ACONSELHAMENTO GENÉTICO
NO CÂNCER HEREDITÁRIO
Fernando Regla Vargas
Divisão de Genética - CPQ
Instituto Nacional de Câncer - INCA
AG no câncer hereditário
• identificação do indivíduo em risco
• estimativa do risco deste indivíduo ter
câncer
AG no câncer hereditário
• Importância da identificação de indivíduos
em risco:
1. Risco de desenvolver câncer
2. Identificação de familiares em risco
3. Medidas de rastreamento / preventivas
Rastreamento
populacional
HNPCC
Colonoscopia
Exame de “basal” aos 50
anos de idade
Anual ou semestral a
partir dos 20-25 anos
Exame pélvico
Anual a partir dos 20-25
anos
Anual a partir dos 20-25
anos
Aspirado endometrial
Somente se necessário
por sintomatologia
Anual a partir dos 25-35
anos
Ultrassonografia
Somente se necessário
por sintomatologia
Anual a partir dos 25-35
anos
transvaginal
AG no câncer: etapas
•
•
•
•
•
1. História familiar
2. Diagnóstico
3. Estimativa de risco
4. Teste genético
5. Estratégias de vigilância / redução de
risco
Síndrome de predisposição hereditária
ao câncer: quando suspeitar ?
•
•
•
•
•
•
história familiar positiva
idade precoce de aparecimento
tumores bilaterais em órgãos duplos
> 1 tumor primário em um paciente
aspecto multifocal do tumor
câncer em indivíduo com anomalia congênitas
e/ou do desenvolvimento
Câncer hereditário
• 1. Câncer de mama / ovário
• 2. Câncer colo-retal
• 3. Melanoma
•
•
•
•
•
CDKN2A
20-40% famílias com 3 afetados
5% famílias com 2 afetados parentes 1 grau
15% dos indivíduos com melanomas múltiplos
ca pâncreas
• 4. Tireóide
• MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca não medular AD
• 5. Próstata
• HPC1/RNASEL e HPC2/ELAC2
Estimativa de risco
• Fundamental para:
• 1. Estabelecimento de condutas
• 2. Indicação de teste genético
•
•
•
•
Risco empírico
Risco Mendeliano
Risco genético modificado (Bayes)
Risco relativo
Estimativas de risco
•
•
•
•
•
•
•
•
1. De desenvolver câncer de mama
1.1 – Modelo de Gail
1.2 – Modelo de Claus
2. De ser portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2:
2.1 – Modelo de Couch
2.2 – Modelo de Shattuck-Eidens
2.3 – Modelo de Frank
2.4 – Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)
I:1
I:2
ovário dx. 54
II:1
mama dx. 62
II:2
mama dx. 48
ovário dx. 52
II:3
II:4
III:1
AG oncológico com teste genético
preditivo
• 1. Necessário realizar consultas de AG pré-teste e
pós-teste.
• 2. Necessidade de avaliação psicológica !!
• 3. A quem deve ser oferecido ?
• > 10% risco de ser portador de mutação em
gene de SPHC (ASCO e ASHG).
AG COM TESTE GENÉTICO
PREDITIVO
1. AG pré-teste
2. Teste genético
3. AG pós-teste
AG PRÉ-TESTE
1. Diagnóstico e propósito do teste
2. Estimativa de risco
3. Possíveis resultados do teste genético: positivo,
negativo,inconclusivo
4. Transmissibilidade da mutação
5. Risco de estresse psicológico
6. Risco de discriminação
7. Opções de prevenção / manejo
8. Confidencialidade
9. Opção pela não realização do teste
Teste genético
1. Sensibilidade
2. Especificidade
3. Valor preditivo
4. Custo
• Nenhuma metodologia diagnóstica isoladamente
abrange o espectro das lesões moleculares
encontradas nas SPHC !!
AG PÓS-TESTE
1. Resultado do teste genético e suas
implicações
2. Estratégias de prevenção e manejo
3. Suporte e aconselhamento
TESTE GENÉTICO
1. Sensibilidade
Número de indivíduos com uma dada
doença que testam positivo em um dado
teste.
TESTE GENÉTICO
2. Especificidade:
Freqüência com a qual um resultado de
teste é negativo quando a doença está
ausente.
TESTE GENÉTICO
3. Valor preditivo:
3.1. Valor preditivo positivo: probabilidade
de ocorrência de doença em vista de um
teste positivo.
3.2. Valor preditivo negativo: probabilidade
de não ocorrência da doença em vista de
um teste negativo.
RESULTADO
SIGNIFICADO
Resultado positivo
Diagnóstico
confirmado
de
SPHC. Possibilita estudo de
familiares em risco.
Resultado negativo
Mutação
críptica
ou
heterogeneidade genética não
podem ser excluídas. Paciente
deve ser manejada de acordo
com as estimativas de risco de
câncer.
Resultado inconclusivo
Uma variação de seqüência de
significado incerto é encontrada.
Paciente deve ser manejada de
acordo com as estimativas de
risco de câncer.
Resultado do teste genético
Resultado do probando
Positivo
Positivo
Negativo
Ambíguo
Resultado do familiar
em risco
Positivo
Negativo
Não testar
Não testar
Interpretação para familiar
em risco
Positivo
Negativo
Não informativo
Não informativo
Câncer de mama e ovário hereditários
• Câncer de mama hereditário
•
•
•
•
1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2
2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
3. Síndrome de Cowden: PTEN
4. Sindrome de cancer mama-colo retal: CHEK2
• Câncer de ovário hereditário
• 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2
• 2. Câncer colo-retal hereditário não-poliposo (HNPCC)
Sindrome de Li-Fraumeni
• p53
•
•
•
•
•
Sarcomas
Cancer de mama
Tumores SNC
leucemia
Tumores adrenal
Sindrome de Cowden
•
•
•
•
•
•
•
PTEN
Triquilemomas
Hiperceratose acral
Lipomas, fibromas, hamartomas GI
Mama: ca, doenca fibrocistica
Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular
RM
Sindrome de cancer mama – colo retal
• CHEK2 – 1100delC
• Populacao ~ 1%.
• Familias com cancer de mama e colo-retal ~ 18%.
Risco cumulativo para:
Câncer de mama
Portadores(as) de mutações
em BRCA1
70-85%
Câncer de ovário
Câncer de cólon
Câncer de pâncreas
20-60%
6%
-
Câncer de próstata
Outros (exceto mama, ovário,
próstata, pâncreas e pele NM)
Câncer de mama contralateral
8%
40-60%
Portadores(as) de mutações
em BRCA2
Mulheres 70-85%
Homens 5-10%
10-20%
Homens 2%
Mulheres 1,5%
7% (20% até 80 anos)
20% (estômago, melanoma,
cólon, vias biliares)
52%
Tipo de câncer
Recomendação
Intervalo
Mama
Auto-exame das
mamas
Exame clínico das
mamas
Mamografia
Mensal a partir dos
18-20 anos de idade
Anual ou semestral
a partir dos 25 anos
Anual ou semestral
a partir dos 25 anos
Semestral a partir
dos 25-35 anos
Bi-anual a partir dos
25-35 anos
Anual a partir dos
50 anos
Anual a partir dos
50 anos
A cada 3-5 anos a
partir dos 50 anos
Ovário
Próstata
Cólon
Exame pélvico
Ultrassom transvaginal + CA 125
Exame retal digital
+ PSA
Pesquisa de sangue
oculto nas fezes
Sigmoidoscopia
flexível ou
colonoscopia
Nível de
Evidência
(†)
3
3
3
3
3
3
1
2
Câncer de mama - ovário hereditário:
vigilância / redução de risco
• Ooforectomia bilateral profilática
• Redução risco câncer de mama 40%
• Kauff et al, N Engl J Med 346:1609-15, 2002
• Rebbeck et al, N Engl J Med 346:1616-22, 2002
• Mastectomia bilateral profilática
• Quimioprevenção (?)
• moduladores de receptores de estrogênio
• inibidores da aromatase
AG mama - ovário INCa
•
•
•
•
•
Início 2000
Grupo multidisciplinar
Agenda semanal: 4as feiras
2000-2004: 158 famílias avaliadas
88 famílias incluídas
AG mama-ovário INCA: critérios de
inclusão
• 2 casos de ca de mama, e 1 ou + ca de ovário em
qq idade.
• > 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos
• familiares de 1º grau < 50 anos com: 2 mamas; 2
ovários; mama e ovário.
• ca mama em homem
• ca bilateral de mama / ovário antes dos 50 anos.
• mulher judia Ashkenazi com ca mama / ovário.
AG câncer mama – ovário INCa
• Mutações patogênicas em BRCA1 (47 famílias):
• Família
Éxon
Mutação
•
•
•
•
•
•
•
002
009
011
020
035
041
058
20
20
20
20
11
íntron 17
11
5382insC
5382insC
5382insC
5382insC
Q1135X
IVS17,+2
3450delCAAG
Mutações em BRCA1 e BRCA2 Encontradas
na População Judaica Ashkenazi
Cerca de 1 em 40 Judeus Ashkenazi
é portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2
BRCA1
185delAG
Prevalência = ~1%
5382insC
Prevalência = ~0.15%
BRCA2
Roa BB et al. Nat Genet 14:185, 1996
Oddoux C et al. Nat Genet 14:188, 1996
Struewing JP. N Engl J Med 336:1401, 1997
6174delT
Prevalência = ~1.5%
Penetrância das Mutações Comuns em
BRCA1 e BRCA2 em Judeus Ashkenazi
As mutações 185delG, 5382insC e 6174delT causam o mesmo
fenótipo de predisposição hereditária ao câncer de mama;
Porém, a penetrância destas mutações é diferente:
RC50 ca mama
RCV ca mama
RC50 ca ovário
RCV ca ovário
185delG
5382insC
6174delT
30%
65%
10%
10%
45%
58%
15%
20%
25%
54%
5%
18%
Adaptado de Struewing et al., NEJM 336:1401; 1997
Efeito Fundador
Alta frequência de uma mutação gênica específica em
uma população fundada por um pequeno grupo ancestral
População original
Decréscimo marcante
no N da população,
migração ou isolamento
Várias gerações após
ASCO
I:1
I:2
II:1
I:3
I:4
II:2
II:3
ca ovário
dx 60 anos
III:1
III:2
III:3
III:4
IV:1
IV:2
III:6
III:7
ca mama
dx 30 anos
ca ovário bilateral
dx 47 anos
22 anos
III:5
IV:3
21 anos 19 anos
Família: 002
Mutação: BRCA1 5382insC
IV:4
I:1
II:1
II:2
II:3
II:4
II:5
ca mama bilateral
dx 47/50 anos
II:6
II:7
I:2
II:8
II:9
BRCA1 negativo
III:1
III:2
ca mama
dx 50 anos
BRCA1 positivo
ca ovário bilateral
dx 39 anos
BRCA1 positivo
II:10
II:11
ca mama bilateral
dx 45/50 anos
III:3
III:4
III:5
ca mama bilateral
dx 36/41
BRCA1 positivo
IV:1
IV:2
III:6
BRCA1 negativo
IV:3
BRCA1 negativo
Família 009
Família 009
Mutação: BRCA1 5382insC
Mutação BRCA 5382 insC
IV:4
III:7
III:8
BRCA1 negativo
IV:5
IV:6
IV:7
I:1
II:1
II:2
I:2
II:3
II:4
II:5
II:6
ca pulmão ca intestinoca gástrico
III:1
III:2
III:3
III:4
III:5
ca mama bilateral
dx 47/47 anos
IV:1
IV:2
Família 011
Mutação: BRCA1 5382insC
III:6
I:1
II:1
I:2
II:2
II:3
II:4
II:5
I:3
II:6
II:7
50 anos
III:1
II:8
II:9
II:10
ca mama bilateral
dx 33/38 anos
III:2
III:3
17 anos
Família: 020
Mutação: BRCA1 5382insC
I:1
II:1
II:2
II:3
I:2
II:4
II:5
II:6
ca intestino
60 anos
III:1
III:2
III:3
ca mama
dx 43 anos
ca estômago
61 anos
III:4
III:5 III:6
ca mama bilateral
dx 48/55 anos
IV:1
IV:2
ca mama
dx 42 anos
ca mama
dx 36 anos
IV:3
III:7 III:8 III:9
III:10
III:11
III:12
III:13 III:14
ca mama
dx 61 anos
IV:4 IV:5
IV:6
IV:7
IV:8
ca mama
dx 46 anos
ca ovário
dx 44 anos
Família 058
Família: 058
Mutação: BRCA1 3450 del CAAG
BRCA1 3450 del CAAG
IV:9
IV:10
III:15
I:1
I:2
ca mama
dx 69 anos
II:1
II:2
II:3
II:4
II:5
II:6
ca mama
dx 47 anos
?
III:1
III:2
29 anos
II:7
ca mama
dx 44 anos
?
III:3
III:4 III:5
25 anos
Família: 041
Mutação: BRCA1, IVS17, +2, T>C
III:6
III:7
III:8
III:9
I:1
I:2
ca mama
dx < 6 0
II:1
II:2
II:3
ca mama
dx 5 2
ca mama
dx 4 4
III:1
III:2
III:3
tum or m a m a
be nigno
7 8 a nos
73
ca mama
dx 6 3
IV:1
ca mama
dx 4 0
III:4
III:5
III:6
ca mama
dx 5 2
c a pê nis
6 3 a nos
IV:2
IV:3
IV:4
51
36
39
III:7
II:4
III:8
III:9
c a m a m a c a os s o ?
dx > 5 0
FAMÍLIA 031
Mutação: BRCA2, IVS18,+4,T>C
AG câncer de mama - ovário INCa
• Mastologia
• Oncologia
• Elizete M. Santos
• Cezar Lasmar Pereira
• José Bines
• Psicologia
• Célia H. Costa
• Eliane M. B. Teixeira
• Maria Cristina Maia
• Genética
• Ginecologia
• Carlos Henrique D. Silva
• Serviço Social
• Fátima Coura
• Enfermagem
•
•
•
•
•
•
Miguel M. Martins
Aline S. Moreira
Emmerson Costa
Juliano J. Lourenço
Fernando R. Vargas
Hector N. Seuánez
Câncer colo-retal hereditário
• 1. Câncer de cólon não poliposo hereditário
(HNPCC)
• MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MLH6
• 2. Polipose adenomatosa familial (FAP)
• APC
Polipomatose adenomatosa familial
• APC
•
•
•
•
•
•
Polipose colonica, gastrica
Hipertrofia epitelio pigmentar retina
Tumores desmoides
Alt dentarias, osteomas, lipomas
ca tireoide, pancreas
Hepatoblastoma, meduloblastoma
Indivíduos com mutação em APC
Recomendação
Idade de início
Periodicidade
Retossigmoidoscopia flexível
10-11 anos
Anual
Colonoscopia (na suspeita de AFAP)
20 anos
Anual
Endoscopia digestiva alta
20 anos
A cada 2-3 anos e anual após os 50
anos de idade ou após 15-20 anos
do diagnóstico.
Discutir colectomia profilática
Ao diagnosticar adenomas
-
Exame físico e ultrassonografia de tireóide†
20 anos
Anual
Rastreamento endoscópico ano-retal após
colectomia
Após colectomia
Anual (anastomose ileo-anal) ou
semestral (anastomose ileo-retal)
Indivíduos de risco de famílias sem mutação em APC identificada
- Para indivíduos com o diagnóstico clínico de FAP, mas que não foram submetidos a diagnóstico molecular, ou que não
apresentam uma mutação identificável, ou ainda que apresentam uma mutação de significado incerto as recomendações de
rastreamento e intervenção são as mesmas de portadores definidos de mutação. O mesmo vale também para outros
familiares em risco.
Palpação abdominal e -feto proteína sérica
para diagnóstico de hepatoblastoma*‡
Nascimento até 6 anos
Semestral
Indivíduos de risco que não apresentam a mutação identificada como causadora de FAP em suas famílias
Rastreamento convencional para CCR
recomendado para a população em geral
(colonoscopia)**
A partir dos 50 anos
A cada 3-5 anos
HNPCC – achados clínicos
• Adenocarcinoma colo-retal ~ 70-80%
• Adenocarcinoma de endométrio ~ 30-60%
• Estômago, intestino delgado, hepatobiliar, ovário,
pelve renal
MODELO
CRITÉRIOS
SENSIB.
ESPECIF.
Amsterdam
(*)
Famílias com três casos de CCR em que dois dos
indivíduos afetados são parentes em 1o. grau do
terceiro;
Famílias com casos de CCR em no mínimo duas
gerações;
Famílias com um caso de CCR diagnosticado antes dos
50 anos de idade;
Exclusão do diagnóstico de FAP.
61 %
67 %
Amsterdam
Modificado
(**)
(1) Se a família fôr muito pequena pode ser
considerado critério a presença de dois afetados parentes
em primeiro grau; deve haver pelo menos 2 gerações
afetadas e um ou mais casos de CCR devem ter sido
diagnosticados antes dos 55 anos de idade OU
(2) Em famílias com dois parentes em primeiro grau
afetados com CCR, a presença de um terceiro familiar
com câncer de endométrio ou outra neoplasia de
diagnóstico precoce é suficiente.
72 %
50 %
Amsterdam II
Três familiares com neoplasia associada a HNPCC,
sendo um parente em primeiro grau dos outros dois ,
envolvendo pelo menos 2 gerações e com um ou mais
casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade
78 %
61 %
Bethesda (**)
(1) Indivíduos que preenchem os critérios de
Amsterdam;
(2) Indivíduos com 2 tumores associados a HNPCC
(colônicos ou extra-colônicos);
(3) Indivíduos com CCR e um parente de 1o. grau com
tumor colônico e/ou extra-colônico associado a HNPCC
e/ou adenoma colo-retal (tumor diagnosticado antes dos
45 e adenoma antes dos 40 anos de idade);
(4) Indivíduos com um ou mais casos de CCR ou de
endométrio diagnosticados antes dos 45 anos de idade;
(5) Indivíduos com CCR proximal e padrão histopatológico pouco diferenciado (ou tipo “anel de sinete”)
antes dos 45 anos de idade;
(6) Indivíduos com adenomas diagnosticados antes dos
40 anos de idade.
94 %
25 %
Tipo de câncer
Recomendação
Intervalo
Cólon
Colonoscopia total
(até o ceco)
Colectomia profilática
Anual ou bi-anual a
partir dos 20-25 anos
Discutir como
profilaxia e/ou ao
diagnóstico de pólipos
Anual após
colectomia se reto
preservado
Anual a partir dos 2535 anos
Anual a partir dos 2535 anos
Anual a partir dos 2535 anos
Discutir como opção
após constituir família
Anual a partir dos 2535 anos
Endométrio
Ovário (**)
Trato urinário (**)
Estômago (**)
Rastreamento
endoscópico retal póscolectomia (*)
Exame pélvico
Aspirado de
endométrio
Ultrassonografia
transvaginal
Histerectomia
(panhisterectomia)
Ultrassonografia
transvaginal +
CA 125 sérico
EQU + citologia
urinária
Endoscopia digestiva
alta
Anual a partir dos 25
anos
Anual ou bi-anual a
partir dos 35 anos
Nível de
Evidência
(†)
2-3
Constitui
consenso
3
Não
3
Sim
5
Sim
5
Sim
5
Sim
5
Não
5
Não
5
Não
5
Não
Sim
HNPCC - etiologia
•
•
•
•
•
MLH1 ~ 60%
MSH2 ~ 30%
PMS1
PMS2
MSH6 (+) ca endométrio
AG câncer colo-retal INCa
•
•
•
•
•
Início: 2002
Grupo multidisciplinar
Agenda semanal às 4as feiras
2002-2004: 43 famílias
20 famílias inicialmente incluídas para
seqüenciamento MSH2.
• Atualmente: implementação de pesquisa de
instabilidade de microsatélites
HNPCC
Pesquisa de instabilidade de microsatélites:
1. Compara seqüências polimórficas em DNA de
tecido normal e tumoral
2. Sensibilidade e especificidade ~ 90%.
AG câncer colo-retal INCa
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Oncologia:
Luciana Camillo Coura
Endoscopia:
Aparecida Ferreira
Cirurgia abdome:
Leonaldson S. Castro
Enfermagem:
Célia H. Costa
DIPAT:
Ivanir M. de Oliveira
•
•
•
•
•
•
•
•
Psicologia:
M da Conceição Moreira
Ana Valéria P. Miceli
Genética:
Aline S. Moreira
Miguel A. M. Moreira
Fernando R. Vargas
Hector N. Seuánez
Rastreamento populacional para
detecção de doenças genéticas tratáveis
• 1. Doença não deve ser excessivamente rara
• 2. Fase pré-clínica assintomática
• 3. Estratégias que evitam instalação e/ou
melhoram prognóstico
• 4. Tratamento em fase pré-clínica muda
favoravelmente a evolução da doença
• 5. Métodos de triagem exeqüíveis para aplicação
em larga escala
• 6. Centros de avaliação e tratamento capacitados
Rastreamento do câncer hereditário
• A história familiar representa a mais importante
ferramenta diagnóstica para o rastreamento
populacional do câncer hereditário. Permite
estratificar os indivíduos / famílias em:
• 1. Risco alto
• 2. Risco moderado
• 3. Risco baixo
Rastreamento do câncer hereditário em
populações selecionadas
• Treinamento de profissionais da saúde a
nível primário ou secundário em identificar
pacientes / famílias em risco.
• Criação e expansão de serviços de
oncogenética.
• Estabelecimento de rede de serviços a nível
terciário para rastreamento molecular em
famílias selecionadas.
Aconselhamento Genético - INCa
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sima E. Ferman - Pediatria
Avelino L. Machado - Pediatria
M. Carmo Sampaio - Serviço Social
Simone Dias – Serviço Social
Leila Leontina - Enfermagem
Eliane M. B. Teixeira - Psicologia
Maria Cristina Maia - Psicologia
M da Conceição Moreira - Psicologia
Ana Valéria P. Miceli - Psicologia
Ana Eisenberg - DIPAT
Ivanir M. de Oliveira - DIPAT
Aparecida Ferreira - Endoscopia
Leonaldson Castro - Cirurgia abdome
Raquel H. Barbosa - Genética
Ana Paula P. Almeida - Genética
Leila S. Monnerat - Genética
Flávia C. D. Silva - Genética
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
José Bines - Oncologia
Luciana Camillo Coura - Oncologia
Elizete M. Santos - Mastologia
Cezar Lasmar Pereira - Mastologia
Carlos Henrique D. Silva - Ginecologia
Célia H. Costa - Enfermagem
Fátima Coura - Serviço Social
Emmerson Costa - Genética
Juliano J. Lourenço - Genética
Raquel H. Barbosa - Genética
Ana F. Andrade - Genética
Esteban Braggio - Genética
Arissa Ikeda - Genética
Aline S. Moreira - Genética
Cibele R. Bonvicino - Genética
Fernando R. Vargas - Genética
Miguel M. Moreira - Genética
Hector Seúanez - Genética