MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA
Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF
Hipomagnesemia de Origem Hereditária:
revisão da literatura
Cláudia Janaína Silva Cruz
Orientadora: Maristela Estevão Barbosa
www.paulomargotto.com.br
5/11/2009
Introdução
 Magnésio:
 4° íon mais abundante
 1° cátion divalente
 Várias funções:
 Conformação de macromoléculas
 Cofator de enzimas e regulador de 2° mensageiros
 Condução nervosa e contratilidade muscular
Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38-48.
Introdução
 Manutenção dos níveis de Mg2+:
 Vários fatores envolvidos

Quando falham: hipomagnesemia ou hipermagnesemia
 Hipomagnesemia:
 Adquirida x Hereditária

Tubulopatias hereditárias: entendimento recente e parcial
Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4):697-705.
Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89.
Objetivo
 Fornecer aos profissionais de saúde informações atuais
sobre as etiologias hereditárias que cursam
hipomagnesemia a fim de permitir um diagnóstico
precoce dessas desordens para possibilitar uma
diminuição na morbimortalidade desses indivíduos.
Metodologia
 Revisão bibliográfica
 Últimos 10 anos
 Idiomas: português, inglês e espanhol
 Critérios do Centro Oxford de Evidência
Homeostase do Magnésio
Intestinal
Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38-48.
Renal
Homeostase do Magnésio - Intestino
Schlingmann, KP, Gudermann T. A critical role of TRPM channel-kinase for human magnesium transport. J Physiol. 2005; 566.2: 301-08.
Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a
Konrad M, Schilingmann KP, Gudermann T. Insights into the molecular nature of magnesium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2004; 286:
F599-605.
Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a
 Características:
 Hipomagnesemia severa
 Hipocalcemia
 Hipoparatireoidismo
 Quadro Clínico:




Início: período neonatal ou lactância
Aumento da excitabilidade neuromuscular
Convulsões generalizadas: 96% em 21 famílias
Espasmos musculares ou tetania
Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S, Pechmann U, Kusch K, Pelken L, et al. Novel TRPM6 mutations in 21 families with primary hipomagnesemia and secondary
hypocalcemia. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3061-69.
Hipomagnesemia com hipocalcemia 2a
 Doença autossômica recessiva rara
 Locus: 9q22
 Gene: TRPM6
 Tratamento:
 Suplementação de Mg2+
 Suplementação de Ca2+ e Vitamina D
Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.
Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4):697-705.
Homeostase do Magnésio - Rins
Alexander RT, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular determinants of magnesium homeostasis: insights from human disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19:
1451-58.
FHHNC
Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086-89.
FHHNC
 Características:
 Hipomagnesemia
 Hipermagnesiúria
 Hipercalciúria
 Nefrocalcinose
Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia,
hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.
FHHNC
 Quadro Clínico:
 Início: primeiros meses de vida
 Polidipsia, poliúria
 ITU recorrentes
 Tetania e convulsões
 Atraso de crescimento pondero-estatural
 Alterações oculares
Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia,
hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.
FHHNC
 Doença autossômica recessiva
 Locus: 3q27 e 1p43
 Gene: CLDN16 E CLDN19
 Tratamento:
 Suplementação de Mg2+: ineficaz
 Diuréticos tiazídicos, citrato de potássio, vitamina D
 Transplante renal
Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia,
hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497-500.
Hipomagnesemia autossômica dominante
Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086-89.
Hipomagnesemia autossômica dominante
 Características:
 Hipomagnesemia

hipermagnesiúria
 Hipocalciúria

(↑ reabsorção renal)
 Normocalcemia
 Normopotassemia
Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.
Hipomagnesemia autossômica dominante
 Quadro Clínico:
 Início: pré-escolar
 Assintomáticos a convulsões generalizadas
 Adultos: Condrocalcinose
 Doença autossômica dominante
 Locus: 11q23
 Gene: FXYD2
Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.
Hipomagnesemia isolada recessiva
Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal
hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260-67.
Hipomagnesemia isolada recessiva
 Características:
 Hipomagnesemia isoladamente
 Atraso do desenvolvimento mental
 Quadro Clínico:
 Início: pré-escolar
 Tetania, convulsões
 Distúrbios mentais
Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89. Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen
genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009.
Hipomagnesemia isolada recessiva
 Doença autossômica recessiva
 Locus: 4
 Gene: EGF
 Tratamento:
 Agentes que regulem o EGF: futuro
Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80-89.
Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009.
Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal
hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260-67.
Síndrome de Bartter
Modelo celular de transporte do magnésio na alça de Henle, mostrando as proteínas envolvidas nas variantes da Síndrome de Bartter.
Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y
clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.
Síndrome de Bartter – tipo III
 Características:
 Hipocalemia
 Hipocloremia
 Alcalose metabólica
 Aumento da renina e aldosterona
 Níveis urinários de PGE2 ↑
 Hipomagnesemia (50% casos)
Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y
clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.
Kleta R, Bockenhaouer D. Bartter Syndromes and Other Salt-LosingTubulopathies. Nephron Physiology. 2006; 104: 73-80.
Síndrome de Bartter – tipo III
 Quadro Clínico:
 Início: geralmente < 2 anos
 Polidipsia, poliúria, enurese, tendência à desidratação
 Desejo de comer sal, vômitos, constipação
 Atraso do crescimento
 Fadiga, parestesias, paralisias musculares transitórias
 Normotensão ou hipotensão
 Normo ou hipercalciúria (nefrocalcinose)
Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y
clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.
Síndrome de Bartter – tipo III
 Doença autossômica recessiva
 Locus: 1p36
 Gene: CLCNKB
 Tratamento:
 Xarope KCl
 Espironolactona
 Inibidor de PG: indometacina
Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.
Konrad M, Vollmer M, Lemmink HH, Heuvel LPWJVD, Jeck N, Vargas-Poussou R, et al. Mutations in the chlroide channel gene CLCKB as a cause of classic
Bartter Syndrome. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1449-59.
Síndrome de Bartter – tipo V
 Características:
 Hipocalcemia
 Hipocalemia
 Secreção deficiente de PTH
 Hipomagnesemia
 Nefrocalcinose
Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.
Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in
severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259-66.
Síndrome de Bartter – tipo V
 Pode ser uma evolução da hipocalcemia autossômica
dominante
 Locus: 3q13.3-21
 Gene: CASR
 Mutações do tipo ganho de função
Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias.
Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in
severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259-66.
Síndrome de Gitelman
Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos,
fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.
Síndrome de Gitelman
 É uma das tubulopatias mais freqüentes
 Incidência: 1:40.000
 Prevalência: 25:1.000.000
 Características:
 Hipomagnesemia e Hipocalemia
 Hipocalciúria
 Alcalose metabólica
 Aldosteronismo 2° com níveis normais de PGE2
Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705.
Knoers NV, Levtchenko E. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 22.
Síndrome de Gitelman
 Quadro Clínico:
 Início: final da infância ou na adolescência
 Indícios de ser mais severo no sexo masculino
 Câimbras, tetania, espasmos recorrentes
 Parestesias: face
 Astenia: comum mas variável
 Avidez por sal
 Normo ou hipotensão
Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705.
Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249-260.
Síndrome de Gitelman
 Doença autossômica recessiva
 Locus: 16q13
 Gene: SCL12A3
 Tratamento:
 Suplementação contínua de Mg2+
 Suplementação de K+: variável
 Espironolactona: variável
Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697-705
Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos.
Iatreia. 2009, 22(1): 67-76.
Conclusão
 Avanços da biologia molecular: maior compreensão dos
mecanismos que envolvem a homeostase do Mg2+
 Relação desequilíbrio – doença
 Novas proteínas ainda não reconhecidas podem estar
relacionadas aos vários distúrbios
 Reconhecimento das entidades clínicas precocemente
 Diminuição da morbimortalidade
 Melhor qualidade de vida
Obrigada
“Mesmo que todas as questões científicas possíveis sejam
respondidas, os problemas da vida ainda não terão sido
sequer tocados”
(Filósofo austríaco Wittgenstein)
MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA
Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF
Hipomagnesemia de Origem Hereditária:
revisão da literatura
Cláudia Janaína Silva Cruz
Orientadora: Maristela Estevão Barbosa
05/11/2009