Trabalho apresentado com parte da avaliação na disciplina: “Introdução ao estudo da Medicina II” (MED-7002), em Junho de 2005. Seminários de integração sobre os aspectos morfofuncionais, de clínica médica e de saúde pública. Curso de graduação em Medicina, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina Apresentação em ppt disponível em: http://www.ccb.ufsc.br/~cristina/sm_2005_1_med7002.htm 2 Termorregulação: O Corpo e a Variação de Temperatura Ana Lúcia Roncaglia Seco1, Bárbara Saviato1, Cláudia Ariene de Moraes1, Fernanda Tiemy Loureiro Nakagawa1, Marcelo Pitombeira de Lacerda1, Marcus Viníccius Ferreira Gonçalves Romano1, Natacha Harumi Sakai1 Jorge Dias de Matos2 1 Alunos de Medicina da Universidade Federal de Santa Catarina. 2Professor Orientador Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brasil 10 de Junho de 2005 3 SUMÁRIO Introdução à termorregulação: 1 INTRODUÇÃO Termorregulação e Temperatura Central Endotermia e Ectotermia Sistema Nervoso e Regulação de Temperatura Respostas do Corpo aos Estímulos Térmicos O Corpo em temperatura normal: 2 EUTERMIA Definição de Eutermia Variação Circadiana da Temperatura Corporal Variação da Temperatura no Ciclo Menstrual Recém-nascido e a Temperatura Corporal O Corpo em temperatura adversa sem alterar o ponto de controle: 3 HIPOTERMIA Definição de Hipotermia A Resposta do Corpo ao Decréscimo na Temperatura 3 3 4 5 7 8 8 9 11 12 13 13 14 4 HIPERTERMIA 19 Definição de Hipertermia Perda de Calor Perda do Calor Durante o Exercício Prevenção das Lesões Causadas pelo Calor 19 19 21 24 O Corpo com alteração no ponto de controle: 5 FEBRE 25 Definição de Febre Mecanismo de formação da febre Antipiréticos endógenos 6 ANAPIREXIA Definição de Anapirexia Um modelo neuroquímico para a anapirexia Conclusão Integração dos Temas dos Seminários Termorregulação e Aquecimento Global A Importância da Termorregulação Referências Bibliográficas 25 26 31 33 33 34 35 35 42 43 44 4 Introdução Termorregulação e Temperatura Central. Termorregulação é a capacidade de organismos endotérmicos manterem sua temperatura central relativamente estável à variação climática ambiental, possibilitando o funcionamento corporal-metabólico e propiciando condições para a vida nas mais diversas condições ambientais. A temperatura aproximadamente) é central conseqüência (37o, da temperatura periférica, que se refere à pele e sua capacidade de perda de calor e isolamento térmico, do metabolismo e da perda de calor, por exemplo, pela evaporação de água no trato respiratório (perspiração insensível). A temperatura central varia aproximadamente 0,6oC para uma variação ambiental entre 13oC e 54oC. A temperatura periférica tem uma variabilidade maior e em diversas situações seu valor varia como em um processo de conservação da temperatura central. Pequenas variações térmicas ambientes são relevantes apenas para a temperatura periférica (da pele, por exemplo), o que ilustra esse processo. O valor de temperatura central é comumente obtido pela aferição da temperatura retal (termômetro deve permanecer por 4 minutos para valor correto); temperaturas axilar e oral não são tão precisas e estão sujeitas a fatores que podem alterar o valor. A temperatura central decresce com a idade, como conseqüência da diminuição do metabolismo e da perda do estrato córneo (stratum corneum) da pele; é maior no início do dia; aumenta com o metabolismo e a ingestão de alimentos (efeito termogênico dos alimentos). O ponto de controle térmico é a temperatura definida pelo hipotálamo como adequada – um valor acima determina hipertermia; abaixo, hipotermia. Quando o valor 5 do ponto de controle está alterado para cima, tem-se a febre; quando para baixo, anapirexia. Endotermia e Ectotermia O homem, assim como os mamíferos em geral e as aves, é um animal endotérmico (do grego, homos, semelhante), o que se refere à capacidade interna de regular a temperatura. Outros animais - peixes, anfíbios, répteis e invertebrados – são ectotérmicos; sua temperatura central é derivada direta da temperatura externa, tem por estratégia térmica a regulação da sua temperatura através do comportamento. Os animais endotérmicos regulam sua temperatura corporal com base na produção metabólica de calor, esses animais possuem alta taxa metabólica e, portanto, alta capacidade de gerar calor, regulando sua temperatura corporal por mecanismos autonômicos e comportamentais e mantendo-a dentro de limites estreitos, independentemente das variações térmicas do ambiente. Os animais ectotérmicos utilizam fontes de calor que estão fora do organismo, no ambiente, para a termorregulação, portanto o comportamento é o mecanismo termorregulador primário de que dispõem e a temperatura ambiente praticamente coincide com a temperatura corporal de preferência. Há diferenças na condutância térmica de animais endotérmicos e ectotérmicos; os animais endotérmicos sofrem uma perda minimizada do calor produzido devido à baixa condutância térmica e pelo rico isolamento desenvolvido por esses animais pêlos, penas, camada de gordura. Os animais ectotérmicos possuem uma alta condutância térmica, ou seja, o calor produzido pelo metabolismo é perdido facilmente para o ambiente. Por outro lado, a alta condutância térmica permite que ectotérmicos absorvam calor do ambiente também com muita facilidade. A termorregulação, tanto de animais endotérmicos quanto de animais ectotérmicos, visa evitar efeitos danosos causados pela temperatura. A exposição a temperaturas adversas pode levar à morte por um conjunto de fatores, como a desnaturação de proteínas; inativação de enzimas; suprimento insuficiente de oxigênio; efeitos em diferentes reações metabólicas; alteração na estrutura das membranas. 6 Sistema Nervoso e Regulação de Temperatura A regulação de temperatura central depende da atuação dos termoceptores cutâneos e centrais e do papel do hipotálamo por definir o ponto de controle térmico (set point ou ponto de ajuste). As respostas fisiológicas a partir de uma alteração na temperatura ambiente se originam a partir do controle térmico do corpo, e este se origina da porção termoceptora do sistema sensorial somático. A sensação somática é responsável por quatro tipos de estímulos – tato, temperatura, dor e postura corporal – interpretados no SNC para respostas coerentes. O estímulo térmico pode ser não-doloroso ou doloroso. Quando o estímulo térmico é potencialmente danoso ao corpo, estimula os nociceptores, o que gera a interpretação de um estímulo doloroso. Estímulos menos intensos e potencialmente inofensivos são percebidos pelos termoceptores – são os estímulos que constantemente são percebidos, exceto em situações nocivas, como dito acima. Eis um gráfico de disparos de termoceptores de calor e de frio. Nota-se que os receptores de calor começam a disparar com 30oC, ainda que em freqüência muito inferior àquela dos de frio; ultrapassam-nas próximo à faixa normal de temperatura corporal e então se elevam imensamente, enquanto a freqüência de disparo dos frios quase inexiste aos 42oC. Contudo, a partir dos 45oC, os termoceptores de calor tem sua freqüência bruscamente diminuída, de modo que ela é próxima a zero antes dos 50oC. Isso ocorre porque temperaturas acima de 45oC são potencialmente nocivas aos tecidos, e sua leitura é a partir de nociceptores. As fibras às quais estão associados os termoceptores são dos tipos A (levemente mielinizadas) e C (não-mielinizadas e geralmente finas). Os axônios de neurônios de segunda ordem decussam e ascendem no trato espinotalâmico contralateral – logo, uma hemisecção de medula causa perda de sensibilidade de temperatura (assim como de dor) do lado oposto ao do corte. 7 Em conjunto, existe o controle da temperatura interna pelos neurônios termoceptores centrais, que monitoram a temperatura do sangue e aferem para os núcleos hipotalâmicos anteriores. Tanto os receptores profundos quanto os termoceptores periféricos estão envolvidos principalmente com a prevenção da hipotermia, o que decorre de seu padrão de disparo. Existem ainda neurônios termoceptores no hipotálamo, fato este que explica respostas termorregulatórias pelo aquecimento ou resfriamento local. A regulação da temperatura do corpo é regulada principalmente por mecanismos nervosos de feedback negativo, a partir dos estímulos termoceptores e de centros termorreguladores localizados no hipotálamo. Há núcleos hipotalâmicos principais na termorregulação: os núcleos pré-óptico e hipotalâmico anterior e posterior. Os dois primeiros compõem o centro de perda de calor, importante na hipertermia. O último compõe o centro de produção e conservação de calor. Esta delimitação é, sobretudo, didática; o núcleo pré-óptico, por exemplo, detém neurônios para calor (maior número) e para o frio. Contudo, uma lesão no centro de perda de calor predispõe hipertermia, por impedir a sudorese e a vasodilatação periférica, a estimulação elétrica desse centro causa vasodilatação e inibe calafrios. Lesão no centro de produção e conservação de calor predispõe hipotermia, a estimulação causa calafrios. A integração dos estímulos periféricos e centrais, assim como das diferentes regiões hipotalâmicas possibilita um controle de conservação e perda de calor, contribuindo para a manutenção da temperatura corporal. Essa integração possibilita um grande intervalo de variação de temperatura ambiente com pouco efeito na temperatura central, o que é e foi, com certeza, selecionado evolutivamente e permite ao homem habitar quase todas as partes do planeta, por mais diversas que sejam suas condições climáticas. Em adição a este sistema, existe o controle comportamental da temperatura, operando a partir da sensação psíquica de calor (oriunda do centro termorregulatório) ou frio (oriunda dos termoceptores cutâneos e dos receptores profundos), possibilitando ao indivíduo o estabelecimento do conforto térmico utilizando roupas mais quentes, por 8 exemplo. Sua importância é comparável ao controle subconsciente porque possibilita que o indivíduo tome ações para o controle térmico. Comprovar esta importância é simples: quando o dia está frio, você, sentindo frio, veste uma roupa apropriada? Respostas do Corpo aos Estímulos Térmicos A partir da percepção de diminuição e aumento de temperatura ambiente, o corpo procura a manutenção térmica por três processos diferentes – perda, conservação e produção de calor. A perda está relacionada à reposta em hipertermia, envolvendo a perspiração insensível, referente à evaporação de água do trato respiratório e do estrato córneo da pele, e a perspiração sensível, referente à transpiração (que, de fato, nem sempre é sentido). A conservação e produção de calor estão relacionadas à hipotermia, envolvendo a hipoderme, a queratinização da pele e o aumento metabólico em resposta ao frio. O fluxo sanguíneo cutâneo também desempenha um importante papel; a exposição ao frio causa vasoconstrição de extremidades - mãos, pés, lábios, orelhas. Exposição ao calor, causa vasodilatação nessas regiões desviando o sangue quente para a superfície da pele, aumentando, assim, a perda de calor para o ambiente. 9 Eutermia Definição de Eutermia A eutermia é o estado térmico no qual a temperatura corporal é mantida dentro da faixa normal. É a condição em que os valores do set point e temperatura corporal coincidem, mostrando a eficiência do mecanismo termorregulador. Em temperaturas acima desse nível, a perda de calor deve ser maior do que sua produção, de modo que a temperatura corporal retorna ao set point. Em temperaturas abaixo desse nível, a produção de calor é maior do que a sua perda; a temperatura do corpo aumenta e novamente se aproxima do set point. Todos os mecanismos de controle da temperatura procuram, continuamente, trazer e manter a temperatura corporal para o ponto de ajuste. O ponto crítico de ajuste da temperatura no hipotálamo, acima do qual começa a sudorese e abaixo do qual surgem os calafrios, é determinado, em grande parte, pelo grau de atividade dos receptores térmicos na área hipotalâmica anterior – área pré-óptica do hipotálamo. Há também sinais térmicos provenientes das áreas periféricas do corpo que contribuem ligeiramente para a termorregulação, como: pele, medula espinhal e vísceras. Nessa situação de eutermia, não há ativação de mecanismos compensatórios de perda ou de ganho de calor e o conforto térmico percebido é “ótimo”. Nos endotérmicos, a eutermia é mantida mesmo que a temperatura ambiente sofra ampla variação, além da zona termoneutra. Acima da temperatura superior crítica e abaixo da inferior crítica, as quais determinam a zona termoneutra de cada espécie em uma dada condição, o organismo necessita aumentar gasto energético para manter a temperatura corporal sem variações. Para um homem adulto nu, essa faixa de neutralidade encontra-se entre 28 e 30°C. Quando ocorrem falhas dos mecanismos termorreguladores, de perda ou de ganho de calor, a eutermia não é mantida, e a temperatura corporal pode, elevar-se acima do valor do set point termorregulador, gerando quadros de hipertermia, ou reduzir-se abaixo do valor do set point, e assim gerar a hipotermia. Mesmo existindo variação da temperatura corporal ao longo do ciclo de 24h, pessoas normais, através de eficientes mecanismos do corpo, mostram uma faixa de 10 temperaturas normais, na qual são pequenas as variações observadas. Em geral, a temperatura central média de um ser humano adulto situa-se ao redor de 37°C, e varia de 0,5°C para mais ou para menos. O valor medido na boca é cerca de 0,6°C menor que aquele medido no reto, e o tempo de aferição deve ser maior. Na axila, a temperatura normal é cerca de 1oC menor que a do reto e a aferição e ainda maior. No entanto, esta faixa de temperaturas pode variar quando se pratica atividades físicas intensas ou quando se está exposto a temperaturas ambientais severas; a figura ao lado ilustra situações de variações da temperatura corporal. Variação Circadiana da Temperatura Corporal A variação diária da temperatura corporal é um fato conhecido há muito tempo. Em seres humanos, o ciclo circadiano é caracterizado por elevações no período diurno e quedas durante a noite. Sob condições naturais de iluminação e interação social, com despertar às 7h da manhã e adormecer às 11h da noite, no período noturno, a temperatura nos tecidos profundos do corpo é em torno de 36,5°C. Três horas após o despertar, esse valor começa a se elevar, atingindo um pico de 37,5°C por volta das 8h da noite, quando começa a cair até voltar aos 36,5°C. Esse é um padrão geral e pode apresentar variações dependendo do indivíduo e da população considerada. Normalmente, os ciclos de atividade e repouso seguem o mesmo padrão dos ciclos de temperatura corporal, ou seja, os maiores valores de temperatura coincidem com o período de atividade (para pessoas que dormem à noite e trabalham de dia). Assim, animais de hábitos diurnos, como o ser humano e o macaco, têm picos de temperatura corporal durante o dia. Em contrapartida, animais de hábitos noturnos, como o rato e o hamster, têm picos de temperatura à noite. O ritmo circadiano está 11 associado a oscilações acentuadas no metabolismo, na condutância térmica e na perda de calor, refletindo a modulação dos efetores termorreguladores autonômicos. É importante ressaltar que não existe adaptação circadiana ao cotidiano, mas sim uma seleção natural a partir dos hábitos mais adequados à sobrevivência de certa espécie. Acredita-se que os núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo sejam o sítio anatômico do principal oscilador circadiano das diversas funções do organismo, entre elas, a variação da temperatura corporal. Os NSQ enviam projeções para várias regiões hipotalâmicas, incluindo a área pré-óptica (APO) e núcleos reguladores da atividade simpática, estando assim envolvidos na regulação das oscilações circadianas da temperatura corporal. Vários estudos realizados em ratos demonstram que após lesão dos núcleos supraquiasmáticos, o ritmo circadiano da temperatura é abolido ou atenuado. É importante frisar que lesão dos NSQ abole o ritmo circadiano, mas não altera o valor médio da temperatura corporal, pois a região com papel chave no controle dessa temperatura média é a APO. Sua lesão causa aumento da amplitude das oscilações diárias. O ritmo circadiano tem origem endógena, e os ciclos ambientais funcionam como moduladores desses ritmos gerados pelo oscilador endógeno. Nesse sentido está a participação da melatonina, produzida pela glândula pineal, interferindo com a atividade do oscilador biológico. A melatonina é um importante hormônio regulador de diversas funções, e que apresenta picos de produção à noite. Em mamíferos, a tradução de sinal do órgão fotorreceptor, a retina, para a glândula pineal, induzindo secreção de melatonina, envolve conexões neurais. A participação do NSQ nessas conexões é fundamental. A exposição de um animal à luz mantém inibida essa via, enquanto a interrupção do estimulo luminoso produz ativação neuronial, com conseqüente liberação de melatonina. 12 Figura: Estruturas e circuitos do sistema circadiano. Os estímulos luminosos captados pela retina são conduzidos pela via óptica e o trato retino-hipotalâmico até o núcleo supraquiasmático, controla ritmos e que sincroniza circadianos e os a secreção de melatonina. Estudos demonstram que a melatonina influencia o sistema termorregulador. Em humanos, a administração exógena de melatonina, via oral, inibe o aumento cíclico da temperatura corporal durante o dia. Receptores de melatonina, relacionados a termorregulação, foram identificados em varias regiões do SNC, incluindo a APO, além de sítios periféricos. Variação da Temperatura no Ciclo Menstrual Para as mulheres, soma-se a essa variação diária da temperatura mais 0,5°C, relativo ao ciclo menstrual. Durante o ciclo menstrual, depois da ovulação se registra uma alta na temperatura corporal basal. Esta alta é produzida pela progesterona liberada pelo ovário. Este hormônio determina um aumento na liberação de noradrenalina, que atua no centro termorregulador do sistema nervoso central. A noradrenalina tem efeito no aumento do metabolismo e assim contribui para a maior produção de calor. A alta de temperatura oscila entre 0,2 a 0,6°C e se inicia geralmente dois dias após o pico de LH e coincide com o aumento de progesterona no sangue. 13 Recém-nascido e a Temperatura Corporal Como a área da superfície corporal é grande em relação à massa, ocorre rápida perda de calor pelo corpo. Como conseqüência, a temperatura do recém-nascido, sobretudo a dos prematuros, cai facilmente. Um dos problemas particulares do prematuro consiste na sua incapacidade de manter a temperatura corporal normal. Sua temperatura tende a aproximar-se da temperatura ambiente. Na temperatura normal de um ambiente, a temperatura do lactente pode estabilizar-se em 32,2 ou, até mesmo, 26,7°C. Estudos estatísticos mostram que a temperatura corporal mantida abaixo de 35,5°C está associada à incidência particularmente alta de morte, o que explica o uso quase obrigatório da incubadora no tratamento da prematuridade. A temperatura normal, mesmo de um recém-nascido não-prematuro, cai, freqüentemente, vários graus, durante as primeiras horas após o nascimento, mas retorna ao normal em 7 a 10horas. Mesmo assim, os mecanismos termorreguladores do corpo permanecem falhos durante os primeiros dias de vida, permitindo a ocorrência de desvios acentuados da temperatura. Figura: Queda da temperatura corporal no recém-nascido logo após o nascimento e instabilidade da temperatura corporal durante os primeiros dias de vida. 14 Hipotermia Definição de Hipotermia Hipotermia é o estado fisiológico no qual a temperatura central do corpo atinge valores abaixo de 36oC, considerando o valor normal da temperatura central, a partir do set point hipotalâmico. Esse estado de perda de calor excedendo a geração estimula a manutenção da temperatura central – que varia apenas 0,6oC enquanto a temperatura ambiente oscila entre 13oC e 54oC – ainda que em detrimento da regulação da temperatura periférica, por exemplo, cutânea. A possibilidade de a pele trocar calor mais facilmente com o meio é vital para que ela regule a temperatura do corpo e isole o meio interno de oscilações exteriores, criando condições adequadas para os órgãos vitais e, logo, o funcionamento do corpo. A capacidade de troca de calor está relacionada à transpiração – importante para a hipertermia – a evaporação, que é parte da perspiração insensível e, logo, ocorre mesmo na hipotermia; a radiação, principal forma de perda de calor do corpo em condições normais de temperatura; e a convecção e condução. O impedimento da troca de calor, a capacidade isolante da superfície corporal, deve-se às propriedades da pele e dos tecidos subcutâneos da hipoderme, como a camada de tecido adiposo (principalmente comum, amarelo ou unilocular) subcutâneo, que contribui para a termogênese por acumular lipídios - substâncias muito energéticas e a gordura ser isolante térmico eficiente. Em adultos, quase todo o tecido adiposo é unilocular – células com uma grande gotícula de gordura em seu citoplasma. Ele forma o panículo adiposo, distribuído uniformemente no recém-nascido, e seletivamente depositado com a idade, o que é regulado pelos hormônios sexuais e corticais da glândula adrenal. No feto e no recém-nascido, o tecido adiposo multilocular ou marrom tem importância na produção de calor, tendo função auxiliar na termorregulação; está comumente localizado no pescoço e na região abdominal. Tem importância maior em animais hibernantes, onde outrora era chamada glândula hibernante. Esse tipo celular possui várias gotículas de lipídios e muitas mitocôndrias, onde uma estimulação 15 simpática de noradrenalina estimula a -oxidação de ácidos graxos e a produção de calor em vez de ATP, pela proteína desacopladora de membrana UCP-1. O metabolismo entra na equação de perda-ganho de calor em posição essencial para o equilíbrio térmico. Diz-se que o calor é um subproduto essencial do metabolismo, e a consideração deste conceito na hipotermia permite a avaliação da importância da termogênese para a homeostase e a vida. Os três principais grupos de substâncias energéticas para a espécie humana são, em ordem de importância: os carboidratos, os lipídios e as proteínas. Todos eles, seja via glicólise, -oxidação ou degradação de aminoácidos, podem participar do Ciclo de Krebs e da Cadeia Respiratória, gerando ATP e calor. Em média, 35% da energia dos alimentos têm como produto a formação de calor. A Resposta do Corpo ao Decréscimo na Temperatura A exposição do corpo a baixas temperaturas ambientes é primeiramente geradora de estímulo nos termoceptores periféricos. Como eles possuem adaptação lenta – caráter compartilhado pelos de frio e de calor – haverá um padrão de resposta mais intenso no início, mantendo-se menos freqüente após 3-5s. A resposta fásica e breve é muito importante, pois está ligada à variação de temperatura, e seu caráter intenso é essencial, uma vez que os termoceptores representam um dos poucos tipos de receptores que disparam mesmo em condições ambientes. As fibras A são o principal caminho dos estímulos da pele ao Sistema Nervoso Central. No hipotálamo, a diminuição na temperatura da superfície causa resposta do centro de produção e conservação de calor, a partir do estímulo termoceptor cutâneo considerando um nível de alteração térmico-fisiológica insuficiente para afetar de modo significativo a atividade receptora central. A resposta do centro será em direção à termogênese, e não necessariamente envolve calafrios, como no experimento de sua estimulação elétrica. A estratégia do corpo em resposta a um decréscimo na temperatura envolverá dois componentes básicos: a conservação e a produção de calor. A conservação de calor derivada de características do corpo como o acúmulo de gordura e a relação massa-superfície. O acúmulo de gordura não é visto como artifício 16 humano para evitar a perda de calor, uma vez que existem mecanismos mais eficientes e saudáveis para isolamento térmico – como roupas de frio ou cobertores. O funcionamento do isolamento é afastar o corpo da temperatura ambiente – é melhor que o ar troque calor com um agasalho que diretamente com a pele. A relação massa/superfície é conseqüência de o corpo perder calor pela superfície (evaporação e transpiração), além do trato respiratório, e de produzir calor pelos tecidos – a massa. Desse modo, quanto maior a massa em relação à área de superfície, mais fácil a conservação térmica. Isso explica porque os alpinistas geralmente têm seus dedos congelados quando ocorrem imprevistos (além de eles estarem afastados do centro do corpo), ou porque se encolher no frio ou abraçar alguém ajuda a conservar calor. A conservação da temperatura central é uma estratégia para manter o funcionamento do corpo, dada a localização dos órgãos vitais. Desse modo, caso a manutenção da temperatura corporal esteja difícil, até mesmo ameaçando a manutenção térmica interna, o corpo prioriza esta em detrimento da temperatura cutânea e das partes mais periféricas. A representação do corpo utilizando isotermas, em ambiente normal e frio, ilustra este fato. A figura também mostra como a temperatura central é encefálica e abdominal, e não só abdominal como a denominação central poderia sugerir. Além disso, a pele e as mãos e pés sempre estão algo próximo a um grau abaixo da temperatura central, o que corrobora a necessidade de aferição retal/oral como térmicos valores mais precisos. 17 A conservação de calor também envolve a vasoconstrição cutânea, uma vez que o sangue é uma fonte de calor das partes mais internas do corpo para as mais externas, por convecção – o sangue ganha calor quando passa por órgãos de grande metabolismo (e, logo, geração de calor) como o coração, o cérebro, o fígado e o baço, e perde calor para a pele e os pulmões, estes perdem calor na evaporação de água no trato respiratório (perspiração insensível). A vasoconstrição é uma resposta dos vasos, a partir do estímulo hipotalâmico, de diminuição do fluxo sangüíneo da periferia para o centro do corpo, impedindo que o calor perdido por convecção nas regiões mais superficiais diminua a temperatura central. Nos vasos da pele da mão, excepcionalmente, há resposta direta ao frio. A vasoconstrição é generalizada; segurar uma pedra de gelo na mão não causa o efeito constritor apenas localmente – e isso não se deve apenas ao sangue resfriado, uma vez que mesmo havendo um manguito impedindo o fluxo sangüíneo da mão para outras áreas ainda há constrição. O frio possui efeito que diminui o transporte de oxigênio pelo eritrócito – a curva de dissociação sofre desvio à esquerda. Esta situação associada ao menor transporte pelo decréscimo no fluxo causa cianose. A partir de quando as condições térmicas (o frio causa lesão tecidual) e de falta de oxigênio para o metabolismo celular começam a se tornar uma real ameaça para os tecidos superficiais, inicia-se a vasodilatação secundária, que vai contra a estratégia de confinar o frio às regiões periféricas, mas que impede lesão tecidual. O rubor na face em pessoas expostas ao frio é exemplo dessa situação. O último - e menos importante na espécie humana - mecanismo de conservação térmica é a piloereção, decorrente da atividade dos músculos eretores dos pêlos inseridos nos folículos pilosos, conferindo aos pêlos posição vertical à pele. A produção de calor é conseqüência da termogênese, que pode ser dividida em três grupos (além das atividades físicas voluntárias): o efeito termogênico dos alimentos, a termogênese com e sem calafrios. O efeito termogênico dos alimentos refere-se ao aumento do metabolismo pelas reações químicas associadas à digestão, e este efeito é notado, sobretudo para as 18 proteínas. Contudo, não pode ser relacionado, assim como atividades físicas voluntárias, como fator direto na termorregulação. A termogênese sem calafrios é a produção de calor em resposta ao frio, a partir da estimulação do Sistema Nervoso Simpático, liberando adrenalina e noradrenalina, que aumentam a atividade metabólica, produzindo calor. Além disso, estimula a atividade do tecido adiposo marrom (importante em recém-nascidos, como visto). Em relação à termogênese sem calafrios, a regulação dos hormônios tireoidianos – que estimulam o metabolismo – é feita, adicionalmente às ações de TRH, TSH e iodeto, pelo estado nutricional (estar em jejum, por exemplo) e térmico - uma vez que este é um produto do metabolismo. Pessoas que moram em lugares muito frios têm aumento na produção de T3 e, em menor escala, de TRH e TSH. Em neonatos, a então inédita atividade de regulação térmica causa um aumento de TSH e, conseqüentemente, de T4. A termogênese com calafrios é um processo associado ao aumento metabólico e refere-se à produção de calor a partir de um aumento na atividade muscular. Integrando as situações, pode-se considerar os calafrios como evento termogênico mais importante na febre e em hipotermia severa, abordada a seguir. No frio extremo, a capacidade termorregulatória é posta em xeque. Normalmente, uma pessoa sofre parada ou fibrilação cardíaca após 20-30 minutos em água gelada, o que pode levar a temperatura central a 25oC. Temperaturas centrais abaixo de 29,5oC geralmente são suficientes para que o hipotálamo perca a capacidade de controle térmico. Ulcerações pelo frio, o congelamento de áreas superficiais, causa lesão celular permanente. A resposta fisiológica vasodilatadora busca evitar essa condição, mas não tendo tanta efetividade, em nossa espécie, na manutenção de temperaturas ambiente muito baixas. O Journal of American Medical Association (JAMA) publicou em Outubro de 1992 um protocolo de atendimento para pessoas com hipotermia severa (abaixo de 30oC), associando-a a depressão do Sistema Nervoso, hipotensão arterial e débito cardíaco baixo. Os pulsos periféricos serão de difícil aferição. Procedimentos de suporte básico de vida são imprescindíveis, a ressuscitação cardiopulmonar deve ser realizada. 19 Contudo, a necessidade de suporte avançado de vida é marcante, principalmente nos casos de hipotermia severa, em que há a necessidade de aquecimento ativo (soro EV 43oC, oxigênio 42-46oC ou tubo de reaquecimento esofágico) além do passivo (cobertores, aquecedores). 20 Hipertermia Definição de Hipertermia Hipertermia é o estado fisiológico no qual a temperatura do corpo atinge valores acima de 38oC, considerando o valor normal da temperatura central, a partir do set point hipotalâmico. Quando a produção e ganho de calor a partir do meio externo excedem a perda, o corpo entra em hipertermia. A produção de calor oscila a partir dos diferentes estados metabólicos do corpo. A perda de calor envolve a transferência de calor do centro de calor para a superfície corporal, e desta para o ambiente. Perda de Calor A perda de calor ocorre de quatro formas distintas: radiação, condução, convecção e evaporação. Radiação é a perda de calor sob a forma de raios infravermelhos. Tanto os seres vivos quanto os objetos, que não estão em temperatura zero absoluto, irradiam raios infravermelhos. Há transferência de calor da superfície de um objeto para a superfície de outro, sem contato físico. Em repouso (ambiente de 21º C), 60% da perda de calor ocorre por meio da irradiação. Isso é possível porque a temperatura cutânea é maior que a dos objetos circunjacentes. Sendo assim, o corpo também pode ganhar calor com a irradiação, se a temperatura dos objetos é superior á temperatura da pele. Condução é a transferência de calor do corpo para as moléculas de objetos mais frio em contato com a superfície corporal. Um exemplo prático é a troca de calor com a parte de metal da cadeira, quando tocada. O calor passa como uma forma da energia do corpo mais quente para o mais frio. Convecção é a transferência de calor para moléculas do ar ou da água que estão em contato com o corpo. As moléculas de ar ou água são aquecidas e se distanciam da fonte de calor, sendo substituídas por moléculas mais frias. Quando há vendo sobre a pele a convecção é facilitada, aumentando a perda de calor. Assim como na perda de calor por condução, para que ocorra convecção é necessário um gradiente de temperatura entre o corpo e o ambiente. 21 Evaporação é a transferência de calor do corpo para a água sobre a superfície cutânea. Quando a água ganha energia suficiente é convertida em vapor levando o calor para longe do corpo. A evaporação normalmente ocorre por três vias: a partir do trato respiratório; do estrato córneo da pele; e da transpiração. As duas primeiras compõem a perspiração insensível; a última, a perspiração sensível. Perspiração Insensível refere-se à perda de calor que ocorre à independência da temperatura da pele – o estrato córneo sempre perde água; o mesmo ocorre no trato respiratório a cada vez que respiramos. Perspiração Sensível refere-se à perda de calor pela transpiração, mecanismo termorregulador que ocorre apenas quando a soma dos outros mecanismos não é suficiente para a necessidade de perda de calor. Transferência de Calor do Centro do Corpo para a Pele Os vasos sanguíneos penetram nos tecidos subcutâneos isolantes e distribuemse profusamente sob a pele. As artérias que suprem a pele estão localizadas profundamente na hipoderme, de onde originam ramos que seguem para a superfície para formar dois plexos de vasos anastomosados. O plexo mais profundo situa-se na junção da hipoderme com a derme e é conhecido como plexo cutâneo, o plexo mais superficial situa-se logo abaixo das papilas dérmicas e é conhecido como plexo subpapilar. Abaixo pode-se observar os plexos cutâneo e papilar. É importante a existência de um plexo venoso contínuo irrigado pelo influxo de sangue proveniente dos capilares cutâneos. Nas áreas mais expostas do corpo como mãos, pés e orelhas, o sangue é suprido diretamente das arteríolas para as vênulas (ausência de capilares). A velocidade do fluxo sanguíneo no plexo venoso pode variar, desde uma velocidade pouco acima de zero, até 30% do débito cardíaco total. A alta velocidade do fluxo permite que o calor seja conduzido dos tecidos internos para a pele com grande eficiência. 22 A pele, então, constitui um eficaz sistema “radiador”, e o fluxo de sangue para a pele representa um mecanismo extremamente eficaz para a transferência de calor das partes internas para a pele. Perda do Calor Durante o Exercício Durante o exercício, a temperatura corporal é regulada por meio de ajustes da quantidade de calor perdida. O sangue é muito eficaz nessa função por possuir alta capacidade de trocar calor. Quando o corpo tende a perder calor, o fluxo sanguíneo cutâneo aumenta como um meio de promover a perda de calor para o meio ambiente. Em contraste, quando o objetivo da regulação da temperatura é impedir a perda de calor, o sangue é desviado da pele e direcionado para o interior do corpo a fim de evitar a perda adicional de calor. O corpo produz calor interno em decorrência dos processos metabólicos normais. Em repouso ou durante o sono, a produção metabólica de calor é pequena. No entanto, durante o exercício intenso, ela é grande. Como o corpo é no máximo 20-30% eficiente, 70-80% da energia gasta durante o exercício aparece como calor. No exercício intenso, isso pode resultar numa grande carga de calor. O hipotálamo estimula as glândulas sudoríparas, acarretando um aumento da perda de calor pela evaporação. Além disso, o centro de controle vasomotor inibe o tônus vasoconstritor normal da pele promovendo vasodilatação (figura da direita) e o aumento do fluxo sanguíneo cutâneo e, conseqüentemente, permitindo o aumento da perda de calor. Quando a temperatura central retorna ao normal, o estímulo que promove tanto a sudorese quanto a vasodilatação é removido. 23 Os eventos térmicos que ocorrem durante o exercício submáximo de carga constante num ambiente com umidade e temperatura ambiente baixas envolvem o aumento na produção de calor em virtude da contração muscular e é diretamente proporcional à intensidade do exercício. O sangue venoso que drena o músculo distribui o excesso de calor pelo centro do corpo. Se o aumento da temperatura central exceder do ponto de ajuste, o centro de integração térmica elabora resposta para a hipertermia. A resposta é acionar o sistema nervoso para iniciar a transpiração e aumentar o fluxo sanguíneo cutâneo. Estas ações aumentam a perda de calor corporal e minimizam o aumento da temperatura corporal. Nesse ponto, a temperatura interna atinge um novo nível estável elevado. Essa nova temperatura central estável não representa uma alteração da temperatura do ponto de ajuste, como ocorre na febre. Em vez disso, os centros termorreguladores tentam fazer com que a temperatura central retorne ao nível de repouso, mas são incapazes de fazê-lo em razão da produção sustentada de calor associada ao exercício. A evaporação, convecção e radiação têm importantes papéis na perda de calor, durante um exercício de carga constante num ambiente moderado. A convecção e a radiação apresentam-se constantes, pois o gradiente de temperatura entre a pele e o ambiente também permanece constante; a evaporação possui papel mais importante nesta situação. Durante o exercício de carga constante, o aumento da temperatura central está diretamente relacionado com a intensidade do exercício e independe da temperatura ambiente numa ampla faixa de condições (829ºC, com umidade relativa baixa). Durante o exercício de intensidade constante, à medida que a temperatura ambiente aumenta, a taxa de perda de calor por convecção 24 e por radiação diminui em razão da diminuição do gradiente de temperatura entre a pele e o ambiente. Essa diminuição da perda de calor por convecção e por radiação é acompanhada por um aumento da perda de calor por evaporação e a temperatura central permanece a mesma. A produção de calor aumenta proporcionalmente à intensidade do exercício. Há um aumento da produção de energia, da produção de calor e da perda total de calor em função do trabalho do exercício físico. Já a perda de calor por convecção não aumenta em função do trabalho devido ao gradiente relativamente constante entre a pele e o meio ambiente. Em contraste, existe um aumento relativamente constante da perda de calor por evaporação, com os incrementos da intensidade do exercício. Isso confirma que a evaporação é o principal meio de perder calor durante o exercício. Troca de calor em repouso e durante o exercício com bicicleta ergométrica em várias taxas de trabalho. O calor produzido durante o exercício, é então liberado sob a forma de suor pelas glândulas sudoríparas. As glândulas sudoríparas se distribuem pela pele de grande parte do corpo e podem ser divididas em dois tipos, as écrinas e as apócrinas. As que envolvem perda de calor através do suor são as écrinas. Elas são mais comuns e estão mais concentradas na palma das mãos e nas solas dos pés. São glândulas tubulosas simples, com corpo enovelado 25 e situado na parte mais profunda da derme. Sua principal função é produzir secreção aquosa com grandes quantidades de cloreto de sódio, íons potássio, uréia e ácido lático. Sendo assim, durante uma atividade física é importante o indivíduo também repor sais minerais além da água, já que eles são perdidos durantes a transpiração. Veja um esquema da glândula sudorípara. Prevenção das Lesões Causadas pelo Calor A lesão pelo calor pode ocorrer quando as demandas do ambiente excedem as capacidades dos mecanismos termorreguladores do corpo. A principal causa de lesão pelo calor é a hipertermia (temperatura interna elevada) e pode acarretar o golpe pelo calor e morte. Aumentos da temperatura de 2-3º C geralmente não acarretam qualquer efeito pernicioso. No entanto, quando a temperatura interna sobe mais do que 40-41º C pode ocorrer disfunção do sistema nervoso central. Os sintomas do estresse térmico são náuseas, tontura, redução da taxa de transpiração e incapacidade geral de pensar de maneira racional. Temperaturas superiores a 43-44º C podem causar lesão celular e acarretar lesão cerebral permanente e, ás vezes, morte. Para evitar o superaquecimento durante o exercício, uma área superficial máxima deve ficar exposta à evaporação (isto é, com o mínimo de vestimentas). Quando a remoção das vestimentas não é possível, são úteis para a prevenção da lesão pelo calor a ingestão periódica de água e períodos de repouso. Quando um atleta apresenta sintomas de lesão pelo calor, os dois tratamentos mais óbvios são a remoção do indivíduo do ambiente quente (interrupção do exercício) e o fornecimento de água ou de bebida eletrolicamente balanceada. A fricção do corpo com gelo ou a submersão em água fria são meios ideais para reduzir rapidamente a temperatura corporal. 26 Febre Definição de Febre Febre é uma elevação da temperatura acima da amplitude normal de variação diária, é reconhecida como uma resposta a um processo patológico e certamente é o sintoma mais antigo utilizado como indicativo de um estado infeccioso. A febre é ocasionada por um desvio para cima na marcação do termostato no centro hipotalâmico causada por anormalidades no próprio cérebro ou por substâncias tóxicas que afetam os centros de regulação térmica. Embora a vasta maioria de pacientes com temperatura corporal elevada esteja experimentando febre, existem alguns exemplos em que a temperatura elevada não é febre, mas sim uma hipertermia. Esses exemplos incluem as síndromes de internação, certas doenças metabólicas e os efeitos de agentes farmacológicos que interferem na termorregulação. Em outras palavras a febre é uma elevação regulada na temperatura corporal e se expressa através da ativação dos mecanismos de ganho de calor e inibição dos mecanismos de perda de calor enquanto que a hipertermia é uma conseqüência da incapacidade dos mecanismos termorreguladores de dissipar o ganho passivo de uma sobrecarga de calor e depende da temperatura ambiente. Um grande número de estudos tem mostrado que a febre é extremamente conservada ao longo da escola evolutiva, sendo observada desde invertebrados a mamíferos. A preservação dessa resposta ao longo da evolução é um forte indício de que ela possui um papel protetor e adaptativo. A antiga civilização grega já acreditava que a febre era uma reação do organismo hospedeiro contra um agente invasor, porém somente há alguns anos o papel da febre no combate a infecções foi testado experimentalmente, sua importância foi, então, enfatizada pelas seguintes observações, como: mamíferos, lagartos, peixes, e até mesmo grilos, apresentam maior sobrevida frente à infecção quando febris; redução da febre com agentes antipiréticos eleva a mortalidade em lagartos e coelhos infectados; pacientes com pneumonia, peritonite bacteriana, sepse polimicrobiana e sepse por 27 infecção por Escherichia coli ou Pseudomonas seruginosa apresentam uma maior sobrevida quando febris. Essa característica benéfica da febre é decorrente do fato de que a elevação da temperatura corporal em alguns graus Celsius aumenta a eficiência do sistema imunológico em combater agentes invasores e induz condições desfavoráveis ao crescimento da maioria dos microorganismos patogênicos. As melhoras nos mecanismos de defesa são: aumento na mobilidade dos leucócitos privilegiando a rapidez com que estes se deslocam para o local da infecção; aumento do fator de inibição da migração dos leucócitos afim de fixá-los na região da infecção elevando a população leucocitária local; potencialização da atividade bactericida dos leucócitos por diminuição da estabilidade lisossômica; estímulo à transformação linfocitária acelerando e facilitando a produção de anticorpos; potencialização dos efeitos do interferon; diminuição do nível sérico de ferro pelo aumento da captação pelo fígado e baço e da diminuição da absorção intestinal (prejuízo na reprodução ou na sobrevida de alguns agentes infecciosos, os quais requerem ferro para sua reprodução, por isso não se aconselha reposição de ferro em anêmicos com infecção); alguns microorganismos não resistem à determinadas temperaturas. Mecanismo de formação da febre As febres experimentais, iniciadas nos meados do século XIX, tem sido produzidas no homem utilizando-se uma variedade de agentes. Além dos agentes infecciosos, foram reconhecidas diversas substâncias que causam febre, entre elas a mais difundida e potente é o lipopolissacarídeo de bactéria gram-negativas, também chamada endotoxina (LPS), as outras substâncias são: materiais derivados de agentes microbianos (enterotoxinas bacterianas, por exemplo), polinucleotídeos sintéticos, certos produtos de degradação de androgênios como a etiocolanolona, sangue incompatível e produtos de sangue, foram utilizados também o muramil dipeptídeo –uma molécula predominante na parede celular de bactérias gram-positivas e ácido poliinosínico policitidílico. 28 Essas substâncias exógenas ao hospedeiro e que produziam febre neste (agentes pirogênicos) foram denominadas pirogênios exógenos. Os pirogênios exógenos não partilham estrutura físico-química ou biológica comum e são derivados de fontes variadas de origem microbiana e não-microbiana. Os pirogênios exógenos não afetam diretamente o hipotálamo, mas são responsáveis pelo primeiro passo para a instalação da febre que é a ativação das células do sistema imunológico com conseqüente formação dos diversos mediadores endógenos chamados pirogênios endógenos. O pirogênio endógeno – polipeptídeo de função imunorreguladora também chamado de citocinas - pode ser chamado de pirogênio leucocítico, parece ser a única substância causadora da febre produzida pelo hospedeiro, ao contrário do pirogênio exógeno, é ele o responsável pela recolocação do termostato hipotalâmico para cima. Esses pirogênios endógenos são produzidos da seguinte maneira: células fagocitárias do sistema imunológico (monócitos mais significativamente que neutrófilos e eosinófilos; fagócitos mononucleares fixos tais como células de Kupffer no fígado, macrófagos alveolares e células sinusoidais esplênicas) entram em contato com os pirogênios exógenos e fagocitam-nos; estes fagócitos, agora ativados, passam a produzir os pirogênios endógenos que consistem em uma série de citocinas. Considerando-se que a febre é um aumento regulado da temperatura corporal, fica evidente que as citocinas produzidas na periferia precisam sinalizar as regiões do sistema nervoso central envolvidas com a termorregulação. A principal região envolvida na indução da febre pelo pirogênio endógeno é a Área Pré-Óptica (APO) do hipotálamo anterior, isto foi comprovado por estudos nos quais observou-se que células termossensíveis no hipotálamo anterior pré-óptico aumentam sua taxa de liberação quando o pirogênio endógeno é injetado e aumenta a concentração de monoaminas e prostaglandinas ao redor dessa região durante uma resposta febril. Entretanto, as citocinas são moléculas hidrossolúveis e muito grandes para passar pela barreira hematoencefálica. Existem quatro hipóteses de via de sinalização pelas citocinas: citocinas circulantes sinalizam o sistema nervoso passando por barreiras hematoencefálicas enfraquecidas dos órgãos vizinhos; citocinas circulantes entram no sistema nervoso central por sistemas de transporte específico e saturável; 29 células da barreira hematoencefálica produzem mediadores induzidos pela citocina e; sinais imunológicos da periferia para o sistema nervoso central através de aferências vagais subdiafragmáticas que fazem sinapse no Núcleo do Trato Solitário de onde projeções que trafegam pelo feixe noradrenérgico ventral atinge a APO. Apesar das citocinas serem importantes mediadores da resposta febril, um número crescente de estudos indica que elas não são os mediadores finais da febre o que desfavorece a 1º e 2º hipóteses. Há evidências de que as citocinas geram febre através da estimulação da síntese de prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2), essas evidências são: as concentrações de PGE2 aumentam na APO juntamente com o aparecimento da febre; PGE2 induz rapidamente um aumento na temperatura corporal, quando injetada na APO, o que tem sido 1atribuído a uma elevação no set point termorregulador; inibidores da principal enzima formadora de PGE2 atenuam a febre e não atenuam quando ocorre injeção de PGE2 concomitantemente na APO; baixa concentração desses inibidores abole a febre quando aplicados diretamente na APO; APO contém grande quantidade de receptores para PGE2. A produção de PGE2 ocorre nas células endoteliais do lúmen do capilar da barreira hematoencefálica por estímulo de citocinas, principalmente interleucina 1 (IL1), interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral (TNF-); há possibilidade de que alguns constituintes de agentes invasores induzam a formação direta de prostaglandinas sem o intermédio das citocinas. A PGE2 é uma molécula de origem lipídica, derivada do metabolismo do ácido araquidônico, o qual é formado a partir da clivagem de fosfolipídios de membrana pela ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico é convertido a PGG2 e, posteriormente, a PGH2 via ciclização e oxidação pelas ciclooxigenases (COX) e subseqüente peroxidação pelas hidroperoxidases sendo essas duas atividades enzimáticas coexistentes em uma única proteína, denominada PGH sintase. A PGH formada é facilmente transformada em PGE2 pela ação da enzima PGE2 isomerase. Na seqüência de reações que levam à formação da PGE2 é importante darmos atenção especial à enzima COX, pois das enzimas envolvidas na biossíntese da PGE2 a COX parece ser a um passo limitante para a produção desse mediador, já que 30 antiinflamatórios não-esteróides (ácido acetilsalicílico, por exemplo) que inibem a atividade da COX, são amplamente na clínica como agentes antipiréticos. Duas isoformas da COX são conhecidas: COX1 e COX2, porém, apenas COX2 apresentou expressão aumentada frente a estím1ulos imunológicos como pirogênios exógenos e citocinas, e também, aplicações sistêmicas de inibidores de COX2 abole ou atenua a febre enquanto que inibidores para COX1 de nada influenciam na resposta febril. Com isso, COX2, preferencialmente à COX1, desempenha um papel essencial na geração da febre. A importância da via COX-PGE2 na febre é enfatizada por estudos que sugerem que a PGE2 é o mediador final dessa resposta agindo diretamente na APO. Através da inibição dos neurônios sensíveis ao calor pela PGE2, ocorre uma redução na perda de calor e uma elevação no ganho de calor promovendo o aumento da temperatura corporal. O mecanismo seria assim: Administração de pirogênios resulta através de diversos passos e vias aferentes, numa elevada produção de PGE2 na APO, onde se encontram os neurônios termossensíveis, a grande maioria dos quais são sensíveis ao calor. A PGE2, então, interage com receptores de membrana do tipo EP3, ativando uma proteína G inibitória que inibe adenilato ciclase, levando a uma redução na síntese intracelular de AMPc. Uma vez que o AMPc aumenta a termossensibilidade dos neurônios sensíveis ao calor, a redução do conteúdo intracelular desse mensageiro causaria uma inibição da termossensibilidade dessa classe de neurônios, uma resposta que está associada a uma elevação no set point termorregulador. Paralelamente, ocorre uma diminuição na produção de óxido nítrico que culmina com a inativação da via óxido nítrico-GMPc na APO, a diminuição dos níveis de GMPc age da mesma forma que a redução de AMPc, de modo que essas duas vias agem sinergicamente para causar febre. A febre pode ser causada por infecções: respiratória, urinárias, entéricas, exantemas, SNC, fígado e trato biliar, coração, sistêmicas, abscessos, infecções localizadas; por doenças do colágeno ou tecido conectivo, doenças neoplásicas, desidratação, medicamentos, imunização, distúrbios neurológicos, doenças 31 hematológicas, hemorragias, por miscelânea (ausência de entes queridos) dentre outros. Com o aumento do ponto basal da termorregulação, o organismo passa a diminuir a perda de calor por vasoconstrição periférica e abolição da sudorese, e aumentar a produção de calor por tremores (contração muscular) e sensação de frio induzindo o doente a se agasalhar, uma tendência à diminuição da superfície corporal também é observada, já que o paciente febril tende a ficar encolhido. Os sintomas subjetivos da febre incluem sensações de sentir-se frio ou quente, dor de cabeça, mialgias, artralgias e mal-estar geral. Os sinais objetivos, além da temperatura elevada, incluem freqüência respiratória e cardíaca elevadas e pressão de pulso alargada. A febre acelera todos os processos metabólicos exigindo assim mais calorias e aumento do oxigênio, aminoácidos são consumidos ineficientemente para gerar energia o que causa enfraquecimento e esgotamento muscular. Também, a febre é acompanhada de aumento no cálcio urinário que reflete em enfraquecimento progressivo dos ossos. O trabalho e a freqüência cardíaca aumentam, a sudorese agrava a perda de sais e água e ainda, a febre pode precipitar convulsões em pacientes epilépticos. Em geral, existem apenas poucas condições clínicas nas quais a temperatura moderadamente elevada é nociva. Elas estão em pacientes com doenças do SNC, função cardiovascular diminuída, história prévia de convulsão febril e distúrbios mentais, e em mulheres grávidas. Isto porque, temperatura elevada agrava o edema cerebral, baixa o limiar de convulsão levando os pacientes com distúrbios mentais preexistentes à descompensação; exigência de oxigênio, débito cardíaco e freqüência do pulso aumentados associados à febre são particularmente perigosos para pacientes com um miocárdio comprometido; há evidências recentes de que a febre na gestante é teratogênica para o feto em desenvolvimento. A temperatura é um indicador simples, objetivo e preciso de um estado fisiológico e está muito menos sujeito a estímulos externos e psicogênicos do que os outros sinais vitais como o pulso, a freqüência respiratória e a pressão arterial. Por estas razões, a determinação da temperatura corporal ajuda a avaliar a gravidade de uma doença, sua 32 evolução e duração, e o efeito da terapêutica, ou mesmo para decidir se uma pessoa tem uma doença orgânica. Entretanto, faz-se necessário o estabelecimento de um limite clínico para o aumento febril na temperatura corporal, sobretudo pelo agravamento das condições provocadas pela febre, um exemplo é a sobrecarga para o organismo com substratos metabólicos limitados; como em indivíduos recém-nascidos, idosos, subnutridos, e em pacientes com câncer e patologias metabólicas; mediante aumento da taxa metabólica. Esse limite indica a temperatura limiar que não representa ameaça ao indivíduo. Antipiréticos endógenos Um agente antipirético endógeno é aquele que reduz a magnitude ou a duração da resposta febril, mas não afeta a temperatura em um estado de eutermia. Esse mecanismo coexiste em nosso organismo em paralelo com mecanismos causadores de febre. Acredita-se que a febre seja resultado de um balanço das ações de pirogênios e de antipiréticos endógenos. Os principais antipiréticos endógenos estudados hoje: arginina vasopressina, os glicocórticoides e as melanocortina. Arginina vasopressina (AVP): além de seu efeito clássico como antidiurético, a AVP apresenta também papel termorregulador. A infusão salina (solução hipertônica) ou hemorragias (potentes agentes para liberação de AVP) causam antipirese em ratos. Estudos sugerem que a área septal ventral, no sistema nervoso central, é o principal sitio de ação da AVP, pela presença local de receptores. Experimentalmente, observou-se que a infusão de AVP nesta região atenua a resposta febril em ovelhas, sendo que a administração de antagonistas aos receptores de AVP gera um aumento na resposta febril. Glicocorticóides: são esteróides produzidos pelo córtex da glândula adrenal com diversas funções metabólicas, sendo secretados em resposta a uma grande variabilidade de estímulos. Em relação à febre, sabe-se que durante a febre induzida em ratos a quantidade plasmática de corticosterona encontra-se aumentada. Além disso, ratos 33 adrenalectomizados desenvolvem uma resposta febril com maior magnitude que o normal, sendo esse efeito revertido com a administração de corticóides. Grande parte dos estudos sugere que o efeito antipirético dos glicocorticóides é a inibição da síntese de prostaglandinas e citocinas, porém em últimos estudos foi demonstrado que eles também atuam inibindo a síntese e a liberação de CRH (substância que estimula a resposta febril). Melanocortinas: grupo de peptídeos homólogos (ACTH e hormônios estimulantes de melanócitos e ) que são produzidos na adeno-hipófise e em algumas regiões do encéfalo. Acredita-se que os efeitos antipiréticos das melanocortinas não são devido à produção de glicocorticóides por estes, já que o ACTH causa antipirese mesmo em coelhos adrenalectomizados e o -MSH inibe simultaneamente a liberação de corticosterona e febre induzida em ratos. Estudos comprovam que a ação antipirética das melanocortinas se dá via receptores MC3R/MC4R, presentes no sistema nervoso central. Assim, um bloqueio desses receptores pode atenuar ou até mesmo cessar o efeito antipirético das melanocortinas. 34 Anapirexia Definição de Anapirexia Anapirexia é a redução de temperatura como resposta a baixos níveis de oxigênio (hipóxia), mecanismo observado em diversas espécies. A relação entre o consumo de O2, formação de ATP pelo metabolismo, e geração de calor a partir deste explica como a produção de calor depende de oxigênio; havendo um quadro de hipóxia, uma diminuição no metabolismo gera indiretamente decréscimo na temperatura. A partir da baixa oferta de oxigênio aos tecidos (hipóxia) ou baixa pO2 alveolar, há dois mecanismos básicos de resposta do corpo: a hiperventilação, que busca aumentar a oferta de oxigênio, e a anapirexia, que procura diminuir a utilização do oxigênio na formação de calor a partir do metabolismo. Ambos os mecanismos, quando a partir de menor oferta ambiental, envolvem o núcleo magno da rafe, um dos grupos do Sistema Nervoso Central com maior concentração de neurônios que utilizam a serotonina (5-HT), receptores 5-HT1A. Vários fatores que causam diminuição da concentração de oxigênio circulante podem gerar uma diminuição da temperatura corporal, como: hemorragias, isquemia, depressão do SNC, anemia. De fato vários estados patológicos, entre eles: parada cardíaca, anemias, hemorragias, traumatismos cranianos, e durante alguns procedimentos cirúrgicos temse no oxigênio um fator limitante para a recuperação. Sendo assim, na falta desse, a hipotermia é muito importante na reabilitação desses pacientes. É importante ressaltar que a hipotermia forçada, diferentemente da anapirexia, é acompanhada pela ativação de mecanismos de ganho de calor e inibição dos mecanismos de perda, o que pode gerar estresse fisiológico e psicológico. Entende-se a partir disso que a resposta anapirética age de forma a modificar o set point. São várias as evidências que confirmam que a anapirexia por hipóxia não é simplesmente um resultado de um aporte insuficiente de oxigênio para os tecidos termogênicos, mas sim uma redução regulada da temperatura corporal. Foi demonstrado que o limiar de temperatura ambiente para a ativação da termogênese 35 diminui em ratos expostos a hipóxia. No mesmo sentido, gatos hipóxicos apresentam menor limiar para ofegação quando expostos ao calor. Gráfico de um estudo (DE PAULA, BRANCO PM; LGS – Outubro de 2004) que mostra a variação da temperatura hipóxia. As representam em linhas soluções utilizadas na pesquisa. Um modelo neuroquímico para a anapirexia Se a geração de febre envolve a redução na síntese de AMP-c, GMP-c na área pré-óptica, é evidente supor que na anapirexia ocorra um aumento na síntese destes. Os mediadores para a anapirexia propostos até o momento são: opióides, adenosina e dopamina. De fato os receptores opióides e de adenosina estão acoplados a adenilato ciclase; já a dopamina age diretamente aumentando a síntese de AMP-c na área préóptica. É interessante ressaltar que tanto a serotonina quanto o óxido nítrico desempenham papeis fundamentais para a resposta anapiréxica, de modo que a atuação destes na área pré-óptica causa um aumento na síntese de AMP-c e GMP-c. Utilizando-se desta descoberta, talvez num futuro próximo será possível induzir uma resposta anapirética através do uso combinado de agonista de receptores para serotonina e grupos doadores de NO (óxido nítrico). 36 Conclusão A importância da termorregulação relaciona-se com os temas dos outros seminários, no que diz respeito à saúde, como forma a ser compreendida como fundamento da manutenção de uma adequada qualidade de vida. Integração dos Temas dos Seminários: o Termorregulação e o Exercício Físico Quase toda a energia liberada pelo metabolismo interno dos nutrientes acaba sendo transformada em calor corporal, uma vez que a eficiência máxima para a conversão da energia dos nutrientes em trabalho muscular, mesmo nas melhores condições, é de apenas 20 a 25%; o restante da energia dos nutrientes é convertido em calor durante a seqüência das reações químicas intracelulares. E ainda, a energia gerada é usada para vencer a resistência viscosa ao movimento dos músculos e das articulações, vencer o atrito do sangue que flui pelos vasos sanguíneos e outros efeitos semelhantes – todos capazes de converter a energia contrátil muscular em calor. Durante o exercício físico e até mesmo em condições ambientais normais, a temperatura corporal sobe, com freqüência de 37o para 40o C. O consumo de oxigênio pode aumentar por até 20 vezes no atleta bem-treinado. A quantidade de calor liberada no organismo é quase exatamente proporcional ao consumo de oxigênio. Entendendo-se, desta maneira, que uma enorme quantidade de calor é injetada nos tecidos corporais internos quando estão sendo realizadas provas atléticas de resistência. Em dia muito quente e úmido, com este intenso fluxo de calor para o interior do corpo, o mecanismo não consegue eliminar o calor, instalando-se no atleta uma condição intolerável e, até mesmo, letal, denominada intermação (termoplegia), complexo em que pode levar que a temperatura se eleva até 41o a 42oC, nível destrutivo para as células teciduais, principalmente as cerebrais. Os sintomas são fraqueza extrema, exaustão, cefaléia, vertigens, náuseas, sudorese profunda, confusão, marcha cambaleante, colapso e inconsciência. Em altas temperaturas, o mecanismo regulador 37 da temperatura começa a falhar e a velocidade de todas as reações químicas intracelulares são praticamente duplicadas, liberando assim ainda mais calor. O tratamento da intermação consiste em reduzir a temperatura corporal o mais rapidamente possível, removendo-se toda a roupa, manter borrifo de água fria sobre a superfície do corpo, molhá-lo continuamente com esponja e soprar ar sobre o corpo com um leque ou ainda, imersão total do corpo em água com massa de gelo moído. As células começam a ser danificadas quando a temperatura corporal se eleva a 41ºC. Se chegar a 43ºC, é letal: a febre altera a estrutura das proteínas do organismo e elas não conseguem mais cumprir suas fisiológicas. Mais vulneráveis, as funções células nervosas são lesadas, e as pessoas perdem o controle dos movimentos (como ocorreu com a atleta suíça Gabriela Andersen, na maratona das Olimpíadas de 1984, em Los Angeles). “Pode ocorrer uma lesão cerebral, com convulsão, perda de consciência, e a pessoa entra em coma. Em alguns casos, dependendo da lesão, é irreversível”, diz o fisiologista Turíbio Leite de Barros Neto, 51, da Unifesp. o Termorregulação e o Envelhecimento Os idosos apresentam alterações no sistema de regulação da temperatura corporal responsáveis não só pela ausência de febre, quando acometidos por doenças infecciosas, como também os predispõe a um maior risco de apresentar hipotermia ou hipertermia em situações de frio ou calor extremos. A fisiopatologia do descontrole da temperatura no idoso pode ser resumida: Hipotermia: sensação de frio diminuída capacidade de perceber as alterações da temperatura diminuída resposta autonômica vasoconstritora ao frio anormal resposta de calafrios diminuída 38 Hipertermia: limiar central de temperatura elevado sudorese diminuída ou ausente capacidade de percepção do calor diminuída resposta vasodilatadora ao calor diminuída reserva cardiovascular diminuída Os idosos podem apresentar infecções sem resposta febril, sendo a ausência desta um sinal de mau prognóstico. Podem apresentar, com mais freqüência, confusão mental, delírios e alucinações quando têm elevação de temperatura. O envelhecimento natural da pele está associado a esta perda gradual do controle da temperatura corporal. A epiderme tende tornar-se seca, flácida e fina, com perda das cristas epidérmicas, do tamanho do queratinócito, da atividade do fibroblasto e da proliferação celular. Geralmente, ocorre uma diminuição na densidade de folículos pilosos e das glândulas sudoríparas, da secreção por glândula e do número de melanócitos. A derme perde seu suporte estrutural na medida que a síntese de colágeno diminui, tornando-a frágil e sem elasticidade, imprópria para alterações mecânicas. O número de terminações nervosas e a atividade endócrina tende a diminuir com o avanço da idade. A pele e seus anexos, na embriologia, desenvolvem-se a partir de: ectoderma cutâneo – epiderme; mesoderma – derme; crista neural. – melanócitos. As glândulas sudoríparas desenvolvem-se a partir de brotos da epiderme para o interior da derme. As anomalias congênitas da pele correspondem a distúrbios de queratinização como ictiose (grupo de distúrbios resultantes da queratinização excessiva) e da pigmentação como albinismo, traço em que a pele, pêlos e retina não possuem pigmento, devido à deficiência da produção de melanina. 39 O hipotálamo surge pela proliferação de neuroblastos na zona intermediária das paredes diencefálicas, ventralmente aos sulcos hipotalâmicos. o Termorregulação e Estresse Pode-se definir estresse (em referência a distresse) como um estímulo qualquer que cria um desequilíbrio da homeostase, condição na qual o meio interno do corpo permanece dentro de certos limites fisiológicos. Pode ter origem do meio externo, como estímulos como calor, frio ou falta de oxigênio, ou interno, como alta pressão sangüínea, tumores ou até mesmo pensamentos desagradáveis. O organismo, entretanto, apresenta mecanismos de regulação que visam manter o equilíbrio do meio interno do corpo, através do controle dos sistemas nervoso e endócrino. Sabe-se que a termorregulação é influenciada pela ação conjunta da secreção de hormônios (controle endócrino) como adrenalina e melatonina e também do funcionamento do hipotálamo (controle nervoso). o Termorregulação e Sangue A constrição ou dilatação dos vasos sangüíneos influencia a quantidade de calor a ser trocada com o meio ambiente. Por exemplo, o calor excessivo pode ser eliminado através de um “desvio” do sangue aquecido às regiões superficiais, próximas à pele, onde o calor é eliminado pela irradiação direta, através da pele ou da transpiração. O modo com que os vasos sangüíneos se distribuem pelo corpo colabora com a manutenção de diferentes faixas de temperatura encontradas. Deste modo, as extremidades como mãos e pés são os primeiros locais de congelamento em caso de uma temperatura muito baixa atuando como mecanismo de proteção para manutenção da temperatura central, onde estão situados os órgãos mais importantes do organismo (Sistema Nervoso Central e área cardíaca). o Termorregulação e Equilíbrio Eletrolítico Relacionam-se a partir da regulação da sudorese, do aumento ou diminuição da perda de água em casos de hiperhidratação ou desidratação respectivamente, mecanismo que visa manter as concentrações de água em níveis adequados para o 40 funcionamento normal de nosso metabolismo. A temperatura é abaixada quando o suor evapora da pele, pois transfere certa energia do corpo para o meio ambiente, fazendo o mecanismo da sudorese, papel de radiador para a máquina humana. A sudorese depende de vários fatores, como: Temperatura e umidade do local em que você se encontra. Para maiores valores combinados destes dois fatores, há aumento da sudorese, cuja intensidade, entretanto não determinará o maior ou menor gasto energético, mas sim o grau de desidratação e capacidade de desempenho; Intensidade do exercício físico. Quanto mais intenso, mais contração muscular, e desta forma, uma geração de calor maior; No melhor condicionamento físico, o corpo torna-se mais eficiente para manter a temperatura adequada; Genética; Sexo – o homem transpira mais que a mulher. A testosterona, hormônio masculino, mantém seu metabolismo mais elevado; Traje – maior ou menor dificuldade de transferência de calor com o meio; Obesidade – a camada de gordura ajuda a reter o calor no corpo, e deste modo, há uma maior necessidade de perder este acúmulo de calor, através da sudorese; Idade – bebês com menos de um ano transpiram mais, porque o mecanismo de regulação da temperatura corporal só começa a se equilibrar a partir dos dois ou três anos; idosos com mais de 65 anos transpiram mais, pois têm redução de massa muscular, com perda de 15 a 20% da água corporal; Raça – os negros transpiram mais que brancos e asiáticos, porque, a pele escura retém mais calor, e o organismo compensa com um número maior de glândulas apócrinas. O suor é um líquido produzido pelas glândulas sudoríparas, constituído por água (99%) na qual se encontram dissolvidos sais minerais e outras substâncias. Quando ocorre um aumento da temperatura da pele, as glândulas sudoríparas produzem suor, que provoca um arrefecimento do organismo. 41 O corpo de um indivíduo adulto é dotado de mais de três milhões de glândulas sudoríparas, que são capazes de produzir até 12 litros de suor por dia. O suor é inodoro, só adquirindo seu cheiro característico quando se mistura com as bactérias da superfície da pele e alteram sua constituição, ocorrência mais evidente nas glândulas axilares e da zona genital, onde o acúmulo de suor é mais intenso. O mesmo pode se passar nos pés, que na deficiência de aeração e higiene adequadas, criam um ambiente perfeito para a proliferação bacteriana.As glândulas sudoríparas desenvolvem-se na infância, em resposta ao meio ambiente. É comum que as pessoas que vivem em zonas quentes desenvolvam um maior número de glândulas sudoríparas. A hiperatividade das glândulas sudoríparas leva à perspiração excessiva (hiperidrose), situação relativamente freqüente, com incidência entre 0,6 a 1% da população. Não se trata de doença grave, mas causa embaraço social, transtorno de relacionamento e psicológico no portador. A hiperidrose pode ser primária ou secundária a uma doença como hipertireoidismo, distúrbios psiquiátricos, menopausa ou obesidade. Os fatores desencadeantes da hiperidrose são: aumento da temperatura ambiente, exercício físico, febre, ansiedade e ingestão de comidas condimentadas. Geralmente há melhora dos sintomas durante o sono. O suor pode ser quente ou frio, mas a sudorese é constante. Pode afetar todo o corpo ou ser confinada à região palmar, plantar, axilar, inframaria inguinal ou crânio-facial. Pode ser tratada com o uso de antiperspirantes e adstringentes, talco ou amido de milho natural, uso intercalado de sapatos com palmilhas absorventes, drogas antidepressivas, ansiolíticas e colinérgicas, botox (toxina botulínica) e simpatectomia torácica por videotorascopia. o Termorregulação e Nutrição Os alimentos nos proporcionam a energia que necessitamos para crescer, para a atividade física e para as funções corporais básicas, como respirar, pensar, controle da temperatura, circulação sangüínea e digestão. Todos os processos ocorrem em um organismo para manter seu funcionamento necessitam de uma temperatura adequada, pois envolvem a participação de proteínas, enzimas, reações químicas e físicas que possuem uma temperatura ótima para que ocorra em velocidade satisfatória. Os 42 homeotérmicos conseguem manter sua temperatura corporal constante em variações significativas de temperatura ambiente, capazes de sobreviver em uma ampla variedade de ambiente e apresentar grande atividade durante o inverno. Apresentam, portanto, uma necessidade de ingestão de mais alimentos, pois a manutenção da temperatura demanda grande quantidade de energia. O calor é subproduto de todos os processos metabólicos (metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas) e da transferência do exterior através de radiação, condução e convecção. O organismo necessita de energia para manutenção do metabolismo mínimo (metabolismo basal), mesmo em jejum e em repouso, sendo maior nos homeotérmicos devido ao custo energético destes animais para gerar calor e manter a temperatura e, principalmente nos pequenos mamíferos que nos grandes, porque a superfície de perda de calor dos pequenos animais é relativamente maior que nos grandes animais. Em média, 35% da energia dos alimentos são transformados em calor durante a formação do ATP. A seguir, quantidade ainda maior de energia transformar-se em calor quando é transferida do ATP para os sistemas funcionais da célula, de modo que, mesmo nas melhores condições, apenas 27% de toda a energia proveniente dos alimentos são, finalmente, utilizados pelos sistemas funcionais e quase que completamente em calor, como por exemplo, no armazenamento de energia nas ligações peptídicas, que é liberada sob forma de calor no corpo quando as proteínas são degradadas. A desnutrição prolongada pode diminuir o metabolismo por 20 a 30%, presumivelmente devido à escassez de substâncias alimentares nas células. Nos estágios finais de muitas condições mórbidas, a inanição que acompanha a doença provoca acentuada redução pré-mortem do metabolismo, a ponto de a temperatura corporal diminuir alguns graus pouco antes da morte. o Termorregulação e Regulação do Peso Corporal A termorregulação e a obesidade relacionam-se por mecanismo de regulação situado em uma área cerebral em comum, o hipotálamo. O chamado centro da saciedade localiza-se no hipotálamo ventro-medial e a destruição experimental deste causa hiperfagia e obesidade, com excesso de secreção de insulina, alterações no 43 controle da temperatura corporal e no sistema nervoso autônomo. O obeso apresenta a camada de tecido adiposo mais desenvolvida e, por este motivo, maior capacidade de retenção do calor produzido pelo metabolismo. Termorregulação e Aquecimento Global O aquecimento global, causador das mudanças climáticas atuais e futuras, traz uma série de situações às quais a população mundial é potencialmente vulnerável. As mudanças climáticas influenciam: A biodiversidade: adaptação de espécies a novos regimes climáticos, migração e extinção. Conseqüências: perda dos serviços ecossistêmicos, do patrimônio genético e dos conhecimentos tradicionais (prejuízos às indústrias farmacêutica e química); A agricultura: mudança do regime de chuva, modificações no solo, perda de produtividade, prejuízos à segurança alimentar; A ambiente: derretimento das calotas polares, com aumento dos níveis do oceano (perda das regiões costeiras); O regime hídrico: modificações pluviométricas (estresse hídrico ou enchentes); As condições da saúde: aumento e migração de vetores, aumento de epidemias e doenças, redução da produtividade e aumento dos gastos com medicamentos e cuidados à saúde. No caso de fenômenos de seca, a saúde é afetada inicialmente pela condição de fome epidêmica, com conseqüente sistema imunológico deprimido. A migração é estimulada e associada a problemas sócio-econômicos, o risco de infecção é aumentado. Os problemas de saúde exercem pressão na infra-estrutura de saúde pública, causando sobrecarga de serviços, degradando o atendimento. Há aumento na incidência de doenças respiratórias, pelas alterações climáticas e atmosféricas. 44 A Importância da Termorregulação Termorregulação é uma característica inata imprescindível a todo e qualquer ser humano e, principalmente, silenciosa em seu complexo e extenso trabalho diário para que todos possam executar cada uma de suas atividades, de atividades cotidianas à adaptação ao ambiente. É um componente importante do conceito de homeostase e um importante mecanismo para a sobrevivência em no mundo em constante mudança em que vivemos. Em outra perspectiva, é um componente médico importante, pois influencia virtualmente todos os parâmetros conhecidos por seu papel sobre a temperatura. E, outra vez, silenciosa, raramente é reconhecida em sua tarefa. Conhecê-la e compreendê-la é fator importante para uma visão completa e dinâmica da interação humana com o meio, em relações patológicas ou não. 45 Referências Bibliográficas ASHCROFT F. A Vida no Limite – A Ciência da Sobrevivência (trad.: Maria Luiza Borges) Ed. Jorge Zahar, Rio de Janeiro, 2001 BEAR M.F, CONNORS B.W. e PARADISO M.A. Neurociências: Desvendando o Sistema Nervoso, 2a ed, Ed. Artmed, 2002 BERNE R.M, LEVY M.N, KOEPPEN B.M, STANTON, B.A. Fisiologia, 5a ed, Ed. Elsevier, Rio de Janeiro, 2004 BRANCO L.G.S., STEINER, A.A. BÍCEGO K.C. Regulação Neuroendócrina da Temperatura Corporal. In: José Antunes-Rodrigues; Ayrton Custódio Moreira; Lucila Leica Kagohara Elias; Margaret de Castro. (Org.) Neuroendocrinologia Básica e Aplicada. Rio de Janeiro, 2004 v.p. 64-80 GUYTON A.C. e HALL J.E. Fisiologia Médica, 10.a ed. Ed Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2002 HOWELL H.D. e PATTON H.D Textbook of physiology, 21a Ed WB Saunders Company JUNQUEIRA L.C.U., CARNEIRO J. 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Guanabara Koogan, 1982 46 Sites consultados: http://fisio.ib.usp.br/bif213/material.htm http://www.iladiba.com.co/revista/1996/04/avfisio.asp#_top http://www.icb.ufmg.br/~neurofib/Engenharia/Temperatura/processos%20biologicos.htm http://www.uc.cl/sw_educ/enferm/metodos/gen/html/h20_2.htm http://anthro.palomar.edu/adapt/adapt_2.htm http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0100879X2004000300019&lng=en&nrm=iso&tlng=en http://www.psiqweb.med.br/infantil/obesid2.html http://www.labeee.ufsc.br/arquivos/publicacoes/dissertacao_gallois.pdf http://www.bbc.co.uk/portuguese/noticias/story/2003/09/030925_caloraw.shtml http://www.sciencedirect.com/science.htm http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstrac t&list_uids=15917265&query_hl=1 http://www.hypothermia-ca.com/hypothermia_publications/fieldchart.htm http://www.earth-policy.org/Updates/Update29.htm http://revistao2.uol.com.br/mostramateria.asp?IDmateria=130 http://www.olympic.org/uk/athletes/heroes/bio_uk.asp?PAR_I_ID=30369 http://www.pcarp.usp.br/acsi/anterior/820/mat10.htm http://www.gordonresearch.com/Kobayashi_Project/effect_hyperthermia_chemo.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstrac t&list_uids=15917265&query_hl=1 http://www.scf-online.com/german/25_d/images25_d/sweat_big.jpg http://www.pg.com/science/skincare/Skin_tws_41.htm http://ib.ufpel.edu.br/termorregulacao.pdf http://fisiologia.med.up.pp/textos_apoio/reflexos.pdf