UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
IMUNOLOGIA
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
DOADOR
ENXERTO
RECEPTOR
DOADOR
Rejeição ou
Aceitação
RECEPTOR
Termos e Definições
• Enxerto inserido numa mesma localização anatômica: Ortotrópico
•
localização diferente: Heterotrópico
• Enxerto transplantado de um indivíduo para ele mesmo: Autólogo
•
de indivíduos diferentes: Heterólogo
• Enxerto transplantado de indivíduos geneticamene iguais: Singênico
•
geneticamente diferentes: Alogênico
Aloenxertos – Aloantígenos – Linfócitos Alorreativos
• Enxerto transplantado de indivíduos de espécies diferentes: Xenoenxerto
•
de indivíduos diferentes: Heterólogo
A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune
Adquirida
• Figura 10-1
A Rejeição é uma expressão da Resposta Imune
Adquirida
• Figura 10-1
A Rejeição é guiada pela genética dos indivíduos,
e mais especificamente, pelo MHC
• Figura 10-1
O Reconhecimento dos Aloantígenos pode ocorrer
de maneiras distintas
• Figura 10-1
O Reconhecimento Direto dos Aloantígenos é
expressão a interação de um LT próprio com o
MHC do doador
• Figura 10-1
O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos
pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou
outros antígenos
• Figura 10-1
• O MHC do doador é potencialmente um antígeno para o receptor – pode ser
processado por APCs do doador e apresentado para LT alorreativos
• Dessa forma ocorre apresentação para LT CD4 e conseqüente ativação
destes
• LT CD8 também são ativados por Apresentação Cruzada MHC I
• Antígenos que não MHC – Antígenos de Histocompatibilidade Secundários
ou Menores – também podem estar envolvidos nessa reação – Antígenos
que geralmente são tolerizados no doador, mas não no receptor
O Reconhecimento Indireto dos Aloantígenos
pode ocorrer pelo reconhecimento de MHCs ou
outros antígenos
• Figura 10-1
Ativação de Células Auto-reativas e Rejeição
• Figura 10-1
• Após transplante, APCS do doador migram para linfonodos do receptor,
aonde irão ativar LT.
• LT CD4 ativados migram para o enxerto, aonde irão agir de maneira muito
parecida com a Hipersensibilidade Tardia (DTH)
• LT CD8 ativados pela apresentação cruzada também agem no enxerto,
lisando as células com o MHC alógeno em sua membrana
• A ação coordenada de LT CD4 e CD8 no tecido enxertado é primariamente
responsável pela sua rejeição
Cultura Mista de Linfócitos
Mecanismo para entender a Rejeição
• Figura 10-1
Mecanismos de Rejeição
Rejeição Hiperaguda
• Caracterizada pela formação de trombos no enxerto imediatamente após o
transplante.
• Mediada por Anticorpos naturais (produzidos por LB B1) direcionados
contra o MHC estranho e contra as células endoteliais do doador, com
conseqüente ativação do complemento
• A exposição do endotélio leva a ativação extensiva da cascata de
coagulação e formação de trombos
• Figura 10-1
Mecanismos de Rejeição
Rejeição Aguda
• Caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa mediada por Lt e
anticorpos uma semana depois após transplante
• Inflamação induzida por LT que migraram para a região do enxerto. A
endotelite é achado comum em transplantes
• Ação de CD4 e CD8 combinados – grande ação de perforinas e granzimas
na região do enxerto
• Anticorpos também podem estar envolvidos
• Figura 10-1
Mecanismos de Rejeição
Rejeição Crônica
• Caracterizada por fibrose vascular, que pode ser a expressão de citocinas
estimuladoras de fibroblastos, ou mesmo reparação de danos causados na
rejeição aguda
• Pode resultar em oclusão total do vaso, com proliferação de células
musculares da íntima – Aterosclerose do enxerto
• Mecanismos ainda não bem entendidos – Pode levar a perda de função do
órgão transplantado
• Figura 10-1
Tratamento das Rejeições
Agente Imunossupressores
• Figura 10-1
Tratamento das Rejeições
Agente Imunossupressores
• Figura 10-1
Melhor Mecanismo para evitar Rejeições
Tipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA
• Figura 10-1
Metodologia da Tipagem – Reação em Cadeia da Polimerase para
detectar resíduos altamente polimórficos em HLA-A, HLA-B, HLA-DR,
HLA-DP e HLA-DQ no doador e no receptor
Metodologias de Tolerização para Supressão de
Respostas Específicas ao Enxerto
••Transfusão
Figura 10-1
sanguínea de leucócitos alogênicos
•Administração de CTLA-4 solúvel, para competição com B7 para
a ligação com CD28, e conseqüente inibição da ativação de LT
alorreativos
•Utilização de peptídeos originários de potenciais aloantígenos
para tolerização do receptor – dose pequenas repetitivas para
deleção dos clones auto-reativos
Doença do Enxerto versus Hospedeiro
(GVHD)
•Clássica ocorrência em Transplantes de Medula Óssea – nenhum
alelo de MHC pode ser diferente entre receptor e doador
••Dirigida
Figura
10-1
contra
antígenos secundários ou menores
•Pode ocorrer também em transplantes de tecidos com extensa
população linfocitária – pulmão, intestino, fígado
•Caracterizada por extensa lesão epitelial, icterícia, hemorragia
gastrointestinal, com desprendimento de epitélio, oclusão de vias
aéreas
•Células NK podem estar envolvidas nesse processo, porém ainda
não se sabe ao certo sua função
•Aguda e Crônica – Aguda maior participação de NK, Crônica
expressão de isquemia causada pela lesão vascular
Doença do Enxerto versus Hospedeiro
(GVHD)
• Figura 10-1