A t U A L I z A ç ã O
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ETEL RODRIGUES PEREIRA GIMBA
Profª. Adjunta II da Universidade Federal Fluminense | RJ
Pesquisadora visitante do Instituto Nacional de Câncer
Além da Era do PSA:
Novos Biomarcadores
para Câncer de Próstata
Introdução
A incidência de câncer de próstata
(CaP) está aumentando na maioria
dos países ocidentais. No Brasil, Estados Unidos e na Europa, são detectados,
a cada ano, respectivamente, aproximadamente 60.000, 200.00, 225.000 homens com
a doença. Esse aumento pode ser explicado
pela elevação geral da expectativa de vida
dos homens, pelo aumento do número de
biópsias e, de forma mais importante, pelo
aumento do uso da dosagem do antígeno
específico da próstata (PSA) como teste de
rastreamento.
Desde a introdução do rastreamento do
CaP pela dosagem do antígeno específico da
próstata (PSA), há 25 anos, o diagnóstico e o
acompanhamento do câncer CaP têm sido
guiados por esse biomarcador. Ao longo destes anos, tornou-se claro que o uso do teste
do PSA como estratégia de rastreamento
apresenta vantagens e desvantagens.
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Uma série de novos biomarcadores para
o CaP tem surgido através da introdução
de novos ensaios em amostras de soro e
de urina, que podem suplementar, ou mesmo substituir, o uso do PSA, devido à sua
maior especificidade para diagnosticar
esta neoplasia. Este universo de biomarcadores em expansão tem sido facilitado,
em grande parte, pelas novas tecnologias
genômicas, as quais têm permitido uma
visão bastante ampla da biologia tumoral.
Tais esforços têm produzido várias estórias
de notável sucesso, que envolvem biomarcadores que, rapidamente, são transferidos
da bancada dos laboratórios para a clínica. Contudo, a pesquisa de biomarcadores
tem sido centrada no diagnóstico do CaP,
mas não no prognóstico e na predição, o
que poderia permitir acompanhamento da
doença. O desenvolvimento de biomarcadores para estratificar riscos de agressividade do CaP no momento do rastreamento
da doença permanece como a grande ne-
ALÉM DA ERA DO PSA: NOVOS BIOMARCADORES PARA CÂNCER DE PRÓSTATA
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cessidade clínica ainda não alcançada para este
tipo de tumor. Revisamos, no presente artigo, o
estado da arte da pesquisa de biomarcadores para
o CaP, incluindo a revolução do PSA, seu impacto
na detecção precoce desta neoplasia, os recentes
avanços na descoberta de biomarcadores e os futuros avanços, que prometem aprimorar o acompanhamento clínico desta doença.
A era do PSA
Desde sua aprovação pela Federal Drug Administration (FDA), em 1986, o PSA tem sido empregado mundialmente para diagnosticar e monitorar
homens com CaP. Infelizmente, o PSA apresenta
um baixo valor preditivo positivo, resultando em
uma significativa proporção de biópsias negativas,
em geral, levando a repetidas medidas do PSA e de
novas biópsias. Em homens com PSA sérico entre
2,5 -10 ng/ml (zona cinza), os índices de biópsias
negativas são de, aproximadamente, 60-70%. Além
disso, o rastreamento do CaP baseado na medida
do PSA tem levado a um aumento no diagnóstico (“superdiagnóstico”) do CaP e ao tratamento
exagerado (“supertratamento”), devido à alta incidência de casos de CaP clinicamente insignificantes. O “superdiagnóstico” é o termo utilizado
quando uma condição é diagnosticada, mas não
seria percebida de outra forma, já que não apresenta sintomas ou promove a morte do indivíduo.
O “superdiagnóstico” do câncer pode ter duas explicações: 1) O câncer nunca progride (ou, de fato,
regride) ou 2) o câncer progride lentamente, de
tal forma que o paciente vem a óbito por outras
causas, antes que o câncer se torne sintomático.
Já o “supertratamento” significa que homens com
tumores “superdiagnosticados”, que nunca teriam
qualquer sintoma durante sua vida, se não tivessem permanecido diagnosticados, são submetidos
a tratamentos custosos e invasivos, considerados
desnecessários1. Além disso, homens que fazem
um teste de PSA e uma consequente biópsia apresentam enorme ansiedade com relação ao resul-
Atualização
tado e à evolução de sua doença. Desta forma, há
necessidade de novos biomarcadores, com melhor
especificidade, para que os mesmos sejam utilizados na prática clínica2 .
Limitações e lacunas no uso do PSA
O PSA, uma proteína envolvida na coagulação
do sêmen, é produzido pelo epitélio prostático e
está, principalmente, confinado nos ductos prostáticos. As células tumorais liberam PSA na circulação sanguínea em níveis mais elevados, como resultado da ruptura da membrana basal das áreas
da glândula afetadas pelo tumor. Níveis elevados
de PSA podem, também, ser o resultado da hiperplasia benigna da próstata (HPB), de prostatite e
de biópsia da próstata. Os níveis aumentados de
PSA representam contínuo risco de presença do
CaP e nenhum valor de PSA é sensível e específico
o suficiente para predizer esta neoplasia. Valores
de corte anormais para o PSA foram definidos entre 2.5 mg/L e 4 mg/L e muitos debates existem,
ainda, sobre este tópico. Homens que apresentam
um PSA elevado (isto é, maior que 2.5 mg/L) devem ser testados novamente. Se o valor de PSA
permanecer alto, a biópsia da próstata deve ser
considerada. Um nível de PSA elevado em homens idosos, com HPB, não é inesperado e, nestes pacientes, a observação do valor de PSA ao
longo do tempo pode ser valiosa para considerar
a necessidade de biópsia. Um aliado útil em homens com PSA elevado e com HPB é a avaliação
da percentagem de PSA sérico que está livre em
relação à fração, conjugada a proteínas séricas. O
PSA produzido pelas células tumorais se liga mais
fortemente com proteínas séricas (alfa 1 quimiotripsina e alfa 2 macroglobulina), resultando em
uma baixa porcentagem de PSA livre. Em homens
com um PSA elevado (isto é, 4.1–10.0 mg/L), a porcentagem de PSA livre é um indicativo de que a
elevação é devida à HPB ou ao CaP. Quanto menor
a porcentagem de PSA livre, maior a probabilidade de o PSA total elevado representar presença do
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Atualização
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CaP, e não da HPB. A sensibilidade de um nível de
PSA livre menor que 15% para detectar o CaP é em
torno de 85%, e seu uso como ferramenta de rastreamento está sob estudo. Muita atenção tem sido
dada a outros índices de PSA como, por exemplo,
a densidade do PSA (o nível de PSA dividido pelo
volume da próstata), a velocidade do PSA (a taxa
de aumento no nível de PSA ao longo do tempo), o
período de duplicação do nível de PSA ao longo do
tempo e, também, a medida de outras isoformas do
PSA, como a pró-PSA. Se, por um lado, estas medidas mais refinadas do PSA são úteis para predizer a severidade da doença e seu comportamento,
elas não são utilizadas rotineiramente no rastreamento. Além disso, enquanto estas modificações
nos níveis de PSA são promissoras em selecionar
coortes específicas de pacientes, elas apresentam
“
específico da doença, de custo viável, minimamente invasivo, de ser um ensaio reprodutível, de sensibilidade e especificidade adequados, idealmente
com relação à evolução da doença. Embora um
biomarcador que apresente bom desempenho em
várias dessas características seja o ideal, a realidade é que múltiplos biomarcadores serão, provavelmente, necessários para o CaP e outras neoplasias,
de forma a cobrir o rastreamento, o diagnóstico, o
prognóstico e a predição da doença5.
A molécula-alvo a ser utilizada como biomarcador pode representar diferentes formas moleculares. Por exemplo: alguns alvos representam genes
com expressão aumentada no CaP e expressão
baixa ou ausente em tecidos prostáticos normais.
Outros alvos moleculares podem ser modificações
epigenéticas, que alteram a transcrição de supres-
Rearranjos gênicos estáveis são, também, outro biomarcador-alvo no
“
desenvolvimento do CaP, tal como a atualmente reconhecida fusão de genes
regulados por androgênio e aqueles codificadores de fatores de transcrição...
limitações inerentes, impulsionado muitos pesquisadores ao término da era do PSA.
Em função dessas razões, a procura por melhores biomarcadores para detecção do CaP tem,
recentemente, resultado em candidatos viáveis,
além do PSA e suas modificações. Alguns destes
biomarcadores são câncer-específicos e, assim,
têm o potencial de melhorar enormemente a especificidade da detecção do CaP. Descreveremos, no
presente artigo, biomarcadores que se mostram
promissores para a detecção do CaP 3,4.
Características de biomarcadores
Os biomarcadores são moléculas cuja detecção ou avaliação fornecem informação a respeito
da doença, além dos parâmetros clínicos comuns
apresentados. Há várias características de um
biomarcador ideal e, dentre elas, há o fato de ser
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sores tumorais ou outros genes envolvidos na progressão e na carcinogênese do CaP. Estas modificações epigenéticas incluiriam a hipermetilação do
DNA, a modificação de histonas, o remodelamento
da cromatina ou a regulação de micro RNAs. Rearranjos gênicos estáveis são, também, outro biomarcador-alvo no desenvolvimento do CaP, tal como a
atualmente reconhecida fusão de genes regulados
por androgênio e aqueles codificadores de fatores
de transcrição como, por exemplo, a proteína de fusão TMPRSS2 e outras fusões relacionadas. Finalmente, há certos marcadores genômicos de risco de
diagnóstico de CaP, tal como os polimorfismos do
cromossomos 8q24. Contudo, estes biomarcadores
de risco não são utilizados no contexto de biomarcadores de detecção.
A fonte de amostra biológica a ser utilizada
para avaliação de um biomarcador também mere-
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ce consideração. Há várias vantagens e desvantagens e relação às fontes tradicionais de amostras
biológicas, quais sejam: sangue, urina e tecidos.
Enquanto o sangue e a urina são, certamente, mais
facilmente obtidos para testes, ambos necessitam
que o biomarcador de interesse esteja prontamente presente para testagem. Em outras palavras, o
biomarcador precisa atravessar a membrana basal
para penetrar nos vasos ou ser liberado no sistema urinário. Além disso, no caso de o marcador
não ser câncer específico, o uso destas fontes de
amostras possibilitará não somente a contaminação de outras fontes (por exemplo, da próstata
normal), afetando a especificidade, mas também
pode apresentar questões de limites de detecção,
o que afetaria a sensibilidade.
Enquanto determinada fonte de biomarcadores certamente permite que muitas análises
moleculares sejam realizadas, tanto de proteínas
quanto de RNA e DNA, as mesmas podem ser dificultadas pela necessidade de aquisição de tecido,
mais provavelmente de uma biópsia, assim submetendo os pacientes a amostragens invasivas e,
também, limitando a quantidade de amostra.
A nova geração de biomarcadores
para o câncer de próstata
O PSA persistiu na prática clínica, em grande
parte, devido à demanda do público para o rastreamento do CaP. Na realidade, o PSA segue como
um biomarcador de baixo custo e sensível para a
detecção da doença, assim como para o monitoramento da progressão e recorrência do CaP após
terapia curativa da doença localizada. Desta forma,
novos biomarcadores, recentemente descobertos
para o CaP, provavelmente, manterão o PSA como
ferramenta primária, em associação com outros testes, a menos que comparações pareadas de diferentes testes provem a melhor eficácia destas novas
opções de biomarcadores. Desde a adoção do PSA,
avanços no sequenciamento de DNA e da análise
do transcriptoma, através de microarranjos e se-
Atualização
quenciamento de genomas inteiros, têm permitido
a caracterização detalhada da biologia do câncer
em níveis até então não alcançados. Como resultado, a pesquisa de biomarcadores deslocou-se para
o uso destas estratégias em grande escala, como a
genômica e o transcriptoma, abastecendo a literatura sobre o CaP com descobertas baseadas na caracterização de tumores com aberrações no DNA,
RNA ou em estados de modificações epigenéticas,
especialmente na metilação do DNA. Os marcadores teciduais e as tecnologias baseadas em imagens
também se desenvolveram, incluindo a ultrassonografia transretal, a tomografia computadorizada, a
ressonância magnética e a tomografia de emissão
de pósitrons. Vale ressaltar que manteremos nosso
foco, na presente revisão, na descoberta e na caracterização de novos ensaios de biomarcadores para
o CaP, incluindo o diagnóstico baseado no uso de
amostras de sangue e de urina5.
PCA3
O marcador mais proeminente, surgindo como
um teste diagnóstico para o CaP, não baseado no
PSA, é o antígeno 3 específico da próstata (PCA3, do
Inglês: prostate cancer antigen 3). Por volta de 1995,
o PCA3 foi identificado em uma pesquisa, em colaboração entre o Johns Hopkins Hospital, Baltimore,
e a Universidade de Radboud Nijmegen, Holanda.
Inicialmente, o PCA3 foi denominado de Differential
Display clone 3 (DD3), já que a análise de differential display foi utilizada para comparar os perfis da
expressão de RNA mensageiro de amostras de tecidos normais e tumorais de próstata2,6. O PCA3 foi
descrito como um RNA não codificante específico da
próstata e que é altamente superexpresso no CaP e
expresso em baixos níveis em amostras de tecidos
prostáticos não tumorais. Através de análises de
Northern Blot e reações em cadeia pela polimerase
(PCR), o transcrito do PCA3 mostrou-se 66 vezes
mais expresso no CaP, em comparação com a tecidos de HPB. Por outro lado, sua expressão é ausente
em amostras de tecidos de bexiga, vesícula seminal,
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testículo ou rim. Assim, embora o PCA3 seja próstata-específico, não é câncer específico. Atualmente,
o mecanismo funcional pelo qual o PCA3 contribui
na carcinogênese e na progressão da próstata ainda
é pouco compreendido. No entanto, nosso grupo de
pesquisa apresenta as primeiras evidências de seu
importante papel no controle à sobrevivência de
células de CaP, o qual é, pelo menos, parcialmente
modulado pela via de sinalização do receptor de androgênio (Ferreira LB et al., comunicação pessoal).
A metodologia para a medida do PCA3 apresenta algumas dificuldades, porque o RNA mensageiro (RNAm) do PCA3 não é traduzido em
uma proteína. Consequentemente, ensaios de
imuno-histoquímica e de ELISA não podem ser
realizados para sua detecção. Vários ensaios, que
utilizam métodos variados para a detecção do
RNAm do PCA3, foram desenvolvidos. A fonte de
material biológico para estas avaliações envolvem
sedimentos do primeiro jato de urina após intensa massagem prostática. A alta sensibilidade e a
especificidade da medida do nível de expressão
do PCA3 em tecidos levou à sua avaliação como
um biomarcador não invasivo, em que numerosos
ensaios foram desenvolvidos para detectá-lo em
amostras de urina, as quais contêm células liberadas da próstata durante a passagem da excreção.
As medidas do PCA3 na urina adicionam informação em relação àquela obtida com o teste do PSA,
com maiores valores de área sob a curva (AUC) de
0,66 a 0,72, comparados com 0,54 a 0,63, para a
avaliação do PSA de forma isolada. Diferentemente do PSA, os níveis de PCA3 são independentes
do tamanho da próstata. Sensibilidades dos níveis
de PCA3 na urina variam entre 47% e 69%, com a
maioria entre os valores de 58% a 69%. Contudo,
comparações entre os distintos estudos são dificultadas, já que diferentes plataformas de análise
são utilizadas, assim como diferentes critérios de
inclusão dos pacientes (por exemplo, concentração de PSA sérico). Da mesma forma, variam o tamanho das coortes de pacientes, oscilando entre
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algumas centenas a milhares de pacientes incluídos nos estudos. O RNAm do PCA3 é normalizado pelo RNAm do PSA para resultar em um índice
combinado de valor de PCA3. Ao variar o ponto
de corte do valor de PCA3, os investigadores têm
descrito melhores resultados para o PCA3, quando
comparado com a avaliação do PSA de forma isolada, na detecção do CaP. Embora o PCA3 seja um
biomarcador robusto, essas diferenças metodológicas ilustram os desafios inerentes da pesquisa
e do desenvolvimento de biomarcadores. Além
disso, ao combinar a medida de um valor de PSA
sérico com a análise do PSA na urina, ocorre uma
melhora nos valores de sensibilidade e especificidade. Em 2012, o PCA3 foi aprovado pelo FDA
como teste diagnóstico para o CaP, cujas informações detalhadas podem ser obtidas na página da
web: http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_
docs/pdf10/p100033a.pdf .
Alguns estudos também vêm sendo realizados
para avaliar a aplicabilidade do ensaio de detecção do PCA3 e sua correlação com o prognóstico
e a evolução do CaP. Alguns autores correlacionaram o valor de PCA3 antes da prostatectomia com
parâmetros patológicos estabelecidos de agressividade do CaP. Tem sido descrito que o valor de
PCA3 se correlaciona diretamente com o volume
tumoral e com o escore de Gleason na amostra de
tecido para avaliação patológica. Além disso, o valor do PCA3 em CaP de baixo e alto grau mostrou-se significativamente correlacionado com casos
de CaP clinicamente relevantes. Estes achados
sugerem que a medida do PCA3 pode ter um papel relevante na tomada de decisão, com relação
aos pacientes que devem ser submetidos ao tratamento versus aqueles que devem fazer acompanhamento de vigilância5,7,8.
Fusões TMPRSS2-ERG
Com a descoberta das translocações cromossômicas das regiões codificadoras do gene regulado por androgênio, TMPRSS2, e dos fatores de
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transcrição ETS, intensos esforços vêm sendo realizados não somente na compreensão dos mecanismos pelos quais esta translocação exerce seu
efeito, mas também nas potenciais aplicações
diagnósticas deste rearranjo câncer-específico. As
fusões gênicas TMPRSS2-ERG constituem-se em
um dos eventos genéticos mais comuns no CaP,
correspondendo a 90% das fusões gênicas. Estas
fusões são específicas para o CaP e podem ser detectadas até em lesões precursoras, tais como a
neoplasia intraepitelial prostática (PIN), caso estas lesões estejam próximas ou em continuidade
a regiões de CaP. A detecção de RNA da fusão
TMPRSS2-ERG em urina de pacientes já foi investigada. Além disso, esta fusão está ausente em
torno de 50% dos tumores de CaP. Assim, seu uso
baseia-se em ensaios multiplex com outros biomarcadores, tais como o PCA3. Um estudo com
mais de 13.000 homens demonstrou que, ao combinar a medida do PCA3 e da fusão TMPRSS2-ERG
em amostras de urina, houve melhor performance
destes marcadores em relação à medida do PSA
sérico para o diagnóstico do CaP.
Alguns debates têm ocorrido sobre o papel prognóstico da fusão TMPRSS2-ERG, quando detectada
em tecidos. Vários grupos têm relatado uma associação entre a fusão TMPRSS2-ERG e o CaP agressivo. Contudo, alguns outros autores não observaram a mesma correlação. Uma complicação nestes
estudos tem sido a heterogeneidade nas populações de pacientes estudados e a evolução clínica
avaliada. Níveis quantitativos da fusão TMPRSS2-ERG na urina parecem estar associados com CaP
clinicamente significantes, com base no critério
Epstein, que estratifica a agressividade da doença
ao utilizar a densidade do PSA e características da
biópsia do paciente (como a escore de Gleason e
a percentagem de tumor observada). Apesar dos
potenciais benefícios do uso do PCA3 e da fusão
TMPRSS2-ERG, estes biomarcadores são, no presente momento, utilizados em associação com a
medida do PSA. Além disso, a expressão do PCA3 e
Atualização
da fusão TMPRSS2-ERG na urina é determinada de
forma relativa à medida do RNAm do PSA na urina.
Assim, se o transcrito do PSA estiver em baixos níveis, estes testes não são informativos.
Há, também, diferentes variantes de processamento por splicing destas fusões TMPRSS2-ERG.
Quando a glândula prostática apresenta múltiplos
focos, diferentes variantes de splicing podem existir entre os focos tumorais, embora um mesmo foco
pareça conter um único rearranjo de DNA. O gene
TMPRSS2 é regulado por androgênio e expresso no
epitélio normal. Considerando-se que a família ETS
regula muitos genes envolvidos na carcinogênese
e na progressão, estas fusões podem, pelo menos
parcialmente, explicar a superexpressão anormal
andrógeno-dependente de ETS no CaP. Por exemplo, o ERG é o proto-oncogene mais superexpresso
no CaP. Deve-se, então, enfatizar que estes produtos de fusão representam biomarcadores câncer-específicos. Por esta razão, apresentam potencial
promessa na melhoria do diagnóstico do CaP, em
combinação com outros biomarcadores sensíveis,
mas menos específicos, tal como o PSA4,5.
a-Methylacyl–coenzyme A racemase
Outro biomarcador identificado a partir de perfis de expressão de moléculas de RNA é a enzima
a-metilacil-coenzima A racemase (AMACR), que
tem demonstrado alta sensibilidade e especificidade, em níveis maiores de 90%, quando testada
como biomarcador diagnóstico em amostras de
tecido de biópsia. Baixa expressão de AMACR
também tem sido relacionada com metástases e
com recorrência bioquímica no CaP. Contudo, a
expressão de AMACR não é específica do CaP e,
também, não é adequada para detecção não invasiva em amostras de urina, fazendo com que
seu uso seja mais útil como biomarcador tecidual
quando amostras de biópsia de próstata apresentam resultados patológicos ambíguos. A AMACR
é uma enzima que apresenta uma função bem
caracterizada na betaoxidação de ácidos graxos
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Atualização
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e de intermediários de ácidos
são destas enzimas, devido à hibiliares. Uma potencial ligação
permetilação somática de ilhas
entre esta enzima e o desenCpG no promotor deste gene,
volvimento do CaP é particuapresenta papel importante
Um estudo realizado
larmente intrigante porque as
na carcinogênese da próstata.
9
por
Rubin
et
al.
(2002)
principais fontes de ácidos graContudo, a hipermetilação do
xos em humanos, incluindo-se
promotor de GSTP1 tem sido
demonstrou a superexa carne bovina e os derivados
observada em mais de 90% de
pressão da AMACR no CaP. tumores da próstata, tornando
do leite, têm se mostrado como
fatores de risco para o CaP. Um
esta alteração a mais frequente
Neste estudo, a expressão
estudo realizado por Rubin et
modificação no DNA associada
9
al. (2002) demonstrou a supecom carcinoma de próstata8.
da AMACR em amostras
rexpressão da AMACR no CaP.
de biópsia detectaram CaP
Antígeno precoce do câncer
Neste estudo, a expressão da
de próstata (EPCA) e antíAMACR em amostras de biópcom 97% de sensibilidade
geno precoce do câncer de
sia detectaram CaP com 97% de
próstata-2 (EPCA-2)
sensibilidade e 100% de especie 100% de especificidade.
Os produtos gênicos corresficidade. Outro estudo realizado
10
pondentes ao antígeno precoce
por Luo et al (2002) demonstrou que a AMACR e anticorpos
do câncer de próstata (EPCA) e o
p63 podem ser utilizados em combinação para
antígeno precoce do câncer de próstata-2 (EPCAaumentar ainda mais a acurácia do diagnóstico
2) são proteínas estruturais nucleares, que foram,
do CaP. A alta sensibilidade e a especificidade da
inicialmente, encontradas em tecidos de CaP, mas
análise da marcação para AMACR apresentam
não em amostras de HPB. Após realização de imugrande promessa para fazer o diagnóstico do CaP
noensaios, o EPCA tem sido encontrado em glânquando os métodos de marcação convencionais
dulas benignas adjacentes a tumores de próstata,
5,9
são inconclusivos .
mas não em glândulas benignas de doadores de
órgãos sem evidências de CaP. Assim, apesar de
GSTP1
ser detectado em amostras de tecido benigno, o
As enzimas da família das glutationas S-transEPCA, potencialmente, é mais câncer-específico
ferases apresentam muitas funções no metaboque o PSA. Testes de ELISA foram desenvolvidos
lismo celular, notadamente na detoxificação de
para detecção sérica do EPCA-2. Especificamensubstâncias prejudiciais ao organismo. Hipermete, anticorpos foram elaborados para três distintos
tilação no promotor do gene GSTP1 foi identifiepítopos do EPCA-2, denominados de EPCA-2.22,
cada em amostras de tecido de CaP. Além disso,
EPCA-2.19 e EPCA-2.4. A maioria dos dados pufoi observada substancial diminuição na expresblicados, com relação a estas proteínas, focam nas
são de GSTP1 associada com CaP, ao contrário
correlações entre os níveis de EPCA-2.22 sérico e
de alta expressão de GSTP1 no epitélio prostático
na detecção do CaP4.
normal. Estes e outros estudos levaram à hipóteDireções futuras e conclusões
se de que enzimas codificadas pelo gene GSTP1
A era do teste do PSA como biomarcador do
servem como “vigilantes” das células prostáticas.
CaP possibilitou enormes mudanças na forma
Postulou-se também que a diminuição da expres10
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como pensamos a biologia e o acompanhamento
clínico do CaP. Embora os pacientes desejem saber precocemente se têm CaP, a alta prevalência
de tumores latentes detectados pelo rastreamento, usando a dosagem do PSA, argumenta a favor
do uso de biomarcadores em associação, que melhor refinem o risco de se ter a doença. Estas limitações do uso do PSA no CaP também levaram a
uma reavaliação de metodologias de rastreamento
em outros tipos de câncer, tais como mama e pulmão, em que as tecnologias de imagem possibilitam maior detecção, mas também aumentam procedimentos desnecessários e custos excessivos
de cuidados com os pacientes. Com o objetivo de
melhor utilizar os novos biomarcadores descritos,
serão necessários estudos adicionais para definir o
contexto apropriado e os parâmetros ideais para a
utilização de tais marcadores. Até que haja a descoberta de um biomarcador com altas sensibilidade e especificidade, o rastreamento, provavelmen-
Atualização
te, continuará com o uso combinado de múltiplos
biomarcadores e outros fatores clínicos.
Quando utilizados no contexto apropriado,
os biomarcadores para o CaP, no futuro, evitarão
biópsias desnecessárias, redução do número de
prostatectomias e radioterapias, estratificação de
tumores confinados ao órgão (curáveis por cirurgia), detecção de doença micromestatática (abaixo
do limite de detecção de imagem) e/ou a diminuição da mortalidade pela doença. Uma abordagem
mais racional para a descoberta de biomarcadores,
combinada com ciência moderna e bioinformática, eventualmente, permitirá aos clínicos um melhor diagnóstico e um tratamento direcionado para
aqueles pacientes que, mais provavelmente, se beneficiarão. Apesar de numerosas limitações, muitos
avanços aconteceram na pesquisa de biomarcadores nos últimos anos. Investigações em andamento,
certamente, aprimorarão a habilidade de estratificar
o risco de CaP e de seu prognóstico4,5.
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