Maconha: os dois lados da moeda
Antonio Waldo Zuardi
CANNABIS: PRIMEIRAS REFERENCIAS
AC
27
17
DC
C
10
10
19 20
2.700 AC
CHINA
Pen ts'ao ching
Shen-nung
Uso médico como:
Laxante,
Artrite reumatóide
. . ..em excesso pode produzir visão
de demônios
...o uso por longo tempo ilumina o
corpo e faz comunicar-se com os
espíritos.
CANNABIS: INTRODUÇÃO NO OCIDENTE
AC
27
17
DC
10
Jacques-Joseph
1845
Moreau
1804 - 1884 “…reações psicóticas agudas,
geralmente durando algumas poucas
horas, … seus principais achados
incluem ideação paranóide, ilusões,
alucinações, delírios,
despersonalização, confusão,
inquietação e excitação
11
1839
19 20
Willian B.
O´Shaughnessy
1808 - 1889
• Reumatismo
• Convulsões
• Espasmo muscular
(tétano e raiva)
CANNABIS: ÚLTIMOS 50 ANOS
AC
27
17
DC
10
11
19 20
CANNABIS: ÚLTIMOS 50 ANOS
AC
27
17
DC
10
11
19 20
INÍCIO DOS ANOS 60 Identificação da estrutura química dos
componentes
Raphael Mechoulam
Gaoni, Y & Mechoulam R, 1964 (J. Am. Chem. Soc., 86: 1646-1647)
1988 - 1990
Identificação e clonagem dos receptores CB1
Descoberta de cannabinóides endógenos
SISTEMA
ENDOCANABINÓIDE
Devane et al., 1988; Matsuda et al., 1990
Número de Publicações sobre Cannabis
Numero de publicações
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Anos
85-89
90-94
95-99
00-04
05 09
SISTEMA ENDOCANABINÓIDE
Distribuição de Receptores Endocanabinóides (CB1)
HIPOTÁLAMO
Apetite
CÓRTEX
Cognição
GANGLIOS DA
BASE
Movimentos
HIPOCAMPO
Memória
ACUMBENS
Recompensa
AMIGDALA
Ansiedade, emoções
CEREBELO
Movimento
TRONCO CEREBRAL
Dor, vomito
CANNABIS
EFEITOS
ADVERSOS
EFEITOS ADVERSOS TRANSITÓRIOS
APÓS USO AGUDO
EFEITO
CONSEQUÊNCIA ADVERSA
Prejuízo na memória recente
Dificuldade no aprendizado
Prejuízo cognitivo e na coordenação motora
Interfere na habilidade de dirigir
Aumento no risco de acidentes
Julgamento alterado
Comportamentos de risco
Doses elevadas ou alto teor de THC
Ansiedade elevada ou ataque de pânico
Sofrimento emocional
Sintomas psicóticos
Comportamentos de risco
Volkov et al., 2014 (N Engl J Med;370:2219-27)
Hartman & Huestis, 2013 (Clinical Chemistry 59:3 478–492)
Hall & Solowij,1998 (Lancet 352: 1611–1616)
D´Souza et al., 2004 (Neuropsychopharmacology 29: 1558-1572)
EFEITOS ADVERSOS
USO CRÔNICO
DESEMPENHO ESCOLAR
- Efeito agudo sugere que pode interferir
- Campo de estudo com muitas variáveis de confusão
% de abandono da escola sem
qualificação
ESTUDO NA NOVA ZELÂNDIA
-1265 crianças acompanhadas do nascimento – 18 anos
-Frequência de uso de maconha dos 15 aos 16 anos
-comparado com
-Aprovação no Exame Nacional Certificação Escolar
-(abandono da escola sem qualificação formal antes dos 18 anos)
-Porcentagem corrigida por variáveis de confusão relativas ao:
funcionamento familiar
funcionamento social
fatores individuais
relacionamento com familiares e amigos
40
35
30
25
20
15
10
5
Fergusson & Horwood, 1997 (Addiction 92 (3): 279-296
0
Frequencia de uso 15-16 anos
Não usou
1-9 vezes
>10 vezes
PREJUÍZO COGNITIVO
Mudança no QI
1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)
Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anos
Funcionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anos
Comparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anos
Controle das variáveis:
- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste
Pelo menos 3 diagnósticos no período
- Outras drogas, álcool e tabaco
- Presença de esquizofrenia
- Anos de educação
*
Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-E2564
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
ESTUDO SUECO
• Nº sujeitos – 50.087
% esquizofrenia
• Período de avaliação-35 anos
4
3,5
• Controlado com relação:
- ao diagnóstico
- à variáveis confundidoras:
outras drogas,
QI,
fatores de risco,
integração social e
outros.
Associação entre o uso frequente da
Cannabis e o desenvolvimento posterior
de esquizofrenia (OR = 3,7) .
3
2,5
%2
1,5
1
0,5
0
0
1
2-4
5-10 11-50
>50
Uso de Cannabis no alistamento
Manrique-Garcia e col., 2011
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
ESTUDO NEOZELANDÊS
• Crianças foram estudadas
regularmente desde a infância
•
Odds 5
Sintomas psicóticos examinados ratio
aos 11 anos de idade (antes do
4
início do uso de maconha)
• Informação do uso de maconha
foi obtida aos 15 e 18 anos de
idade
• Sintomas psiquiátricos foram
aferidos aos 26 anos de idade
3.12
3
2
1.42
1
Uso aos
15 anos
Uso aos
18 anos
Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos
Arseneault et al 2002
RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA
INTERAÇÃO COM OUTROS FATORES
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
Uso de Cannabis e
polimorfismo do gene AKT1
–citosina e timina(codifica proteína kinase
envolvida na cascata
de sinais do receptor
de dopamina)
CONCLUSÃO:
Em indivíduos suscetíveis, o uso intenso da Cannabis
constitui-se num fator de risco para a quadros psicóticos,
especialmente se ocorrer precocemente na adolescência.
DEPENDÊNCIA
Estudo epidemiológico nacional EUA
43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV
Síndrome de Abstinência
(evidências desde 2003)
Sintomas mais frequentes:
•Ansiedade
•Irritabilidade
•Insônia
•Tristeza (mal estar indefinido)
67,5
Gorelick et al., 2012(Drug and Alcohol Dependence 123: 141-7)
20,9
O início na adolescência aumenta o
risco de dependência nos primeiros
22,7
8,9
2 anos em 2
a 4 vezes
Chen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)
Lopes-Quintero et al., 2011 (Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)
EFEITOS ADVERSOS
MAIS GRAVES
COM O INÍCIO DO USO
NA ADOLESCÊNCIA
EFEITO NO DESENVOLVIMENTO
CEREBRAL
Ressonância Magnética – Tractografia
59 usuários de cannabis X 33 controles
A e B –diferentes
vistas hipocampo,
comissura e splenium
C – precuneo direito
e splenium
Áreas envolvidas na integração de funções,
memória, aprendizado e cognição
Age at which regular cannabis use commenced
Zalesky et al., 2012 (Brain 2012;135: 2245-55)
EFEITOS SOBRE O TRATO
RESPIRATÓRIO
Table 2 Components of marijuana and tobacco smoke
Component
Marijuana
Tobacco
Acetaldehyde
Acetone
Acrolein
Ammonia
Benz(a)anthracene
Benz(a)pyrene
Benzene
Carbon Monoxide (ppm/cig)
Hydrogen cyanide
Isoprene
m- and p-Cresol
Naphthalene
o-Cresol
Phenol
1,200
443
92
228
75
31
76
2600
532
83
54,4
3000
17,9
980
578
85
198
43
22
67
4100
498
310
65
1200
24
76,8
39
Doenças pulmonares pelo uso crônico do
tabaco, não são observadas consistentemente
com o uso crônico da maconha
Tashkin, 2013 (Annals of the American Thoracic Society, Vol. 10, (3) 239-247
Owen et al., 2014 (Clinic Rev Allerg Immunol 46:65–81
ESTUDO CARDIA
5.115 pessoas acompanhadas por 20 anos
851 apenas tabaco e 795 apenas maconha
Função pulmonar – capacidade vital forçada
Efeitos agudos da maconha e tabaco
Broncoscopia
Hiperplasia vascular
Edema na submucosa
Infiltrado inflamatório
Owen et al., 2014 (Clinic Rev Allerg Immunol 46:65–81
Pletcher et al., 2012 (JAMA 307: 173-181
CANNABINÓIDES
EFEITOS
BENÉFICOS
CLÍMAX DO USO MÉDICO NO OCIDENTE
FINAL DO SÉCULO XIX E INÍCIO DO SÉCULO XX
Segunda metade do século XIX → + 100 publicações
Principais laboratórios farmacêuticos lançam medicamentos
USO MÉDICO
INICIO DO SÉCULO XX
1924
INDICAÇÕES
SEDATIVO/HIPNÓ
TICO
ANALGÉSICO
ESPASTIVIDADE
OUTROS USOS
Insônia,
Melancolia,
Mania,
Delirium tremens,
Coréia,
Cefaléia,
Enxaquecas,
Tensão ocular,
Neuralgias,
Úlceras gástricas,
Reumatismo,
Dismenorréia
Tétano,
Raiva
Anorexia,
Dispepsia,
Diarréia,
Vertigem
USO MÉDICO – DECLÍNIO
1º metade do século XX
Razões:
1. Efeitos não replicáveis (variabilidade de potência)
2. Medicamentos efetivos para as principais indicações da
época. Ex.: barbitúricos, aspirina, vacinas.
3. Restrições legais. (Marihuana Tax Act – 1937)
Deixou de figurar na farmacopéia Americana em 1941
REDESCOBERTA NO INÍCIO DOS ANOS 60
CANABINOIDES
80 canabinóides
ENSAIOS CLÍNICOS
CONTROLADOS:
Dtsch Arztebl Int 2012; 109(29–30): 495–501
EVIDÊNCIAS DE EFEITOS TERAPÊUTICOS SIGNIFICATIVOS
INDICAÇÕES
NÚMERO DE
ESTUDOS
PRODUTO
PREDOMINANTE
EFICÁCIA
RESULTADOS
POSITIVOS
ANTiEMÉTICO
CONCLUSÕES
NEGATIVOS
41
THC
40
1
> antieméticos habituais e efeito
aditivo às drogas novas (antagonistas
5HT3)
12
THC
11
1
Impede a perda de peso observada no
grupo placebo.
26
THC
22
4
Efetivo nas dores crônicas, mas
pouco ou não efetivo nas agudas.
15
THC ou
THC+CBD
12
(Quimioterapia)
ESTIMULANTE
DO APETITE
(AIDS – Tumores)
DOR CRÔNICA
(Dor neuropática –
EM – Câncer –
Reumatismo)
ESPASTICIDADE
(Esclerose Múltipla Paraplegias)
3
Melhora a espasticidade, a
frequência de espasmos e a
qualidade do sono em EM.
PRODUTOS
FARMACÊUTICOS
CONTENDO CANABINÓIDES:
THC
SINTÉTICO
INDICAÇÕES:
Anorexia (AIDS e Câncer)
Náusea (Quimioterapia)
Analgésico
THC
ANÁLOGO
INDICAÇÕES:
Anorexia (AIDS e Câncer)
Náusea (Quimioterapia)
Analgésico
Dronabinol
Nabilone
THC + CBD INDICAÇÕES:
EXTRAÍDO DA Espasticidade (Esclerose Múltipla)
Analgésico (dor neuropática e câncer)
PLANTA
EFEITOS COLATERAIS - AGONISTAS CB1
(Cannabis, dronabinol e nabilone)
Prejuízo da memória
Prejuízo na coordenação motora
AGUDOS Em doses altas: -Ansiedade ou Pânico
-Sintomas Psicóticos
Tolerância e dependência
Associado ao uso na adolescência:
- Alteração no desenvolvimento cerebral
CRÔNICOS
- Prejuízo no desempenho educacional
- Diminuição na satisfação
- Aumento do risco transtornos psicóticos
CBD
COMO
ANTIEPILÉPTICO
Primeira evidência de efeito próprio do CBD
1973
Tabela 1. Efeito antiepiléptico do CBD em modelos animais
Modelo
Descargas convulsivas hipocampais
Animais
Ratos
Convulsões por leptazol
Camundongos
Convulsões por Eletrochoque
Camundongos
Convulsões por Eletrochoque
Ratos
Convulsões por Eletrochoque transcorneal Camundongos
Convulsões por Sulfato de estricnina
Camundongos
Convulsões por Picrotoxina
Camundongos
Convulsões por acido 3mercaptopropionico
Camundongos
Convulsões por pentilenotetrazol
Camundongos
Convulsões por acido izonicotinico
hidrazina
Camundongos
Convulsões por bicoculina
Camundongos
Atividade epileptiforme em tecido
hipocampal
In vitro (Ratos)
Convulsões por pentilenotetrazol
Ratos
Convulsões por pilocarpina
Ratos
Crises parciais por penicilina intra
ventricular
Resultados
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Dose com
resultados
significantes
Referência
5 mg/kg
Isquierdo et al., 1973
200 mg/kg
Carlini et al., 1973
ED50 = 120 mg/kg
Turkanis et al., 1974
Via oral (?)
Consroe & Wolkin, 1977
ED50 = 267 mg/kg
Consroe et al., 1982
-
Consroe et al., 1982
ED50 = 194,4 mg/kg
Consroe et al., 1982
ED50 = 122,5 mg/kg
Consroe et al., 1982
ED50 = 304,8 mg/kg
Consroe et al., 1982
ED50 = 266,1 mg/kg
Consroe et al., 1982
+
+
ED50 = 379,9 mg/kg
Consroe et al., 1982
1 – 100 uM
Jones et al., 2010
100 mg/kg
Jones et al., 2010
1, 10, 100 mg/kg
Jones et al., 2012
Ratos
+
+
+
Convulsões por Eletrochoque
Camundongos
+
Convulsões por pentilenotetrazol
Camundongos
+
10, 100 mg/kg
20, 100, 200 ng (Intra
cérebro ventricular)
200 ng (Intra cérebro
ventricular)
Jones et al., 2012
Shirazi-zand et al, 2013
Shirazi-zand et al, 2013
15 PACIENTES –
Resistentes ao tratam.
1980
CBD (200-300mg/dia)
ou PLACEBO
(em adição à medicação)
DURANTE 4 ½ meses.
Porcentagem de pacientes com crise generalizada
PLACEBO
CBD
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PRÉ
FINAL
Caso Charlotte/USA
Canabidiol (CBD) e Epilepsia (CDKL5)
UNIVERSIDADE DE STANFORD
Questionário aos pais de 19 crianças
com epilepsia resistente ao
tratamento e que faziam uso do CBD.
29 (2013) 574–577
EFEITOS COLATERAIS COMPARADOS COM O STIREPENTOL
EFEITOS COLATERAIS
CBD
STIRIPENTOL
Melhora no humor
79 %
27 %
Aumento no alerta
74 %
23 %
Melhora no sono
68 %
27 %
Diminuição na auto estimulação
32 %
9%
Sonolência
37 %
23 %
Fadiga
16 %
32 %
Diminuição no apetite
5%
23 %
Outros sintomas (irritabilidade, insônia, agressividade,
perda de peso, auto estimulação, aumento do apetite,
confusão, ganho de peso, ansiedade, náusea, vômito,
rash cutâneo, tontura
0%
5 a 27 %
Positivos
Negativos
0
25
50-60
> 80
% de redução de crises
Ensaio clínico aberto e prospectivo
Universidades de Nova York e Califórnia
Análise parcial
27 crianças c/ crises convulsivas resistentes
Completaram pelo menos 12 semanas de tratamento
Linha de base - 4 semanas
Tratamento CBD (5 a 20 mg/kg/dia) + drogas da linha de base – 12 semanas
Medida de desfecho = % redução de crises na 12º semana x Linha de base
% pacientes
15 %
22 %
41 %
48 %
% de redução de crises
100 %
90 %
70 %
50 %
Efeitos adversos
% de pacientes
Sonolência
40 %
Fadiga
26 %
Diarreia
16%
Diminuição do apetite
11 %
Aumento do apetite
10%
CBD
COMO
ANTIPSICÓTICO
Interação THC x CBD
Voluntários Saudáveis
SINTOMAS PSICÓTICOS
Positivos
% de voluntários
THC
THC + CBD
Negativos
THC
THC + CBD
0
30
60
minutos
120
180
Efeitos antipsicóticos do CBD em modelos animais
Modelo
Animais
Estereotipia pela apomorfina
Prolactina plasmática
Aumento na locomoção pela Anfetamina
Aumento na locomoção pela Ketamina
Alteração da inibição pré-pulso pelo MK801
Isolamento social pelo ∆9-THC-
Camundongos
Camundongos
Camundongos
Camundongos
Aumento na locomoção pela Anfetamina
Camundongos
Aumento da inibição pré-pulso
Alteração da inibição pré-pulso pelo MK801
Aumento na locomoção pelo MK-801 –
Isolamento social pelo ∆9-THCIsolamento social pelo ∆9-THC- (crônico) Condicionamento de medo ao contexto
Aumento na locomoção
Déficit na interação social
Alteração da inibição pré-pulso
Camundongos
Camundongos
Ratos
Resultados
Dose com
resultados
significantes
+
+
+
+
+
60 mg/kg
240 mg/kg
30, 60 mg/kg
30 mg/kg
5 mg/kg
+
20 mg/kg
-
- (agudo)
+ (crônico)
+
-
50 mg/kg
1, 5, 50 mg/kg
-
Ratos
Ratos
Ratos
Ratos
Ratos especiais1
Ratos especiais1
Ratos especiais1
Ratos especiais1
Referência
Zuardi et al. ,1991
Zuardi et al. 1991
Moreira & Guimarães , 2005
Moreira & Guimarães, 2005
Long et al., 2006
Malone et al., 2009
Long et al., 2010
Long et al., 2010
Gururajan et al., 2011
+ (parcial)
+
+
3, 10 mg/kg
3 mg/kg
1 mg/kg
30 mg/kg
Gururajan et al. , 2011
Gururajan et al., 2011
Klein et al., 2011
Levin et al., 2012
Almeida et al., 2013
Almeida et al., 2013
Levin et al., 2014
ESTUDOS COM PACIENTES
ESTUDO DE CASO – ESQUIZOFRENIA
FEM. – 19 anos de idade e
2 anos de doença
BPRS
Avaliação
cega
Avaliação
aberta
CBD
HALOPERIDOL
DIAS
PSYCHOTIC SYMPTOMS
CBD
NIVEIS DE EVIDÊNCIAS DE EFEITO
TERAPÊUTICO DO CBD
Ensaio clínico duplo cego
crônico
Ensaio clínico duplo cego
agudo
Estudos experimentais
em humanos
Epilepsia
Distúrbios do
Sono
Psicose
Fobia Social
Ansiedade
Neuroproteção, isquemia, náusea e vômitos, diabetes,
Estudos experimentais
em animais
espasticidade., inflamação, dor, imunossupressão,
câncer, depressão e outros.
Criança de 6 anos portadora da Síndrome de Dravet
Pai (médico) documentou experiência com o CBD
Em 16 dias:
•diminuiu o número de crises
de 5 a 6 por dia para 3 em
todo o período.
•De 3 status epilepticus por
semana para nenhum
•Menos agitado
•Melhorou o sono
•Melhorou comportamento
autista
•Melhorou a interação
PREVALÊNCIA DO USO E ABUSO DE
CANNABIS EM PSICÓTICOS
Odds ratio
Referência
Arseneault et al (2002)
Coulthard et al (2002)
Degenhardt & Hall
(2001)
Amostra
Uso
Abuso
Nova Zelândia
(26 anos)
2,22
4,11
Reino Unido
(16–74 anos)
1,58
2,92
Australia
(18-50 anos)
3,98
5,86
Uso como “auto-medicação”
melhor evolução
Agudamente
Cronicamente
SINTOMAS PSICÓTICOS GRAVES EM 4 ANOS
NÃO USUÁRIOS
COM HISTÓRIA DE USO
INTERROMPEU
CONTINUOU
23,0 %
33,3 %
56,3 %
OR = 1
OR = 1,32
OR = 3,67
1970s
∆9 THC não explica toda a atividade da planta
I.G. Karniol
E.A.Carlini
PROF. ELISALDO CARLINI
CBD interfere com os efeitos do ∆9 THC
CBD
Prof. Isaac G. Karniol
∆9 THC
EFEITOS AGUDOS DO THC
EM VOLUNTÁRIOS SADIOS
DÉCADA DE 70
Estudos controlados:
• Hollister e col., 1968
• Peres-Reyes e col., 1973
• Melges e col., 1974
• Tassinari e col., 1976
• Peters e col., 1976
THC (↑Doses) → Sintomas psicóticos
EFEITOS AGUDOS DO THC
EM PACIENTES COM ESQUIZOFRENIA
Prevalência do “uso de Cannabis no último ano” entre adultos
jovens. (Annual Report, 2009).
Nesse período a prevalência de esquizofrenia permaneceu relativamente estável
No entanto a idade de início da esquizofrenia diminuiu no período
(MacLaren et al., 2009)
META-ANÁLISES DE ESTUDOS PROSPECTIVOS
Referência
Estudos
Efeito
Henquet et al., 2005
Zammit et al., 2002
VanOs et al., 2002
Weiser et al., 2002
Arseneault et al., 2002
Fergusson et al., 2003
Stefanis et al., 2004
Henquet et al., 2005
Semple et al., 2005
Andreasson et al., 1987
Rolfe et al., 1993
Grech et al., 1998ª
Grech et al., 1998b
Arsenaut et al., 2002
Farrell et al., 2002
VanOs et al., 2002
2,1
2,93
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL
Mean activation in left
caudate
Núcleo caudado (relevância de estímulos inesperados)
Mean activation in ventral
striatum
Núcleo acumbens (lembrança de palavras pareadas)
Bhattacharyya et al., 2012;
Arch Gen Psychiatry, 69:27-36
Bhattacharyya et al., 2010;
Neuropsychopharmacology; 35(3):764-774
Winton-Brown et al., 2011;
Neuropsychopharmacology; 36(7):1340-1348
Córtex temporal direito (estímulo auditivo)
VENTRAL STRIATUM
Mean activation in ventral striatum
Mean activation in left caudate
DORSAL STRIATUM
RIGHT TEMPORAL
CORTEX
Bhattacharyya et al., 2012;
Arch Gen Psychiatry, 69:27-36
Bhattacharyya et al., 2010;
Neuropsychopharmacology;
35(3):764-774
Winton-Brown et al., 2011;
Neuropsychopharmacology;
36(7):1340-1348
Ação sedativa do CBD
15 voluntários com insonia.
CBD (40, 80, 160 mg), Plac, Nitraz.
Duplo cego, crossover, com uma
semana de intervalo entre os
tratamentos
Sono > 7 hours
10
Nº voluntários
9
*
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Nitraz. PLAC CBD CBD CBD
40
80
160
ÁREAS CEREBRAIS ENVOLVIDAS
Esquizofrenia – atribuição de relevância a estímulos inesperados está alterada
B
88 %
A
C
Estriado e Hipocampo
12 %
Córtex Pré-frontal
Bhattacharyya et al. , submitted
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL
Bhattacharyya et al. , submitted
RELATOS DE CASOS
BPRS
BPRS
60
45
40
50
35
40
30
30
25
Blind
20
Open
10
CBD
HALOPERIDOL
0
Responsive to:
Clozapine
Non-responsive to
clozapine
20
15
10
responsive to
olanzapine
5
0
-3
0
6
13
20
27
30
34
41
48
55
Days
Zuardi et al., 1995 J. Clin. Psychiatry
PLB
1
CANABIDIOL
2
3
4
PLB
5
6
WEEKS
OLANZAPINE
7
8
9
10
Zuardi et al., 2006 J. Psychopharmacol.
ESTUDOS PROSPECTIVOS
Referência
País
Zammit et al.,2002
Suécia
VanOs et al.,2002
Holanda
Arseneaut et al.,2002
n
Follow up
(anos)
Odds ratio
50.053
35
3,5
4.045
3
2,8
Nova Zelândia
(Dunedin)
759
11
3,1
Fergusson et al.,2003
Nova Zelândia
(Christchurch)
1.024
3
1,8
Henquet et al.,2005
Alemanha
2.437
4
1,7