NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO:
“como as drogas fazem no cérebro”
Profa. Dra. Roseli Boerngen de Lacerda
Professora Associada do Departamento de Farmacologia - UFPR
Professora do Programa de Mestrado e Doutorado em Farmacologia - UFPR
Coordenadora do Centro Parana – Projeto ASSIST-WHO
Coordenadora no Parana do Curso a distancia SUPERA – SENAD - UNIFESP
E-mail: [email protected]
ADIÇÃO
USO
NOCIVO
USO DE RISCO
USO RECREATIVO
OCASIONAL
Adição
Um transtorno mental e comportamental
caracterizado pela auto-administração da
droga de forma incontrolada, compulsiva e
continuada apesar dos claros prejuízos para
si mesmo e para os outros, e pela fissura
(craving: desejo incontrolavel em usar a
droga).
O transtorno dos 8 C’s
Cronica
Centralidade da droga
Uso Continuado apesar dos danos B-P-S
Perda do Controle
Uso Compulsivo
Craving
ReCaída
Um transtorno heterogeneo do Cérebro, o qual
tem sua estrutura e função alterada pela
droga de forma duradoura.
 A questão central da adição é:
“o que é responsável pela transição do uso
recreativo e controlado da droga para o uso
compulsivo em alguns individuos suscetiveis/
vulneráveis que culmina na perda do controle
sobre o consumo levando à recaída?”(Kasanetz
et al., 2010)
Vulnerabilidade
AMBIENTE
BIOLOGIA/GENES
Lar caotico, abuso sexual
Uso e atitudes familiares
Influencia dos colegas
Atitudes da comunidade
Fraco desempenho escolar
Genetica
Genero
Hormonios
Idade
Transtornos mentais
Via administrada
Efeito farmacologico
DROGA
Uso precoce
Disponibilidade
Custo
MECANISMOS CEREBRAIS
ADIÇÃO
Depressores ou Psicolépticos
Etanol
Benzodiazepínicos (ansiolitico)
Morfina (analgesico)
Tolueno (inalante)
Estimulantes ou Psicoanalépticos
Cocaína
Nicotina (cigarro, narguile)
Metanfetamina (cristal)
Cafeina
Perturbadores ou Psicodislépticos
(Alucinógenos)
LSD
Mescalina
Fenciclidina
movimento
sensações
visão
julgamento
reforço
Photo courtesy of the NIDA Web site. From A
Slide Teaching Packet: The Brain and the
Actions of Cocaine, Opiates, and Marijuana.
memoria
coordenação
Photo courtesy of the NIDA Web site.
From A Slide Teaching Packet: The
Brain and the Actions of Cocaine,
Opiates, and Marijuana.
Drogas e alimentos podem atuar tanto como
reforçadores positivos como negativos:
Exemplos:
Positivo: comida
droga
sabor particularmente agradável
efeito de euforia, prazer, alteração da
consciência, inserir-se no “grupo”
Negativo: comida
droga
alivia a fome (estado desagradável)
alivia os sintomas de uma síndrome de
abstinência, ou ansiedade, dor, outros
DROGA PSICOTRÓPICA:
São as drogas que alteram o comportamento, humor e
cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo,
portanto, passíveis de auto-administração (OMS,
1981).
Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso
abusivo e à adição/dependência.
MECANISMO NEUROBIOLÓGICO
COMUM ENTRE AS DROGAS
LIBERAÇÃO DE DOPAMINA NO NÚCLEO ACCUMBENS
• Ativação das vias de Reforço/Recompensa Cerebral:
vias mesolímbica e mesocortical
O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a
capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando
a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens.
E. J. Nestler 2005
Como episódios repetidos de liberação
aumentada de DA transformam o
comportamento de procura à droga em uso
compulsivo?
(Nestler, 2005)
Por que a vulnerabilidade para recaída nos
adictos persiste após anos de abstinencia,
sugerindo neuroadaptações de longa duração?
(Robinson, Berridge 2008)
Desenvolvimento da adição/dependência
ESTÁGIO 1
INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+)
ESTÁGIO 2
AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-)
ESTÁGIO 3
PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO
ESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO
Reforço positivo
DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT
Koob et al., 2009
ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA
Reforço negativo
Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina,
Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P
Koob et al., 2009
ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO
Craving/ automação / prejuizo da função executiva
Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina
Koob et al., 2009
Estágio I – efeitos agudos das drogas
Efeitos reforçadores com liberação DA
suprafisiológica no circuito motivacional
induzindo mudanças na sinalização celular:
DA +  D1R +  PKA +  CREB 
indução de cFos  mudanças
neuroplásticas de curta duração (poucas
horas ou dias)
Estágio II - transição
Uso repetido acumula mudanças na função
neuronal:
DA +  D1R +  proteinas com meia vida
longa, como FosB (overexpressed)
• FosB é um regulador transcricional que
modula a síntese de certas subunidades do
AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras
da célula
(tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT)
 Mudanças compensatórias (homeostase)
Estágio III - estágio final da adição
Mudanças na expressão de proteinas
conferem vulnerabilidade para recaída.
• “Redirecionamento” do sistema DA para
o Glu  adaptações celulares nas
projeções glu do c. préfrontal para o
NAcc
• “Automaticidade” da resposta de
procura frente a pistas e estresse
(duradouro - anos, irreversivel????)
Neuroplasticidade e Adição
• A plasticidade sináptica reorganiza os
circuitos neurais (reforça e elimina)
através da alteração da expressão gênica
e proteica em resultado a LTP e LTD
(NMDA-R e AMPA-R).
Neuroplasticidade
Cérebro sob efeito agudo da cocaina
1-2 Min
6-7
9-10
3-4
7-8
10-20
5-6
Binding
de cocaina
em
humanos
(PET)
8-9
20-30
Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D.
Mapping cocaine binding sites in human
and baboon brain in vivo. Fowler JS,
Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer
DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan
J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse
1989;4(4):371-377.
Cérebro após uso crônico de cocaína
Mudanças
Metabólicas
em humanos
Normal
Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia
(100
Adicto Cocaine
cocaina -Abuser
100 dias
de days)
abstinencia
Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine
abusers. Synapse 11:184-190, 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor
availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177, 1993.
10 dias de
Anfetamina
em
macacos
Photo courtesy of NIDA from
research conducted by Melega
WP, Raleigh MJ, Stout DB,
Lacan C, Huang SC, Phelps ME.
RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA
NORMAL
METANFETAMINA
1 mês abstinente
METANFETAMINA
14 meses abstinente
Memoria das drogas - craving
Amygdala
Amygdala
not lit up
activated
Anterior
Posterior
Nature Video
Filme
neutro
Cocaine
Video
Filme
sobre
cocaina
Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D.
NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO
Resultante de:
• Neuroadaptações homeostáticas e
alostáticas
• Reforço negativo da SA  automedicação
• Resposta motivacional (R-O)  procura da
recompensa
• Importância do hábito (S-R)
• Importância dos estímulos associados (S-S)
• Importância da saliência do incentivo
Vulnerabilidade
AMBIENTE
BIOLOGIA/GENES
Lar caotico, abuso sexual
Uso e atitudes familiares
Influencia dos colegas
Atitudes da comunidade
Fraco desempenho escolar
Genetica
Genero
Hormonios
Idade
Transtornos mentais
Via administrada
Efeito farmacologico
DROGA
Uso precoce
Disponibilidade
Custo
MECANISMOS CEREBRAIS
ADIÇÃO
COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE
ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS
A adição é um fenômeno bio-psico-social e
seu tratamento deve ser integrativo e
analítico e não reducionista.
(Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011)
“Somos o que repetidamente fazemos.
A excelência, portanto, não é um efeito,
mas um hábito”.
“É fazendo que se aprende a fazer aquilo
que se deve aprender a fazer”.
(Aristóteles)
www.informalcool.org.br