LEPTINA E GRELINA: O PAPEL NA PATOGÊNESE DA OBESIDADE.
Amanda Bellodi Gerbasi¹
Pammela Lavrini¹
Ângela de Campos Trentin²
RESUMO:
A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da
prevalência do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos
estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para
ser obeso. O objetivo deste trabalho é relacionar o papel da leptina e da grelina no
controle do peso corporal; identificar o mecanismo de ação das mesmas e verificar as
limitações existentes no tratamento da obesidade e abordar as perspectivas futuras do
tratamento. Os métodos utilizados foram à revisão na literatura, utilizando, como
instrumento de pesquisa, artigos, publicações científicas nacionais e internacionais, e
as bases de dados Medline, Scielo, PubMed no que concerne à temática da relação
entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A leptina é um peptídeo que
desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no gasto
energético, gerando maior gasto energético e menor ingestão alimentar. Além dos
avanços no estudo da célula adiposa, um hormôrnio relacionado ao metabolismo foi
descoberto, a grelina. A grelina é um peptídeo produzido nas células do estômago, e
está diretamente envolvida no controle do balanço energético a curto prazo. Portanto,
As recentes investigações envolvendo a leptina e a grelina, abrem novos campos de
pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas áreas de nutrição e
metabolismo. O aprofundamento dos conhecimentos sobre esses hormônios torna-se
de grande relevância na manutenção e preservação da qualidade de vida da
população, podendo proporcionar novas abordagens terapêuticas no tratamento da
obesidade.
Termos indexação: leptina, grelina, obesidade, metabolismo.
¹Alunas da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de Campinas,
SP, Brasil.
²Docente Orientador da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de
Campinas, SP, Brasil.
2
ABSTRACT:
The worldwide incidence of obesity has doubled in the last thirty years, and the
increasing prevalence of overweight and obesity is attributed to changes in lifestyles
that affect the susceptibility or genetic predisposition to obesity. The objective in this
work is to correlate the function of leptin and ghrelin in body weight control. Identify the
mechanism of these hormones. Verifying the existing limitations in the obesity
treatment and approach the future prospects of that. The methods used were literature
review as a research tool, papers, national and international scientific journals and
Medline, Scielo, PubMed databases regarding the topic of the relationship between the
hormone leptin, ghrelin and obesity. Leptin is a peptide that plays an important role in
controlling food intake and energy expenditure, generating higher energy expenditure
and reduced food intake. In addition to advances in the study of adipose cell, a
hormone related to metabolism has been recently discovered, the ghrelin. Ghrelin is a
peptide produced in the stomach and is directly involved in the control of energy
balance in the short term. Therefore, the recent investigations involving leptin and
ghrelin, offer new research fields for controlling of obesity, especially in areas nutrition
and metabolism areas. Hence, improving knowledge of these hormones becomes very
important in maintaining and preserving the life's quality, and may provide new
therapeutic approaches for obesity treatment.
Indexing terms: Leptin; ghrelin; obesity; metabolism.
INTRODUÇÃO
De acordo com a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) 2008-2009
sobre Antropometria - Estado Nutricional de Crianças, Adolescentes e Adultos no
Brasil a população brasileira está ficando mais gorda e em velocidade acelerada. O
excesso de peso já atinge metade da população adulta; uma em cada três crianças
com faixa etária de 5 a 9 anos de idade e um quinto dos adolescentes do país
(INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2010). Assim, a
obesidade é considerada um importante problema de saúde pública nos países
desenvolvidos e em desenvolvimento, e para a OMS, uma epidemia global
(BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).
A obesidade pode ser definida como o acúmulo excessivo de gordura
corporal, fator que traz prejuízos à saúde, destacando-se as dificuldades respiratórias,
problemas dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, além de favorecer o
3
desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenças cardiovasculares
e alguns tipos de câncer (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004).
Não é fácil identificar a etiologia da obesidade, uma vez que a mesma é
resultado de uma complexa interação entre fatores comportamentais, culturais,
genéticos, fisiológicos e psicológicos, ou seja, é caracterizada como uma doença
multifatorial. Dessa forma, pode, ser classificada em dois contextos, um por fatores
genéticos ou endócrinos e metabólicos, ou então, por influência de fatores externos,
sejam eles de origem dietética, comportamental ou ambiental. Acredita-se que os
fatores externos são mais relevantes na incidência de obesidade do que os fatores
genéticos (NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).
Entre os tratamentos para a obesidade, o clínico é fundamental, uma vez
que tem como objetivo mudar o estilo de vida do indivíduo obeso, melhorar os seus
hábitos alimentares e estimular a prática de atividade física. Não existem evidências
que indiquem qual a composição mais adequada da dieta, no âmbito de promover uma
maior perda de peso; porém, uma alimentação equilibrada promove mais saúde e
bem-estar do que dietas altamente restritivas em algum tipo de nutriente, apesar de
serem igualmente eficaz em promover perda de peso (DAMASO, 2003).
Apesar de ser uma das doenças metabólicas mais antigas da humanidade,
as opções farmacológicas para o tratamento da obesidade são limitadas e apresentam
diversos efeitos colaterais. As descobertas relativamente recentes dos hormônios
leptina e grelina têm estimulado a investigação e a descoberta de vários novos
hormônios e outras substâncias relacionadas com a saciedade, obesidade e gasto
energético (FLIER, 2007).
Entender o mecanismo de ação do controle endócrino do balanço
energético, seja através da regulação do apetite e saciedade ou mediante a regulação
do gasto energético, pela maior ou menor propensão para a atividade física ou pela
regulação do metabolismo basal, contribui para os avanços nos estudos relacionados
à patogênese da obesidade e conseqüentemente no desenvolvimento de novos
tratamentos e prevenções mais eficazes, perante o aumento epidêmico da obesidade
e das conseqüências a ela associadas (NOBREGA, 1998).
Nestes diversos mecanismos, complexos e ainda em fase inicial de estudo,
a leptina e a grelina ocupam papéis centrais.
4
O interesse pelo tema surgiu devido à leptina e a grelina serem um
hormônio, cujo papel é importante na regulação da ingestão alimentar, no consumo
energético e no peso corporal. Considerando o fato de que a leptina é um marcador da
adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado
nutricional no indivíduo obeso e que a grelina diminui a oxidação das gorduras e
aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade, questionou-se qual a relação do
hormônio leptina e da grelina no controle do peso corporal, sendo este o principal
objetivo deste trabalho. Procurou-se também identificar o mecanismo de ação da
leptina e da grelina, as limitações existentes no tratamento da obesidade e as
perspectivas futuras do tratamento.
OBJETIVOS
Geral
Relacionar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal.
Específico
Identificar o mecanismo de ação da leptina e grelina;
Verificar as limitações existentes no tratamento da obesidade e;
Abordar as perspectivas futuras do tratamento.
MÉTODOS
Foi realizada uma revisão da literatura, utilizando, como instrumento de
pesquisa, artigos, livros e publicações científicas nacionais e internacionais, no que
concerne à temática da relação entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A
pesquisa foi realizada nas bases de dados Medline, Scielo, PubMed com os termos de
indexação leptina, grelina, obesidade e metabolismo.
REVISÃO DA LITERATURA
Capítulo I. Regulação hormonal do comportamento alimentar.
Regulação hormonal e hipotalâmica da gordura corporal e da
ingestão de alimentos.
5
Segundo Constanzo (2004), uma breve interrupção do suprimento de
glicose ao cérebro de uma pessoa pode levar à perda da consciência, lesões cerebrais
sérias, e até mesmo à morte da mesma. Dessa maneira, complexos mecanismos
regulatórios evoluíram para armazenar energia no corpo, de forma que ela esteja
disponível quando necessária.
Imediatamente após o consumo de uma refeição as reservas energéticas
corporais são repostas e armazenadas na forma de glicogênio e triglicérides; as
reservas de triglicérides são encontradas no tecido adiposo, gordura, e têm uma
capacidade virtualmente ilimitada.
Durante a condição de jejum entre as refeições, estas moléculas são
quebradas para fornecer ao corpo um suprimento contínuo de combustível para o
metabolismo celular. Um ajuste fino do balanço energético deve ocorrer para que as
reservas sejam repostas na medida em que são gastas, uma vez que se a ingestão e
o armazenamento de energia exceder a utilização, a quantidade de gordura corporal,
aumenta, resultando em sobrepeso e eventualmente em obesidade. Porém, se a
ingestão de energia consiste em não alcançar as demandas corporais, ocorre perda
do tecido adiposo e conseqüentemente perda de peso (BERNE, 2004; CONSTANZO,
2004).
Múltiplos mecanismos regulatórios agem a curto prazo ou a longo prazo
para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilíbrio.
De acordo com os estudos realizados por Hetherington & Ranson (1940),
de que pequenas lesões nos dois lados do hipotálamo do rato podem levar o enorme
efeito sobre o comportamento alimentar, e conseqüentemente, sobre a adiposidade.
As lesões bilaterais do hipotálamo lateral causam anorexia, ou seja, o apetite por
alimento é diminuído drasticamente. Por outro lado, lesões bilaterais do hipotálamo
ventromedial causam um aumento na ingestão de alimento, tornando-se o animal
obeso.
O acoplamento entre gordura e comportamento alimentar sugere a
possibilidade de uma comunicação entre o tecido adiposo e o cérebro. A ingestão de
alimentos é estimulada quando neurônios no hipotálamo detectam uma queda nas
concentrações plasmáticas de uma substância liberada pelos adipócitos conhecida
como hormônio leptina que aumenta com os estoques de gordura e age no cérebro
para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo (LEHNINGER,
2002; BERNE, 2004).
6
Substâncias envolvidas no controle do apetite, ingestão alimentar e
saciedade.
Tabela 1. Mecanismos hipotalâmicos do apetite (SCHWARTZ, 2000).
Controle do comportamento alimentar e do peso corporal.
O controle da ingestão alimentar e do peso corporal é divido em dois
sistemas: controle da ingestão alimentar em curto prazo, que determina o início e o
término de uma refeição e controle do peso corporal em longo prazo, responsável
pelo estoque de gordura corporal. A figura 1 demonstra estes dois sistemas de
controle.
Assim como a insulina, o hormônio leptina informa a adequação das
reservas energéticas ao hipotálamo, os quais são importantes para o controle do peso
corporal de longo prazo. Em relação ao controle da ingestão alimentar de curto prazo,
além da CCK e do PYY, uma nova substância pertencente a este sistema tem sido
estudada: a grelina, um estimulador do apetite (MARX, 2005).
Logo após uma refeição, a distensão do estômago e a digestão dos
alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberação de
CCK e PYY. Estas informações chegam ao núcleo do trato solitário no tronco cerebral
7
e ao hipotálamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anabólica e determinando o fim da
refeição (sistema de curto prazo).
Por sua vez, o aumento dos níveis de leptina, que ocorre com o aumento
da gordura corporal e nas situações de balanço energético positivo, estimula o POMC
e o CART por via catabólica e conseqüentemente inibe os neurônios NPY/AGRP por
via anabólica no hipotálamo. O α-MSH, derivado da POMC, age sobre o MC4R,
levando à redução da ingestão alimentar (RODRIGUES, 1999; SCHWARTZ, 2000;
MARX, 2005.
Figura 1. Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e ingestão alimentar
(MARX, 2005).
Aproximadamente duas horas antes de uma refeição, ocorre o aumento
dos níveis da grelina, que funciona como um "iniciador de refeição". Os níveis de
grelina também se elevam nas situações de balanço energético negativo, fazendo
parte dos sistemas de curto e longo prazo de regulação do peso corporal. Este
hormônio estimula os neurônios NPY/AGRP. Desta forma, a AGRP bloqueia a
sinalização do MC4R através do sistema da melanocortina, promovendo o aumento
da ingestão alimentar, adiposidade e consequentemente aumento do peso corporal.
Com propriedades anabólicas, outros neurônios secundários no SNC são
ativados e levando ao aumento da ingestão alimentar a longo prazo. O hipotálamo e o
núcleo do trato solitário no tronco cerebral se interconectam sendo responsáveis pelo
8
controle da ingestão alimentar e do peso corporal (RODRIGUES, 1999; SCHWARTS,
2000; MARX, 2005).
As características principais das mutações descritas na espécie humana
dos genes envolvidos no controle neuroendócrino do peso corporal estão resumidas
na tabela 1.
Tabela 2. Síndromes monogênicas de obesidade em humanos (FAROOQI,
1998).
Capítulo II. LEPTINA
Características
Em 1940 Kennedy propôs a existência de um mecanismo de regulação da
gordura corporal por meio de um sinal produzido pelos adipócitos (SIMÓN & DEL
BARRO, 2002).
A leptina (do grego leptos = magro) é um hormônio peptídico formado por
167 aminoácidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em
camundongos. Sua estrutura é semelhante às da citocinas, do tipo interleucina-2 (IL2), sendo produzida, no tecido adiposo branco, principalmente (ROMERO &
ZANESCO, 2006).
9
Quando a leptina é injetada em camundongo ob-/ob que apresenta
deficiência genética de leptina, o mesmo reduz o consumo de alimentos e aumenta o
gasto energético. Porém, quando a leptina é injetado em camundongo db-/db-, que
apresenta deficiência do receptor de leptina, não ocorre nenhuma perda de peso
corporal ou diminuição do consumo energético. Seu pico de liberação ocorre durante
a noite e às primeiras horas da manhã, com meia-vida plasmática de 30 minutos
(CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI, 2005).
Apesar da leptina ser considerado um potente anorexígeno, que controla a
ingestão alimentar e gasto energético, esse hormônio não pode ser considerado um
regulador de curto prazo, pois, não promove alteração do total ingerido no decorrer de
uma refeição. Sua resposta ao consumo de alimento tem seu pico somente algumas
horas (4-7 horas) após o término da refeição (NIEUWENHUYS et al., 2008).
Segundo Simón & Del Barro (2002), apesar dos resultados encontrados
nos estudos realizados com animais em relação às perspectivas para o tratamento da
obesidade, em humanos a concentração plasmática de leptina está relacionada
apenas parcialmente ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo, uma
vez que seus níveis plasmáticos são diferentes em indivíduos que possuem o mesmo
índice de massa corporal (IMC).
As concentrações de leptina são diferentes entre os sexos, nas mulheres
são superiores a partir da puberdade e permanente após a maturação sexual. As
explicações para este fato é a porcentagem de gordura corporal nas mulheres maiores
e a ação inibitória do hormônio testosterona na secreção da leptina no sexo masculino.
Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os níveis plasmáticos de leptina
se apresentam elevados (BRANDS, 2000).
O aumento da concentração de leptina ocorre também nas gestantes
durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma redução deste
hormônio após o parto, concomitante a um processo de dessensibilização dos
receptores hipotalâmicos, o que se relaciona com a dificuldade para perda de peso no
pós-parto (MOCKUS, 2001; NETO & PAREJA, 2006; GEORGE, 2008).
Segundo Pisabarro et. al., (1999), a leptina é sintetizada no estômago,
placenta, glândula mamária e músculo-esquelético. Um aspecto importante com
relação à leptina é que sua produção é diferente entre os adipócitos. Sabe-se que o
tecido adiposo subcutâneo tem maior produção e secreção de leptina, o que pode ser
comprovado pelas determinações de leptina nos adipócitos de diferentes depósitos in
10
vitro e in vivo, enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associação com
a presença de menor sensibilidade insulínica. Quanto à ingestão alimentar
concentrações menores de leptina é obtido após horas de restrição alimentar ou jejum
de 12 horas, enquanto uma hora após a ingestão alimentar as concentrações de
leptina está aumentado.
Mecanismos de ação da leptina.
A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização da
leptina no hipotálamo: os neurônios do núcleo arqueado, que é uma região do
hipotálamo, apresentam receptores de leptina. A ligação da leptina ao seu receptor
estimula a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como: POMC, a-MSH, CRH e
CART que diminuem a ingestão de alimentos porque provocam a sensação de
saciedade. Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a síntese de NPY
pelos neurônios neuropeptidérgicos do núcleo arqueado, que estimula a ingestão de
alimentos (neuropeptídeo orexigênico) e inibe a termogênese (NIEUWENHUYS et al.,
2008).
Além disso, uma queda nas concentrações de leptina aumenta a produção
de NPY no núcleo arqueado e MCH e orexina na área hipotalâmica lateral. Tais
peptídeos orexigênicos atuam no encéfalo estimulando o comportamento alimentar e
diminuindo o metabolismo. O sistema MCH está em uma posição estratégica para
informar o córtex sobre as concentrações circulantes de leptina contribuindo
significativamente na motivação da busca por comida ou “ataque à geladeira”. Por
outro lado, a propriedade de aumentar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina
estimular as ações da norepinefrina e a lipólise no tecido adiposo, levando à
termogênese. Por estimulação do sistema nervoso simpático, a leptina causa aumento
na liberação de norepinefrina que formam canais que permitem a entrada de prótons
na matriz mitocondrial sem passar através do complexo ATP síntase, permitindo a
oxidação contínua de ácidos graxos sem síntese de ATP, com dissipação de energia
na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com
estímulo da lipólise (NIEUWENHUYS et al., 2008).
11
Figura 2. Mecanismos de ação da leptina (MARX, 2003). A leptina é produzida pelo
tecido adiposo (proporcionalmente ao número e ao volume dos adipócitos) e em
resposta a estímulos positivos tais como insulina e glicocorticóides ou após uma
refeição. Agentes que aumentam AMPc intracelular e jejum diminui a produção de
leptina. Um aumento nas concentrações plasmáticas de leptina sinaliza no hipotálamo
um aumento de síntese dos neuropeptídeos anorexigênicos (POMC, a-MSH, CART e
CRH) que por sua vez diminuem a síntese de NPY, levando a uma diminuição do
apetite, um aumento do gasto de energia e redução do peso corporal.
Leptina e Obesidade.
Foi descoberta em 1950 a mutação do gene da leptina, em ratos ob/ob
obesos, que demonstraram um disparate na mutação do códon 105 do rato original,
resultando na ausência na produção de leptina. Esta mutação causa obesidade,
extrema resistência à insulina, alimentação excessiva, infertilidade, diminuição da
função das gônadas, hipercortisolismo e uma massa óssea duas a três vezes maiores
que o animal selvagem. A condição normal é restabelecida com a administração de
leptina. Em todos os mamíferos é preservada a estrutura do gene da leptina, ou seja, a
leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqüência idêntica. O gene
ob é expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas também no
tecido adiposo marrom, em proporção ao tamanho e número dos adipócitos. A
produção do recentemente clonado gene ob provoca uma acentuada redução do peso
12
corporal, da porcentagem de gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do
aumento na energia consumida e reduzindo a concentração sérica de glicose e
insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998; BORBA; KULAK; CASTRO, 2003;
PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005).
A deficiência de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, são
muito raros. A leptina sérica, em média, é usualmente elevada, na obesidade e é
positivamente relacionada ao índice de massa corporal, porcentagem de gordura
corporal e à massa gorda. Porém, vários laboratórios têm notado um aumento dos
valores da leptina sérica em alguns níveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos
estão expostos, particularmente, a níveis superiores ou inferiores de leptina que estão
de acordo com sua massa de gordura, sugerindo que outro mecanismo, e não a
massa gorda, por si, regula a leptina sérica. Este ponto parte para a possibilidade que
uma diferenciação na regulação da secreção da leptina, contribuindo para manter o
peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al., 2000).
Estima-se que a presença de altos níveis de leptina, no plasma, seriam
indicativos de uma resistência a este hormônio, seja pela alteração da sua síntese
e/ou secreção, por alterações no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores
e ou posterior sinalização; é também sugerido que as taxas deste hormônio no líquor
estariam deprimidas. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo é
traduzido em aumento da concentração sérica de leptina, envolvem tanto o número de
células adiposas quanto a indução do RNAm ob.
Segundo Cisternas (2002); Romero & Zanesco (2006), indivíduos obesos
apresentam um número maior de células adiposas, logo uma maior quantidade de
RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em indivíduos eutróficos. Todavia, o
tamanho do tecido adiposo não depende somente da concentração sérica de leptina,
uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca uma diminuição de
aproximadamente 53% de leptina plasmática, sugerindo além da adiposidade tecidual,
outros fatores, estão envolvidos na regulação de sua produção.
Os estudos envolvendo os níveis de leptina sérica, em relação às várias
medidas de adipócitos, demonstraram que a obesidade não é caracterizada pela
deficiência de leptina, mas pela hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos. A
incapacidade da elevação dos níveis de leptina para alterar o estado de obesidade
destas pessoas, pode ser relacionada com a resistência à leptina, uma incapacidade
da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para alcançar as regiões hipotalâmicas
13
que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a quantidade de tecido adiposo
nessas pessoas. Indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de
leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros
(PARACCHINI & PEDOTTI, 2005; ROMERO & ZANESCO, 2006).
Segundo Flier (2004); Romero & Zanesco (2006), a hiperleptinemia,
encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor de leptina ou a
uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica,
denominado resistência à leptina. Existem dois mecanismos identificados. O primeiro
pode
envolver
um
defeito
no
transporte
da
leptina,
através
da
barreira
hematoencefálica, para sítios de ação dentro do SNC, visando regular o balanço
energético. A existência de um transporte defeituoso é ressaltada pela potencial
administração da leptina no cérebro em ratos, com dieta induzida para obesidade.
A resistência à insulina pode permitir um balanço dos estoques energéticos
negativos, culminando na obesidade. Outra hipótese é compatível com estudos em
humanos demonstrando que, diferente dos ratos ob/ob, a obesidade não é um
problema pela ausência de leptina, já que elevados níveis de leptina são encontrados
em indivíduos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido à interrupção no
sinal da leptina nos seus sítios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA
et al., 1998; MARX et. al., 2003).
Na obesidade humana, estudos da relação liquórica/leptina sérica, sugerem
que a resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC.
Outra hipótese é que a mesma poderia ocorrer devido um defeito no pós-receptor,
levando à falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos, que são os reguladores
do peso corporal. Postula-se que um acúmulo excessivo de leptina, a curto prazo,
poderia levar a uma diminuição dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito
inibitório sobre o apetite. Desta maneira, uma concentração supranormal de leptina
seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o apetite. Outra possibilidade é
uma insuficiência do sistema de transporte da leptina para dentro do cérebro, pois
pacientes obeso têm uma diminuição das concentrações liquóricas de leptina, quando
comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio (NEGRÃO & LICINIO, 2000;
RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003).
Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidências de que a
leptina aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético de indivíduos
magros, o que já não ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de
14
resistência à leptina no músculo esquelético de obesos. Na obesidade, o aumento dos
níveis de leptina pode ocorrer devido à hiperinsulinemia crônica. Mais importante do
que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este hormônio é
responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está
passando fome. Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome,
apesar da obesidade. Deficiência da leptina leva à fome, supressão da energia
consumida e inibe os componentes da reprodução, sendo que todos estes eventos
ocorrem para adaptar-se à falta de alimento (FLIER, 2004).
Têm sido verificados níveis aumentados de leptina, em crianças obesas.
Alguns estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina e
constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação
circunferência cintura-quadril, houve associação inversa, isto é, quanto menor a
sensibilidade à insulina, maior o nível de leptina (OLIVEIRA et al., 2004).
Sudi et al. (2000), observaram que o determinante principal da variação dos
níveis de leptina, em crianças e adolescentes obesos, é o IMC e não a insulina basal e
o índice de resistência à insulina. Na etiologia da obesidade, a importância genética,
também tem sido foco de pesquisa em todo o mundo. A identificação e a seqüência do
gene ob, que codifica o peptídeo leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene,
parece ser a simples causa da obesidade em ratos ob/ob, tem gerado considerável
interesse no estudo da genética da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA,
2003).
Leptina Recombinante
Ensaios clínicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de
investigações, que se tinham iniciado com modelos animais de obesidade, e chegaram
até ao tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada
com sucesso numa paciente obesa com deficiência deste hormônio, devido a uma
mutação do gene ob (HUKSHORN & PLATENGA, 2003).
Segundo Flier (2004); Chen et. al. (2006), espera-se que o paciente
apresente redução do peso corpóreo com o tratamento da leptina recombinante,
embora ainda faltem muitos estudos. Os níveis de leptina em pacientes obesos estão
aumentados em proporção à gordura corporal; verifica-se uma escassa resposta do
peso corporal à terapêutica com leptina recombinante definindo, assim, um estado de
resistência à leptina.
15
Como já referido, existe, uma homologia entre o gene da leptina humana e
o gene encontrado em ratos (PARACCHINI & PEDOTTI, 2005). Demonstrou-se que a
leptina administrada em ratos ob/ob levava a uma perda de peso e reduzia a ingestão
calórica.
Uma pequena queda na produção de leptina seria percebida pelo sistema
de regulação do peso corporal, com o aumento de massa gorda, de modo a restaurar
os níveis de leptina num novo set point (BULLMORE et. al., 2007; FAROOGI et. al.,
2007).
Segundo Hukshorn & Platenga (2003), pessoas obesas com níveis
relativamente baixos de leptina, com ou sem mutações, poderiam beneficiar-se do uso
da leptina recombinante.
Aplicações e perspectivas futuras.
A identificação dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento
sobre como esta causa os seus efeitos a nível do peso e do apetite, e também pode
abrir novos campos de investigação no que diz respeito à criação de novos fármacos
que estimulem a perda de peso. O crescente conhecimento deste hormônio abre
novas perspectivas no difícil e vasto campo terapêutico da obesidade. Quando se
conseguir contornar o mecanismo de resistência a leptina, certamente que se irão criar
novas armas terapêuticas mais eficazes no tratamento do paciente obeso.
Atualmente estão a desenvolver protocolos clínicos de tratamento com
administração de leptina recombinante a obesos humanos diabéticos (DM tipo 2),
assim como ensaios clínicos com uma molécula de leptina de segunda geração que
sugerem ser um melhor produto candidato do que a molécula nativa. Os estudos no
âmbito dos efeitos da leptina na perda ponderal em seres humanos continuam em
curso, mas os investigadores têm ainda muitos caminho a percorrer antes de
compreender completamente como este hormônio afeta o sistema nervoso e outros
tecidos do organismo. Além da sua aplicação no tratamento da obesidade, a leptina
tem perspectivas de aplicação em outras áreas, como na prevenção da retinopatia
diabética e do risco de trombose vascular, assim como nas alterações do sistema
reprodutor, entre outras (GEORGE & BRAY, 2007).
Capítulo III. GRELINA
Características
16
Segundo Kojima (1999), a grelina é um novo hormônio gastrointestinal
identificado no estômago do rato. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na
linguagem Proto-Indo-Européia é correspondente, em inglês, à palavra grow, que
significa crescimento Ghre (grow hormone release) descreve uma das principais
funções desse peptídeo, responsável pelo aumento da secreção do hormônio do
crescimento (GH).
A grelina é composta de 28 aminoácidos com uma modificação octanóica
no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que é essencial para o desempenho de sua
função liberadora de GH. Ela é produzida predominantemente no estômago, e também
no intestino, rins, placenta, hipófise e hipotálamo. Ela funciona como um "iniciador de
refeição", seus níveis se elevam uma a duas horas antes de uma refeição, caindo logo
após. A grelina parece estimular o apetite através da ativação dos neurônios
NPY/AGRP no núcleo arqueado do hipotálamo. A produção excessiva de grelina pode
levar à obesidade (RODRIGUES, 2003; ROMERO, 2006).
Mecanismo de ação.
Segundo Mota & Zanesco (2007), o hormônio grelina é um considerado um
estimulador potente da libertação de GH nas células somatotróficas da hipófise e do
hipotálamo, sendo o ligante endógeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R).
Além da sua ação como libertadora de GH, a grelina possui outras importantes
atividades, como mostra a figura 3 incluindo estimulação da secreção lactotrófica e
corticotrófica, atividade orexígena acoplada ao controle do gasto energético; controle
da secreção ácida (estimulação) e da motilidade gástrica, influência sobre a função
endócrina pancreática e metabolismo da glicose e, ainda, ações cardiovasculares e
efeitos antiproliferativos em células neoplásicas.
17
Figura 3. Ação da grelina (KOJIMA, 1999).
Através de estudos realizados em modelos animais indicaram que este
hormônio desempenha um importante papel na sinalização dos centros hipotalâmicos
que regulam a ingestão alimentar e o balanço energético (NAKAZATO et al., 2001).
Segundo Ukkola & Poykoo (2002), recentes estudos com ratos sugerem que a grelina,
administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidação das gorduras e
aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade. Assim, este hormônio demonstra estar
envolvido no estímulo para iniciar uma refeição, como mostra a figura 4.
Figura 4. Mecanismo ação da grelina “iniciador da refeição” (CUMMINGS,
2001).
Sabe-se ainda que as mudanças agudas e crônicas no estado nutricional
são influenciadas pelos níveis de grelina, que se encontram elevados nos estados de
anorexia nervosa e reduzidos na obesidade (ROSICKA et. al., 2003).
A grelina está diretamente envolvida na regulação a curto prazo do
balanço energético. Em situações de jejum prolongado e em estados de hipoglicemia,
os níveis circulantes de grelina encontram-se aumentados, enquanto que se
encontram diminuídos após uma refeição ou administração intravenosa de glicose
(LEIDY et. al., 2004). Segundo Salbe (2004), este fato foi confirmado em um estudo
realizado com os índios Pima, no qual se verificou que a concentração plasmática
18
endógena de grelina durante o período de jejum estava elevada, mostrando uma
relação inversa entre os níveis de grelina e a ingestão energética. Após a ingestão
alimentar a libertação endógena de grelina encontra-se reduzida, retornando
progressivamente aos valores basais próximos ao fim do período pós-prandial.
Quanto à libertação deste hormônio em humanos, estudos prévios mostram
que são os tipos de nutrientes contidos na refeição, e não o seu volume, os
responsáveis pelo aumento ou diminuição pós-prandial dos níveis plasmáticos de
grelina. Isto sugere que a contribuição da grelina na regulação pós-prandial da
alimentação pode diferir, dependendo do macronutriente predominante no conteúdo
alimentar ingerido (INUI et. al., 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Após refeições ricas
em hidratos de carbono, a sua concentração plasmática encontra-se diminuída
concomitantemente com a elevação da insulina plasmática. Por outro lado, foram
encontrados níveis aumentados de grelina após refeições ricas em proteínas animais
e lipídeos, associados aumento pequeno da insulina plasmática.
Segundo Zhang et. al. (2005), a obestatina, um hormônio que também foi
isolada do estômago do rato, também é codificada pelo gene da grelina, e opõe-se aos
efeitos da grelina no que diz respeito à ingestão alimentar. O tratamento de ratos com
obestatina suprime a ingestão de alimentos, inibe a contração a nível do jejuno e
diminui o ganho de peso.
Fatores que alteram as concentrações de Grelina.
Segundo Holdstock (2003), a cirurgia bariátrica reduz a ingestão alimentar,
acelera a saciedade e causa má-absorção de nutrientes da dieta levando ao balanço
energético negativo.
A cirurgia de bypass gástrico é freqüentemente usada como um tratamento
de sucesso para a obesidade. A mesma, está associada a níveis extremamente
suprimidos de grelina, o que, possivelmente, contribui para a diminuição do apetite,
auxiliando na perda de peso dos pacientes submetidos a esse procedimento. A
cirurgia causa marcadas mudanças no peso corporal nos pacientes portadores da
obesidade mórbida, atua nos reguladores do metabolismo do tecido adiposo, mediante
aumento nos níveis de grelina e diminuição dos níveis da insulina e leptina (FANDIÑO,
2004).
Os pacientes submetidos a esta cirurgia apresentam diferentes padrões na
concentração plasmática da grelina; não se verifica o aumento pré-prandial na
19
concentração sérica de grelina, assim como ocorre nos indivíduos sem cirurgia e a
secreção cumulativa de grelina é bastante menor. Esta falta de resposta da grelina
pode ser um dos mecanismos que contribui para o sucesso e balanço energético
negativo observado após a cirurgia de bypass gástrico (ROMERO & ZANESCO,
2006).
Em estudo com pacientes obesos pós-gastrectomia, Hidalgo et. al., (2002)
observaram que os níveis de grelina diminuíram em torno de 65%, fato este que
demonstra o estômago como local primário de produção da grelina.
Segundo Cummings et. al. (2002), a síndrome de Prader-Willi é uma
síndrome de obesidade congênita, caracterizada por hiperfagia severa, deficiência do
hormônio de crescimento, hipogonadismo, dismorfia e alterações cognitivas. É na
perda funcional de vários padrões de expressão de genes relativos ao cromossomo 15
que sua base genética é fundamentada. Enquanto a obesidade leva a uma diminuição
dos níveis de grelina, a obesidade associada a esta síndrome acompanha-se de níveis
elevados de grelina sérica, que não declinam após uma refeição. Nesta síndrome os
níveis de grelina são similares àqueles que iriam estimular o apetite e aumentar a
ingestão de alimentos em indivíduos que recebam infusões de grelina exógena; isto
sugere que a secreção anormal de grelina pode resultar a alimentação excessiva
observada no Síndrome de Prader-Willi.
Aplicações e perspectivas futuras
Considerando-se que a grelina estimula a ingestão de alimentos
promovendo um balanço energético positivo, assim como um aumento de peso,
necessita-se do desenvolvimento de antagonistas do receptor da grelina, que é uma
das áreas de investigação da indústria farmacêutica. Assim, os antagonistas seriam
capazes de bloquear os sinais que estimulam o apetite vindo do trato gastrointestinal
para o cérebro e, portanto, atuem como tratamento para a obesidade. É de particular
interesse determinar se intervenções que diminuam os níveis circulantes de grelina ou
antagonistas da grelina será efetivo para o tratamento da hiperfagia e obesidade que
foram observadas na síndrome de Prader-Willi.
Segundo Rodger (2007), outro ponto importante é determinar se a
administração da grelina, análogos ou agonistas da grelina terão utilidade para tratar
condições como à anorexia, caquexia ou gastroparésia.
20
Segundo Cummings et. al. (2002), estudos recentes realizados por
pesquisadores da Veteran Affairs Puget Sound, da Califórnia, e da Universidade de
Washington, afirmam, independentemente, que descobriram uma solução nova que
um dia poderia resultar a um novo fármaco para reduzir o apetite. Ambas as equipes
de investigação encontraram uma enzima responsável pela adição de um ácido gordo
à grelina. Sem esse ácido gordo a grelina pode não ter o mesmo efeito no apetite e na
saciedade. Essa enzima foi denominada de Gastric O-Acyl Transferase (GOAT), a
qual vinha sido estudada desde 1999, quando a grelina foi identificada.
Porém, a descoberta desta enzima é só o começo de um longo processo
na inovação do tratamento da obesidade. Entretanto, estão a ser testados centenas de
compostos, no âmbito de encontrar a molécula que possa bloquear a referida enzima.
É um processo que pode ser moroso. Estão a ser realizados estudos no âmbito de
tentar desenvolver um inibidor da enzima. Uma das alternativas possíveis é tentar
bloquear o hormônio com anticorpos ou, então, bloquear o receptor no cérebro que é
responsável pelo sinal de saciedade.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A
obesidade
é
confundida
constantemente
com
desajustes
comportamentais criticados, ignorando-se os fatores endógenos que possam estar
causando esta morbidade. O número de pessoas obesas vem aumentando de forma
crescentes mundialmente, decorrentes provavelmente de novos hábitos alimentares
inerentes à modernização das sociedades, o que torna cada vez mais necessário a
compreensão dos fatores que comprometem o controle do peso corporal.
As recentes investigações envolvendo a descoberta da leptina e da grelina,
abrem novos campos de pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas
áreas de nutrição e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos
sobre esses hormônios torna-se de grande relevância na manutenção e preservação
da qualidade de vida da população, podendo proporcionar novas abordagens
terapêuticas no tratamento da obesidade.
Atualmente o ponto principal do tratamento da obesidade baseia-se em
terapias comportamentais no sentido de modificação das atividades e hábitos
alimentares, exercício para aumentar o gasto calórico e orientações nutricionais para
diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com
agentes farmacológicos são considerados um adjunto a esta terapêutica básica.
21
Assim, faz-se necessário o incentivo às diversas linhas de pesquisa que
visem à explicação e compreensão dos mecanismos fisiológicos e patológicos da ação
da leptina, e conseqüentemente da grelina, para que no futuro possam surgir terapias
efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substâncias que regulem a
fisiologia da economia metabólica no combate à obesidade, bem como os efeitos
prejudiciais da hiperleptinemia.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos à Prof. Ângela de Campos Trentin, orientadora do Trabalho
de Conclusão do Curso, pela partilha de conhecimentos, orientações e sugestões.
À Profª Drª Kátia Cristina Portero McLellan, pela sua disponibilidade e
atenção dispendidas, sem reservas.
Um especial agradecimento à Profª Drª Lilia Zago Ferreira dos Santos,
convidada para participar da nossa Banca Examinadora, pela receptividade,
disponibilidade e a atenção na contribuição do nosso trabalho.
À Pontifícia Universidade Católica de Campinas, em especial à Faculdade
de Nutrição e a todo o corpo docente, pela nossa formação acadêmica, que nos
proporcionou as bases necessárias para o desenvolvimento deste trabalho, o nosso
muito obrigado.
Aos nossos pais poucas palavras, mas aquelas que são mais caras.
Obrigado por vocês existirem. Obrigado por nos depositarem a confiança para todas
as horas.
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