Dúvidas
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Arquivo
Etapas de desenvolvimento de
medicamentos.ppt
(med-unicamp-segundo ano)
Site
www.gdenucci.com
Desenvolvimento de um Medicamento
Testes Pré-clínicos
Testes Clínicos (Humanas)
Dose (Conc)
Resposta clínica
In vitro PK/PD
Animal PK/PD
Aumento escalonado
da dose
Eficácia
Tolerância
Seleção da Dose
População PK/PD
Grandes ensaios clínicos
Vigilância
pós-mercado
PK/PD em população
especiais
Testes em animais
Fase I
Fase II
Vols sadios
Fase III
Fase IV
Poucos pctes
Muitos pctes
População
Testes Pré-clínicos para Fase I
• Testes in vitro – genotoxicidade
• Testes in vivo – duas espécies animais
(uma não roedora) por duas semanas
Testes Clínicos
• Fase I – voluntários sadios
• Fase II – pacientes para prova conceitual
• Fase III – grande número de pacientes –
estudos multicêntricos
• Fase IV – vigilância pós-mercado – pesquisa
sobre novas indicações
Testes in-vitro
•
•
•
•
Testes de Genotoxicidade:
Teste de Ames
Teste de Micronúcleo(eritrócitos de rato)
Teste em Linfoma de rato (timidina-quinase)
Requisito Toxicológico para
Estudos Fase I
• Teste de Ames
• Administração crônica por duas semanas em
duas espécies animais, sendo uma não
roedora
ANNEX Laboratory investigations
HEMATOLOGY:
Blood collected on EDTA Erythrocytes
Hemoglobin
Mean Cell Volume
Packed Cell Volume
Mean Cell Hemoglobin Concentration
Mean Cell Hemoglobin
Thrombocytes
Leucocytes
Differential White Cell count with cell morphology
Reticulocyte count
Blood collected on sodium citrate
Prothrombin Time
Activated Partial Thromboplastin Time
Fibrinogen
And optional:
Bone marrow smearsBone marrow differential cell count
ANNEX Laboratory investigations
BLOOD BIOCHEMISTRY:
Blood collected on lithium heparinate
Sodium
Potassium
Chloride
Calcium
Inorganic Phosphorus
Glucose
Urea
Total proteins
Albumin/globulin ratio
Creatinine
Total bilirubin
Cholesterol
Triglycerides
Alkaline phosphatase
Aspartate aminotransferase
Alanine aminotransferase
Albumin
Or optional:
Blood collected without anticoagulant
Total proteins
Protein electrophoresis including Albumin and
Albumin/Globulin ratio
ANNEX Laboratory investigations
URINALYSIS:
Volume
pH
Specific gravity
Cytology of sediment
Appearance
Color
Proteins
Glucose
Bilirubin
Nitrites
Blood
Ketones
Urobilinogen
Ames Test (Salmonella typhimurium)
 Bacterial reverse mutation assays are widely used to evaluate the
mutagenic potential of chemicals, formulations, or extracts. The most
common assay involves the use of amino acid-requiring strains of
Salmonella typhimurium and is commonly referred to as the "Ames
Test".
 In the absence of an external amino acid source (histidine for
Salmonella), the cells cannot grow to form colonies unless a reversion of
the mutation allows the synthesis of the amino acid to resume.
 Spontaneous reversions occur with each of the strains. However,
some compounds induce a mutagenic response and thereby increase the
number of revertant colonies substantially over the spontaneous
reversion level.
The bacterial reverse mutation assay involves
the measurement of revertant colony
frequencies that are obtained when Salmonella
strains are treated in the presence and absence
of a test article.
Positive and negative controls are included for
each strain tested. Metabolic activation using
rat liver S9 is included to mimic the in vivo
activity of the liver enzymes in transforming
some pro-mutagens to mutagens
Effect of CRIS031 in Ames test using S.
typhimurium strain (TA 98)
Effect of CRIS031 in Ames test using S.
typhimurium strain (TA 100)
Effect of CRIS031 in Ames test using S. typhimurium
strain (TA 1535)
Effect of CRIS031 in Ames test using S. typhimurium
strain (TA 1537)
Conclusion
“The compound CRIS031 showed no mutagenic effects on
Salmonella typhimurium tester strains TA 98, TA 100, TA
1535 and TA 1537 neither in the presence nor in the
absence of a metabolically active microsomal S9 fraction
from rat liver using standard Ames test.”
Projetos
 Nitrofurano
 Outras drogas
Nitrofuranos
Validação da Metodologia para outras Matrizes
Avaliação da real toxicidade causada pelos
nitrofuranos
Outras Drogas
Estabelecer metodologia para detecção de
outras drogas (cloranfenicol, nitroimidazólicos,
dapsona)
Avaliação da Toxicidade
- Testes in vitro
- Testes in vivo
Avaliação do potencial tóxico em
Humanos
- Verificar a biodisponibilidade dos nitrofuranos
- Verificar a biodisponibilidade de seus metabólitos