 milhões os indivíduos infetados por VHC
e em 350.000/ano as mortes associadas, por cirrose ou carcinoma hepatocelular (CHC). Em alguns países, é
possível observar que as medidas educacionais e higieno-sanitárias, adotadas logo após ter sido identificado
VHC, passaram a atuar em sentido inverso, a caminho do controlo da hepatite C, patente nas reduções da
incidência e prevalência da doença. No mundo desenvolvido o maior obstáculo a este controlo consiste na
dificuldade em eliminar a transmissão associada ao uso de drogas – a estas se atribui mais de 90% dos
casos recentes de infeção. Por outro lado, conquanto se assista à redução da incidência, é desde já notório o
incremento da morbimortalidade associada a VHC. A evolução da infeção é, em regra, lentamente progressiva,
pelo que, apenas, recentemente se tornaram mais evidentes e valorizadas as consequências letais de infeções
adquiridas há 30-40 anos atrás. Alguns estudos realizados nos Estados Unidos e na Europa, usando modelos
de simulação de progressão da doença, estimam um pico de incidência da cirrose e CHC relacionados com a
infeção VHC entre 2.020 e 2.030, com consequente mortalidade anual que poderá ascender a quase o dobro
da atual (quadros 1-3).2-4 Os tratamentos até agora realizados não têm contribuído significativamente,
para o controlo da doença e, mesmo com terapêuticas mais eficazes, a manter-se a taxa reduzida atual de
tratamento, continuará a ser escasso o impacto na morbi-mortalidade prevista para o futuro (quadro 4).
Para impedir a anunciada escalada de morte associada à infeção crónica por VHC, é necessário alargar o
acesso aos novos fármacos a uma maior percentagem de doentes. As novas terapêuticas, particularmente
as desprovidas de interferão, adequam-se a uma maior utilização, porque melhor toleradas, mais seguras e
de curta duração. Uma estratégia baseada num rastreio populacional alargado, seguido do tratamento em
grande escala com as novas terapêuticas, com eficácias rondando os 90%, pode representar, não só a cura
para os atuais infetados, como, também, a quebra, em escassos anos, da cadeia de transmissão da infeção.
Esta construção teórica leva alguns autores a admitir o tratamento como forma de prevenção, a caminho da
erradicação de VHC.5
Erradicação versus controlo da hepatite C
A erradicação de VHC é um propósito irreal e cínico. Por erradicação entende-se a eliminação, à escala
mundial, do agente infetante. Até agora, tal apenas sucedeu ou está perto de ser conseguido, com vacinas
e grande empenho mundial, respetivamente, nos casos da varíola e da poliomielite. É irreal admitir que o
mesmo pudesse vir a suceder com VHC, na ausência de uma vacina e por obrigar a um esforço desmesurado,
particularmente para países pobres com outras prioridades em termos de Saúde Pública. É reconhecido,
donde o cinismo, que outras doenças como a malária ou a tuberculose estão longe de estar controladas – a
99.
Hepatites víricas
malária continua a matar um milhão de indivíduos por ano, isto cerca de 60 anos após estarem disponíveis
os fármacos que, então, se acreditava levarem rapidamente à sua erradicação. É possível que VHC possa vir
a desaparecer de certas regiões geográficas confinadas, como alguns países ricos e com fortes estruturas
socias de apoio à saúde. Neste caso, o termo a usar deverá ser “eliminação”. Os objetivos mais realistas para a
hepatite C são o “controlo” ou “quase eliminação” que, embora imprecisos, pretendem configurar a redução da
prevalência da infeção a níveis longínquos de se poder voltar a tornar um problema de saúde pública.6
Como e quando controlar a hepatite C
Pode dizer-se que o controlo da hepatite C começou ainda antes da identificação de VHC, com a melhoria
das condições higieno-sanitárias, em particular da utilização dos dispositivos médicos, e com a mudança
de comportamentos entre toxicodependentes, por arrasto com as precauções quanto à infeção VIH/sida.
Na maior parte dos países, o rastreio sistemático nas dádivas de sangue, desde 1992, veio a anular quase
o risco de infeção associado à transfusão de sangue ou de derivados. O mesmo veio a suceder com o risco
associado à hemodiálise. Deste modo, é possível observar a queda da incidência da hepatite C desde os anos
90. Infelizmente, estes cuidados não são universais – em 20% dos países que responderam a um inquérito
da OMS, em 2007, não eram testadas as dádivas de sangue. As preocupações diferem consoante o nível
de desenvolvimento das sociedades – nos países em vias de desenvolvimento, a prioridade da atenção
continua dirigida para a educação dos profissionais de saúde, para o uso adequado dos dispositivos médicos
e para a segurança das transfusões; noutros, mesmo os não-ricos, como em Portugal, o foco da atenção
passou a estar orientado para a problemática da toxicodependência. Nestes casos, o controlo da infeção
tem contado com os programas de troca de seringas e agulhas, com o rastreio dos infetados e educação dos
mesmos, quanto às formas de evitar o contágio. Os utilizadores de drogas têm estado afastados do acesso
ao tratamento, por previsível má-adesão e receio de fácil reinfeção. No presente, face à previsível melhor
aceitação de terapêuticas bem toleradas e de curta duração, discute-se a relevância do tratamento prioritário
destes infetados, integrado na restante estratégia preventiva, como forma de mais rapidamente reduzir a
prevalência da infeção por VHC.7 São escassos os países com planos nacionais bem definidos para controlo da
hepatite C. Entre estes, assume-se como paradigma o plano escocês. Este plano abrange diferentes aspetos
devidamente coordenados e suportados por um financiamento próprio extraordinário – as ações distribuemse pela prevenção, pelo rastreio, pelo tratamento e, ainda, pela educação e sensibilização para o problema.8
No tocante ao tratamento, um modelo de projeção do impacto futuro da doença e do seu tratamento, conduziu
à decisão de alargar as terapêuticas a 2.000 infetados/ano, entre 2008-2030 – refira-se que a Escócia tem
cerca de metade da população e do número de infetados em Portugal (quadro 5).
O controlo da hepatite C em Portugal
Dados nacionais sugerem uma prevalência de 1-1,5% da hepatite C, na população portuguesa. A transmissão
iatrogénica está contida desde o início dos anos 90, o que faz com que os novos casos sejam quase,
exclusivamente, atribuíveis à transmissão associada a toxicodependência. Entre outras medidas, o programa
de troca de seringas e agulhas, a educação e sensibilização dos toxicodependentes e a redução do consumo
de drogas injetáveis tem vindo a acompanhar-se de uma redução da incidência conhecida da infeção por VHC.
Mesmo assim, em Portugal, de acordo com o SICAD (Serviço de Intervenção nos Comportamentos Aditivos
e nas Dependências), em 2010 surgiram 1.523 novos casos de infeção por VHC. Estima-se que, apenas, um
terço dos infetados em Portugal possam estar diagnosticados e que, apenas, um quarto destes possa ter sido
alguma vez tratado. Aceita-se que no presente possam ocorrer 900-1.000 mortes/ano atribuíveis à infeção
por VHC. É plausível que o número de doentes nos estádios mais avançados aumente, acentuadamente,
durante os próximos anos, já que o período de maior incidência corresponderá à década de 80.
100.
Filipe Calinas
Erradicação/controlo da hepatite C! Como e quando?
Num estudo recente, baseado em dados epidemiológicos nacionais e segundo um modelo previamente
desenvolvido e validado, para os Estados Unidos, foi estimado o peso atual e futuro de VHC e o impacto
potencial dos novos tratamentos na progressão estimada da doença.4,9 O processo de adaptação à realidade
portuguesa envolveu uma revisão da literatura sobre a demografia, prevalência/incidência por genótipos VHC,
evolução/história natural da hepatite C, ascite sensível a diuréticos, ascite refratária, hemorragia digestiva,
encefalopatia hepática, CHC, transplante hepático e morte, diagnóstico e tratamento da hepatite C crónica.
Toda a informação foi validada e complementada por um painel de peritos. O modelo pressupôs um processo
iterativo de calibração da epidemiologia da infeção VHC, para o período compreendido entre 1950 e 2012, e
previsão da incidência, prevalência, complicações hepáticas e mortalidade para Portugal até 2030. O cenário
base, sem intervenção, pressupôs um número de doentes tratados por ano, constante e igual ao estimado para
2013. Os cenários, sem ou com intervenção assumiram como sendo constantes o número de novos casos/
ano de infeção e a capacidade limite de transplantação relacionada com a infeção por VHC. Foi estimado
que o número de casos com infeção ativa por VHC teria atingido o seu pico em 2002 com cerca de 137.000
indivíduos, e esperado um decréscimo de 30% até 2030. Na ausência de intervenção, apesar da redução do
número total de infetados, o resultado aponta para um incremento daqueles com estádios mais avançados de
doença (quadro 6). No período analisado, o número anual de casos de cirrose compensada (n=17.800), cirrose
descompensada (n=2.400), CHC (n=1.100) e mortes atribuíveis ao fígado (n=880) deverão aumentar em
45%, 100%, 80% e 90%, respetivamente, antes de 2030 (quadro 7). Foram modeladas duas estratégias de
intervenção para controlar a infeção por VHC no período de 2014-2030, onde a maior taxa potencial de RVS
das novas terapêuticas foi combinada com o aumento do número de doentes tratados – uma estratégia, com
um número fixo de 2.000 doentes tratados por ano e, uma outra, com o objetivo de atingir a “quase eliminação”
das infeções VHC – 15.000 casos restantes em 2030, em que seriam tratados 1.660/ano em 2014/15, 3.310/
ano em 2016/17 e 8.280/ano em 2018 e diante. Foi estimado que com o aumento sustentado no tratamento
(2.000/ano) a incidência de progressão para cirrose podia ser reduzida em 32% em 2030 e poderiam ser
prevenidas mais de 3.500 mortes atribuíveis ao fígado entre 2014 e 2030. Com a “quase eliminação” poderiam
ser impedidas 8.500 mortes e os números de CHC e cirrose descompensada reduziriam, respetivamente, em
88% e 85% (quadro 8).
Podemos concluir, assim, que a otimização da cura da infeção conseguida com novos antivíricos, para além
de resultar em benefício individual, torna realista o objetivo de controlar o caudal (burden) da hepatite C.
No entanto, para atingir este benefício populacional, são igualmente necessárias melhores estratégias
de rastreio e incremento das taxas de tratamento. A maior barreira para se atingir o controlo da infeção
em, apenas, duas décadas parece ser o custo económico daí resultante. Porém, é expetável que sem uma
intervenção enérgica resultarão gastos de igual monta com a morbilidade vindoura.
101.
Hepatites víricas
Quadro 1 - USA: pico de cirrose 40 anos depois do pico de incidência de infeção aguda por VHC
Davis GL, et al. Gastroenterology 2010;138:513-21
3.5
1.4
3.0
1.2
2.5
1.0
2.0
0.8
1.5
0.6
1.0
0.4
0.5
0.2
0.0
0.0
50
19
70
19
80
90
19
19
00
20
10
20
20
20
30
20
Total Prevalence
F0
F1
F2
F3
Comp Cirrhosis
Decomp Cirrhosis
HCC
Liver Transplant
Razavi H et al, Hepatology 2013 ;57:2164-2170
102.
60
19
Sequelae Prevalence (millions)
Total Prevalence (millions)
Quadro 2 - USA: Dimensão da hepatite C
Filipe Calinas
Erradicação/controlo da hepatite C! Como e quando?
Quadro III - Países europeus: distribuição dos
Quadro 3 - Países europeus:
distribuição
dos estádios
fibrose associados
à infeção crónica por
estádios
de fibrose
aodelongo
do tempo
VHC, ao longo do tempo
25
20
15
10
5
160
140
120
100
80
60
40
20
1,800
1,600
Germany
Italy
1,400
1,200
1.000
0
800
600
400
200
0
400
Number of cases (x1,000)
Number of cases (x1,000)
0
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
UK
Number of cases (x1,000)
30
Belgium
Number of cases (x1,000)
Number of cases (x1,000)
35
350
Spain
F0
300
F1
250
F2
200
F3
150
F4 and its
complications
100
50
0
Deuffic-Burban S, et al. Gastroenterology 2012 ;143:974-985
Deuffic-Burban S, et al. Gastroenterology 2012 ;143:974-985
Quadro 4 - O impacto da terapêutica para a infeção crónica por VHC está muito dependente da
taxa de tratamento
Redução estimada das mortes por causa relacionada com figado em 2020*
80%
80%RVS
RVS
40%
40%RVS
RVS
*A
*A
ssu
sm
um
inid
no
dotatxaaxade
dteetc
eç
cã
ço
ãoVV
HH
CCde
de30
3%
0%
Davis GL, et al. Gastroenterology 2010;138:513-21
103.
Hepatites víricas
Quadro 5 - Plano de ação da Escócia para a infeção por VHC: Projeção do impacto 2008-2030
Modelo do número de doentes que desenvolverão insuficiência hepática na Escócia a
cada ano de acordo com várias taxas de terapêutica anti-HCV, 2008-2030
Goldberg D, 2013. personal communication
104.
Filipe Calinas
Erradicação/controlo da hepatite C! Como e quando?
Quadro 6 - Portugal: projeção da evolução da infeção por VHC até 2030
Distribuição do longo do tempo dos estádios de doença
Calinas F. , et al. APEF 2014, P23
Quadro 7 - Portugal: projeção da evolução da infeção por VHC até 2030
Frequência estádios avançados e mortalidade cumulativa
&
Calinas F. , et al. APEF 2014, P23
Calinas F. , et al. APEF 2014, P23
105.
Hepatites víricas
Quadro 8 - Portugal: impacto da expansão do tratamento para a infeção crónica por VHC
Calina
Nº de doentes tratados
Sem intervenção
830 /ano
Calinas F., et al. APEF 2014, P23
106.
Aumento sustentado
no tratamento
Quase eliminação das
infeções pelo VHC
(<15.000 em 2030)
2.000/ano
2014/15: 1.660/ano
2016/17: 3.310/ano
≥2018: 8.280/ano
Filipe Calinas
Erradicação/controlo da hepatite C! Como e quando?
Bibliografia
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estimada da doença e peso da infeção pelo vírus da hepatite C em Portugal. Congresso Português
de Hepatologia 2014 (poster 23).
107.
108.
Terapêutica da
hepatite B
Cristina Valente
Hospitais da Universidade de Coimbra, CHUC, Coimbra
109.
.109
Hepatites víricas
Cristina Valente
Licenciada em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, em Outubro de
1985.
Assistente Hospitalar Graduada em Infeciologia no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
(CHUC).
Fundadora Grupo de Estudo da Co-infeção VIH/Hepatites (GEPCOI).
Secretária geral do GEPCOI (Grupo de Estudo Português para a Co-infeção).
Coordenadora do Jornal Co-infeção VIH/Hepatites.
Foi membro dos corpos gerentes da Associação Portuguesa para o Estudo do Fígado (APEF).
Faz parte do corpo editorial da Revista Portuguesa de Gastroenterologia.
Revisora de revistas nacionais e internacionais.
Tem participado em ensaios clínicos nacionais e internacionais, na área do VIH e do VHC.
Tem participado em Advisory-Boards nacionais/ internacionais.
Na sua carreira profissional, salienta participação em Conferências e Mesas-redondas (177), Moderação de Sessões de Comunicações Livres/Posters, Organização de Cursos, Congressos ou Simpósios
(32), Comunicações Livres e Posters (313), Prémios e Menções Honrosas (7), autora de capítulos de
livros e Trabalhos Publicados (55).
Exerce a sua clínica diária no Serviço de Doenças Infeciosas do CHUC, com particular interesse na
área do VIH/sida e das Hepatites Víricas (Hepatite B e Hepatite C mono-infeções ou na Co-infeção pelo
VIH).
110.
Cristina Valente
Terapêutica da hepatite B
Terapêutica da hepatite B
A hepatite B é um sério problema de Saúde Pública, devido às potenciais consequências, nomeadamente
cirrose, descompensação hepática e carcinoma hepatocelular (CHC) 1. Aproximadamente, um milhão de
pessoas morre por ano, devido a formas agudas ou crónicas da hepatite B. Em Portugal estima-se uma
prevalência de AgHBs de 0,8% 2.
O tratamento da hepatite B (HB) crónica assenta em dois objetivos principais: a) Suprimir eficazmente e de
forma duradoura a replicação de vírus da hepatite B (VHB), de forma a permitir uma resposta bioquímica e
histológica; b) impedir a progressão da doença para cirrose e carcinoma hepatocelular e, assim, melhorar a
qualidade de vida e prolongar a sobrevida. Os objetivos finais são a perda do AgHBs e a seroconversão para
AcHBs. Os doentes devem ser tratados, preferencialmente, antes que ocorram os sintomas ou sinais de
cirrose ou de evidência de doença hepática significativa 3.
Indicações para tratamento
+/As indicações para tratar são as mesmas para indivíduos AgHBe , baseando-se em três critérios: a) Valor
das aminotransferases; b) níveis do ADN-VHB; c) estadiamento da fibrose. São candidatos os que tiverem ALT
acima do valor normal, um ADN-VHB > 2000 UI/ml e biopsia hepática (ou método não invasivo) mostrando
atividade moderada a severa necro-inflamatória e pelo menos fibrose moderada 3.
Até à data foram aprovados no tratamento da HB crónica o interferão convencional (IFN), o interferão
peguilado (PegIFN), a lamivudina (LAM), o adefovir (ADV), o entecavir (ETV), a telbivudina (LdT) e o tenofovir
(TDF), tendo, assim, sido possível atingir alguns objetivos terapêuticos. A LAM e o ADV são fármacos muito
bem tolerados, mas quando usados em períodos mais prolongados, limitam o seu uso devido ao aparecimento
de resistências. Nos últimos anos, o panorama do tratamento da HB crónica mudou, consideravelmente, com a
utilização de ETV e do TDF, fármacos altamente potentes e com elevada barreira genética.
A escolha da terapêutica depende de um certo número de fatores preditivos de resposta, circunstâncias
clínicas e estádio da doença, potência dos diferentes agentes e probabilidade ou consequências da
resistência ao tratamento.
Segundo as recomendações actuais o tratamento baseia-se no PegIFN e nos fármacos orais análogos dos
nucleós(t)idos (NAs) – ETV ou TDF 3. Ambos têm vantagens e desvantagens – o primeiro tem duração finita,
ausência de resistências e melhores taxas de seroconversão “e” e “s”, no entanto exige uma administração
subcutânea, tem efeito antivírico moderado e fraca tolerabilidade, sobretudo na doença hepática avançada,
o que limita o seu uso em doentes selecionados 4,5 . Os fármacos orais têm um efeito antivírico potente, são
bem tolerados quer na presença ou na ausência de cirrose, associando-se a uma regressão considerável da
fibrose hepática, no entanto têm um tempo indeterminado de tratamento, risco de resistência e segurança a
longo prazo indefinida.
Avaliação da resposta
A resposta bioquímica baseia-se na normalização da ALT e a resposta serológica, no caso do indivíduo
AgHBe+, traduz-se pela perda do AgHBe e seroconversão para AcHBe. No indivíduo AgHBe+/-, a perda do
AgHBs e a seroconversão para AcHBs constituem os objetivos finais do tratamento. No caso da resposta
vírica, esta define-se pelo valor de ADN-VHB <2.000 UI/ml na avaliação ao 6º e 12ºmês de terapêutica
111.
Hepatites víricas
e mantida até aos 12 meses, após final da terapêutica (resposta vírica sustentada –RVS), no caso do
tratamento com IFN/PegIFN 3. Sob tratamento com NAs é considerada uma ausência de resposta primária,
a ausência de uma descida de pelo menos 1 log no ADN-VHB, aos três meses de terapêutica, enquanto a
indetetabilidade do mesmo avaliado de três-seis meses durante o tratamento, define a resposta vírica 3.
Tratamento
INTERFERÃO e PegINTERFERÃO
O IFN continua a ser a referência no tratamento da hepatite B, pelas suas propriedades antivíricas, antifibróticas e imunomoduladoras. As grandes vantagens do IFN sobre os NAs são a ausência de resistências e
a possibilidade de eliminação imunomediada do AgHBs. Uma meta-análise que envolveu 15 ensaios clínicos
em indivíduos AgHBe+, mostrou uma seroconversão “e” em 33% dos indivíduos sob IFN, ao fim de 16 semanas,
comparado com 12% no grupo dos não tratados com uma incidência da perda do AgHBs de 7,8 e 1,8%,
respetivamente 4. Os fatores identificados como preditivos de resposta ao IFN foram a carga vírica baixa,
valores altos de ALT e duração da infeção.
LAMIVUDINA
A LAM é um análogo da citidina, competindo na síntese do ADN vírico. Trata-se de um fármaco de baixo
custo, muito bem tolerado e amplamente usado em todo o Mundo. A sua grande desvantagem é a alta taxa de
resistência observada (70% de resistência ao fim de cinco anos). Este fármaco tem resistência cruzada com a
LdT e com a emtricitabina (FTC) 4.
ADEFOVIR
O adefovir dipivoxil é a prodroga do ADV, um análogo da adenosina, capaz de inibir a polimerase/transcriptase
reversa de VHB. A dose de 10 mg revelou-se, significativamente, melhor que o placebo na redução do ADN-VHB,
normalização da ALT, seroconversão e melhoria histológica. A nefrotoxicidade é um dos efeitos secundários,
devido à lesão do túbulo proximal renal, no entanto não se verificou nenhum caso de toxicidade renal nos
vários estudos que envolveram 695 doentes. A resistência cumulativa é de cerca de 18%, após quatro anos de
tratamento. Os indivíduos com resistência ao ADV continuam sensíveis à LAM, FTC, LdT e ETV 4.
ENTECAVIR
Trata-se de um análogo da guanosina, inibidor da polimerase/transcriptase reversa. É um fármaco altamente
potente contra a replicação vírica. Na população AgHBe+, quando comparado com LAM, em 715 indivíduos
naïves, mostrou ser capaz de atingir a indetetabilidade do ADN-VHB em 67% versus 26%, após 52 semanas,
com melhoria histológica em 72% versus 62% e seroconversão do AgHBe em 21% versus 18% 6. Nos
indivíduos AgHBe–, com o mesmo braço comparador, o ETV mostrou melhoria histológica em 70% versus 61%
e supressão vírica em 90% versus 72% 7.
A resistência cumulativa é baixa e após quatro anos de seguimento foi de 1,2%, mantendo-se sobreponível
aos cinco anos. O ETV mantém eficácia parcial às formas resistentes à LAM (R-LAM) e nestes casos doses
mais altas (1mg) devem ser usadas.
TENOFOVIR
O tenofovir disoproxil fumarato é a prodroga do TDF. É ativo contra a forma selvagem de VHB, o mutante do
pré-core e também contra as R-LAM 8. Num ensaio realizado em 226 indivíduos AgHBe+, quando comparado
com ADV, verificou-se que, à 48ª semana, 66,5% dos doentes versus 12,2% tinham ADN-VHB < 400 cp/ml e
20,9% e 17%, respetivamente, seroconverteram para AcHBe 4. No ensaio realizado em 375 indivíduos AgHBe,
112.
Cristina Valente
Terapêutica da hepatite B
comparando TDF e ADV num rácio 2:1, verificou-se 91% versus 56% de indivíduos com ADN-VHB <169 cp/ml
e não se registaram resistências ao TDF, ao fim de dois anos 9.
A farmacocinética do TDF está alterada em indivíduos com compromisso da função renal, havendo
necessidade de ajuste de dose, de acordo com a clearance da creatinina, sendo, assim, fundamental a
monitorização da função renal nestes doentes.
Este fármaco é eficaz contra as estirpes R-LAM, bem como aquelas que tenham a N236T, associada ao uso de
ADV.
Impacto da terapêutica a curto prazo
O IFN consegue taxas de perda do AgHBe ou seroconversão (30-40%) nos indivíduos AgHBe+ e supressão
vírica (ADN-VHB < 20 000 cp/ml) em menos de 40% dos AgHBe– 5. A terapêutica com fármacos orais pode
conseguir uma rápida e profunda supressão da replicação vírica, em indivíduos e+/e-. Apesar da resposta
serológica ser inferior à do IFN, a resposta vírica ultrapassa os 90% em um-dois anos com estes fármacos.
Quando eficaz, esta terapêutica consegue uma resposta bioquímica e contribui, claramente, para a regressão
da fibrose 10.
Os estudos com IFN mostraram uma redução clara da incidência da cirrose, sugerindo que o risco de CHC
pode ficar reduzido em indivíduos com cirrose tratados com IFN, após longo período. Uma meta-análise,
que envolveu 12 ensaios clínicos e que incluiu 1292 tratados com IFN e 1450 não tratados, mostrou uma
significativa redução do risco de CHC, após tratamento com IFN, redução ainda superior no caso da presença
de cirrose 11, 12.
Efeito da terapêutica a longo prazo
A perda do AgHBs, como objetivo ideal da terapêutica, está cada vez mais perto da realidade com o uso
prolongado com NAs. Um estudo que envolveu 5409 indivíduos com HB crónica, tratados por um período
médio de seis anos, com LAM ou ETV, demonstrou a ocorrência de 2% de perda do AgHBs, o que corresponde
a uma taxa anual de perda de 0,33% 13.
Já com a utilização de LAM ou ADV, por períodos superiores a três anos, se havia demonstrado uma melhoria
da fibrose ou reversão da fibrose avançada. Um menor risco cumulativo de cirrose e/ou desenvolvimento de
CHC foi verificado, em doentes tratados com LAM, AgHBe+, não cirróticos, seguidos por um período médio de
89,9 meses, quando comparado com um grupo de 124 AgHBe+ não tratados 5.
A terapêutica prolongada com ETV/TDF resulta na indetetabilidade do ADN-VHB em >90% dos doentes com
14, 15
. Após três e seis anos de tratamento com ETV, verificou-se
baixa incidência de mutações de resistência
uma melhoria da fibrose (≥1 ponto no score de Ishak) em 57% e 80% dos doentes tratados, respetivamente 5.
Resultados semelhantes foram atingidos com o uso de TDF, em que uma regressão significativa da fibrose ou
da cirrose se verificou em 44 e 76% dos doentes tratados durante 5 anos (quadro 1) 5.
Impacto na progressão da doença/ desenvolvimento de CHC
Enquanto a utilização de fármacos de baixa barreira genética se associa a maior risco de resistências e,
em consequência, um maior risco de progressão da doença, a resposta vírica com a utilização de ETV está
associada à redução de 71% na probabilidade de desenvolvimento de descompensação hepática, CHC
e morte 5. Também num estudo europeu, apenas um em 144 doentes tratados com ETV até cinco anos
113.
Hepatites víricas
desenvolveu CHC na 51ª semana de tratamento, enquanto no estudo VIRGIL só 3/373 dos tratados com ETV
desenvolveram CHC 5. Estes factos sugerem que a incidência do CHC fica, significativamente, reduzida em
doentes com RVS, inclusive naqueles com cirrose. Também com o uso de TDF, ao fim de sete anos verificou-se
uma redução da incidência de CHC, na presença ou na ausência de cirrose, o que demonstra a importância da
terapêutica com estes fármacos na melhoria da sobrevida destes doentes 16.
Regras de paragem
Em caso de tratamento com NAs, este não deve ser descontinuado perante um caso de cirrose. Aquele poderse-á descontinuar em casos de HB crónica AgHBe- até à perda de AgHBs e no caso de formas AgHBe+, após
12 meses da seroconversão para AcHBe, desde que ADN-VHB indetetável, mas sempre com monitorização
apertada nos primeiros meses. Numa pequena proporção de doentes pode haver necessidade de retratar, em
caso de reaparecimento do ADN-VHB. Nestas situações, o tratamento com NAs deve continuar até à perda do
AgHBs com ou sem AcHBs (L3).
A monitorização destes doentes é fundamental, no que diz respeito à adesão terapêutica e à determinação do
ADN-VHB, no sentido de reconhecer, precocemente, a ocorrência de resistência. Neste caso ou perante uma
resposta incompleta deve optar-se por modificação do tratamento.
Terapêutica combinada
Em caso de doentes naïve, não há, até ao momento, dados que mostrem vantagem de terapêutica em
combinação, no entanto em caso de falência terapêutica, a intensificação ou substituição precocemente do
fármaco é fundamental. A falta de resposta primária é raramente observada com os fármacos atualmente
recomendados, o ETV ou TDF, devendo pesquisar-se a falta de adesão. No caso de terapêutica prévia com
ADV, o TDF e ou ETV são a alternativa e no caso do uso prévio de LAM, o TDF é a melhor opção. Se o doente
está suprimido e ocorre um reaparecimento do ADN-VHB, habitualmente traduzido por uma elevação da ALT,
para além de esclarecer a adesão por parte do doente, é fundamental um teste de resistência e, nessa altura,
ajustar a terapêutica o mais rápido e corretamente possível. Em caso de resistência à LAM, optar por TDF e
em caso do doente estar sob ADV, o ETV, o TDF ou o TDF/FTC são as opções. Esta última seria a alternativa
desejável em indivíduos com reaparecimento de virémia com valores muito altos 3. Em casos raros de
resistência ao ETV, a mudança ou a combinação com TDF seria o desejável e caso se confirme resistência ao
TDF, a combinação com o ETV será a conduta mais robusta.
Monitorização da terapêutica
Os marcadores serológicos devem ser avaliados cada seis-12 meses e o ADN-VHB cada três-seis meses
durante o tratamento. A redução do ADN-VHB para um valor indetetável, avaliado pela técnica de PCR realtime (isto é <10-15UI/ml), é o ideal para evitar o aparecimento de resistências.
Tem sido sugerido que a quantificação do AgHBs (qAgHBs) reflete a concentração do cccDNA (ADN covalente
circular) no fígado. Na história natural da infeção, este marcador sofre uma redução da fase imunotolerante
até à forma crónica com baixa replicação. Durante o tratamento tem sido estudado, havendo recomendações
mais precisas com o uso de IFN. A qAgHBs, em combinação com o ADN-VHB, prediz a resposta ao tratamento
com IFN, ou seja a ausência de declínio do seu valor à 12ª semana, vaticina uma não resposta, pelo que
o tratamento deve ser suspenso. Por outro lado, qualquer descida verificada à 24ª semana indica que,
tratamento deve continuar até à 48ª semana. No caso de terapêutica com Nas, uma rápida descida do qAgHBs
pode ser preditor de uma perda do AgHBs e um valor de quantificação <100 UI/ml durante seis meses
consecutivos pode ser um bom marcador para identificar uma RVS, após o tratamento 17.
114.
Cristina Valente
Terapêutica da hepatite B
Situações especiais
GRAVIDEZ
Se uma mulher sob NAs engravida, a escolha preferencial durante este período recai sobre o TDF. Se uma
mulher grávida não está sob terapêutica e se verifica um ADN-VHB > 7 log10, então o TDF deverá ser prescrito
no início do 3º trimestre de gravidez. A vigilância pós-parto é muito importante no caso de mulheres não
tratadas durante a gestação ou naquelas que por qualquer razão suspenderam a terapêutica logo após o parto 3.
DOENTES SOB QUIMIOTERAPIA E/OU TERAPÊUTICA IMUNOSSUPRESSIVA
Todos os candidatos a quimioterapia (QT) e/ou terapêutica imunossupressora devem ser rastreados para
o AgHBs e AcHBc. Todos os indivíduos AgHBs+, sujeitos a QT, agentes biológicos ou corticoterapia em
altas doses por períodos prolongados (>7,5 g/dia) devem fazer profilaxia, mesmo se ADN-VHB indetetável,
terapêutica que deve ser mantida até 12 meses após final do tratamento. Todos os AgHBs– e AcHBc+ com
ADN-VHB detetável devem ser orientados da mesma forma que os AgHBs+. Todos os AgHBs–, AcHBc+, com
ADN-VHB negativo, independentemente da presença ou não de AcHBs devem ser vigiados de forma apertada.
Alguns autores recomendam profilaxia em caso de utilização de rituximab, se AgHBs–, AcHBc+ e AcHBs– 18.
DOENTES Infetados POR VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Nestes doentes há três situações distintas e o esquema antirretrovírico deve incluir dois fármacos com dupla
atividade sobre VIH e VHB, ou seja o TDF e o FTC ou LAM:
a)Se o doente tem cirrose, a terapêutica antirretrovírica deve ser iniciada, independentemente do valor de
linfócitos TCD4+ e/ou de ALT.
b)Se o doente tem indicação para tratar a hepatite B (ADN-VHB > 2000 UI/ml) e não VIH (TCD4+ > 500 cél/
mm3), o início da terapêutica antirretrovírica está recomendado, incluindo TDF+FTC/LAM. A terapêutica
é, também, fortemente recomendada em caso de fibrose avançada (F2/F3), mesmo que níveis de ADNVHB < 2000 UI/ml e transaminases normais. Há indivíduos em que o PegIFN pode ser uma opção, caso
não queiram iniciar terapêutica antirretrovírica e neste caso os indivíduos com genótipo A, ALT elevada (3
vezes valor superior do normal) e um ADN-VHB <6 log10, são os melhores candidatos.
c) Caso o doente tenha indicação para tratamento de VIH (TCD4+ < 500 céls/mm3 ou sintomático), dois
fármacos TDF+FTC/LAM devem ser incluídos no esquema antirretrovírico 19.
Concluindo, a supressão vírica é fundamental para que haja um atraso na progressão da doença, daí a
importância de iniciar terapêutica com NAs com alta barreira genética, tais como o ETV ou TDF como 1ª linha
terapêutica. Desta forma consegue-se minimizar o risco de aparecimento de resistências, preservar opções
futuras, proteger a Saúde Pública e maximizar as hipóteses de sucesso a longo prazo.
115.
Hepatites víricas
Quadro 1 – Regressão da fibrose após terapêutica com NAs
116.
NAs
Nº
AgHBe
Duração(a)
Regressão da fibrose
LAM
63
+
3
33%
ADV
24
-
5
71%
ETV
57
+/-
3-7
88%
TDF
348 (96)*
+/-
5
51%(74%)*
(a) - anos
*doentes com cirrose basal
adaptado de Liaw (ref 5)
Cristina Valente
Terapêutica da hepatite B
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117.
118.
Co-infeção
VHB/VIB
José Pedreira Andrade
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña,
CHUAC, La Coruña
119.
.119
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
José Pedreira Andrade
Jefe de Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.
Catedrático de la Universidad de A Coruña.
Coordinador de la Unidad de VIH y Hepatitis del CHUAC.
Trabaja en la línea de investigación de VIH y Hepatitis. Ha participado en más de 20 ensayos clínicos
sobre VIH y Hepatitis.
Ha publicado más de 200 trabajos en revistas nacionales e internacionales, y más de 500 comunicaciones a congresos nacionales e internacionales.
Fue Presidente de la Sociedad Gallega Interdisciplinaria del SIDA (SOGAISIDA).
Vocal del Plan Nacional del SIDA del Ministerio de Sanidade de España.
120.
José Pedreira Andrade
Co-infeção VHB/VIB
Co-infeção VHB/VIB
Epidemiologia
La Hepatitis por virus B (HCB) y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tienen similares
vías de transmisión.
La prevalencia de marcadores de virus de la hepatitis B: antígeno de superficie (HBs Ag) y anti-core (anti HBc),
en coinfectados por el VIH es muy alta.
Cerca del 90% de las personas infectadas por el VIH tienen marcadores biológicos de hepatitis B previa (anti
HBc), y 5 a15% de forma crónica (HBs Ag). Estos resultados suponen, que entre 2 y 4 millones, de los más de
30 millones de infectados por VIH en el mundo están coinfectados con el VHB1.
La incidencia de coinfección varía notablemente en Europa y EEUU, cuando se compara con Asia y África, en
donde es mucho más elevada. La prevalencia en Europa Occidental y Estados Unidos se encuentra entre el
5-10% de los casos, diez veces más que en monoinfectados por el virus B, mientras que en los otros países
mencionados la presencia de HBs Ag se aproxima al 20%. 2.3.4
En España se ha realizado un estudio entre 2820 pacientes con VIH positivo a nivel nacional, y se encontraron
anticuerpos anti-HBc en 64% (más frecuentes en adictos a drogas por vía parenteral-ADVP) y de HBs
Ag en 4,8% (5% en ADVP, 6,2% en homosexuales y 3,4% en heterosexuales). También se estudiaron las
coinfecciones múltiples de VIH/VHB con el virus de la hepatitis C (VHC) y Delta: 2.9% mostraron infección por
VHB y VHC y 1,7 VHB+VHC y Delta5, resultados muy inferiores de los constatados en la EuroSida cohort y el
French HIV-cohort.6, 7
En el área sanitaria de La Coruña la coinfección anti VIH y VHB aconteció en 16% de los nuevos diagnósticos
del año 2010, si bien debemos mencionar que un 42% de estos pacientes eran homosexuales.
Genotipos
8
Se han descrito 8 genotipos del VHB, siguiendo la denominación A-H . El A predomina en el Norte de Europa,
América y algunas zonas de África, y se ha subdividido en 3 subgenotipos. El A1 se encuentra en el continente
europeo y es más sensible al Adefovir (ADV), los genotipos B y C predominan en el este asiático y se asocian a
hepatocarcinoma. El D está presente en el mediterráneo, el E en África, F en América central y Sudamérica, el
G en Francia y USA, y el H en norte y Centroamérica.
Existe diferente susceptibilidad a la terapéutica según el genotipo. Los pacientes con genotipo A y B
responden mejor al interferon que el D, y se han visto infecciones más severas en el G en coinfectados, y en
el D con HBe Ag negativo. La presencia de coinfección por varios genotipos es baja y no alcanza el 5%. En el
estudio de EuroSIDA entre 16.505 pacientes, el genotipo más frecuente ha sido el A (72,9%).9
Se han constatado mutaciones en diversas regiones del genoma del VHB, algunas seleccionadas por la
exposición previa a núcleos (t) idos en el gen S que confieren disminución de la inmunidad frente al HBs Ag10,
así como fallos frente a la vacuna, 11,12 por la presencia de E164D + I195M en este gen S, tras exposición a la
Lamivudina (3TC).
121.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Otros trabajos han mostrado también diversas pre S2 mutaciones en el genotipo A, cuyo significado en
relación con la terapéutica debe ser estudiado13.
Evolución de la coinfección VHB / VIH
La asociación de ambos virus condiciona peor evolución de los dos procesos. El VIH tiene un efecto citopático
directo sobre el tejido hepático, independientemente de la coinfección, ya que favorece la fibrogenesis
y la apoptosis14, 15. Da lugar además una respuesta inmune alterada con disminución de los niveles de
seroconversión anti-HBs, elevación de las transaminasas y presencia de síndrome de reconstitución inmune.
Los pacientes coinfectados a menudo tienen niveles superiores de DNA-VHB, evolucionan más rápidamente a
cirrosis, y tienen un mayor índice de complicaciones hepáticas y mortalidad16, 17.
La actuación del VHB sobre el VIH es menos conocida pero condiciona una cifra de mayor descenso del
número de CD4, una recuperación más lenta de estas células tras tratamiento antirretroviral (TARGA), y un
número superior de complicaciones relacionadas y no relacionadas con el SIDA16.
Diagnóstico e indicaciones terapéuticas
A los pacientes VIH positivos se les debe realizar una determinación anual de HBs Ag, que
independientemente se llevará siempre a cabo en presencia de hipertransaminasemia. El anti HBc se detecta
con frecuencia en estos pacientes, por lo que resulta un marcador importante para el diagnóstico de hepatitis
B oculta. La determinación de DNA-VHB y los tests de función hepática deben realizarse periódicamente,
cada 6 meses, en los infectados por VHB. Los estudios iniciales deben incluir además determinación del
antígeno y anticuerpo e (HBe Ag y anti HBe) del anticuerpo frente al virus de la hepatitis A (VHA), hepatitis C
(VHC) hepatitis Delta (VHD), y genotipo del VHB16, 17.
Especial interés tiene en estos pacientes el estudio de co-morbilidades que incluye hepatitis víricas múltiples,
obesidad, síndrome metabólico y lipodistrofia. La ingesta de alcohol tiene que ser siempre precisada 6.
La determinación de marcadores de fibrosis, la utilización del fibroscan, menos útil que para el estudio
de la hepatitis C, al menos en el momento actual, y en determinadas ocasiones la biopsia hepática, están
indicados. Dado el riesgo de progresión del proceso hepático se recomienda estudio con ecografía abdominal
y determinación de alfafetoproteína cada 6 meses, y endoscopia del tracto digestivo alto cada año 6, 16,17.
Indicación del tratamiento
Dado que los niveles de DNA/VHB superiores a 2000 IU/ml tienen un mayor riesgo de progresión de la lesión
hepática, es preciso realizar tratamiento cuando se alcanzan estas cifras, lo antes posible16, 17. Asimismo está
indicada la terapéutica ante el ascenso de transaminasas. Si la cifra de estas últimas es normal , los índices
de fibrosis bajos y el DNA-VHB< a 2000 UI, puede posponerse el tratamiento y seguir el curso evolutivo, si
bien en las últimas guías terapéuticas hay una tendencia a indicar en la coinfección inicio de los fármacos
antirretrovirales de forma temprana. 16, 19, 20, 22
Fármacos
Interferon (Peg-IFN)
El peginterferon α-2a es el único que está indicado en nuestro país para el tratamiento de la hepatitis crónica
B en pacientes coinfectados. En este grupo los resultados son más pobres que en monoinfectados, con una
seroconversión de HBe Ag del 10 al 15%, frente hasta un tercio en monoinfección.
122.
José Pedreira Andrade
Co-infeção VHB/VIB
Dados los efectos secundarios de esta droga y que debe utilizarse con precaución en cirróticos, ya que está
contraindicada en hepatopatías descompensadas, debe reservarse a aquellos sujetos en los que no se inicia el
TARGA, y con características orientadoras de buena respuesta: pacientes jóvenes, genotipos A o B, hepatitis
crónica compensada, HBe Ag positivo, niveles altos de transaminasas, baja replicación viral y con cifras de
linfocitos CD4 > a 500µ. Debe administrarse durante 12 meses 16-22.
El tratamiento combinado de IFN con ADV no evidencia resultados satisfactorios, y en la actualidad están en
6
estudio algunos protocolos de administración secuencial, que combinan peg-INF con Tenofovir .
Lamivudina (3TC)
Es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos, eficaz contra el VIH y el VHB. Se
administra en dosis de 100 mg/día. Su utilización en monoterapia selecciona con rapidez mutaciones de
resistencia (M184V) frente al VIH, por lo que en coinfectados se recomienda utilizarlo únicamente en el
contexto del régimen TARGA, y en dosis de 300 mg/día17, 21. Un estudio reciente en chimpanceses tratados
con Lamivudina ha constatado que esta droga puede seleccionar fallo frente a la vacuna del VHB, por
mutaciones en el gen S 6.
Entricitabina (FTC)
Es un análogo de la citosina con actividad frente a VIH y VHB. Es uno de los tratamientos de elección en
pacientes que requieren terapéutica TARGA, (asociada Tenofovir). No debe utilizarse nunca en monoterapia.
La respuesta cruzada frente al 3TC es completa17, 21.
Entecavir (ETV)
Es un análogo de la guanosina, más eficaz que 3TC y ADV. Se administra a dosis de 0,5 o 1 mg al día en
monoinfectados.
Nunca debe utilizarse en monoterapia en pacientes coinfectados ya que selecciona la mutación M184V, que
da lugar a un alto grado de resistencia del VIH a FTC y 3TC 17, 21.
La única indicación del ETV tendría lugar en pacientes coinfectados que lo precisasen y que se mantienen con
respuesta completa al VIH con el TARGA y carga viral negativa.
Tiene además efectos competitivos inhibitorios con 3TC y FTC, y sobre todo con el Abacavir, un fármaco
también análogo de la guanosina. 16, 17
Adefovir (ADV)
Es un análogo de la transcriptasa inversa que se administra en dosis de 10 mg al día. Tiene una potencia
moderadamente baja, y selecciona un número pequeño de mutaciones a los 5 años. Da lugar también a un
bajo riesgo de nefrotoxicidad. En ocasiones presenta resistencia cruzada con el 3TC (A181S). La mayoría
de las guías recomienda este fármaco al inicio, en aquellos pacientes que no tiene indicación para el TARGA,
sobre todo si tienen cargas virales bajas17-20, pero algunas indican que debe asociarse en esta situación a
Telvivudina (LdT), con objeto de evitar selección de resistencias 21.
Tenofovir (TDF)
Es el fármaco de elección para el tratamiento de VHB en coinfectados, y debe incluirse siempre en
combinación con otros antirretrovirales, 3TC o FTC, (TARGA). La dosis diaria es de 300 mg/día y es seguro
123.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
incluso en pacientes que presentan algunas mutaciones de resistencia frente el 3TC y en casos de fracaso del
Adefovir.
El Tenofovir tiene una notable potencia en relación con la supresión del DNA-VHB y aunque se han detectado
algunas mutaciones de resistencia como la rtA194T y otras, el significado clínico de esta susceptibilidad no ha
sido bien dilucidado, ya que los niveles de resistencia son muy bajos.
En 92 pacientes tratados con TDF, el DNA-VHB fue indetectable en el 89% 16.
En todo momento debe vigilarse la función renal ya que origina en ocasiones afectación tubular, que puede
6, 16, 21
evolucionar hacia síndrome de Fanconi
.
Telvivudina (LdT)
Es un análogo de la timidina que selecciona resistencias cruzadas con el 3TC, por lo que no se aconseja en
pacientes que han tomado este fármaco. Hay escasa experiencia en coinfectados y no están bien establecidas
sus interacciones con otros análogos de nucleósidos del mismo grupo, como AZT o d4T 17.
En relación con este fármaco se debe estar alerta en relación con su posible acción anti VIH, por lo que debe
utilizarse en circunstancias especiales, a menudo en las que la supresión del VIH se logra con terapéutica
TARGA.
Algunos autores lo recomiendan en monoterapia en aquellos pacientes que no precisan terapia antirretroviral, y
no pueden ser tratados con ADV. Otros lo indican al inicio en combinación con este fármaco (LdT+ADV) 19, 21, 22.
Clevudina
Dentro de los nuevos fármacos, es un análogo de la pirimidina, es el que se encuentra en fase de estudio más
avanzada. Parece potente pero origina resistencias cruzadas con el 3TC. Estudios en fase III, randomizados,
ponen en evidencia casos de miopatía mitocondrial, a los 8-13 meses del inicio de la terapéutica, lo que
mantiene una cierta reserva hacia el fármaco en la actualidad 6.
Elección terapéutica
El tratamiento de inicio, que se verificará en todos los pacientes con niveles de DNA-VHB superior a 2000 UI,
dependerá de la necesidad de tratar o no al mismo tiempo la coinfección por VIH. En la actualidad todos los
pacientes con menos de 500 CD4, debe recibir TDF+ 3TC o FTC, en el TARGA. Aquellos que más de 500 CD4
pueden tratarse la hepatitis B con monoterapia o biterapia, a expensas de ADV o LdT.
Algunos autores no recomiendan LdT aislado, ante la posibilidad de que tenga cierta actividad anti-VIH,16, 17.
Otros indican que la combinación ADV+LdT es una medida de terapéutica correcta 21.
Dado el mal pronóstico de la coinfección, y la tendencia actual a tratar el VIH de forma muy temprana, se
deberá valorar el tratamiento con TARGA de todos los pacientes coinfectados de inicio, incluso con CD4
por encima de 500 células, siempre que se precise de forma clara terapéutica para la hepatitis crónica B,
incluyendo la combinación tenofovir y 3TC o FTC.6, 16-22
En pacientes que no se puede utilizar el TDF estaría indicado el ETV, siempre acompañado de otros fármacos
antirretrovirales19.
124.
José Pedreira Andrade
Co-infeção VHB/VIB
Es preciso tener en cuenta las posible interacciones entre los fármacos anti-VHB y los antirretrovirales, que están
mal precisadas en las guías terapéuticas ABC. Existe un potencial inhibitorio competitivo entre ETV y 3TC o FTC, así
como una interacción fármaco-dinámica entre ETV y Abacavir o entre LdT y Zidovudina o Estavudina 17 (Fig 1).
Nota: En pacientes con fibrosis hepática F2-F3, en tratamiento anti-VHB debe ser considerado incluso cuando
los niveles de DNA-VHB son inferiores a 2000 IU/ml y los enzimas hepáticos no estén elevados.
La mayoría de los fármacos para el tratamiento de la hepatitis B presenta mutaciones de resistencia cruzada
(3TC-FTC-ETV-LdT) que puede plantear dificultades terapéuticas. El rescate de la mismas suele realizarse
con truvada (TDF + FTC), o TDF asociado al fármaco utilizado previamente. El ETV está indicado únicamente a
pacientes con viremia VIH negativa y controlada con TARGA (Fig 2).
Tratamiento de la cirrosis
La historia natural de la hepatitis B es peor en coinfectados , y se han destacado varios factores que pueden
influir en evolución desfavorable de la misma, entre los que destacan, los niveles de DNA VHB, el estado
inmunológico, la ingesta de alcohol, el genotipo G y la duración de la infección por VIH.6, 16, 22
Si la cirrosis está controlada la supervivencia es aceptable. Hasta el 68% de los pacientes viven a los 10 años
16, 17, 22
del diagnóstico, pero si se descompensa solo sobrevive el 28% a los 5 años.
Se ha discutido el efecto del TARGA en la relación con la mortalidad en la cirrosis descompensada, pero dado
que la mejoría inmunológica que induce y que puede favorecer la buena evolución, a menudo se recomienda,
incluyendo fármacos anti VHB. En los casos de descompensación hepática severa el trasplante debe
plantearse con rapidez. 6, 16, 23
Trasplante hepático en la coinfección VIH/VHC
Existe menos experiencia que la coinfección VIH/VHC, por lo que debemos basarnos en un número limitado de
estudios23. Los resultados iniciales hacen pensar que la supervivencia en estos pacientes es buena, ya que la
recurrencia de la infección por VHB puede ser controlada de forma eficaz, manteniendo el TARGA (TDV+FTC
ó 3TC) e introduciendo de forma indefinida gammaglobulina hiperinmune frente a VHB. Deben vigilarse las
interacciones con algunos antirretrovirales, sobre todo inhibidores de proteasa y no análogos 6, 13, 23, 24.
Tratamiento de la hepatitis Delta
La presencia de hepatitis Delta en coinfectados ensombrece el pronóstico de la hepatopatía, por lo que en
todo momento debemos de valorar esta posibilidad. La incidencia de Delta en coinfectados está por encima
del 10%, y alcanza el 14,5% en la serie de EuroSida 2011. La supresión prolongada de la viremia B con
inhibidores de la proteasa puede conducir a una lenta progresión de la fibrosis y a una mejora de la histología
hepática 9. El tratamiento con Peg-INF es la mejor opción. Se debe realizar de forma prolongada, sobre todo
en pacientes con cirrosis compensada y buena respuesta inmune 6, 25, durante un año o más, ya que la duración
de la terapéutica aún no ha sido bien establecida. Es importante tratar sobre todo la hepatitis Delta en
pacientes con genotipo D, que presentan un grado de mayor daño hepático25.
Vacunación frente a la hepatitis B
La eficacia de la vacuna de la hepatitis B esta disminuida en los pacientes VIH, con tasas de respuesta de 1763%, y se ve influenciada por la cifra de CD4, la carga viral del VIH y/o la coinfección con VHC.
125.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
En general se recomienda realizarla cuanto antes, con una primera serie de vacunación estándar (0-1-6
meses). Si no se alcanzan las cifras de anti HBs superior a 10 UI/ml se deberá administrar una nueva dosis.
Ante la falta de respuesta puede intentarse una nueva revacunación, en la que se puede incluso utilizar doble
dosis 6, 24.
La exposición de riesgo a VHB, debe vigilarse en no vacunados, y no respondedores y en caso de que esté
6, 24
presente debe administrarse inmunoglobulina anti-hepatitis B por vía intramuscular
.
Hepatotoxicidad de la ARV
Es preciso tener siempre en cuenta la posible hepatotoxicidad de los antirretrovirales, que es hasta 10 veces
mayor en pacientes coinfectados, y hay que valorar la posible toxicidad mitocondrial de los análogos de
nucleósidos (ITIAN) y la reacción de la hipersensibilidad a los no análogos (ITINAN).
Se debe retirar o cambiar el tratamiento ARV en caso de hepatitis si se sospecha toxicidad mitocondrial,
reacción de hipersensibilidad y/o elevación de transaminasas de grado IV 6, 16, 22.
Concluimos señalando, que aunque el VIH modifica la evolución de la hepatitis B de forma desfavorable,
gracias a la disponibilidad de fármacos potentes que tenemos en la actualidad frente a ambos virus, es posible
lograr que la hepatitis crónica B en el coinfectado tenga una evolución próxima a la del monoinfectado.
Figura 1 — (Indicaciones terapéuticas de la HVB en VIH positivos. EACS Guidelines. Versión 6.1,
Noviembre 2012)
HBsAg+
cirrhosis
yes
no
HBV-DNA (I)
ALT
elevated
Therapy
126.
<2000
>2000
normal
No
José Pedreira Andrade
Co-infeção VHB/VIB
Fig. 2. Patrones de resistencia (Tomado de: Sheldon J, Bottecchia M. Coinfección VIH y Hepatitis
Víricas, Publicaciones Permanyer, Barcelona, 2009)
B
C
163
189
LMV*
rtL180M
rtM204V/I
FTV
rtL180M
rtM204V/I
TBV*
rtL180M
rtM204V/I
ETV†
rtV173L
200
rtI169T
ADV‡
rtL180M
rtT184X
rtA181V/T
TDF‡
D
210
230
E
241
247
257
rtV207I
rtM204V/I
rtM205V
rtI233V
rtN236T
rtA194T
*
L - nucleósio
Nucleótidos fosfato acíclicos
Análogos de deoxiguanosina ciclopétano
†
‡
127.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
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Co-infeção
VHC/VIB
Vicente Soriano
Hospital Carlos III, Madrid
131.
.131
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Vicente Soriano
He received his medical degree at the Autonomous University of Barcelona, when subsequently he
did his specialty in Internal Medicine.
After a post-doc stage at the FDA (Bethesda, MD, USA), he returned to Spain and joined the Department
of Infectious Diseases at Hospital Carlos III in Madrid, where since 1999 he is the Assistant Director.
His expertise has focused mainly in viral infections, mainly HIV and viral hepatitis. He is the Editorin-Chief of AIDS Reviews, an international peer-reviewed journal focused on HIV research (impact
factor ~4).
His team has produced more than 900 publications in international journals and currently is ranked
within the first ten worldwide in terms of impact factor in scientific publications in the field of HIV
infection (www.aidshivresearch.com).
He is assisting the National AIDS Programme in Spain and is the editor of Manual del SIDA, a reference
textbook of HIV/AIDS for Spanish-speaking countries.
He chairs the International Hepatitis & HIV Coinfection Panel.
132.
Vicente Soriano
Co-infeção VHC/VIB
Co-infeção VHC/VIB
Abstract
Around 10-15% of the 35 million people living with HIV worldwide have chronic hepatitis C virus (HCV)
infection and are prone to develop liver-related complications. Exposure to HCV is almost universal among
injecting drug users and is on the rise among homosexual men. Response to peginterferon-ribavirin therapy
is generally lower in coinfection compared to HCV monoinfection. For this reason, the advent of direct-acting
antivirals (DAA) is eagerly awaited for this population. The results of trials using DAA in coinfection show that
treatment response rates are similar to those obtained in HCV monoinfection. Thus, HIV should no longer be
considered as a “special” population, as long as antiretroviral therapy is given and drug interactions are taken
into account. Envisioning HCV eradication from the HIV population faces major challenges ahead, including
identification of the large number of undiagnosed individuals, and ensuring wide access to the best but often
expensive HCV medications.
Introduction
Because shared transmission routes, HIV-HCV coinfection is relatively common. Recent estimates suggest
that around 4 million people worldwide are HIV-HCV coinfected, which represents 10-15% of the 35 million
living with HIV, but less than 3% of the 150 million infected with HCV 1. The rate of chronic hepatitis C is
particularly high in HIV-positive individuals infected parenterally, such as injecting drug users (IDUs) or
recipients of contaminated blood products 2,3. More recently, outbreaks of acute hepatitis C among HIVinfected homosexual men have been reported in Western cities, often associated with sexually transmitted
infections (e.g., syphilis) and/or unsafe traumatic sexual activities 4,5.
HIV infection increases the chances for HCV persistence following exposure, and HIV-HCV coinfected
patients depict greater HCV-RNA levels, experience faster liver fibrosis progression and more frequent
hepatic decompensation events 6,7. On the other hand, the presence of chronic hepatitis C increases the
risk of antiretroviral-related liver toxicity 8,9, and treatment-induced HCV eradication may reduce the
hepatotoxicity of HIV medications 10.
Highly active antiretroviral therapy has led to a dramatic reduction in complications and death in HIVinfected patients 11, which has turned out chronic hepatitis C as a leading cause of morbidity and mortality in
coinfected patients 12. As the REVEAL-C study pointed out 13, the spectrum of HCV-associated complications
goes beyond the liver, and HIV coinfection seems to magnify this effect, increasing the rates of kidney
disease, metabolic abnormalities, cardiovascular events and even bone disease 14-18.
HCV infection is mainly prevented by avoiding parenteral exposure to contaminated material. In this regard,
opioid substitution and needle exchange programs in IDUs and application of universal precautions in medical
procedures has proven to be quite efficacious 19-22. Prevention of hepatitis C has been further enhanced by
HCV antibody testing, leading to exclusion of infected blood donors since 1990. If HCV-positive persons
disregard preventive measures and continue to be engaged in risk behaviors, treatment might help to prevent
further transmissions. This secondary prevention has already been shown to be effective among IDUs 22, 23.
Figure 1 summarizes the strategies that may help to reduce HCV transmission.
Peginterferon-ribavirin therapy generally results in lower response rates in HIV-HCV coinfected patients
than in HCV-monoinfected individuals. This is particularly true for HCV genotypes 1 or 4 (25-40% cure rates),
which are the most prevalent. The recent availability of HCV protease inhibitors has filled with optimism the
expectations for this population 24; however, hepatitis C triple therapy in coinfected individuals is subject
133.
.133
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
to further challenges derived from drug interactions with antiretrovirals, overlapping toxicities, high pill
burden, etc. 25. For this reason, the advent of interferon-free, all-oral regimens will represent a huge step for
eradicating HCV from the HIV population. However, major efforts would require the identification of the large
number of people who are unaware of their infection status and to ensure access to the new therapies (Figure
2). Enthusiasm unabated, the example of hepatitis B should remind us that despite good antivirals and even a
vaccine, the benefits derived from the implementation of these tools in the real world are far from desired, as
HBV infection continues to be among the most frequent human chronic viral diseases.
Lessons from HIV and Opportunities
Despite the harmful effects of HIV on hepatitis C, the fact that HCV testing is mandatory in all HIV-infected
persons, makes easier the diagnosis of coinfection. All practitioners taking care of HIV patients must exclude
hepatitis C by HCV antibody screening and by HCV-RNA testing when seroreactive. Moreover, HCV testing
must be repeated periodically in persons that remain engaged in high-risk practices, such as IDUs and
promiscuous homosexual men, as recommended by European HIV guidelines 26.
27
Although major biological and clinical differences exist between HIV and HCV , both epidemics share many
aspects and consideration of steps taken to fight HIV/AIDS may shed light on how to proceed in the path for
HCV eradication. At the end of 2013 a conference on HIV eradication was held in San Francisco, where world
experts discussed what it will take to achieve an AIDS-free world 28. Attenders concluded that less than 10
of the 35 million people living with HIV are currently receiving antiretroviral therapy. Despite many efforts,
another 16 million in need do not have access to treatment. There is a need for optimization of treatment
and to find more potent, less toxic, and longer acting antiretrovirals. Ideally, a cure for HIV would need to be
safe, administered with no tertiary care needed, and most definitely scalable. There are enormous political,
economic, and structural forces that press the questions about maintaining funding and neglecting key
populations and geographies. Ultimately, the hope is for low endemic levels of HIV.
Treatment and prevention in the path for HCV eradication
Given that HCV can be eradicated from infected persons, in contrast with HIV 27, treatment efforts should
be more cost-effective in hepatitis C than in HIV/AIDS. Table 1 summarizes and compares the main benefits
expected from treatment of HIV and HCV infections. Successful hepatitis C therapy would produce a
double benefit. On one hand, it will prevent patients from developing HCV-related hepatic and extrahepatic
complications. On the other hand, new HCV infections will be prevented as the number of viral sources is
reduced.
Although the efficacy of hepatitis C therapy is currently taking huge steps forward, it is clear that the path to
global HCV eradication will require the contribution of further interventions, including identification of the
large number of infected carriers unaware of their infection by expanding HCV testing 29 (Figure 3). Moreover,
all prevention efforts need to be intensified, including implementation of universal precautions in all medical
settings and ensuring adequate information and education to people engaged in high-risk behaviors, such as
active IDUs or promiscuous homosexual men. As with HIV, the immunologic correlates of protective immunity
are only incompletely understood in HCV, and therefore a vaccine is still far on the horizon 30.
Peginterferon plus Ribavirin in Coinfection
Treatment of hepatitis C with peginterferon-ribavirin has been the gold standard during the last decade for all
HCV genotypes. There are several reasons accounting for the lower treatment response rate in HIV-positive
patients as compared with HIV-negative individuals 31-34, including greater HCV-RNA levels, impaired cellular
134.
Vicente Soriano
Co-infeção VHC/VIB
immunity and more prevalent advanced liver disease. Moreover, treatment-related adverse events (e.g.,
neuropsychiatric symptoms and anemia) generally tend to be more common in the HIV population.
With dual therapy, a full course of 48 weeks of peginterferon-ribavirin is warranted in HIV patients harboring
HCV genotypes 1 or 4. Extending therapy up to 72 weeks may reduce relapses in the subset of patients that
does not attain rapid virological response 26, 33. Figure 4 records the results of dual therapy in 148 coinfected
patients at several European clinics. The authors pointed out that lack of achievement of undetectable
viremia at week 4 might allow either switching to triple therapy or recommend extension of dual therapy for
72 weeks 35. In contrast, shortening the length of therapy to 24 weeks could be recommended in coinfected
patients with HCV genotypes 2 or 3 that reach rapid virological response, as long as they do not have cirrhosis.
A daily dose of 1000-1200 mg of ribavirin instead of flat 800 mg doses should be used in coinfection 26, 33.
Given the current economic restrictions, some regulatory authorities have restricted the use of triple
therapy, advocating to still consider dual therapy as the first choice in specific patient subsets, such as in HCV
genotype 1 patients naïve to interferon or prior relapsers with good baseline predictors of response, such
as favorable IL28B alleles, null-minimal liver fibrosis and low viral load (Table 2) 36. All these variables are
included in the Prometheus index (www.fundacionies.prometheusindex.php), a freely available website that
may assist in treatment decision making, accurately predicting the likelihood of achieving HCV clearance with
peginterferon-ribavirin alone in coinfected patients 37.
First-Generation DAA in Coinfection
The addition of boceprevir or telaprevir to peginterferon-ribavirin significantly increases treatment response
rates in patients with HCV genotype 1 infection, including those coinfected with HIV 38, 39. The benefit is
seen despite relatively high rates of serious adverse events, particularly anemia 40, 41. Results in coinfection
overall have reproduced what is obtained in HCV-monoinfected patients, as long as drug interactions
with antiretrovirals are avoided 38, 39. Outside clinical trials, there is some evidence of outperformance of
telaprevir over boceprevir in HCV monoinfection 42 and this is also our experience in coinfection, where
telaprevir is associated with more pronounced antiviral effects than boceprevir 43. However, so far no
controlled trials have compared head-to-head boceprevir and telaprevir.
Drug interactions of boceprevir and telaprevir with certain antiretrovirals should be taken into careful
consideration, especially for drugs metabolized throughout the cytochrome P450. Overall, HIV protease
inhibitors must be avoided, as co-administration results in significant underexposure to either boceprevir or
telaprevir 44, 45. However, atazanavir can be safely used with telaprevir, although bilirubin levels may increase
further. Efavirenz is generally avoided along with telaprevir, as it forces an increase in its dosage, requiring
more pills and increasing cost. HIV nucleos (t)ide analogues, raltegravir, dolutegravir, etravirine and rilpivirine
can be safely used either with boceprevir or telaprevir 25.
Second-Generation DAA in Coinfection
Although both telaprevir and boceprevir improves treatment responses compared to former dual therapy,
their relatively poor safety profile, inconvenient dosing and wide range of drug interactions largely limit their
global benefit for HIV-HCV coinfected patients.
Simeprevir is an HCV protease inhibitor with activity against all HCV variants but genotype 3. The C212 study
recruited 106 HIV-HCV coinfected patients that received one daily pill of simeprevir 150 mg for 12 weeks
along with peginterferon-ribavirin 46. Cirrhotics, prior partial or null responders and subjects without rapid
135.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
virological response (negative serum HCV-RNA at week 4 of therapy) were treated for 48 weeks; whereas
interferon-naïve and prior relapsers with rapid virological response were randomized to either 24 or 48
weeks of therapy. Simeprevir was allowed with nucleos (t)ide analogues plus either rilpivirine, raltegravir or
maraviroc. The overall sustained virological response rate was 74%; slightly better in interferon-naïve (79%)
and prior relapsers (87%) as compared with prior partial (70%) or null responders (57%). There was a harmful
influence on treatment response by advanced liver fibrosis, high baseline HCV-RNA, non-CC IL28B alleles
and HCV subtype 1a. Interestingly, results supported 24 weeks length of therapy in interferon-naïve patients
with rapid virological response, which occurred in 80% of instances. No serious adverse events attributable to
simeprevir were recorded.
The STARTVerso 4 study compared 12 or 24 weeks of the HCV protease inhibitor faldaprevir along with
peginterferon-ribavirin in 308 HIV-positive patients with HCV genotype 1 coinfection that were interferonnaïve or prior relapsers 47. Faldaprevir benefits from very few drug interactions 48 and accordingly efavirenz,
darunavir, atazanavir and maraviroc were allowed in this trial. The overall rate of sustained virological
response was 74%, with no significant differences by treatment arms. Moreover, HCV subtype or cirrhosis did
not affect results. However, patients with IL28B CC alleles had higher response than the rest (89% vs 67%,
respectively). Overall 80% of patients achieved rapid virological response and could be treated for only 6
months. Rash and hyperbilirubinemia were the most common side effects attributable to faldaprevir.
Sofosbuvir is an uridine analogue that blocks HCV replication, acting as a chain terminator of the nascent
RNA strand by the RNA polymerase. The drug is highly active against all HCV genotypes (but G3), exhibits
a high barrier to resistance and excellent safety profile, lacks drug interactions and is given as a once daily
pill 49. A pilot study of sofosbuvir 400 mg/day plus peginterferon-ribavirin for 12 weeks provided 91%
sustained virological response rates in 23 interferon-naïve HIV-HCV coinfected patients on antiretroviral
therapy 50. Sofosbuvir was overall well tolerated without any impact on plasma HIV-RNA nor CD4 counts.
Table 3 summarizes the main results obtained with distinct triple therapy regimens in HIV-HCV G1 coinfected
patients.
More recently, a combination of sofosbuvir plus weight-based ribavirin without peginterferon has been tested
in the PHOTON-1 trial, that recruited 179 HIV-HCV coinfected patients either naïve or with prior interferon
experience 51. Patients were treated for either 24 weeks (114 G1) or 12 weeks (26 G2 and 42 G3). Sustained
virological response rates were 76% for G1, 88% for G2 and 67% for G3. Although most failures were
relapses (22% for G1 and 29% for G3), 5 patients experienced viral breakthrough during therapy (four G1 and
one G3). Interestingly, response rates were not influenced by IL28B alleles, cirrhosis, baseline HCV-RNA or
age; however, patients infected with HCV subtype 1b responded less than those with 1a.
Daclatasvir is an inhibitor of the NS5A protein active across all HCV genotypes, although HCV subtype 1a
escapes inhibition more easily than 1b. The drug is given as 60 mg once a day. While tenofovir, efavirenz
or atazanavir do not require dose adjustments, the daclatasvir daily dose may need to go down to 30 mg
when given with atazanavir and be increased to 90 mg when given with efavirenz 52. Daclatasvir has shown
potent efficacy along with peginterferon-ribavirin or as part of all-oral interferon-free regimens with either
asunaprevir or sofosbuvir 53, 54. A trial with daclatasvir and peginterferon-ribavirin in HIV/HCV-coinfected
individuals is currently ongoing.
ABT-450, which needs pharmacokinetic enhancement with ritonavir, is another potent HCV protease inhibitor.
It has been tested with the NS5A inhibitor ABT-267 and the non-nucleoside NS5B polymerase inhibitor
ABT-333, with or without ribavirin. More than 90% of HCV G1 monoinfected patients treated with the
136.
Vicente Soriano
Co-infeção VHC/VIB
4-drug regimen for 12 weeks achieved sustained virological response
conducted in HIV-HCV coinfected patients.
55-57
. A similar trial is currently being
Future hepatitis C therapy in Coinfection
Triple therapy with peginterferon-ribavirin plus HCV protease inhibitors still fails in one-third or more of
patients 58, especially in those with unfavorable IL28B alleles, advanced liver fibrosis, HCV subtype 1a or
prior interferon failure. Unfortunately, this subset of patients has been on the rise in places were hepatitis C
therapy has been widely used in coinfected patients, since those with a more favorable profile already have
been treated and cured 59, 60.
53-57, 61
. These regimens
New all-oral DAA regimens will soon displace unpleasant subcutaneous interferon
will be needed to confront the large proportion of hepatitis C patients unwilling to take peginterferon and/
or ribavirin or in whom these drugs are contraindicated (i.e. due to low platelet or CD4 counts, serious
neuropsychiatric conditions, decompensated cirrhosis or prior severe toxicity). The combination of simeprevir
and sofosbuvir already has been shown to be effective in a large proportion of patients in the COSMOS study
62
. Moreover, oral co-formulations are being developed rapidly, such as sofosbuvir plus ledipasvir 63, or ABT450 plus ABT-267 57, 64. Duration of therapy will be no longer than 24 weeks, and as short as 8-12 weeks in
specific subsets of patients. Success rates above 90% are envisioned for HCV-monoinfected patients and
there is no reason to expect lower success rates in HIV/HCV-coinfected patients, at least in those with a
preserved immune status.
The current challenges with triple therapy include a relatively low success rate, need for good adherence to high
pill burden, significant drug-drug interactions, and pricing. For the coming future with all-oral DAA regimens, the
global challenges for hepatitis C therapies in HIV-infected patients would be re-directed to underdiagnosis and
access to the newest expensive drugs. On the long road toward the dream of HCV eradication, pools of difficultto-reach populations will be created, preventing rapid global success (Figure 5). These marginalized populations
must be identified in advance. It will be worth to build new and appropriate strategies to confront them at due
time. Only with a huge commitment, hepatitis C may follow the path of smallpox, the only infectious disease so
far eradicated from the earth. Clearly, we have the means, but we need the will.
Treatment of hepatitis C as prevention in HIV-infected patients
Besides the contribution of treatment to reduce the number of HCV carriers as result of cure, treatment
may contribute globally to hepatitis C eradication by preventing new infections. In the HIV field, several
studies have demonstrated that early initiation of antiretroviral therapy not only improves survival rates but
significantly reduces HIV transmission 65, 66. Parenteral exposure, especially amongst IDUs, remains the most
frequent transmission route for HCV in developed countries 67, 68, although an increase of acute hepatitis
C amongst HIV-positive homosexual men has been noticed during the last decade 69. Since an important
proportion of HCV-infected patients are unaware of their serologic status, expanding HCV screening will
identify a large number of asymptomatic hepatitis C carriers. Given the scaling-up of treatment success for
hepatitis C, it is clear that “test-and-treat” strategies would be cost-effective. It makes sense to identify
all individuals unaware of their infection, since simple and short treatment courses will eradicate HCV from
most carriers. As a general policy, universal HCV testing of those born between 1945 and 1965 has been
recommended in the United States 70, and similar pro-active policies will soon be adopted in Europe 71, 72.
On the other hand, strategies pursuing “treatment-as-prevention” may certainly decrease HCV incidence in
major high-risk populations, such as IDUs 73. Mathematical models have estimated the benefit of DAA on
137.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
HCV prevalence in IDUs living in different geographic areas, acknowledging the counter-effect of HCV reinfections 23. Reductions of up to 75% in HCV prevalence rates at 15 years might be expected if access to
DAA becomes widely available. Integrating harm reductions programs with hepatitis C treatment is crucial
in IDUs. Opioid substitution and social support must be linked to maximize the success of any HCV therapy,
as recently pointed out by the Greece experience, where the recent collapse of social and medical services
to IDUs has led to an unprecedented rise of HIV and HCV infections 74. An additional challenge in treating
IDUs is poor medication compliance, raising the risk of developing drug-resistant HCV strains that could be
transmitted to others.
Atypical HCV clearance behaviors in HIV coinfection
In contrast with human retroviral infections caused by HIV or HTLV, or with chronic hepatitis B, the replication
of HCV only takes place within the cytoplasm of infected cells, in close association with the membranous
intracellular web system, so that there is no integration of the virus genetic material into the nucleus of
infected cells 27, 75. In this way, any antiviral therapy with enough potency and given for enough time should
lead to HCV elimination, by blocking the synthesis of new HCV-RNA strands, and considering that the already
existing HCV-RNA molecules are rapidly degraded by cellular RNases 76.
This simple scenario, however, has been confronted with several observations that indirectly suggest
that HCV reservoirs might exist, where the virus could remain hidden and escape antiviral and/or immune
pressure for long periods. One concern with these “occult” (aviremic) HCV infections 77 is the risk of very late
HCV relapses following the achievement of sustained virological response with HCV therapy, as recently
highlighted by several authors 78-81. Although anatomical or cellular compartments where antivirals do
not reach adequate levels may exist, these reservoirs should permit rapid virus replication once therapy is
discontinued. Thus, long persistence of HCV-RNA should more likely be explained by establishment of null
or minimally replicative HCV-RNA forms in long-life infected cells 81, 82 along with an immune-mediated
contention of HCV replication once antiviral therapy is interrupted.
A second note of caution to the view of hepatitis C as a dichotomous acute or chronic process derives from
reports of cases of spontaneous cure in patients with well-documented chronic hepatitis C. Interestingly
most have been reported in HIV-HCV coinfected patients undergoing antiretroviral therapy 83-94. An immunemediated effect has been suspected for a while. In fact, most cases of cure in chronic HCV carriers without
specific antiviral therapy have been reported in IL28B CC carriers and many have occurred following the
introduction or discontinuation of antiretroviral therapy 94.
Despite the above concerns, there is strong evidence that undetectable HCV-RNA in the bloodstream for 6
months reflects cure from HCV infection in most cases 95. Furthermore, HCV rebounds have not been found
in series of patients with prior sustained virological response that thereafter received chemotherapy or
immunosuppression, indirectly arguing against any HCV reservoir 96.
Conclusions
The introduction of DAA is a major turning point for HIV-HCV coinfected individuals, in whom liver disease
is particularly prevalent and more severe, and for whom treatment was until now less effective. Removal of
interferon will allow treatment of larger numbers of patients, such as those with advanced liver disease or
serious neuropsychiatric conditions. As in HIV infection, “test and treat” strategies are now cost-effective
for hepatitis C. Reducing prices of new HCV antivirals would be required for broader use, as it has been the
experience with HIV 97. All-oral regimens may be of further benefit by reducing new infections once the virus
138.
Vicente Soriano
Co-infeção VHC/VIB
is eliminated from carriers. However, identifying the large number of people unaware of their infection, access
to harder-to-reach populations and pricing will be major challenges ahead before dreaming on a hepatitis
C-free world, even just limited to the HIV community.
Table 1 — Differential effects of antivirals used in HIV and HCV infections.
Viral replication
Antiretrovirals (HIV)
Direct-acting antivirals (HCV)
Suppression without clearance
Eradication
Immune restoration
Reversion of liver fibrosis
Amelioration
Elimination
Reduction
Elimination
Long-lasting, cumulative
Short-term, reversible
Major clinical benefit
Chronic inflammation & persistent immune activation
Transmission
Drug-related toxicity
Table 2 — Triple therapy with pegIFN+RBV plus DAA in IFN-naïve HIV-HCV G1 coinfected patients.
Boceprevir
(Sulkowski
et al, 2013a)
Telaprevir
(Sulkowski
et al, 2013b)
Simeprevir
(Dieterich
et al, 2013)
Faldaprevir
(Rockstroh
et al, 2013
Sofosbuvir
(Sulkowski
et al, 2013c)
No.
64
38
53
239
114
SVR
63%
74%
79%
69%
76%
Regimen
44 weeks of
triple therapy
preceded by 4
weeks pegIFN/
RBV lead-in
48 weeks of
triple therapy
12 weeks of triple
therapy followed
by either 12 or 36
additional weeks
with pegIFN/
RBV.
12 or 24 weeks
of triple therapy;
additional
pegIFN/RBV up
to weeks 24 or
48
Sofosbuvir plus
RBV for 24
weeks
Comments
48 weeks of
triple therapy;
all HIV protease inhibitors
discouraged
12 weeks of triple therapy plus
36 weeks dual
therapy. SVR
was unexpectedly high (45%)
in controls
82% G1a RGT
(24 weeks
length) in 80%
79% G1a
Negative impact of non-CC
IL28B; but not for
cirrhosis nor for
G1a. RGT (24
weeks length) in
80%
24 weeks therapy. No influence
of IL28B nor
cirrhosis. Most
failures were
relapses.
SVR, sustained virological response; RGT, response guided therapy; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin
139.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Figure 1 — The path towards HCV eradication requires multiple interventions.
Information & education
on risk behaviors
Universal precautions
in medical settings
(Vaccine)
Primary prevention
Secondary prevention
Testing
HCV
150 million
Treatment
Unique HCV epidemic features: Humans are the only reservoir; Large proportion of carriers are unaware of
their infection; Transmission routes are well characterized; Treatment is highly effective and eradicates infection; Re-infection can occur in people with risk behaviors.
Figure 2 — The long roadmap for HCV eradication.
Expanda screening
180 million
All-oral therapies
150 million
HCV Ab+
HCV RNA+
Diagnosed
Treated
140.
Cured
Vicente Soriano
Co-infeção VHC/VIB
Figure 3 — Rationale for “Test & Treat” strategies for HIV and HCV.
Organ / System
dysfunction
Chronic inflammation
& immune activation
Transmission
Successful therapy may halt damage caused by the virus either at the target organ/system (i.e., liver for HCV
or immunity for HIV) or as result of pro-inflammatory state. A further benefit of therapy derives from preventing
new transmissions.
Figure 4 — Determinants of sustained virological response to peginterferon-ribavirin in HIVpositive patients with HCV G1 (Mandorfer et al, 2014).
%
SVR
90
p=0.097
p<0.001
65
No
109
RVR
61
51
45
yes
39
73
p=0.036
p=0.006
42
CC
57
CT/TT
79
IL28B
No
77
yes
52
Advanced fibrosis
39
Low
48
High
100
HCV-RNA
The lead-in phase should be used to shift to triple therapy patients without RVR. Alternatively, extending dual therapy to 72 weeks (instead of 48) increases SVR rates (from 36% to 62%).
141.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Figure 5. Demands of medical care for HCV in HIV-positive individuals.
Figure 5 — Demands of medical care for HCV in HIV-positive individuals.
No.
No. HCV-Ab
HCV-Ab
test
tAest
DAA
DAA
MSM
4-5– –
4-5
million
million
IDU
IDU
Iatrogenic*
Iatrogenic*
Deaths
Deaths
Spontaneous
Spontaneous
clearance
clearance
1990
1990
* Transfusion of blood or blood products (i.e, hemophiliacs)
2014
2014
* Transfusion of blood or blood products (i.e, hemophiliacs)
142.
Therapeutic
Therapeutic
cure
cure
2020
2020
Vicente Soriano
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Co-infeção vírus
das hepatites
B-C-D/VIH
Pablo Labarga
Hospital Carlos III, Madrid
149.
.149
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Pablo Labarga
Toda la actividad de Pablo Labarga que se detalla en el Curriculum adjunto, ha estado centrada en la labor asistencial a pacientes de Medicina Interna en hospitales públicos de tercer nivel del Sistema Nacional de Salud con docencia MIR en la Especialidad, según se aporta en la descripción de los centros
hospitalarios en que ha trabajado .Esta labor se ha realizado en paralelo con la investigación clínica y
la participación en sociedades médicas y en órganos de asesoramiento Hospitalarios, de Comunidad
Autónoma y a nivel nacional :
Comisión asesora técnica para el desarrollo del programa de prevención y control de la tuberculosis. Logroño 24 de mayo de 1999.
Comisión asesora técnica sobre el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Logroño 24 de
mayo de 1999.
Comisión de evaluación para el estudio de los casos de trabajadores sanitarios portadores de VIH,
VHB y VHC de la dirección territorial del Insalud en La Rioja. Logroño, enero de 1998.
Coordinador Hospitalario del VIH (+)/SIDA del Complejo Hospitalario San Millán_San Pedro. Logroño 24 de marzo de 1994.
Comité de expertos Plan Nacional Contra el SIDA/GESIDA elaboración Guias Nacionales Traytamiento Antirretroviral. 2002-2006.
A partir de 1988-1989, con la aparición de la devastadora epidemia del SIDA, sin dejar la Medicina Interna, pasó a ocuparse de la atención a estos pacientes en los hospitales en que trabajó. Desde ese momento, su labor asistencial y de investigación clínica se centró en esta enfermedad y otras asociadas,
fundamentalmente las hepatitis víricas en las que en la actualidad realiza una intensa labor clínica y
de investigación.
En el año 2005 tuvo la oportunidad de incorporarse al Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Carlos III de Madrid, centro nacional de referencia para enfermedades infecciosas, problemática
infecciosa del viajero, hepatitis víricas, VIH/sida y enfermedades tropicales. Sin dejar la Medicina
Interna, consiguió el objetivo de trabajar y perfeccionarse en asistencia e investigación clínica en estas
enfermedades, como se deduce de la producción científica entre la que destaca la publicación de más
de 130 artículos originales en revistas internacionales de primer nivel.
En el momento actual, dentro de dicha actividad, nunca abandonada, destaca, tras la explosión de las
nuevas terapias frente a la hepatitis C, en la participación como investigador en numerosos ensayos
clínicos para el desarrollo de estos nuevos fármacos frente a dicha enfermedad, el uso continuado con
150.
Pablo Labarga
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
experiencia máxima de los ya comercializados como centro y Servicio pionero, y la experiencia en la
utilización de sofisticadas y restringidas técnicas de apoyo en el manejo de dicha enfermedad como
puedan ser Fibroscan o el soporte del laboratorio de Biología Molecular del propio Servicio, con la posibilidad de realización de técnicas de determinación de resistencias al VHC exclusivas en la Comunidad
de Madrid, y prácticamente en toda España, marcadores genéticos de respuesta etc.
Algunos últimos trabajos publicados:
• Soriano V, Labarga P, Fernandez-Montero JV, et al. The changing face of hepatitis C in the new era
of direct-acting antivirals. Antiviral Res 2013; 97 (1): 36-40.
• Fernandez-Montero JV, Barreiro P, Vispo E, Labarga P, Sanchez-Parra C, Soriano V. Liver stiffness predicts liver-related complications and mortality in HIV patients with chronic hepatitis C on
antiretroviral therapy. AIDS 2013; 27: 1129-34.
• Labarga P, Blanco F. New antiretroviral treatment guidelines from the IAS-USA panel. AIDS Rev
2012; 14 (4): 290.
• Soriano V, Labarga P, Vispo E, Fernandez-Montero JV, Barreiro P. Treatment of hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus in the direct-acting antiviral era. Infect Dis
Clin North Am 2012; 26 (4): : 931-48.
• Estrada V, Gomez-Garre M, Santos J, et al. Nevirapine vs efavirenz in virologically supressed patients: differences in lipoprotein subclasses and inflammatory biomarkers. J Int AIDS Soc 2012; 15
(6): 18151.
• Rallon NI, Pineda JA, Soriano V, et al. Differences in virological response to peginterferon-alpha
plus ribavirin in HIV-positive patients coinfected with HCV subtypes 1a or 1b. J Acquir Immune
Defic Syndr 2012; 60 (2): 117-23.
• Di Lello FA, Macias J, Plaza Z, et al. No influence of antiretroviral therapy on the mutation rate of
the HCV NS5B polymerase in HIV/HCV-coinfected patients. Antiviral Res 2012; 95 (2): 67-71.
• Vispo E, Rallon NI, Labarga P, et al. Different impact of IL28B polymorphisms on response to
peginterferon-alpha plus ribavirin in HIV-positive patients infected with HCV subtypes 1a or 1b. J
Clin Virol 2012; 55 (1): 58-61.
• Barreiro P, Vispo E, Labarga P, et al. Management and treatment of chronic hepatitis C in HIV patients. Semin Liver Dis 2012; 32 (2): 138-46.
• Labarga P. New DHHS guidelines recommend antiretroviral therapy to all HIV-infected persons.
AIDS Rev 2012; 14 (2): 154.
• Labarga P, Barreiro P, da Silva A, et al. Comparison of high ribavirin induction versus standard
ribavirin dosing, plus peginterferon-alpha for the treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected
patients: The PERICO Trial. J Infect Dis 2012; 206 (6): 961-68.
• Poveda E, Vispo E, Barreiro P, et al. Predicted effect of direct acting antivirals in the current HIVHCV-coinfected population in Spain. Antivir Ther 2012; 17 (3): 571-5.
151.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Co-infeção vírus das hepatites
B-C-D/VIH
La mayoría de las hepatitis víricas son producidas por agentes que comparten las mismas rutas de
transmisión, esta es la razón por la que un porcentaje de pacientes se encuentran coinfectados por el virus de
la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis Delta (VHD) y virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes adictos a
drogas por vía parenteral (ADVP), son un ejemplo claro es que esta infección por múltiples virus del hepatitis
puede producirse, incluso en ocasiones asociada también a la infección por el VIH.
La peor evolución clínica de estas infecciones múltiples, la dificultad del manejo terapéutico y del diagnóstico
hacen importante conocer estas situaciones para su adecuado abordaje. Habida cuenta de que en los
capítulos y seminarios de este curso se han tratado pormenorizadamente las formas de transmisión,
diagnóstico y tratamiento de cada una de las hepatitis por separado, no se repetirán aspectos concretos
relacionadas con cada una de ellas, sino con la coinfección.
Prevalencia
La OMS estima que en el momento actual existen en el mundo unos 350 millones de personas infectados
por el VHB, 175 millones infectados por el VHC, 15 millones infectados por el VHB y VHC, y medio millón de
personas infectadas por el VHB, VHD y VHC (figura 1).
Algunos estudios efectuados en grupos poblacionales concretos han aportado datos más específicos:
así un estudio efectuado en España en pacientes con infección por VIH en el que el 82% de los pacientes
eran ADVP, mostró 0,9% de coinfección VHC- VHB y 2,4% de triple coinfección (VHB, VHC y VHD)1. Otro
estudio efectuado en Italia en pacientes portadores del AgHBs, encontró una prevalencia de coinfección
con el VHC del 6,9% en pacientes no ADVP y del 20% en pacientes ADVP, y de la triple coinfección en 0,5 y
20% respetivamente (las cifras en pacientes con infección por VIH eran superiores)2. Además de los datos
descritos hasta ahora, la coinfección puede variar según las regiones geográficas, como se puede apreciar en
la figura 2, que muestra diferentes prevalencias de coinfección VHC-VHB según la zona geográfica.
Coinfección VHB- VHC
Presentación clínica
La coinfección VHB-VHC puede presentarse diversas formas:
1) Infección simultánea.
Se caracteriza por la aparicion retrasada y breve del AgHBs, con una frecuente curva bifásica de
transaminasas, presentando una forma clínica de evolucion y tendencia a la cronicidad semejantes a la
monoinfección, y con la presencia habitual de los marcadores Ac HBc IgM, Ag HBs y RNA VHC3.
2) Sobreinfección por el VHC en pacientes con infección crónica por el VHB.
Es el escenario de coinfección VHC/VHB que aparece en zonas en zonas endemicas para el VHB. Existe un
importante riesgo de severidad en la presentacion y así aparece hepatitis fulminante en los casos de hepatitis
C aguda sola en el 3% vs 23% en pacientes AgHBs + (p<0.01). Igualmente el riesgo de evolución a enfermedad
hepática severa es mayor: 48% desarrollan cirrosis en 10 años y 32% hepatocarcinoma (HC crónica) en 20
años4.
152.
Pablo Labarga
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
Marcadores: RNA VHC +, AgHBs+, AcHBc IgM-.
3) Sobreinfección VHB en infección cronica VHC:
Menos frecuente. Puede manifestarse como un deterioro agudo de la función hepática en pacientes con
hepatitis crónica VHC. Existen datos publicados que encuentran una peor evolución: presencia de ascitis o
5
encefalopatia 29% en superinfección vs 0% en pacientes solo con el VHB p<0.05 .
Marcadores: el Ac VHC puede desaparecer en la superinfección VHB.
4) Hepatitis B oculta en pacientes con hepatitis crónica un VHC:
Prevalencia en pacientes con hepatitis crónica C muy variable (0, 30, 50%) pues depende de definición de
hepatitis de ocultar que se aplique en cada estudio.
Gold standard el diagnóstico de la hepatitis de ocultar, debiera ser la presencia de DNA VHB en tejido hepatico,
con AgHBs en plasma negativo y habitualmente AcHBc positivo. Existe una mayor tendencia al desarrollo de
cirrosis y hepatoma en este tipo de pacientes, además de una peor respuesta el tratamiento de la HC crónica6.
Características y evolución de la coinfección VHB-VHC
Constituye la coinfección de virus hepatotropos más frecuente, cuyo diagnóstico normalmente incluye la
presencia de AgHBs y VHC (Elisa) en la determinación plasmática.
Más estudios encuentran que VHC suprime VHB que a la inversa pero están efectuados en cortes
transversales.
Sin embargo en estudios longitudinales, se demuestra que hasta un tercio de los pacientes presentan fases
7
alternativas de inhibición de uno sobre el otro y de actividad replicativa de uno o de los 2 virus a lo largo del tiempo .
En relación al papel de cada uno de los virus, los estudios inducen a proponer que cada uno de los virus
produce su papel patogenico en el daño hepatico, lo que conduce a un daño hepático acumulativo, lo
que se traduce en mayor severidad en el daño hepático, y mayores tasas de cirrosis que en pacientes
monoinfectados. Además y finalmente los pacientes cirróticos VHC/VHB, son pacientes con alto riesgo de
8
hepatocarcinoma .
Infección crónica VHB-VHC (VHD) e infección por VIH
En los pacientes con infección por VIH, existe un peor pronostico y evolución de los que sufren doble o triple
infección que en los infectados por un único virus hepatotropo:
En un estudio efectuado 472 pacientes HIV+, 3.8% de los cuales presentaban dual o triple coinfección vs
9
69.5% monoinfección VHB o VHC, la tasa de mortalidad por enfermedad hepatica fue del 28 vs 15-13% .
La severidad esta enfermedad hepática también se observa en estudios dirigidos a comprobar la presencia
de hepatocarcinoma, y así datos de Puoti y colaboradores muestran en 701 pacientes VIH negativo con
hepatocarcinoma y 41 pacientes VIH positivo con hepatocarcinoma, como las tasas de coinfección VHB- VHC
fueron del 12,1% en pacientes VIH positivo vs. 4,7% en VIH negativo, sugiriendo que la coinfección VHB-VHC
10
influye claramente para el desarrollo de hepatocarcinoma en pacientes con infección por VIH .
Coinfección VHB-VHC-VHD
Existen zonas geográficas como Mongolia, India, China y Taiwan con alta endemicidad de hepatitis vírica, y por ello
presentan porcentajes importantes de hepatitis por los tres virus de forma simultánea.
153.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Diagnostico
El diagnóstico desde el punto de vista clínico no permite diferenciar si se trata de una infección única, doble
o triple, siendo necesaria la aportación del laboratorio, donde la presencia de AgHBs, VHC, IgM/G VHD, RNA
VHC, DNA VHB, permiten confirmar el diagnóstico. En el momento actual existe la posibilidad de kit con 2
antígenos (HBsAg, HBeAg) y 7 anticuerpos (HBsAb, HBcAb, HBeAb, HCVAb, HDVAb, HEVAb, HGVAb)11.
Patogenia
Existen numerosos estudios, que muestran datos discordantes respecto a cuál es el virus dominante desde
el punto de vista de la replicación, así en unos el HCV es dominante; en otros el VHD; en otros el VHB y VHD
sobre el VHC; en algún otro el VHC es aclarado si ocurre una sobreinfección VHB/VHD como si el “recien
llegado” suprime a los previos.
La influencia reciproca de la replicación entre los virus no está aún clara, y estas discrepancias reflejan
diferentes momentos en la evolución de la infección, diferentes situaciones con respecto al estado inmune
huesped o diferente epidemiologia de los virus según las zonas.
Además existe una importante controversia sobre el papel de la triple infección en la lesión hepática, ya que por
ejemplo en el caso del hepatocarcinoma parece que sólo uno de los tres conduce finalmente a esta situación12.
Evolución
La coinfección por los tres virus hepatotropos (VHB, VHC, VHD), incrementa el riesgo de hepatitis fulminante,
los pacientes tienden a presentar lesiones hepáticas más severas y mayores tasas de cirrosis y presentan un
riesgo incrementado de evolución a hepatocarcinoma.
Repercusión de la coinfección VIH con virus hepatotropos
Un reciente análisis efectuado en 1147 pacientes seguidos durante una media de 81 meses, encontró un 45%
de coinfección con VHC, 7,4% con VHB y 1,5% con VHD. El estudio de supervivencia, demuestra la negativa
influencia de estas coinfecciones en la supervivencia, mostrando además como la coinfección con VHD, se
asocia con la tasa más alta de muerte y descompensación hepática13. (figura 3)
Tratamiento de pacientes con hepatitis por multiples virus
El enfoque debe ser doble, por un lado debe efectuarse un seguimiento para comprobar cuál es el virus
cuya replicación predomina sobre el resto. Por otro lado y después del tratamiento oportuno del virus
predominante, debe efectuarse un seguimiento para comprobar que no se produce reactivación del resto
como ya ha sido descrito. En este sentido el trabajo del Chuang et al, muestra la reactivación del VHB tras
tratamiento efectivo del VHC en pacientes coinfectados por ambos virus14.
En el momento actual al enfoque más oportuno sería el tratamiento del paciente de acuerdo a las
características del virus predominante que presentara, y que a ejemplo se muestra en la figura 4.
En esta figura se aprecia como en caso de que haya de tratarse el virus VHB, será predominantemente con los
inhibidores de la polimerasa actualmente disponibles, no con interferón como en la mayoría de los estudios de
tratamiento de la coinfección VHC-VHB publicados. Esta estrategia se ha seguido en algunos trabajos como el
efectuado por Soriano y colaboradores en pacientes con infección por VIH, donde en un seguimiento prolongado
no se vio reactivación del virus hepatotropo que no era predominante tras el tratamiento del que lo era15.
154.
Pablo Labarga
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
Son de destacar los datos recientes que demuestran como el uso muy prolongado de Tenofovir en
pacientes con coinfección VIH/VHB/VHD, además de reducir el DNA VHB, suprime el RNA VHD y mejora
sustancialmente la fibrosis16.
En el momento actual el tratamiento de la infección doble del VHC-VHB incluirá sin duda los nuevos agentes
antivirales frente al VHC de entre los que se encuentran actualmente comercializados el Boceprevir y el Telaprevir.
La experiencia acumulada del tratamiento de la hepatitis C con estos fármacos en pacientes con infección por
VIH, permite conocer que a pesar de las importantes interacciones que presentan estos fármacos, el análisis
pormenorizado de su posible interacción con tenofovir, lamivudina o emtricitabina muestra resultados que
permiten su combinación con Boceprevir y Telaprevir (el uso de Telaprevir y tenofovir requiere vigilancia pues se
incrementan los niveles de tenofovir). Igualmente Boceprevir y Telaprevir no muestran interacciones relevantes con
el resto de fármacos utilizados para el tratamiento de la hepatitis B. como se muestra en la figura 5.
Para terminar quizá pueda ser interesante recordar otros tipos de coinfección es que pueden presentarse en
la práctica clínica:
Coinfección con virus GBV-C
Se trata de un Flavivirus como el VHC, próximo filogeneticamente.
Presenta una prevalencia 14-37% en homosexuales y 39-45% en ADVP, y en el momento actual no está
asociado a patología alguna ni daño hepatico17.
Sobre-infección con el virus de la hepatitis A (VHA)
El mayor riesgo es que ocurra un fallo hepático agudo en pacientes que tienen una hepatopatía crónica por
otro virus hepatotropos, y así en una revisión efectuada por los CDC de 100.000 Hepatitis A agudas, él riesgo
de desarrollar hepatitis fulminante fue de 4,6% vs 0,2% con vs sin enfermedad hepática De base.
Estudios efectuados en pacientes AgHBs positivos, muestran una incidencia de 11,7% hepatitis aguda A
fulminante. Por otro lado en pacientes con hepatitis crónica un VHC, se han comunicado datos de hasta un
41% de fallo hepático tras Hepatitis aguda A . Es por todo ello por lo que se recomienda la vacunación frente
al VHA en pacientes que presenten hepatopatía de base18.
Coinfección VHE
Virus RNA, causante número uno a nivel mundial de episodios de daño hepatico agudo
Se trata de una Zoonosis que en el mundo desarrollado esta ligado al consumo de cerdo poco cocinado, caza
salvaje, contacto con cerdos etc
Una forma de presentación característica es un daño hepatico agudo severo o la presentación en forma
de ascitis , encefalopatía hepática u otras formas de insuficiencia hepatica, todo ello consecuencia de la
superinfección VHE en un paciente que presenta otra hepatopatía como enfermedad de base19.
155.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Figura 1— Estimated no. of persons infected with hepatitis viruses worldwide (in millions)
HCV
175
HBV
350
HCV-HBV
15
Triple
0,5
HCV-HIV
7
HIV-HBV
3
HIV
35
Figura 2 — Prevalence of anti-hepatitis C virus (HCV) among patients with chronic hepatitis B
virus (HBV) infection in selected studies
Geographic area
Italy
year
Authors
1991
1999
Taiwan
China
184
15
10
14
837
7.0
1994
Crespo et al.
2
132
13
1991
12
323
3.4
13
1498
12
100
18
82
22
156
13
1994
1994
1994
1994
1999
India
2001
Thailand
1999
156.
Fattovich et al.9
302
2001
Japan
Prevalence (%)
11
2003
Spain
Number of subjects
Di Marco et al.
Gaeta et al.
Chan et al.
Liaw et al.
Dai et al.
14
15
Sato et al.
Ohkawa et al.
16
Li et al.
193
11
18
103
15
19
493
3.0
296
2.7
Chen et al.
Xess et al.
Pramoolsinsap
Pablo Labarga
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
Figura 3 — Supervivencia libre de descompensación hepática o muerte en pacientes con infección
por VIH
Figura 4 — Tratamiento de pacientes con hepatitis por multiples virus
RNA VHC
positivo
Tratamiento Hepatitis C
DNA VHB
negativo
Vigilancia DNA VHB
RNA VHC
positivo
Tratamiento Hepatitis C
DNA VHB
positivo
Tenofovir/Emtricitabina VHB
Agl-Be
negativo
RNA VHC
positivo
Tratamiento Hepatitis C pauta con IFn
DNA VHB
positivo
Valorar Tenofovir/Emtricitabina VHB
Agl-Be
positivo
RNA VHC
negativo
Tratamiento Hepatitis B
DNA VHB
positivo
Vigilancia RNA VHC
RNA VHC
positivo
Pocos datos: Tratamiento Hepatitis C, pauta con IFn
IgM/G Delta
positivo
...........Tenofovir/Emtricitabina
157.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Figura 5
Hepatitis C Protease Inhibitors
Boceprevir
Telaprevir
Boceprevir
n/a
n/a
Telaprevir
n/a
n/a
Boceprevir
Telaprevir
Boceprevir
Telaprevir
Hepatitis Interferons
Peg-IFN alfa
Hepatitis Nucleoside/tide Analogues
Adefovir
Entecavir
Lamivudine
Ribavirin
Telbivudine
Tenofovir
www.hep-druginteractions.org
158.
Pablo Labarga
Co-infeção vírus das hepatites B-C-D/VIH
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159.
160.
Interações
medicamentosas
entre antivíros
(VIH/VHC)
João Paulo Cruz
Hospital Santa Maria, CHLN, Lisboa
161.
.161
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
João Paulo Cruz
Habilitações académicas
Desde 2013 - Assistente convidado da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.
Desde 2008 - Aluno de doutoramento/Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.
2005 - Mestrado/Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, com dissertação de tese na área
da avaliação económica de medicamentos.
1996 - Licenciatura em Ciências Farmacêuticas/Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Atividade atual em termos científicos e/ou profissionais
2013 - Nomeado Assessor do Presidente do Conselho de Administração para a política do
medicamento no Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE (CHLN,EPE).
2013 - Elemento integrante da Comissão de Farmácia e Terapêutica do CHLN, EPE; membro do subgrupo de VIH/SIDA da Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica;
Desde 2012 - Membro da Direção Nacional da Ordem dos Farmacêuticos;
Desde 2011 - Coordenador técnico-científico da Consulta de Adesão à Terapêutica (CAT) no CHLN
pólo Hospital de Santa Maria;
Desde 2010 - Nomeado membro do Gabinete de Gestão de Risco do CHLN,EPE;
Desde 2009 - Nomeado membro da Comissão Paritária do CHLN,EPE, como elemento eleito pelos
trabalhadores;
Desde 2010 – Coordenador da Unidade de Gestão do Medicamento do Serviço de Gestão TécnicoFarmacêutica do CHLN,EPE;
Desde 2008 – Nomeado Gestor do Medicamento do CHLN,EPE;
Desde 2008 - Colaboração como investigador no Laboratório de Diagnóstico Molecular de Doenças
Infeciosas da Faculdade de Medicina de Lisboa.
Desde 1998 – Farmacêutico clínico de apoio ao Serviço de Doenças Infeciosas do Hospital de Santa
Maria;
162.
João Paulo Cruz
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
Desde 1997 - Farmacêutico hospitalar, Pharm D., MSc Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE (Hospital
de Santa Maria, Lisboa).
Área de atividade científica
Farmacologia clínica; Farmacoterapia; Farmacocinética clínica, Infeciologia.
Domínio de especialização/investigação e outras competências
Farmacoterapia aplicada; Farmácia hospitalar; Gestão do medicamento/farmacoeconomia;
Farmacologia clínica da infeção por VIH/sida e hepatites víricas; Farmacocinética clínica;
Monitorização sérica de fármacos.
Cursos e Atividade Académica na Área da Gestão em Saúde
2012-2013 Frequentou o Curso de Leadership in Healthcare Delivery, ministrado pela Nova School
of Business and Economics, no âmbito da formação Nova Executivos.
2009-2013 Colaborou com a Faculdade de Medicina de Lisboa no âmbito da disciplina de
Administração e Gestão Hospitalar da Licenciatura em Medicina, nas aulas sobre “Gestão do
Medicamento”, sob coordenação do Prof. Adalberto Campos Fernandes.
2009-2014 Colabora com o ISCTE/Business School no âmbito do Mestrado de Gestão em Saúde Unidade Curricular: Sistemas de Informação para a Saúde, na aula de “Sistemas de informação
hospitalar: Farmácia”, sob a coordenação do Prof. Dr. Armando Brito de Sá.
2011 - Após análise curricular e prova de entrevista foi aceite no Programa de Alta Direcção de
Instituições de Saúde (PADIS), 14ª Edição organizado pela AESE Business School, Lisboa.
2011 – Colaborou com a Universidade Lusófona no âmbito da disciplina de Política e Gestão do
Medicamento da Licenciatura de Gestão de Unidades de Saúde, nas aulas sobre “Regulação e Gestão
do Medicamento em Cuidados Hospitalares”, sob a coordenação do Dr. Luís Miguel Silva.
2006 - 2010 Colaborou com o Instituto Superior de Economia e Gestão (ISEG)/UTL no âmbito do
Curso de Pós-Graduação em Farmacoeconomia, na aula de “Avaliação da qualidade de vida em
saúde”, sob a coordenação do Prof. Dr. Carlos Gouveia Pinto;
04/09/2003 - Após análise curricular e prova de entrevista foi aceite no Programa de Desenvolvimento
de Competências para o Sector Farmacêutico do ISCTE/Universidade de Lisboa, na frequência do Curso
de Pós-Graduação em Medical Marketing Management (3ª Edição), com a duração de 8 meses. Terminou
o curso com a média final de 15 valores. Coordenação: Prof. Dr. Joaquim Vicente Rodrigues
Prémios e Distinções
2000 - Prémio de mérito atribuído pela Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) e
Schering-Plough, pela parte letiva do Mestrado em Farmácia Hospitalar na Faculdade de Farmácia
da Universidade de Lisboa FFUL/Schering Plough
2001 - Prémio APFH/Novartis, pela elaboração da tese de mestrado “Medição do Impacto de
Terapêuticas Antirretrovíricas Alternativas, na Qualidade de Vida dos Doentes com Infeção por
VIH/sida” APFH- Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospitalares
163.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
2002 - Atribuído financiamento ao “Projeto de Doseamento Sérico e Monitorização Farmacocinética
de Antirretrovíricos” Comissão Nacional de Luta Contra a Sida (CNLCS)
2002 - Prémio de melhor comunicação oral “Avaliação do Impacto dos Regimes Terapêuticos HAART
baseados em Nevirapina ou Efavirenze, no Perfil Lipídico dos Doentes com Infeção VIH/sida"
VIII Simpósio Nacional da Associação Portuguesa de Farmacêuticos Hospitalares
2006 - Prémio de melhor poster “Avaliação do risco Cardiovascular em doentes Infetados pelo Vírus
as
da Imunodeficiência Humana” 5 Jornadas de Atualização em Doenças Infeciosas do Hospital de
Curry Cabral
2008 - Prémio Prof. Carvalho Araújo para “Esquemas Antirretrovíricos Baseados na Associação
entre Lopinavir/Ritonavir e Inibidores Não-Nucleósidos da Transcriptase Reversa: Existe Vantagem
em Individualizar a Dosagem de Lopinavir?” Sociedade Portuguesa de Doenças Infeciosas e
Congresso Nacional de Doenças Infeciosas
2010 – Prémio Janssen Virologia (2º lugar) “Comparative Efficacy and safety of regimens including
ritonavir-boosted lopinavir or nevirapine in antirretroviral-naïve HIV-1 infected individuals”
(Critério: Melhor conteúdo).
2012 - Prémio HIV Meeting Point’12 atribuído ao trabalho “Implementação de uma consulta de
adesão à terapêutica hospitalar” (3º lugar).
2013 - Atribuído financiamento ao projeto “Modelação Farmacocinética/Farmacogenética do
tratamento da infeção-VIH por métodos bayesianos e de inteligência artificial
Pharmacokinetic/Pharmacogenetic modulation of HIV infection therapy by bayesian and artificial
intelligence methods”, pela Fundação de Ciência e Tecnologia (140.000,00€)
2013 - Prémio HIV Meeting Point’13 atribuído ao trabalho “Consulta de adesão à terapêutica na
infeção por VIH/sida: experiência de implementação no primeiro ano” (2º lugar).
2013 - Prémio IMS-APFH atribuído ao trabalho “Projeto de Desenvolvimento de um Modelo
Dinâmico Automatizado de Gestão do Medicamento” (1º lugar).
Comunicações
Comunicações orais por convite
Efetuou mais de 50 comunicações orais em congressos, reuniões científicas, mestrados, cursos de
pós-graduação.
164.
João Paulo Cruz
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
Interações medicamentosas entre
antivíricos (VIH/VHC)
Este resumo tem por base o artigo de revisão Back D, Else L. The importance of drug-drug interactions in the
DAA era. Dig Liver Dis. 2013 Sep 30;45 Suppl 5:S343-8, de onde são provenientes as tabelas descritas.
Introdução
O advento do tratamento da hepatite C (HC) crónica , com os antivíricos de acção direta (DAAs) – telaprevir (TVR)
e boceprevir (BOC), significou que o conhecimento das interações medicamentosas, se tornou chave no que diz
respeito à avaliação dos candidatos a tratamento para a infeção por VHC. Este facto significa que os profissionais
de saúde, envolvidos no tratamento da HC crónica (hepatologistas, gastrenterologistas, infeciologistas,
internistas, farmacêuticos e enfermeiros especializados), terão que ter alguma compreensão do tema, a fim de
garantir que os doentes são tratados de uma forma otimizada e de acordo com as boas práticas clínicas.
Um aspeto a ter em consideração, nesta área, é que, apenas, uma parte relativamente pequena de estudos
sobre interacções medicamentosas é efectuada durante o processo de desenvolvimento dos fármacos,
incluindo as fases de pré e pós comercialização. Assim, há, inevitavelmente, um grande número de
medicamentos que poderão ser utilizados, concomitantemente, num indivíduo submetido a terapêutica tripla
para a HC crónica, para o qual pode não existir muita evidência sobre interacções farmacológicas. O desafio
é, então, fornecer orientação prática que ajude o profissional de saúde a tomar decisões sobre a manutenção,
alteração ou ajuste de uma comedicação, no âmbito do tratamento da HC crónica.
Farmacocinética de antivíricos para a infeção por VHC
O BOC é administrado na posologia de 800mg (4 x 200mg), a cada 8 h, com alimentos. A área sob a curva da
concentração plasmática do fármaco versus o tempo (AUC) aumenta até 65 %, na presença de alimentos,
embora a biodisponibilidade não seja alterada quer na administração de refeições quer com um alto teor de
gordura, quer com baixo de gordura.
O BOC é metabolizado pelas aldo-cetoreductases (AKR1C2, AKR1C3) e pelo CYP3A4 (tabela 1), sendo,
também, um substrato da proteína transportadora de efluxo glicoproteína-P (P-gp), que está presente em
vários tecidos, incluindo o fígado, placenta, enterócitos e na barreira hemato-encefálica.
O TVR foi licenciado na posologia de 750mg (2x375mg) a cada 8h. No entanto, estudos farmacocinéticos
posteriores permitiram a administração em duas doses diárias de 1125mg, demonstrando resposta vírica
sustentada (RVS) equivalente à posologia tridiária. Provavelmente, este será o regime de escolha, na maioria
dos candidatos a terapêutica com telaprevir, devendo ser administrado com um alto teor de gordura (>20g)
por refeição/lanche de forma a assegurar a biodisponibilidade adequada. A principal via de metabolização do
TVR é através do CYP3A4, sendo, também, alvo de transporte activo pela P-gp (tabela 1).
É conhecido o papel central do CYP3A4 e da P-gp na distribuição pelo organismo de ambos os fármacos - BOC
e TVR, o que significa que eles podem ser “vítimas” de interações farmacológicas, na capacidade de induzir ou
inibir essa via em particular, reduzindo, assim, ou aumentando as concentrações plasmáticas do antivírico. No
entanto, é de grande importância conhecer, também, o efeito de BOC e TVR na farmacocinética dos fármacos
coadministrados, designadamente pela inibição marcada da CYP3A.
165.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Em relação a outras enzimas ou transportadores, envolvidos na distribuição destes antivíricos, os dados
disponíveis são, principalmente, provenientes de estudos in vitro e mostraram que o TVR não inibe CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 e tem um baixo potencial para induzir CYP2C, CYP3A ou CYP1A. Da mesma
forma, o BOC não inibiu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1, não
havendo nenhuma evidência de indução de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.
O deslocamento da ligação às proteínas tem sido sugerido como um mecanismo que pode, pelo menos em
parte, explicar várias interações farmacológicas documentadas, no entanto quer o TVR (59-76%), como o BOC
(75%) não têm, em particular, uma elevada ligação às proteínas plasmáticas.
Por fim, sabe-se que existem muitos outros transportadores celulares que podem implicar na distribuição
dos fármacos no organismo. Recentemente Kunze e cols. demonstraram, in vitro, que o TVR é um inibidor dos
transportadores OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2.
Interações farmacológicas
3.1. Contraindicações com telaprevir e boceprevir
A tabela 2 sumariza os medicamentos que são contraindicados com BOC ou TVR. Existem diferenças entre o
Summary Product Caracteristics (SPC) Europeu e o Product Information (PI) dos EUA. Assim, enquanto que a
associação de TVR com a amiodarona, bepredil e quinidina está contraindicada no SPC, no PI é uma precaução.
Há, também, exemplos em que uma contraindicação definitiva se aplica a um dos DAAs, mas não ao outro. Por
exemplo, o TVR e o sotalol são contraindicados, mas em relação à interação entre o BOC e o sotalol apenas se
adverte para o possível prolongamento do intervalo QT.
3.2. Precauções com telaprevir ou boceprevir
A tabela 3 destaca uma lista (não exaustiva) dos fármacos que requerem cuidado, se considerada a coadministração durante o tratamento da HC crónca com DAAs. A advertência é baseada tanto no SPC do TVR
ou BOC, no SPC da comedicação ou na informação, presente na base de dados de interações farmacológicas
- www.hep-druginteractions.org.
A maioria dos fármacos listados são metabolizados por CYP3A4. No entanto, a magnitude da interação
farmacocinética de uma comedicação particular será diferente para TVR e BOC. Assim, por exemplo, o
aumento dos níveis de ciclosporina é de 2,7 vezes com BOC e de 4,6 vezes com TVR. Da mesma forma,
para o tacrolimus o aumento é de 17 vezes com BOC e de 70 vezes com TVR. Em relação ao sirolimus é
esperado que se comporte de modo semelhante, mas até à data ainda não foi estudado. Assim, a utilização
de imunossupressores, em doentes transplantados, medicados com DAAs requer perícia e vigilância
considerável.
Os antirretrovíricos (ARVs) são uma classe de fármacos importante no que diz respeito às interações
farmacológicas com os DAAs. Quer o BOC, quer o TVR têm interações bidirecionais com os inibidores da
protease de VIH potenciados com ritonavir (RTV). Com base em informação proveniente de voluntários
saudáveis, os dados podem ser resumidos da seguinte forma:
a) Telaprevir – darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir e fos-amprenavir/ritonavir não são recomendados. Não
é necessário qualquer ajuste para o atazanavir/ritonavir (sendo, no entanto, recomendada a monitorização
clínica e laboratorial, nomeadamente em relação à hiperbilirrubinémia). Não é necessário ajuste para a
etravirina, raltegravir, rilpivirina ou tenofovir (monitorização clínica e laboratorial justificada devido ao
166.
João Paulo Cruz
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
aumento da concentração de tenofovir em cerca de 30%). Na associação com efavirenz, a dose de TVR
deve ser aumentada para 1125mg TID.
b) Boceprevir – darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir não são recomendados.
Actualmente, o efavirenz é também não recomendado devido a uma redução na concentração plasmática
de BOC. A etravirina e o raltegravir não necessitam de ajustes de dose. Na associação com tenofovir,
recomenda-se a monitorização clínica e laboratorial, devido ao aumento da concentração plasmática
máxima do tenofovir.
Fármacos em investigação/avaliação pelas agências regulamentares
A tabela 4 fornece uma visão geral das propriedades farmacológicas de alguns DAAs em investigação. O
BI201335 (faldapravir), TMC435 (simeprevir), ABT450 e RG7227 (danoprevir) são todos substratos da
CYP3A4, sendo inclusive o ABT450 e o danoprevir potenciados pelo RTV para assegurar uma adequada
exposição plasmática. A presença de RTV significa um grande potencial para interações medicamentosas.
O faldapravir é um moderado inibidor do CYP3A enquanto que o simeprevir parece ser um fraco inibidor.
Outros substratos do CYP3A incluem o filibuvir e o daclatasvir. Existem algumas recomendações de dose de
daclatasvir quando associado com ARVs. Assim, com efavirenz (indutor), há um aumento da dose de 60mg
para 90mg e com atazanavir/ritonavir (inibidor) recomenda-se uma redução da dose de 60mg para 30 mg.
Conclusões
A gestão das interações medicamentosas é agora um aspecto crítico da prática clínica com os DAAs. Muitas
interações são resolvidas através da seleção uma alternativa mais segura em relação à mesma classe
terapêutica ou ajustando a respetiva dose.
Atualmente, no tratamento da HC crónica é necessário ter consciência do conhecimento até data em relação
aos princípios e mecanismos das interações farmacológicas. Esta gestão requer uma abordagem gradual:
a)Estar sempre vigilante para interações medicamentosas, quando se inicia ou se modifica a terapêutica
b)Verificação de todos os medicamentos concomitantes (prescritos e não sujeitos a prescrição obrigatória)
administrados pelos doentes. Devem ser consideradas, também, substâncias recreativas legais e ilegais
c) Consulta dos SPCs ou informações pertinentes para a prescrição
d) Consultar os recursos disponíveis on-line e um farmacêutico especialista para orientação
167.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Table 1— Pharmacological characteristics of boceprevir (BOC) and telaprevir (TVR).
Parameter
BOC 800 mg q8h
TVR 750 mg q8h
Cmax (ng/ml)
1723
3510
Cmin (ng/ml)
88
2030
AUC (ng/ml h)
5408
22,300
Protein binding (%)
75
59-76
Half-life (h)3,4
3,4
9-11
Volume of distribution (l)
772
252
Renally cleared (%)
3
1
Absorption and food effect
Food enhances exposure
Food enhances exposure
Metabolised by
a
AKR1C2 , AKR1C3, CYP3A
CYP3A,
Transported by Inhibitor of
P-gp
P-gp
CYP3A4, P-gp, OATP1B1
Inducer of
a
CYP3A4, P-gp, OATP1B1, 1B3, OCT1/2a
Does not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19,
Does not inhibit CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2D6, in vitro
in vitro
Does not induce CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19,
Low potential to induce CYP2C, CYP1A,
2D6
CYP3A in vitro
Unless otherwise stated all information is from: Incivek or Victrelis US Prescribing Information, Feb 2013 or European Summary
of Product Characteristics, Feb 2013 [8,14–16].
a Kunze et al. [18].
168.
João Paulo Cruz
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
Table 2 — Co-medications contraindicated with boceprevir (BOC) and telaprevir (TVR).
BOC
TVR
Amiodarone
—
Ya
Bepridil
Ya
Ya
Quinidine
—
Ya
Rifampicin
y
y
Carbamazepine
y
y
Phenobarbital
y
ya
Phenytoin
y
ya
Dihydroergotamine
y
y
Ergotamine
y
y
Methylergonovine
y
y
Imatinib
y
y
Sunitinib
y
yc
Halofantrine
y
yc
Lumefantrine
y
yc
Pimozide
y
y
Midazolam (oral)
y
y
Triazolam
y
y
Sotalol
—
y
b
a
c
Drospirenone
y
—
Cisapride
y
y
St John’s Wort
y
y
Sildenafil (pulmonary arterial hypertension)
y
y
Tadalafil (pulmonary arterial hypertension)
y
y
Atorvastatin
—
y
Lovastatin
y
y
Simvastatin
b
y
y
Alfuzosin
y
y
Ergonovine
y
y
Y=Yes.
a
b
c
European SPC contraindicated; US PI caution.
European SPC caution; US PI contraindicated.
www.hep-druginteractions.org recommendation; highly dependant on CYP3A4
for metabolism and with known toxicities.
169.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Table 3 — Frequently used co-medications requiring caution with telaprevir and boceprevir.
Co-medication
Disposition profile
Management
Alprazolam
CYP3A4
M; A = oxazepam
Amlodipine
CYP3A4
M; start low dose
Bosentan
CYP2C9; CYP3A4
M
Budesonide
CYP3A4
A = beclomethasone
Bupropion
CYP2B6; other CYPs (minor)
M
Carvedilol
CYP2D6; CYP1A2; CYP2C9; P-gp
M
Citalopram
CYP2C19
M(QT)
Celecoxib
CYP2C9
M
CYP3A4; inhibits CYPs
M; A = azithromycin
CYP2C19; CYP3A4; CYP2B6; CYP1A2
Clinical relevance unknown
Clozapine
CYP1A2
M
Cyclosporin
CYP3A4
Reduce dose/dose interval
Dabigatran
P-gp; UGTs
M
Dasatinib
CYP3A4
M
Dexamethasone
CYP3A4
M
Digoxin
Renally excreted; P-gp
M; start low dose
Dihydrocodeine
CYP2D6; CYP3A4; UGT2B7
M
Diltiazem
CYP3A4; CYP2D6
M; A = low dose amlodipine
Diphenhydramine
CYP2D6 inhibition
M in hepatic impairment
Domperidone
CYP3A4; CYP1A2
A = metoclopramide
Duloxetine
CYP1A2; CYP2D6
M in hepatic impairment
Erythromycin
CYP3A4; inhibits CYPs
M; A = azithromycin
Escitalopram
CYP2C19
M; increase dose if required
Felodipine CYP3A4
M; A = low dose amlodipine
Fentanyl
CYP3A4
M; dose adjust
Fluconazole
Inhibits CYP2C9; CYP3A4
Caution re HCV PI
Fluoxetine
CYP2D6
M in hepatic impairment
Ketoconazone
Inhibits CYP3A4
M; A = fluconazole
Irbesartan
UGT; CYP2C9; P-gp
Methadone
CYP2B6; CYP3A4
M; dose adjust
Metoprolol
CYP2D6
Monitor in hepatic impairment
Methylprednisolone
CYP3A4
M; dose adjust
Nicardipine
CYP3A4; CYP2D6
M; A = low dose amlodipine
Clarithromycin
Clopidogrel
170.
a
João Paulo Cruz
Interações medicamentosas entre antivíricos (VIH/VHC)
Co-medication
Disposition profile
Management
Nifedipine
CYP3A4
M; A = low dose amlodipine
Nisoldipine
CYP3A4
M; A = low dose amlodipine
Paroxetine
CYP3A4; CYP2D6
M; consider low dose
Piroxicam
CYP2C9
M
Posaconazole
UGTs; CYP minor
M
Pravastatin
Mainly excreted unchanged
M
Ranitidine
Mainly excreted unchanged; inhibits
CYPs
May increase HCV PI
Rifabutin
CYP3A4
M(rifabutin); PI may decrease
Risperidone
CYP2D6
M
Rosuvastatin
OAT1B1
M; monitor in hepatic impairment
Salmeterol
CYP3A4
A = formoterol; M(QT)
Sertraline
CYP3A4
M in hepatic impairment
Sildenafil (ED)
CYP3A4
M; start low dose
Sorafenib
CYP3A4
M(QT)
Tadalafil (ED)
CYP3A4
M; start low dose
Tamsulosin
CYP3A4; CYP2D6
M(hypotension)
Telithromycin
CYP3A4
M; A = azithromycin
Theophylline
CYP1A2; CYP2E1
M; monitor Theophylline levels
Timolol
CYP2D6; CYP2C19
M
Tramadol
CYP2D6; CYP3A4
M
Trazodone
CYP3A4
M; start low dose
Valsartan
Mainly excreted unchanged
Monitor in hepatic impairment
Vardenafil (ED)
CYP3A4
M; start low dose
Venlaflaxine
CYP3A4
M
Verapamil
CYP3A4; CYP1A2; CYP2C9
M; A = low dose amlodipine
Voriconazole
Inhibits CYP3A4
M; A = fluconazole
Warfarin
CYP2C9
M; montor INR
Zolpidem
CYP3A4
M
M = monitor for toxicity.
A = alternative.
ED = erectile dysfunction.
a
Has active metabolite
171.
Co-infeção VIH/HEPATITES VÍRICAS
Table 4 — Pharmaceutical properties of some investigational (phase 2+) HCV DAAs.
Agent
Profile
DDI studies reported
Ref
Protease inhibitors
BI 201335 (faldaprevir)
CYP3A substrate
Midazolam, omeprazole, wafarin, efavirenz,
caffeine, dextromethorphan (cocktail)
[32]
Moderate inhibitor of CYP3A
CYP3A substrate
Methadone, midazolam, escitalopram,
rilpivirine raltegravir, tenofovir, cyclosporine,
tacrolimus, ethinylestradiol/norethisterone,
efavirenz
[33]
—
[34]
Midazolam, losartan, omeprazole, caffeine,
dextromethorphan, (cocktail)
[35]
Methadone, omeprazole, ranitidine, warfarin
[36]
TMC435 (simeprivir)
Weak inhibitor of CYP3A and P-gp
ABT-450
CYP3A substrate
Boosted by ritonavir
BMS-650032 (asunaprevir)
Weak inhibitor of CYP2D6 and P-gp
Weak inducer of CYP3A4
RG7227 (danoprevir)
CYP3A substrate
Boosted by ritonavir
Non-nucleoside polymerase
inhibitors
BI 207127
No data
—
Filibuvir (PF-868554)
CYP3A substrate
Midazolam, ketoconazole
[37]
—
[38]
Metabolised by CYP2C8, 3A4, 2D6
—
[39]
CYP3A substrate; P-gp substrate
Tenofovir, efavirenz, atazanavir/r,
ethinlyoestradiol/norgestimate
[40]
Methadone, efavirenz, rilpivirine, raltegravir,
tenofovir, emtricitabine, darunavir,
cyclosporine, tacrolimus
[41]
Weak inducer and inhibitor
GS-9190 (tegobuvir)
Metabolism (limited) by CYP1A2
No CYP inhibition and induction
ABT-333
NS5A inhibitors
BMS-790052 (daclatasvir)
P-gp inhibitor
Nucleoside polymerase inhibitors
GS-7977 (sofosbuvir)
Not a CYP3A substrate
Renally excreted
172.
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