(21)
P10617731-0 A2
(22) Data de Depósito: 18/10/2006
(43) Data da Publicação: 02/08/2011
(RPI 2117)
(54) Título: DERIVADOS DE PIPERAZINA ÚTEIS
COMO ANTAGONISTAS DE CCR5
In I .1 I 11,1 71 1 1 1,01 211
(51) Int.CI.:
CO7D 401/14 2006.01
CO7H 17/02 2006.01
A61K 31/506 2006.01
A61P 31/18 2006.01
A61P 37/06 2006.01
(57) Resumo: DERIVADOS DE PIPERAZINA ÚTEIS COMO
ANTAGONISTAS DE CCR5A presente invenção refere-se ao uso de
CCR5 antagonistas da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável
dos mesmos, em que R é fenila, piridila, tiofenila ou naftila
(30) Prioridade Unionista: 21/10/2005 US 11/255,643
opcionalmente substituida; R 1 é hidrogênio ou alquila; R2 é fenila
substituida, heteroarila substituida, naftila, fluorenila, difenilmetila ou
(73) Titular(es): Schering Corporation
fenil- ou heteroaril-alquila opcionalmente substituida; R 3 é hidrogênio,
alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, ou fenila,
(72) Inventor(es): Anima Ghosal, Kevin B. Alton, Michael W. Miller, fenilalquila, naftila, naftilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila
Ragulan Ramanthan, Swapan K. Chowdhury opcionalmente substituida; R 4 , R 5 e R 7 são hidrogênio ou alquila; R 6 é
hidrogênio, alquila ou alquenila; para o tratamento de HIV, rejeição a
transplante de órgáo sólido, doença de enxerto versus hospedeiro,
(74) Procurador(es): Dannemann ,Siemsen, Bigler &
artrite, artrite reumatóide, doença dointestino inflamatória, dermatite
Ipanema Moreira
atópica, psoríase, asma, alergias ou esclero- se múltipla, é descrito
bem como novos compostos, composições farmacêu- ticas
compreendendo-os, e a combinação de antagonistas de CCR5 da
(86) Pedido Internacional: PCT US2006040636 de 18/10/2006
invenção em combinação com agentes antivirais úteis no tratamento
WO 2007/050375de 03/05/2007 de HIV ou agentes úteis no tratamento de doenças inflamatórias.
(87) Publicação I nternacional:
.15;eNi j
Ç,N
7P.f - 001 X 31 -o
_ ORD5
/° °/Ce
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS
DE PIPERAZINA ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE CCR5".
ANTECEDENTES
A presente invenção refere-se a derivados de piperazina úteis
5 como antagonistas de CCR5 seletivos, composições farmacêuticas contendo os compostos, e métodos de tratamento empregando-se os compostos. A
invenção também refere-se ao uso de uma combinação de um antagonista
de CCR5 desta invenção e um ou mais agentes antivirais ou outros úteis no
tratamento de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção também
10 refere-se ao uso de um antagonista de CCR-5 desta invenção, sozinho ou
em combinação com outro agente, no tratamento de rejeição a transplante
de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma,
alergias ou esclerose múltipla.
15
A crise de saúde global causada por HIV, o agente causador
da Síndrome da lmunodeficiência Adquirida (AIDS), é inquestionável, e enquanto recentes vantagens em terapias de fármacos foram bem-sucedidas
na redução da progressão de AIDS, existe ainda uma necessidade de descobrir uma maneira segura, mais eficiente, menos dispendiosa de controlar o
20
vírus.
Foi relatado que o gene de CCR5 desempenha um papel em
resistência à infecção por HIV. Infecção por HIV inicia por ligação do vírus a
uma membrana de célula alvo através de interação como o receptor celular
CD4 e uma molécula co-recptora de quimiocina secundária, e progride por
25 replicação e disseminação das células infectadas através do sangue e outro
tecido. Existem vários receptores de quimiocina, porém para HIV trópico por
macrófago, acredita-se que seja a cepa patogênica chave que se replica in
vivo nos estágios iniciais de infecção, o receptor de quimiocina ppncipal re-
querido para a entrada de HIV na célula é CCR5. Portanto, interferindo com
30 a interação entre o receptor virai CCR5 e HIV pode-se bloquear a entrada de
HIV na célula. A presente invenção refere-se a pequenas moléculas que são
antagonistas de CCR5.
2
Receptores CCR-5 foram relatados mediar a transferência de
célula em doenças inflamatórias tais como artrite, artrite reumatóide, dermatite atópica, psoríase, asma e alergias, e inibidores de tais receptores são
acreditados ser úteis no tratamento de tais doenças, e no tratamento de outras condições ou doenças inflamatórias tais como doença do intestino inflamatória, esclerose múltipla, rejeição a transplante de órgão sólido e doença de enxerto versus hospedeiro.
Derivados de piperazina relacionados que são antagonistas
muscarínicos úteis no tratamento de distúrbios cognitivos tais como doença
10 de Alzheimer são descritos nas Patentes dos Estados Unidos 5.883.096;
6.037.352; 5.889.006.
A-M. Vandamme e outro, Antiviral Chemistrv & Chemotherapv,
9:187-203 (1998) descrevem tratamentos clínicos atuais de infecções por
HIV-1 em seres humano incluindo pelo menos combinações de fármaco tri15 pias ou assim chamados Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa ("HAART");
HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversa
de nucleosídeo ("NRTI"), inibidores de transcriptase reversa de nãonucleosídeo ("NNRTI") e inibidores de HIV protease ("PI"). Em pacientes
submissos não sensibilizados ao fármaco, HAART é eficaz na redução da
20 mortalidade e progressão de HIV-1 à AIDS. Entretanto, estas terapias de
múltiplos fármacos não eliminam HIV-1 e o tratamento a longo prazo usualmente resulta em resistência a múltiplos fármacos. O desenvolvimento de
novas terapias de fármaco para fornecer melhor tratamento de HIV-1 permanece uma prioridade.
25
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao tratamento de HIV compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma
quantidade eficaz de um antagonista de CCR5 representado pela fórmula
estrutural I:
3
R5
R6 R7
I
NyO
R2
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo, em que
R é R8-fenila, R 8-piridila, R 8-tiofenila ou R 8-naftila;
R 1 é hidrogênio ou C1-C6alquila;
R2 é R9, R10, R11-fenila; R9 , R10, R 11 -heteroarila de 6 mem5
bros substituída; R 9 ,R 10 , R • • -N-óxido de heteroarila de 6 membros substituído;
R12, R 13-heteroarila de 5 membros substituída; naftila; fluoreniR1814 14
R 15
la; difenilmetila
1416
OU
—C—heteroarila
11 -16
R3 é hidrogênio, C1-C6 alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, C310 C 1 0 cicloalquila, C3-C 10 cicloalquil(C 1 -C6)alquila, R 8-fenila, R 8 -fenil(Ci-C6)
alquila, R 8 -naftila, R 8-naftil(C1-C6)alquila, R 8-heteroarila ou R 8 -heteroaril(C1C6)alquila;
R4 , R5 , R7 e R 13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila;
15
R6 é hidrogênio,Ci -C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
R8 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,
-CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R 14-fenila, R 14-benzila,
o
<
CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), °
s0 -NH2, -NHCOCF3,
20 -NHCONH(Ci -C6 alquila), -NHCO(Ci -C6 alquila), -NHS02(Ci -C6 alquila),
o
-N
heteroarila de 5 membros e
Ã
X
\---/ , em que X é —O-, -NH- ou —N(CH3)-;
R9 e R 10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1-C6) alquila, halogênio, -NR 17 R 18, -OH, -CF3, -OCH3, -Oacila, -OCF3 e —Si(CH3)3;
4
R11 .é R9, hidrogênio, fenila, -NO2, -CN, -CH 2F, -CHF2, -CHO,
-CH=NOR 17, piridila, N-óxido de piridila, pirimidinila, pirazinila, -N(R 17)
CONR 19 R19, -NHCONH(cloro-(C1-C6)alquila), -NHCONH((C3-Cl)
-NHCO(Ci-Cs)alquila, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)
-NHS02(C1 -Cs)alquila, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1 -Cs)alquila, C3-C10
cicloalquila, -SR 20, -SOR29, -SO2R29, -SO2NH(C1-C6 alquila), -0S02(C1C6)alquila, -0S02CF3, hidróxi(C1-C6)alquila, -CONR 17 R 19 , -CON(CH2CH2-0CH3)2, -000NH(C1-C6)alquila, -CO2R 17, —Si(CH3)3 ou — B(OC(CH3)2)2;
R12 é (c i _ C6)alquila, -NH2 ou R 14-fenila;
10
R 14 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
grupo consistindo em hidrogênio, (Cl -C6) alquila, -CF 3 , -CO2R17, -CN, (C1Cs)alcóxi e halogênio;
R 15 e R 16 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R 15 e R 16 juntos são um grupo
15 C2-05 alquileno e com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel
espiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R 17, R
18 e R 19 são independentemente selecionados do grupo
consistindo em H e Cl-Cs alquila; e
R2° é C1-C6 alquila ou fenila.
20
Preferidos são compostos de fórmula I em que R é R 8 -fenila ou
R8-naftila, especialmente em que R 8 é um substituinte único, e especialmente em que o substituinte R 8 está na posição 4. para R 8-fenila, substituintes R8 preferidos são -CF3, -OCF3, CH3SO2-, CH3CO-, CH3C(=NOCH3)-,
Br e I. para R 8-naftila, R8 é preferivelmente C1-C6 alcóxi. Também preferi-
25 dos são compostos de fórmula I em que R 3 é hidrogênio, (C1-C6) alquila,
R8-fenila. R 8-benzila ou R8-piridila; definições mais preferidas para R 3 são
metila, etila, fenila, benzila e piridila. R 1 é preferivelmente hidrogênio. para
compostos de fórmula I, R 6 é preferivelmente hidrogênio ou metila, especialmente metila. R 4 é preferivelmente metila; R 5 e R7 são cada qual preferi30 velmente hidrogênio.
Em compostos de fórmula I, R 2 é preferivelmente R9, R10 , R11_
fenila,
5
R9 , R10, R 11 -piridila ou um N-óxido dos mesmos, ou R9, R10,
R 11 -pirimidila. Quando R 2 for piridila, será preferivelmente 3- ou 4-piridila, e
quando pirimidila, será preferivelmente 5-pirimidila. Os substituintes R 9 e
R 10 são preferivelmente ligados aos membros de anel de carbono adjacen5 tes ao carbono unindo o anel ao restante da molécula e o substituinte R 11
podesrligaquedosmbraneldcoãsubstituídos restantes, por exemplo, como mostrado nas seguintes estruturas:
R10
,
I
R11
10
R9
10
e
N
Ru
Os substituintes R 9 e R 10 preferidos são: (C1-C6)alquila, espe10 cialmente metila; halogênio, especialmente cloro ou bromo, -OH e -NH2.
Quando R2 for fenila, R 11 será preferivelmente hidrogênio ou -OH; quando
R2 for piridila, R 11 será preferivelmente hidrogênio; e quando R 2 for pirimidila, R 11 será preferivelmente hidrogênio, metila ou fenila. Exemplos de grupos R2 particularmente preferidos são como segue:
, VV1.•
"Ano
Me Cl
NH2 Me
Cl
OH
Cl
Cl
Me
M
Me Me
Me Me
N.*N
Me
Me
São também reivindicados compostos antagonistas de CCR5
novos representados pela fórmula estrutural II
R3 R 4
Ra N
R 6
R
Ri
R
7
N
R2
II
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
5
(1) Ra é R 8a-fenila, R8b-piridila, R 8b-tiofenila ou R 8-naftila;
R 1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R2 é R9, R10, R11-fenila; R9 , R10, Rll_heteroarila de 6 membros substituída; R9, R10,I
R • —N-óxido de heteroarila de 6 membros substituído;
R12 , R 13-heteroarila de 5 membros substituída; naftila; fluoreni-
10
A 15
1
- C '‘
_G/ R 14
la; difenilmetila,
R3
C10
R 16
15
R
—C—heteroarila
16
ou R
é hidrogênio,Ci -C6 alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, C3-
cicloalquila, C3-C10 cicloalquil(C1-C6)alquila, R 8-fenila, R8-fenil(C1-C6)
alquila, R 8-naftila, R 8-naftil(C 1 -C6)alquila, R 8 -heteroarila ou R8-heteroaril(C115
C6)alquila;
R4 , R5 , R7 e R 13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila;
R6 é hidrogênio,Ci -C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
R8 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
20 grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,
-CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R 14-fenila, R 14-benzila,
CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), °
SO 2 , -NH2, -NHCOCF3,
-NHCONH(Ci -C6 alquila), -NHCO(Ci -C6 alquila), -NHS02(Ci -C6 alquila),
o
—N
heteroarila de 5 membros e
25
X
X
\-2 , em que X é —O-, -NH- ou —N(CH 3)-;
R 8 a é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
7
grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-,
o
Ã
- N
R 14-fenila, -NHCOCF3, heteroarila de 5 membros e
X
v , em que X é
como definido acima;
R8 b é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
5 grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN,
CF3SO2-,
o
(
o
sO
R 14-benzila,
CH3C(=NOCH3),
CH3C(=NOCH2CH3),
O
-N
-NHCOCF3, heteroarila de 5 membros e
Ã
X
\--/ , em que X é
como definido acima;
10
R9 e R 10 são independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1-C6)alquila, halogênio, -NR 17 R 18 , -OH, -CF3, -OCH3, -Oacila, -OCF3 e -Si(CH3)3;
R11 é R9 , hidrogênio, fenila, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO,
-CH=NOR17 , piridila, N-óxido de piridila, pirimidinila, pirazinila, -N(R 17)
15 CONR19 R 19, -NHCONH(cloro-(C 1 -C6)alquila), -NHCONH((C3-C1)cicloalquil
(C1-C6)alquila), -NHCO(C1-C6)alquila, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alquil)2,
-NHS02(C1-C6)alquila, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)alquila, C3-C10 cicloalquila, -SR", -SOR", -SO2R 20 , -SO2NH(C1-C6 alquila), -0S02(C1-C6)alquila,
-OSO2CF3, hidróxi(C1-C6)alquila, -CON R 17R 18 , -CON(CH2CH2-O-CH3)2,
20
-000NH(C 1 -C6)alquila, -CO2R 17, -Si(CH3)3 ou -B(OC(CH3)2)2;
R12 é (C1-C6)alquila, -NH2 ou R 14-fenila;
R 14 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do
grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6) alquila, -CF3, -CO2R17, -CN, (C1C6)alcóxi e halogênio;
25
R 15 e R 16 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R 15 e R 16 juntos são um grupo
C2-05 alquileno e com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel espiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R 17 , R18 e R
19 são independentemente selecionados do grupo
8
consistindo em H e Cl-Cs alquila; e
R20 • ...
é Ç.;
s .l..
C6
alquila ou fenila; ou
(2) Ra é R8-fenila, R 8-piridila ou R 8-tiofenila;
R15
I
-C
R14
R14
/
R2 é fluorenila, difenilmetila,
5
ou
--heteroarila
R 16
e R1 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10, R11 , R12 , R13 , R14 , R15, R16 ,
R18,
R 17 ,
R 19 e R29 são como definido em (1).
Compostos preferidos de fórmula II são aqueles definidos em
Mais preferidos são aqueles de fórmula 11(1) em que Ra é R 8a10 fenila ou R8-naftila, em que R 8a é -CF3, CF3O- ou halogênio e R 8 é C1 -C6
alcóxi. O substituinte R 8a ou R8 é preferivelmente um substituinte único; é
especialmente preferido que o substituinte R 8a ou R8 esteja na posição 4.
Também preferidos são os compostos de fórmula 11(1) em que R3 é hidrogênio, (C1-C6) alquila, R 8-fenila. R 8-benzila ou R8-piridila; definições mais
15 preferidas para 3Rsão metila, etila, fenila, benzila e piridila. R 1 é preferivelmente hidrogênio. para compostos de fórmula 11(1), R 6 é preferivelmente
hidrogênio ou metila, especialmente metila. R 4 é preferivelmente metila; R 5
7 são cada qual preferivelmente hidrogênio.
R2 na fórmula 11(1) é preferivelmente como definido para fórmu20 la 1, isto é, R9, R10, R11-fenila; R9, R10 , R 11 -piridila ou um N-óxido dos
mesmos, ou R9, R10, R 11 _pirimidila, em que a substituição por R9, R10,
R 11 é como definido acima para compostos preferidos de fórmula 1.
Outro aspecto da invenção é composição farmacêutica para tratamento de HIV compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista
25 de CCR5 de fórmula II em combinação com um veículo farmaceuticamente
aceitável. Outro aspecto da invenção é composição farmacêutica para tratamento de rejeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus
hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla compreen30 dendo uma quantidade eficaz de um antagonista de CCR5 de fórmula II em
combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
eR
9
Ainda outro aspecto desta invenção é um método de tratamento
de HIV compreendendo administrar a um ser humano em necessidade de tal
tratamento, uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CCR5
de fórmula II. Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de re5 jeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro,
artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatite atópica,
psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla compreendendo administrar a
um ser humano em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de
um composto antagonista de CCR5 de fórmula I ou II.
10
Ainda outro aspecto desta invenção é o uso de um antagonista
de CCR5 de fórmula I ou II desta invenção em combinação com um ou mais
agentes antivirais ou outros úteis no tratamento de Vírus da Imunodeficiência Humana para o tratamento de AIDS. Ainda outro aspecto desta invenção
é o uso de um antagonista de CCR5 de fórmula I ou II desta invenção em
15 combinação com um ou mais outros agentes úteis no tratamento de rejeição
a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, doença
do intestino inflamatória, artrite reumatóide ou esclerose múltipla. O CCR5 e
agentes antivirais ou outros que são componentes da combinação podem
ser administrados em uma forma de dosagem única ou podem ser adminis20 trados separadamente; Kit compreendendo formas de dosagens separadas
dos ativos é também contemplado.
• DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 mostra a biotransformação de Vicriviroc em ser humano, macaco e rato após uma dose oral única de 14C-VIC.
25
Figura 2 mostra a comparação de perfis radiocromatográficos
representativos de extrato de plasma em lago após uma administração oral
única de Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
Figura 3 mostra a comparação de perfis radiocromatográficos
representativos de urina em lago após uma administração oral única de Vi-
30 criviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
Figura 4 mostra a comparação de perfis radiocromatográficos
representativos de extrato fecal em lago após uma administração oral única
10
de Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como empregado aqui, os seguintes termos são usados como
definido abaixo a menos que de outra maneira indicado.
Alquila representa cadeias de carbono lineares e ramificadas e
contém de um a seis átomos de carbono.
Alquenila representa cadeias C2-C6 carbono tendo uma ou duas ligações insaturadas, contanto que duas ligações insaturadas não sejam
adjacentes uma a outra.
Fenila substituída significa que o grupo fenila pode ser substitu-
10
ído em qualquer posição disponível no anel fenila.
Acila significa um radical de um ácido carboxílico tendo a fórmula alquil-C(0)-, aril-C(0)-, aralquil-C(0)-, (C3-C7)cicloalquil-C(0)-, (C3C7)cicloalquil-(Ci -C6)alquil-C(0)-, e heteroaril-C(0)-, em que alquila e hete15 roarila são como definido aqui; arila é R 14-fenila ou R 14-naftila; e aralquila é
aril-(C1 -C6)alquila, em que arila é como definido acima.
Heteroarila representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ou 6
átomos ou grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos tendo 1 ou 2 heteroátomos
independentemente selecionados de O, S ou N, o(s) referido(s) heteroáto20 mo(s) interrompendo uma estrutura de anel carbocíclico e tendo um número
suficiente de pi elétrons deslocalizados para fornecer caractere aromático,
contanto que os anéis não contenham átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes. para anéis de heteroarila 6 membros, átomos de carbono podem
ser substituídos por grupos R 9 , R 10 ou R 11 . Átomos de nitrogênio podem
25 formar um N-óxido. Todos os regioisômeros são contemplados, por exemplo, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Grupos heteroarila de 6 membros típicos
são piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e os N-óxidos dos mesmos.
para anéis de heteroarila de 5 membros, átomos de carbono podem ser
substituídos por grupo R 12 ou R 13 . Anéis de heteroarila de 5 membros típi30 cos são furila, tienila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila e
isoxazolila.
Anéis de 5 membros tendo um heteroátomo podem ser ligados
11
por meio da posição 2 ou 3; anéis de 5 membros tendo dois heteroátomos
são preferivelmente ligados por meio da posição 4. Grupos bicíclicos tipicamente são sistemas de anel benzo-fundido derivados dos grupos heteroarila
denominados acima, por exemplo, quinolila, ftalazinila, quinazolinila, benzo5
furanila, benzotienila e indolila.
Pontos de substituição preferidos para anéis de heteroarila de 6
membros em R2 são descritos acima. Quando R 2 for um grupo heteroarila
de 5 membros, os substituintes R 12 e R 13 são preferivelmente ligados aos
membros de anel de carbono adjacentes ao carbono ligando o anel ao res-
10 tante da molécula, 12
eé
Rpreferivelmente alquila; entretanto, se um heteroátomo for adjacente ao carbono ligando o anel ao restante da molécula
(isto é, com em 2-pirrolila), R 12 é preferivelmente ligado a um membro de
anel de carbono adjacente ao carbono ligando o anel ao restante da molécula.
15
Halogênio representas flúor, cloro, bromo e iodo.
Um ou mais, preferivelmente um a quatro, agentes antivirais úteis na tepapia anti-HIV-1 podem ser usados em combinação com um antagonista de CCR5 da presente invenção. O agente ou agentes antivirais podem ser combinados com o antagonista de CCR5 em uma forma de dosa-
20 gem única, ou o antagonista de CCR5 e o agente ou agentes antivirais podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente como formas
de dosagens separadas. Os agentes antivirais contemplados para uso em
combinação com os compostos da presente invenção compreendem inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo e nucleosídeo, inibidores de
25 transcriptase reversa de não nucleosídeo, inibidores de protease e outros
fármacos antivirais listados abaixo não inclusos nestas classificações. Em
particular, as combinações conhecidas como HAART (Terapia Anti-retroviral
Altamente Ativa) são contempladas para uso em combinação com os antagonistas de CCR5 desta invenção.
30
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo e
nucleosídeo" ("NRTI" s) como empregado aqui significa nucleosídeos e nucleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade de transcriptase
12
reversa de HIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 genômico virai em DNA de HIV-1 pró-viral.
NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT) disponível
sob o nome comercial de RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research
Triangle, NC 27709; didanosina (ddl) disponível sob o nome comercial de
VIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabina (ddC)
disponível sob o nome comercial de HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudina (d4T) disponível sob a marca comercial de ZERIT
de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) dispo10 nível sob o nome comercial de EPIVIR de Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) descrito no W096/30025 e disponível
sob a marca comercial de ZIAGEN de Glaxo-Wellcorne Research Triangle,
NC 27709; adefovir dipivoxila [bis(POM)-PMEA] disponível sob o nome comercial de PREVON de Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir
15 (BMS-180194), um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo descrito
nas EP-0358154 e EP-0736533 e sob desenvolvimento por Bristol-Myers
Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, um inibidor de transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sob
desenvolvimento por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada;
20 emitricitabina [(-)-FTC] licenciado por Emory University sob Patente dos Estados Unidos Emory Univ. N9 5.814.639 e sob desenvolvimento por Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (também chamado betaL-D4C e denominado beta-L-2', 3'-dideóxi-5-flúor-citideno) licenciado por
Yale University para Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, o
25 nucleosídeo de purina, dioxolano de (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina descrito
na EP 0656778 e licenciado por Emory University e pela University of Georgia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; e lodenosina (FddA),
9-(2,3-dideóxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de transcriptase reversa com base em purina estável de ácido descoberto pela NIH e
30 sob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA
19428.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de não-nucleo-
13
sídeo" ("NNRTI"s) como empregado aqui significa não nucleosídeos que inibem a atividade de transcriptase reversa de HIV-1.
NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587) disponível sob o nome comercial de VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, o
5 fabricante para Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina
(BHAP, U-90152) disponível sob o nome comercial de RESCRIPTOR de
Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) uma
benzoxazin-2-ona descrito no W094/03440 e disponível sob o nome comercial de SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 1988010 0723; PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida sob desenvolvimento por
Pharmacia e Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (formerly Shionogi #
S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofeni1)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1Himidazol-2-ilmetila descrito no WO 96/10019 e sob desenvolvimento clínico
por. Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (115 (etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona) descoberto por Mitsubishi Chemical Co. e sob desenvolvimento por Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B,
derivados de cumarina descritos na Patente dos Estados Unidos NIH Ng
5.489.697, licenciada para Med Chem Research, que está co-desenvol20 vendo a (+)calanolida A com Vita-Invest como um produto oralmente administrável.
O termo "inibidor de protease" ("PI") como empregado aqui significa inibidores da protease de HIV-1, uma enzima requerida para clivagem
proteolítica de precursores de poliproteína virais (por exemplo, poliproteínas
25 GAG e GAG Pol virais), nas proteínas funcionais individuais encontradas
nas infecções por HIV-1. Inibidores de protease de HIV incluem compostos
tendo uma estrutura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 Dáltons) e caractere de peptídeo substancial, por exemplo, CRIXIVAN (disponibilizado por Merck) bem como inibidores de protease não peptídeos por e30 xemplo, VIRACEPT (disponibilizado por Agouron).
Pls adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959) disponível em cápsulas de gel duras sob o nome comercial de INVIRASE e como
14
cápsulas de gel macias sob o nome comercial de FORTOUASE de Roche
Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponível sob
o nome comercial de NORVIR de Abbott Laboratories, Abbott Park, ILA
60064; indinavir (MK-639) disponível sob o nome comercial de CRIXIVAN de
Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) disponível sob o nome comercial de VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc.,
LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141W94), nome comercial de AGENERASE, um inibidor de protease não peptídeo sob desenvolvimento por Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 e disponível de Gla10 xo-Wellcome, Research Triangle, NC sob um programa de acesso expandido; lasinavir (BMS-234475) disponível de Bristol-Myers Squibb, Princeton,
NJ 08543 (originalmente descoberto por Novartis, Basel, Switzerland (CGP61755); DMP-450, uma uréia cíclica descoberta por Dupont e sob desenvolvimento por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, um azapeptídeo sob
15 desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como um
PI de HIV-1 de 24 geração; ABT-378 sob desenvolvimento por Abbott, Abbott
Park, IL 60064; e AG-1549 um carbamato de imidazol oralmente ativo descoberto por Shionogi (Shionogi #S-1153) e sob desenvolvimento por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
20
Outros agentes antivirais incluem hidroxiuréia, ribavirina, IL-2,
IL-12, pentafusida e Projeto Yissum N 4 11607. Hidroxiuréia (Droxia), um inibidor de trifosfato redutase de ribonucleosídeo, a enzima envolvida na ativação de células T, foi descoberta na NCI está sob desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, como mostrado ter um efeito si-
25 nérgico na atividade de didanosina e foi estudado com stavudina. IL-2 é
descrito em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e Patentes dos
Estados Unidos Chiron N os RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377,
4748234, 4752585, e 4949314 estão disponíveis sob o nome comercial de
PROLEUKIN (aldesleukin) de Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 co30 mo um pó liofilizado para infusão IV ou administração sc em reconstituição e
diluição com água; uma dose de cerca de 1 a cerca de 20 milhões de IU/dia,
sc é preferido; uma dose de cerca de 15 milhões de IU/dia, sc é mais prefe-
15
rido. IL-12 é descrito no W096/25171 e é disponibilizado pela Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 e American Home Products, Madison,
NJ 07940; uma dose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 micrograma/kg/dia, sc é preferido. Pentafusida (DP-178, T-20) um peptídeo
5 sintético de aminoácido 36,descrito na Patente dos Estados Unidos Ng
5.464.933 licenciado por Duke University para Trimeris que está desenvolvendo a pentafusida em colaboração com Duke University; pentafusida age
inibindo a fusão de HIV-1 às membranas alvo. Pentafusida (3-100 mg/dia) é
administrada como uma infusão ou injeção sc contínua juntamente com efa10 virenz e 2 PI's a pacientes de HIV-1 positivo refratários a uma terapia de
combinação tripla; uso de 100 mg/dia é preferido. Projeto Yissum N 9- 11607,
uma proteína sintética com base na proteína HIV -1 Vif, está sob desenvolvimento pré-clínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem
91042, Israel. Ribavirina, 1-6-D-ribofuranosill H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,
15 é disponibilizado pela ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa. Mesa, CA; sua fabricação e formulação são descritas na Patente dos Estados Unidos NP4.211.771.
O termo "terapia anti-HIV-1" como empregado aqui significa
qualquer fármaco anti-HIV-1 descoberto útil para tratamento sozinho de in20 fecções por HIV-1 em ser humano, ou como parte de terapias de combinação de múltiplos fármacos, especialmente as terapias de combinação tripla e
quádrupla de HAART. Terapias anti-HIV-1 típicas adequadas conhecidas
incluem, porém não estão limitadas às terapias de combinação de múltiplos
fármacos tal como (i) pelo menos três fármacos anti-HIV-1 selecionados de
25 dois NRTIs, um PI, um segundo PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos dois fármacos anti-HIV-1 selecionados de, NNRTIs e Pls. Terapias de combinação
de múltiplos fármacos - HAART típicos adequados incluem:
(a) terapias de combinação tripla tais como dois NRTIs e um PI;
ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) terapias de combinação quádrupla tais
30 como dois NRTIs, um PI e um segundo PI ou um NNRTI. Em tratamento de
pacientes naive, prefere-se iniciar o tratamento anti-HIV-1 com a terapia de
combinação tripla; o uso de dois NRTIs e um PI é preferido a menos que
16
exista intolerância aos Pls. A aderência ao fármaco é essencial. Os níveis de
plasma de CD4+ e HIV-1-RNA devem ser monitorados a cada 3-6 meses.
Depois do platô de carga virai, um quarto fármaco, por exemplo, um PI ou
um NNRTI deve ser adicionado. Veja a tabela abaixo em que terapias típicas
são também descritas:
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS FÁRMACOS
ANTI-HIV-1
A. Terapias de combinação tripla
1.
Dois NRTIs 1 + um PI 2
10 2.
Dois NRTIs 1 + um NNRTI 3
B. Terapias de combinação quádrupla
4
Dois NRTIs + um PI + um segundo PI ou um NNRTI
C. ALTERNATIVAS: 5
Dois NRTI 1
Um NRTI 5 + um PI 2
15
Dois P1s6 ± um NRTI 7 ou NNRTI 3
Um PI 2 + um NRTI 7 + um NNRTI 3
RODAPÉS DA TABELA
1.
20
Um dos seguintes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina;
estavudina + lamivudina; estavudina + didanosina; zidovudina + zalcitabina
2.
Cápsulas de gel macias de indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir.
3.
Nevirapina ou delavirdina.
4.
Veja A-M. Vandamne e outro, Antiviral Chemistry & Chemotherapy
25
9:187 nas p 193-197 e Figuras 1 + 2.
5.
Regimes alternativos são para pacientes incapazes de tomar um regime recomendado por causa de problemas de aderência ou toxicidade, e para aqueles que não obtêm êxito ou reincidem em um regime
recomendado. Combinações duplas de nucleosídeo podem induzir à
resistência ao HIV e falência clínica em muitos pacientes.
30
6.
A maioria dos dados obtidos com saquinavir e Ritonavir (cada oferta
de 400 mg).
17
7.
Zidovudina, estavudina ou didanosina.
Agentes conhecidos no tratamento de artrite reumatóide, trans-
plante e doença de enxerto versus hospedeiro, doença inflamatória do intestino e esclerose múltipla que podem ser administrados em combinação com
5 os antagonistas de CCR5 da presente invenção são como segue:
Rejeição a transplante de órgão sólido e doença de enxerto versus hospedeiro: imunossupressores tais como ciclosporina e Interleucina-10
(IL-10), tacrolimus, globulina antilinfócito, anticorpo OKT-3, e esteróides;
doença inflamatória do intestino: IL-10 (veja. US 5.368.854), es10
teróides e azulfidina;
artrite reumatóide: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteróides e mofetila de micofenolato;
esclerose múltipla: interferon-beta, interferon-alfa, e esteróides.
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes for-
15 mas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros e rotâmeros). A invenção contempla todos os tais isômeros tanto em
forma pura quanto em mistura, incluindo misturas racêmicas.
Certos compostos serão acídicos na natureza, por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo hidroxila fenólico ou carboxila.
20 Estes compostos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais podem incluir sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro
e prata. São contemplados também sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amônia, alquil aminas, hidroxialquilaminas, Nmetilgiucamina e similares.
25
Certos compostos básicos também formam sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos. Por exemplo, os átomos de pirido-nitrogênio podem formar sais com ácido forte, ao mesmo tempo que compostos tendo substituintes básicos tais como grupos amino também formam sais com ácidos mais fracos. Exemplos de ácidos adequados
30 para formação de sal são clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malônico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metanossulfônico e outros ácidos mineral e carboxílico bem conhecidos por a-
18
queles na técnica. Os sais são preparados contatando-se a forma de base
livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal
na maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas
tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tais
como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato
de sódio. As formas de base livre diferem de suas formas de sal respectivas
um pouco em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, porém os sais de ácido e base são de outra maneira equivalentes a suas respectivas formas de base livre para os propósitos da invenção.
10 Todos os tais sais de ácido e base pretende-se que sejam sais
farmaceuticamente aceitáveis no escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos
correspondentes para propósitos da invenção.
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos proce15 dimentos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos procedimentos descritos nos seguintes esquemas de reação, pelos métodos descritos nos exemplos abaixo, e empregando-se os métodos descritos nos W096/26196 e
W098/05292.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos aqui
20 pelas abreviações indicadas: tetraidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol
(MeOH); ácido acético (HOAc ou AcOH); acetato de etila (EtOAc); N,Ndimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); 1-hidróxi-benzotriazol
(HOBT); ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA); trietilamina (Et3N); éter de dietila (Et20); dimetilsulfóxido (DMSO); e cloridrato de carbodiimida de 1-(325 dimetilaminopropil)-3-etila (DEC). RT é temperatura ambiente, e TLC é cromatografia de camada fina. Me é metila, Et é etila, Pr é propila, Bu é butila,
Ph é fenila, e Ac é acetila.
19
Esquema 1
R
R3 R4
R3 R4
R3
)■
a
Á Á
R N COOCH3
NH2
1
b
RÁ N ÁCOOCH 3
3 oj..C1
H
2
R3
)•■
3 c R N
NH
O
4
R3 R4
R3 R4
5
e
f
RN
6
R3 R4
5
RÂ N
LN
7
g
IA
R3 R4
h
RÂ N)
ÇI\J
NBoc
8
9
NBoc
R3 R4
R N
10
IB
BNH
Reagentes e condições: a: R 4CH(OSO2CF3)CO2CH3, base
(por exemplo, K2CO3); b: CICH2COCI; c: NH3; d: NaBH4-BF3; e: N-Boc-4piperidona, NaBH(OAc)3; CF3CO2H; g: acilação; h: N-Boc-4-piperidona,
5 Ti(OPr-i)4, Et2AICN; CH3MgBr.
No Esquema 1, uma benzilamina (1), em que R e R 3 são como
definido acima e R 1 é hidrogênio, é convertida por meio de (2) e (3) à dicetopiperazina (4), em que R4 é como definido acima, que é reduzido à piperazina (5). Dependendo do substituinte R6 desejado, este é processado de
10 duas maneiras. Aminação redutiva fornece (6), que pode ser desprotegido
para (7) e finalmente acilado para os compostos de fórmula IA em que R 5 e
R 6 são H; alternativamente, uma reação Strecker modificada em (5) fornece
o aminonitrilo (8), que, após tratamento com metila Grignard para fornecer
(9), desproteção para (10) e N-acilação final fornece os compostos de fórmu-
15
la IB em que R 5 é H e° R 6 é metila. Acilação de (7) e (10) é realizada sob
20
condições padrão, por exemplo, com um composto R 2COOH e reagentes
tais como DEC e HOBT. Uso de um composto quiral de fórmula 1, por exemplo, benzilamina 4-substituída por (S)-metila, e um lactato quiral na etapa a, por exemplo, triflato de (R)-lactato de metila, resultará em compostos
quirais de fórmulas IA e IB.
Esquema 2
R3
R
R
11
R4
R3
R3
R
OH
OSO2CH3
\ R6
R3 R4 /R4
HNN
9a
HN NBoc
R
NR
6
rN
m
NBoc
14
13
12
f R N
ID 9 "4-
R3 R 4
1
NBoc
R 3 R4
e-g
R N
Boc
5a
. IC
NH
Reagentes: j: oxaborazolidina, BH3; k: CH3SO2CI, base; I: CF3CO2H.
No Esquema 2, os compostos são preparados por um processo
de alquilação em um derivado de piperazina pré-formado. Por exemplo,
10 compostos preferidos com a estereoquímica S,S podem ser obtidos desta
maneira por redução quiral de uma cetona (11) para o álcool (12), ativação
como o mesilato, e deslocamento com inversão por tratamento com uma
piperazina adequada, que pode ser mono-protegida, em cujo caso a elaboração final requer desproteção seguida pelas etapas descritas em (e) - (g)
15 no Esquema 1 para obter IC, ou pode ser elaborado antes da etapa de deslocamento, em cujo caso as etapas finais são (f) e (g) (desproteção e acilação) como no Esquema 1 para obter ID.
Esquema 3
R4
FINJ )
6
RCHO
CF 3 CO2H;
N R
NaBH(OAc)3
NBoc
formação
de am ida
15 NBoc
21
Para compostos onde R 3 e R 1 são cada qual H, a rotina de alquilação do Esquema 2 ou um método de aminação redutiva como tipificado
no Esquema 3 pode ser usado.
Esquema 4
R4
R3 R4
RR 3 CHCI
HN ) 1
6
N R
N-desbloqueio;
R^N
R6
formação
de amida
NBoc
1
Nal, base
NBoc
Para compostos de diarila, em que R e R 3 são cada qual arila,
um método de alquilação como tipificado no Esquema 4 é preferido.
Esquema 5
NC CH3
CH3
CHO FIN .,
Et2_11„,_
AICN
+ ÇNBoc
CF3 0
CF3O
N'
Ç.NBoc
CH3CH2 CH3
1 MgBr2 NaBH(OAc)3
NBoc
CF3O
I
NaN(TMS)2;
V
CH3CH2I
rir' CH3
t‘i )
2. isômeros separados 0F30
CH3
NBoc
Piperazinas de fórmula 14, especialmente aquelas em que R 3 é
C2-C6 alquila ou benzila, podem também ser obtidas por um processo em
R3
10 que a porção
R1
é
introduzida como mostrado acima por uma seqüên-
cia de alquilação-decianação. A reação é exemplificada para compostos em
que R é CF30-fenila, R 1 é hidrogênio, R 3 é atila e R4 é metila, porém empregando-se materiais de partida apropriados, outros compostos de fórmula
14 podem ser similarmente preparados.
22
Esquema 6
R3
R
).
R5
OH
NBoc
O
N
NH
18
4
o
R3
R5
NBoc
O
O
21
R5
R'
19
20
Reagentes: m: BOC2O, base; n: R 6 MgBr; o: CCI3CO2H, NaBH3CN;
p: CF3CO2H; q: NaBH4, BF3.
Como mostrado no Esquema 6, compostos transportando um
5 grupo alquila adicional em R5 no anel de piperazina podem ser preparados a
partir dos intermediários de dicetopiperazina (4) do Esquema 1. (4) é ativado
por conversão para o composto de. N(t-butoxicarbonila) (17); adição de um
reagente Grignard e redução seqüencial, desproteção e redução de lactam
fornece (21), que pode ser usado para preparar compostos de fórmula I da
10 maneira descrita para intermediário (5) no Esquema 1.
Esquema 7
N NBoc
N NBoc
H2N(0)C
NC
N NBoc
N NH
N NBoc
Cl
N NBoc
N NH
p-CIC6H4H2C
Ph
Muitas piperazinas em que R é R 8 -fenila (ou seus derivados de
Boc) mostradas no Esquema 1 podem ser obtidas de um intermediário comum, em que R 8 é I. Diversos exemplos são mostrados no esquema acima,
23
em que R8 é convertido para CI, CN, -C(0)NH2, H, Ph e p-CIC6H4CH2-.
Procedimentos detalhados para estas conversões são fornecidos nos exemplos abaixo. A piperazina ou BOC-piperazina resultante é em seguida tratada como mostrado no Esquema 1.
5
Esquema 8
HN )
ÇN
OH
Br
CH2 O
22
Alguns compostos da invenção podem ser obtidos por um método Mannich, como mostrado no esquema específico do Esquema 8.
Compostos úteis nesta invenção são exemplificados pelos seguintes exemplos preparativos, que não devem ser construídos para limitar o
10 escopo da descrição. As séries de reação mecanística alternativas e estruturas análogas no escopo da invenção podem ser evidentes para aqueles versados na técnica.
Exemplo 1
A. R2 = 2,6-Me2-C6H3
B. R2 = 2-Me-6-NH2-C6H3
O C. R2 = 2-NH2-6-CI-C6H3
R2
Etapa 1: Agitar R-lactato de metila (5,0 g) em CH2Cl2 (40 ml) a
15 —70°C e adicionar anidrido trfluorometanossulfônico (7,6 ml), em seguida
2,6-lutidina (7,8 ml). Remover o resfriamento, agitar 0,5 hora, lavar com 2N
de HCI e adicionar a solução orgânica à 4-bromobenzilamina de (S)-metila
(9,0 g) e K2CO3 (11,2 g) em água (60 ml). Agitar 20 horas em temperatura
ambiente, secar a fase orgânica sobre K2CO3, evaporar e cromatografar em
20 sílica-gel com Et2O-CH2Cl2 para fornecer o produto desejado (7,50 g) como
um óleo espesso.
Etapa 2: Refluxar o produto da etapa 1 (7,5 g) em 1,2-
dicloroetano (40 ml) e CICH2COCI (5,0 ml) durante 5 horas, em seguida e-
24
vaporar e usar o resíduo resultante diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: Agitar o produto da etapa 2 em DMSO (80 ml), água
(10 ml) e Nal (8 g), resfriar em gelo, adicionar solução de NH4OH concentrada (15 ml) e agitar em temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionar
água (200 ml) gota a gota, coletar o sólido, lavar bem com água e secar a
70°C/5 mm para fornecer a dicetopiperazina, adequada para a próxima etapa.
Etapa 4: Agitar uma mistura do produto da etapa 3 (6,8 g), 1,2-
dimetoxietano (60 ml) e NaBH4 (3,4 g) sob N2, adicionar BF3.0Et2 (6,8 ml)
10 gota a gota, em seguida aquecer a 100°C durante 10 horas. Resfriar e adicionar CH3OH (20 ml) gota a gota, seguido por HCI concentrado (30 ml).
Aquecer a 100°C durante 1 hora, resfriar, basificar com excesso de 2N de
NaOH e extrair com EtOAc. Secar sobre K2CO3 e evaporar para obter a
piperazina (5,85 g), adequada para a próxima etapa.
15
Etapa 5: Agitar durante 20 horas em temperatura ambiente uma
mistura do produto da etapa 4 (5,48 g), N-Boc-4-piperidinona (4,32 g), HOAc
(1,15 ml), CH2Cl2 (80 ml) e boroidreto de triacetóxi de sódio (NaBH(OAc)3)
(8,3 g). Adicionar solução de Na2CO3 aquosa em excesso lentamente, agitar durante 0,5 hora, separar e filtrar a fase orgânica por meio de uma almo20 fada de sílica-gel, lavando com 10:1 de CH2Cl2-Et20 para eluir todo o produto. Evaporar e dissolver o resíduo em Et20 (100 ml). Agitar e adicionar
uma solução de 4M de HCI em 1,4-dioxano (10 ml) gota a gota. Coletar o
sólido, lavar com Et20, e agitar com CH2Cl2 e NaOH aquoso em excesso.
Secar a fase orgânica sobre K2CO3 e evaporar para obter o produto dese25 jado (5,45 g).
Etapa 6: Agitar em temperatura ambiente durante 2 horas uma
mistura do produto da etapa 5 (1,5 g) e TFA (4 ml). Evaporar, dissolver em
CH2Cl2 e lavar com solução de 1N de NaOH em excesso. Secar sobre
K2CO3 e evaporar para obter o produto (1,15 g).
30
Composto 1A: Seguindo o procedimento padrão, reagir o produ-
to da etapa 6 com cloreto de 2,6-dimetilbenzoíla em CH2Cl2 e NaOH aquoso, e converter o produto no cloridrato. Ponto de fusão de 185 - 192°C (de-
25
composição). HRMS encontrada: 498.2130; MH + Calculada: 498.2120.
Composto 1 B: Seguindo o procedimento padrão ; acoplar o pro-
duto da etapa 6 com ácido 2-amino - 6-metilbenzóico empregando - se HOBT e
DEC com diisopropiletilamina em DMF, purificar a amida por TLC preparati5 va e converter no cloridrato. Ponto de fusão de 188 -196°C (decomposição).
HRMS encontrada: 499.2069; MH + Calculada: 499.2072.
Composto 1 C: Seguindo o método acima , acoplar o produto da
etapa 6 com ácido 2 - amino - 6-clorobenzóico e converter após purificação no
10
cloridrato. Ponto de fusão de 192-200°C (decomposição). HRMS encontrada: 519.1530; MH + Calculada: 519.1526.
Exemplo 2
A. R2 = 2,6-Me2C6H3
B. R2 = 2-NH 2-6-CI-C6H3
N^
LN
R
C. R2 = 2-Me-6-OH-C6 H3
D. R 2 = 2-Me-6-NH 2C6H3N^
O
Etapa 1: Agitar o produto do Exemplo 1, etapa 4 (1,00 g), N-tbutoxicarbonil-4-piperidinona (0,77 g) e isopropóxido de titânio (IV)
(Ti(OiPr) 4)
(1,00 g ) durante 20 horas em temperatura ambiente em CH2Cl2
15 (15 ml ), refluxar durante 3 horas e resfriar para a temperatura ambiente. Adicionar cianeto de dietilalumínio (Et2AICN) ( 4,2 ml de 1M de solução de tolueno) e agitar durante 5 dias em temperatura ambiente sob N2 seco . Preparar em CH2Cl2-NaOH aquoso, secar e evaporar a fase orgânica e cromatografar em sílica-gel com CH2Cl2-CH3OH (100:1) para obter o produto dese20 jado (0,72 g).
Etapa 2: reagir o produto da etapa 1 (0,70 g) em THF seco (15
ml) sob N2 com CH3MgBr (4 ml de solução.de 3M de Et20) em temperatura
ambiente durante 20 horas. Preparar em EtOAc - água e filtrar a fase orgânica por meio de sílica-gel, lavando com EtOAc. Evaporar para obter o produto
25 desejado (0,65 g).
Etapa 3: Desproteger o produto da etapa 2 com TFA de acordo
com o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 6.
Composto 2A: reagir o produto da etapa 3 com cloreto de dime-
26
tilbenzoíla como descrito no Exemplo 1 e converter no sal de HCI. Ponto de
fusão de 180-187°C (decomposição). HRMS encontrada: 512.2272; MH +
Calcud:512.76
Composto 2B: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-amino-6-
clorobenzóico como descrito no Exemplo 1, purificar o produto bruto por TLC
preparativa e converter no sal de HCI. Ponto de fusão de 195-200°C (decomposição). HRMS encontrada: 535.1662; MH + Calculada: 535.1652.
Composto 2C: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-hidróxi-
6-metilbenzóico como descrito no Exemplo 1, purificar o produto bruto por
10 TLC preparativa e converter no sal de HCI. Ponto de fusão de 206-210°C
(decomposição). HRMS encontrada: 514.2067; MH + Calculada: 514.2069.
Composto 2D: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-amino-6-
metilbenzóico empregando-se um procedimento similar àquele descrito no
Exemplo 1, purificar o produto bruto por TLC preparativa e converter no sal
15 de HCI. Ponto de fusão de 202-209°C (decomposição). HRMS encontrada:
513.2227; MH + Calculada: 513.2229.
Exemplo 3
110
A. R2 = 2,6-di-Me-C 6H3
B. R2 = 2-NH2-6-CI-C6H3
N
1
ÇN
R2
C. R2 =
2,4-di-Me-3-piridila
O
Etapa 1: refluxar e agitar uma mistura de cloridrato de éster de
metila de S-alanina (14 g), Na2CO3 anidroso (60 g), CH3CN seco (125 ml),
20 clorodifenilmetano (22,3 g) e Nal (5 g) durante 6 horas. Resfriar, adicionar
gelo-H20 e extrair com Et20 (350 ml, em seguida 50 ml). Combinar os extratos de Et20 e lavar com porções de 1N de HCI aquoso: 200 ml, 100 ml,
em seguida 4 x 10 ml. Combinar os extratos de ácido aquosos, agitar e adicionar Na2CO3 em excesso em pequenas porções até a mistura tornar-se
25 básica. Extrair com Et20, secar sobre MgSO4 e evaporar para obter o composto de N-difenilmetila (23,2 g).
Etapa 2: refluxar todo o composto acima com CICH COCI (10
27
ml) em dicloroetano (60 ml) durante 4 horas. Evaporar, e co-evaporar com
tolueno (20 ml). Dissolver o resíduo em CH2Cl2 (200 ml), agitar durante 0,5
hora com carbono ativado (10 g), filtrar e evaporar. Agitar o resíduo com resfriamento com gelo em DMSO (200 ml) e gradualmente adicionar NH3 a5 quosa concentrada (100 ml), em seguida Nal (10 g). Agitar em temperatura
ambiente durante 20 horas. Adicionar água gelada (500 ml), coletar o sólido,
lavar bem com água, em seguida com diversas pequenas porções de uma
mistura de 10:1 de hexano-Et20, e secar a 50°C com vácuo elevado para
obter a dicetopiperazina sólida (15,5 g). Recristalizar uma pequena amostra
10 de CH2Cl2-hexanos: Ponto de fusão de 186 - 188°C; [a]D 20 = +272,6Q.
Etapa 3: Agitar o produto da etapa 2 (4,0 g) em dimetoxietano
(40 ml) e NaBH4 (1,6 g) sob N2 e adicionar BF3.0Et2 (3,2 ml) lentamente.
Refluxar durante 20 horas. Resfriar e adicionar CH3OH (10 ml) gota a gota,
em seguida HCI concentrado (15 ml). Refluxar durante 2 horas, e preparar
15 em excesso 2N de NaOH aquoso e extrair com CH2Cl2. Secar sobre
K2CO3 e evaporar. Cromatografar em sílica, eluindo com misturas de
CH2Cl2-CH3OH, e finalmente com 5:1:0,1 de v/v/v de CH2C12:CH3OH:
NH4OH. Combinar e evaporar as frações de produto para obter o produto
desejado (1,95 g) como uma goma amarela pálida.
20
Etapa 4: Agitar uma mistura do produto da etapa 3 (0,50 g), N-
aliloxicarboni1-4-piperidona (0,40 g), CH2Cl2 (5 ml) e NaBH(OAc)3 (0,70 g)
em temperatura ambiente durante 20 horas. Preparar em CH2Cl2 e NaOH
aquoso em excesso, secar sobre MgSO4, evaporar e isolar o produto por
TLC preparativa, eluindo com 10% de Et20 em CH2Cl2, para obter o com25 posto desejado (0,80 g) como um óleo, contaminado com uma pequena
quantidade de cetona de partida, porém adequada para a próxima etapa.
Etapa 5: Agitar uma mistura do produto da etapa 4 (0,80 g),
CH3CN (20 ml), água (5 ml) e piperidina (1,5 ml). Adicionar tri(4-sulfofenil)
fosfina (0,072 g) e acetato de paládio (II) (0,02 g) e agitar em temperatura
30 ambiente sob N2 durante 2 horas. Preparar com NaOH aquoso, extrair com
5:1 de v/v de tolueno:CH2Cl2, secar sobre K2CO3 e evaporar para obter um
óleo amarelo, adequado para acilação.
28
Composto 3A: Agitar e refluxar uma mistura do produto da etapa
5 (0,10 g), N-(2,6-dimetoxibenzoil)-4-piperidinona (0,10 g), CH2Cl2 (2 ml) e
NaBH(OAc)3 (0,15 g) durante 2,5 horas, resfriar, e preparar com CH2Cl2 e
NaOH aquoso. Secar sobre MgSO4, evaporar e isolar o produto principal por
5 TLC preparativa, eluindo com 3:1 de v/v de Et20:CH2C12 • Precipitar o cloridrato para obter o composto desejado como o sal de HCI (0,13 g). Ponto de
fusão de 173-177°C (decomposição). HRMS encontrada: 482.3175; MH +
Calcud:482.317
Composto 3B: acoplar o produto da etapa 5 com ácido 2-amino-
10 6-clorobenzóico empregando-se DEC-HOBT como descrito no Exemplo 1,
isolar o produto por PTLC e precipitar o cloridrato para fornecer o composto
3B. Ponto de fusão de 188-195°C (decomposição). HRMS encontrada:
503.2567; MH + Calculada: 503.2578.
Composto 3C: acoplar o produto da etapa 5 com ácido 2,4-
15 dimetilnicotínico empregando-se DEC-HOBt como descrito acima, isolar o
produto por PTLC e precipitar o cloridrato para fornecer composto 3C. Ponto
de fusão de 180-188°C (decomposição). HRMS encontrada: 483.3114; MH +
Calcud:483.12
Empregando-se os procedimentos similares àqueles descritos
20 acima, os seguintes compostos foram preparados:
0
CH3 3D: Ponto de fusão de 85-89°C; HRMS (MH+)
encontrada: 496.3343
175°C
CH3 3E; Ponto de fusão de 170-
29
3F; Ponto de fusão de 180-185°C
Exemplo 4
F3C
IÓN
O NH2
Etapa 1: Uma solução de acetofenona de 4-trifluorometila (1,88
g; 10 mmols) em THF seco (10 ml) foi resfriada em um banho de gelo e tra5 tada com oxaborolidina de (S)-2-metila sólida recentemente preparada (0,54
g; 2 mmols). Após 10 minutos, uma solução de 2M de complexo de sulfeto
de metila-borano (3 ml; 6 mmols) em THF foi adicionada gota a gota durante
5 minutos. TLC no final de 30 minutos mostrou que o material de partida foi
convertido para um produto mais polar. A reação foi resfriada bruscamente
10 com cerca de 5 ml de CH3OH cuidadosamente até a efervescência ser interrompida; os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em
CH2Cl2 e lavado com 1N de HCI, água, 10% de solução de NaHCO3 e salmoura. Concentração em vácuo forneceu 2g de uma goma amarela. Cromatografia de sílica-gel instantânea (FSGC) empregando-se 10-20% de EtOAc
15 em hexanos forneceu o álcool quiral desejado (1,6 g; 84%) como um óleo
incolor. TLC Rf = 0,6 em 25% de EtOAc:hexanos.
Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (1,55 g; 8,6
mmols) em 10 ml de CH2Cl2 resfriado em um banho de gelo foram adicionados Et3N (2,3 ml; 16,32 mmols) e CH3SO2CI (0,87 ml; 10,6 mmols) para
20 formar uma solução branca turva. A reação foi resfriada bruscamente com
água e o produto orgânico foi extraído com CH2Cl2, lavando com água, 1N
de HCI, 10% de solução de NaHCO3 e salmoura. Concentração em vácuo
forneceu o mesilato quiral (2,1 g; 96%) como um óleo amarelo pálido. TLC
Rf = 0,6 em 25% de EtOAc:hexanos.
30
Etapa 3: Uma solução do produto da etapa 2 (2,1 g; 7,8 mmols),
a piperazina de 2(S)-metila protegida por N-BOC (1,56 g; 7,8 mmols — preparada a partir da reação de piperazina de 2(S)-metila comercial com N(terc-butóxi-carbonilóxi)ftalimida) e piperidina de 2,2,6,6-tetrametila (1,34 ml;
5 8 mmols) em 14 ml de CN3CN seco foram aquecidas ao refluxo até TLC indicar completo desaparecimento do mesilato (16 h). A mistura reacional foi
resfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (50 ml) e lavada
com água (3 x 100 ml) e salmoura. O extrato orgânico foi secado sobre MgSO4 sólido e em seguida concentrado para obter 2,8 g de uma goma amare10 la. FSGC (20% de EtOAc em hexanos) serviu para isolar o (S,S)diastereômero desejado (1,5 g; 52%) e seu epímero benzílico, o (R,S)diastereômero (0,5 g; 17%) para uma produção de 69% combinada. TLC Rf
= 0,75 (S,S) e 0,56 (R,S) em 25% de Et0Ac:hexanos.
Etapa 4: TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do produto da
15 etapa 3 em 12 ml de CH2Cl2 e a solução amarela-laranja resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. A reação foi resfriada bruscamente adicionando-se 1N de solução de NaOH para ajustar o pH para 10,
preparação extrativa em CH2Cl2 forneceu 1,1 g de um xarope amarelo.
FSGC empregando-se 10% de CH3OH em CH2Cl2 removeu a impureza
20 menos polar e eluição de gradiente com 1% de Et3N em 10% de CH3OH:
CH2Cl2 foi necessária para eluir a amina livre desejada do diastereômero
(S,S). Produção = 0,9 g (75%). TLC Rf = 0,5 em 10% de CH3OH:CH2C12.
Etapa 5: Uma solução incolor do produto da etapa 4 (0,9 g; 3,3
mmols), 4-piperidinona (0,86 g; 4,3 mmols), NaB(OAc)3H (1,05 g; 4,95
25 mmols) e AcOH glacial (80 gl) em 8 ml de CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambiente durante um dia. TLC indicou ausência de material de partida. A
mistura reacional foi diluída com 50 ml de CH2Cl2, lavada com 1N de solução de NaOH, água (2 x) e salmoura. O extrato de CH2Cl2 foi secado sobre
MgSO4 anidroso e concentrado para obter 1,7 g de óleo amarelo. FSGC
30 (25% de acetona em hexanos) foi usada para isolar o produto puro (1,3 g;
86%) como uma espuma branca. TLC Rf = 0,6 em 25% de acetona/hexanos.
Etapa 6: TFA (5 ml) foi adicionado a uma solução do produto da
31
etapa 5 (1,3 g; 2,87 mmols) em CH2Cl2 (10 ml) e a solução amarela-laranja
resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A reação foi
resfriada bruscamente com 1N de solução de NaOH e o pH foi ajustado para
10. O produto orgânico foi extraído em 50 ml de CH2Cl2 e lavado com água,
5 em seguida salmoura e secado sobre MgSO4. A concentração forneceu a
amina livre (0,98 g; 98%) como um xarope amarelo. TLC Rf = 0,1 em 25%
de acetona/hexanos.
Etapa 7: O produto da etapa 6 (0,78 g; 2,21 mmols), DEC (0,65
g; 3,4 mmols), HOBT (0,46 g; 3,4 mmols) e ácido 2-amino-6-cloro benzóico
10 (0,51 g; 2,9 mmols) foram dissolvidos em 8 ml de CH2Cl2 ao qual foi adicionada amina de diisopropiletila (0,7 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A análise de TLC mostrou ausência de material de partida e formação de duas manchas sobrepostas de polaridade média (rotômeros da amida impedida) como o produto principal. O produto bru15 to (1,3 g) foi isolado por preparação extrativa e purificado através de FSGC
empregando-se 25% de acetona em CH2Cl2 como eluente para fornecer o
composto do título (0,88 g; 80%) como uma espuma amarela pálida. TLC Rf
= 0,45 e 0,5 em 25% de acetona:CH2Cl2.
Uma solução de cloreto de hidrogênio em Et20 (1M; 3 ml) foi
20 adicionada a uma solução da base livre do composto do título (0,76 g; 1,54
mmol) em CH2Cl2 (5ml) para obter um precipitado branco intravenoso. Após
agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, os voláteis foram removidos em um evaporador giratório e o resíduo branco foi suspenso em tolueno
seco (3 x 10 ml) e azeotropado. O sólido branco desse modo obtido foi sus25 penso em Et20 seco contendo 10% de EtOAc, agitado durante 30 minutos,
filtrado e lavado com Et20 (100 ml). O sal de HCI do composto do título foi
secado sob vácuo elevado para produzir um sólido não totalmente branco
(0,88 g; 95%). Ponto de fusão: 205-210°C.
O produto da etapa 6 foi convertido em outras amidas (4A-4E)
30 como descrito na Etapa 7 empregando-se os ácidos carboxílicos associados. Dados físicos para compostos 4-4E tendo as seguintes estruturas são
como seguem:
32
Nj
em que R8 e R2 são como definido na tabela:
Ponto de fusão
(°C)
HRMS WH)
+
...•••®
NH2
205-210
509.2295
10
NH2
192-195
489.2841
203-206
490.2681
Exemplo
R8
R2
4
CF3
4A
CF3
4B
CF3
•,.....
OH
4C
CF3
10
186-190
488.2902
4D
CF3
,
207-210
489.2851
4E
CF3
152
505
4F
CF3
--
490.2796
i
--- dN-0
Exemplo 5
Cl
F3C0
24
N
Ç„NBOC +
HNN—\NBOC
\__/ F3CO
DMF / TMP / 100 °C
25a
F3C0
1:1
Nj
F3C0
Ç,NBOC
25a
N
Ç,.NBOC
25b
../"■1
F3CO
R2
Ex. 5
o
Uma solução do cloreto de benzila racêmico 24 (1,26 g, 5,62
33
mmols) que foi preparado recentemente a partir do carbinol correspondente,
a piperazina de 2(S)-metila (1,12g, 5,62 mmols) e piperidina de 2,2,6,6tetrametila (TMP) (1,9 ml, 11,2 mmols) foram dissolvidos em DMF seco (2
ml) e aquecidos para 100-110°C (temperatura interna) durante 10 horas. A
5 análise de TLC mostrou ausência do 24 e formação de dois produtos bem
separados. A mistura foi diluída com água e os orgânicos foram extraídos
em Et20. O extrato orgânico foi lavado com NH4CI saturado e salmoura e
concentrado em vácuo para obter 2 g do produto bruto. Cromatografia instantânea em sílica-gel e eluição primeiro com 25% de Et20-hexano seguido
10 por 25% de Et0Ac-hexano forneceram -0,5 grama de 25a e -0,5 grama de
5b respectivamente (-45% de produção combinada). TLC Rf = 0,6 (para
25a) e 0,4 (para 25b) em 25% de EtOAc-hexanos.
25a purificado foi tratado como descrito previamente para obter
os produtos finais 5 a 5F tendo a fórmula.
,
F3CO
N
o
15 em que R2 é como definido na tabela:
Exemplo
R2
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
208-212
519.2958
198-203
535.2913
233 (sharp)
539.2390
190
575.1800
N
4N
5A
5B
1
00
NH2
..,,p
C
_o
5C
Cl
34
Exemplo
R2
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
253
558.1887
202
519.2964
190
535.2901
198-203
--
205-210
--
c
5D
.I
CI
5E
i
\n\1
_O
5F
N
5g
‘Ilyç
L7
5H
Exemplo 6
Etapa 1:
CHO
CN
HN NBOC
N
ÇNBOC
F3C0
26
Ti(OiPr) 4 / Et2AICN F3C0
27
1) NaHMDS / Et-I
27
2) Na(OAc)3BH
MgBr2 : Et20 / CH3CN
F3C0
,NBOC
28a. (S,S)-Diastereômero
28b. (R,S)-Diastereômero
Uma mistura do aldeído 26 (3,9 g, 20,5 mmols), 2(S)-metil-NBOC-piperazina (4,1 g, 20,5 mmols) e Ti(OiPr)4 (6,1 mL; 20,5 mmols) em 40
35
ml de CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.
Et2AICN foi introduzido e agitado durante mais um dia. A mistura reacional
foi processada como descrito anteriormente para obter 4,71 gramas (58%)
do ciano amina 27 após FSGC (TLC Rf = 0,45/0,5 para diastereômeros ob5 servados com 25% de Et20-hexanos como solvente).
Etapa 2: Hexametildissilazida de sódio (1M; 3,1 ml) foi adiciona-
da a uma solução de 27 (1 g; 2,5 mmols) em THF seco resfriado em um banho de gelo seco/acetona. A solução amarela brilhante resultante foi tratada
com CH3CH2I (7,5 mmols; 0,6 ml). O banho de gelo seco foi removido e a
10 reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos seguido
por aquecimento suave em um banho de água quente (40°C) durante
30 minutos. TLC indicou duas manchas bem separadas. Preparação extrativa padrão e purificação por FSGC forneceram dois compostos alquilados
(produção combinada: 0,7 g; 70%). TLC Rf = 0,6 e 0,4 (25% de EtOAc/ he15 xanos).
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi agitada com NaBH(OAc)3 (2x)
e MgBr2:OEt2 (1x) em CH3CN durante um dia. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água, os orgânicos foram extraídos em EtOAc e processados para obter 0,8 grama do produto bruto. FSGC (25% de EtOAc20 hexanos) forneceu -0,4 grama de cada diastereômero (produção combinada
-100%). TLC Rf = 0,55 (28a) e 0,45 (28b) em 25% de EtOAc-hexanos.
Etapa 4: Composto 28a (S,S-diastereômero) foi processado por
meio da seqüência de etapa 5 usual para completar a síntese de compostos
de Exemplo 6, 6A e 6B com um grupo ipso-metila bem como compostos 6C
25 e 6D que não têm o grupo ipso-metila:
36
Exemplo
R6
6
CH3
R2
Ponto de fusão
(°C)
MS (MH +)
204
549.5
253
589.4
260
534.4
225
520.4
215
575.4
H3
I
CH3
.__w
C
.0
6A
CH3
CI
H
6B
3g
,.
.., ij
CH3
C H3
gai
H3
6C
H
C H3
.
,_s‘r
C
CI
6D
H
‘
gi.-
Exemplo 7
A síntese de compostos com um grupo R 8 alquila ou arilsulfoniIa na posição para iniciou com a acetofenona para-substituída correspondente que foi tratada como no Exemplo 4, etapas 1-6 para obter a sulfona
contendo compostos do Exemplo 7 tendo a fórmula
37
LN
em que R8 e R2 são como definido na tabela:
Exemplo
R8
7
H3CSO2-
Ponto de fusão
(°C )
HRMS (MH+)
00
220-225
498.2790
110
212-215
519.2197
R2
c
7A
H3CSO2-
NH2
•
7B
• IW
11$
190 (dec.)
604.2861
7C
• 00
•
178 (dec.)
625.2246
170 (dec.)
605.2799
170 (dec.)
609.2540
200 (dec.)
612.2336
158 (dec.)
644.1735
197 (dec.)
514.2847
NH2
7D
• [0.1 g
.
..••• 1
OZ
NH2
•
7E
7F
NH2
• W
1W
110
•
•
7g
7H
,
Cl
• W
H3CSO2-
Exemplo 8
F3C
Cl
i
H3C\iN,CH3
N,.* N
38
Etapa 1: Uma solução do produto do Exemplo 4, etapa 4 (1,25
g; 4,6 mmols), N-BOC-4-piperidinona (0,91 g; 4,6 mmols) e (Ti(OiPr)4) (1,4
ml; 4,6 mmols) em 10 ml de CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambiente
durante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com Et2AICN
(5,5 ml; 1M de solução em tolueno) e a agitação continuada durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e agitada com solução de
NaHCO3 saturada (10 minutos) e as camadas foram separadas tanto quanto
possível. A camada orgânica turva (de camada aquosa inseparável) foi tratada com Celite em excesso e filtrada, lavando a massa filtrante com EtOAc.
10 As camadas filtradas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com
água e salmoura, secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada para obter
2,16 g (98%) de uma goma ambarina.
Etapa 2: A amina Strecker da etapa 1 (2,16 g) foi dissolvida em
THF seco, resfriada em um banho de gelo e tratada com CH3MgBr (7,5 ml
15 de uma solução a 3M em Et20). Após 1 hora, o banho de gelo foi removido
e a mistura reacional heterogênea, amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução de
NH4CI saturada, diluída com água e extraída com CH2Cl2. A concentração
forneceu 2,2 g de uma goma amarela que foi purificada por FSGC, eluindo o
20 produto principal ausente de impurezas mais polares empregando-se uma
mistura de 1:1 de CH2Cl2:EtOAc. O composto ipso-metila foi isolado como
uma goma amarela (1,85 g; 88%). TLC Rf = 0,5 em 1:1 de Et20:hexanos.
Etapa 3: TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do produto da
etapa 2 (1,5 g; 3,2 mmols) em 10 ml de CH2Cl2 e agitado em 25°C durante
25 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com 1N de solução de NaOH a
um pH de 9-10 e processada por extração em CH2Cl2 para obter 1,2 g do
produto bruto. FSGC empregando-se 1:1 de CH2Cl2:EtOAc removeu todas
as impurezas menos polares e eluição de gradiente com 10% de CH3OH em
CH2Cl2 e finalmente com 10% (aproximadamente 7N de NH3) de CH3OH
30 em CH2Cl2 levou ao isolamento da piperidina livre como uma goma amarela
(1,07 g; 90%). TLC Rf = 0,2 em 10% de CH3OH:CH2Cl2.
Etapa 4: Uma solução do produto da etapa 3 (1,03 g; 2,8
39
mmols), ácido 2,4-dimetil nicotínico (0,42 g; 2,8 mmols), DEC (0,8 g; 4,2
mmols), HOBT (0,57 g; 4,2 mmols) e amina de etila de diisopropila (1 ml; 5,6
mmols) em CH2Cl2 (15 ml) foi agitada a 25°C durante 24 horas. A mistura
reacional foi diluída com CH2Cl2 (25 ml), lavada com água, 10% de solução
de NaHCO3 e salmoura, em seguida concentrada para obter 1,6 g de óleo
bruto. FSGC dos mesmo material empregando-se eluição de gradiente com
10% de acetona-CH2Cl2 seguido por 2-5% de CH3OH em CH2Cl2 forneceu
o composto do título (1,1 g; 80%) como uma espuma branca. TLC Rf = 0,45
em 5% de CH3OH-CH2Cl2,
A base livre do composto do título (1 g; 2 mmols) isolada acima
10
foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de Et0Ac:Et20 (8 ml) e uma solução
fresca de cloreto de hidrogênio em Et20 (6,1 ml de uma solução a 1M) foi
adicionada, imediatamente formando um precipitado branco. Após agitar a
25°C durante 1 hora, os voláteis foram removidos em vácuo. O produto foi
15 suspenso em Et20 e filtrado, lavando o filtrado com Et20. O sal de HCI do
composto do título desse modo obtido foi secado em vácuo (1,1 g; ponto de
fusão de 213 - 215°C). HRMS (M1-1±) 503.2997.
As seguintes amidas 8A-8E foram preparadas de uma maneira
similar do produto da etapa 3 empregando-se ácidos apropriados, e compos20 tos 8F-8H, em que o substituinte R 8 é um grupo p-metil sulfonila, foram similarmente preparados.
N
N y R2
O
em que R 8 e R2 são como definido na tabela:
Exemplo
R8
8A
CF3
R2
Oki
2NH
Ponto de fusão
(°C)
HRMS (MH +)
216
503.3021
40
Exemplo
R8
8B
CF3
Ponto de fusão
(°C)
HRMS (MH+)
222 - 224
504.2850
262 - 263
502.3039
216 - 218
523.2466
210 - 212
519.2970
110
201 - 205
512.2955
R2
110
OH
8C
CF3
8D
CF3
....••.
W
NH2
O
8E
CF3
,.---.'
8F
-SO2CH3
c
8g
-SO2CH3
-JOS
NH2
217 - 221
533.2355
8H
-SO2CH3
110
216 - 219
514.2736
195 - 198
--
250 - 255
528.1791
223 - 226
576.1562
> 245
528.2439
176 - 181
570.1739
OH
81
-CF3
CI
8J
W
-CF3
I
CI
CI
CI
8K
-CF3
- -
W
I
Cl
8L
-CF3
SI
F
8M
-CF3
Br
F
SI
41
Exemplo
R2
R8
Br
8N
Ponto de fusão
(°C)
HRMS (MH +)
218 - 223
708.0040
215 - 220
522.2507
208 - 212
566.1987
190 - 194
586.1442
255 - 257
526.2243
Br
110
-CF3
Br
80
10
-CF3
CI
8P
-CF3
00
Br
CI
80
-CF3
ir
Br
CI
8R
-CF3
IW
Empregando-se os procedimentos descritos seguindo a tabela,
compostos 8S-8EE da estrutura
Nj
ÇN
11
O
foram preparados, em que R 11 é definido na tabela:
Exemplo
R11
Ponto de fusão
(°C)
HRMS (MH +)
8S
-OH
210 - 220
(2x sal de HCI)
518.2997
8T
-OC(0)NHCH2CH3
205 - 210
(2x sal de HCI)
589.3374
8U
-OSO2CH3
165 - 171
(2x sal de HCI)
596.2757
8V
--N +-0-
199 - 204
(2x sal de HCI)
595.3254
8W
-CHO
88 - 92
530.2985
42
Exemplo
R11
Ponto de fusão
(°C)
HRMS (MH +)
8X
-CH=NH-OCH3
202 - 205
(2x sal de HCI)
559.3260
8Y
-CHF2
> 245 (dec)
(2x sal de HCI)
552.3020
8Z
-NH-C(0)-NH-CH2CH3
214 - 219
(2x sal de HCI)
588.3521
8AA
-NH2
92 - 98
517.3154
8BB
-NHSO2CH2CH3
205 - 211
(2x sal de HCI)
609.3078
212 - 217
(2x sal de HCI)
520.2949
8CC
8DD
-Cl
235 - 238
(2x sal de HCI)
536.2663
8EE
-Br
237 - 240
(2x sal de HCI)
580.2141
8S: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (75
mg, 0,16 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (49 mg, 0,32 mmol), iPr2 NEt (0,16 ml, 0,96 mmol), e ácido 2,6-dimetil-4-hidróxi-benzóico (53 mg,
0,32 mmol) foram apreendidos em CH2Cl 2 e agitados a 25 °C durante 20 horas. A solução foi concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa (EtOAc, Si02) forneceu o composto do título como um óleo amarelo. Ponto de
fusão (2x sal de HCI) 210 — 220°C. HRMS (MH +) calculada para
C29H3902N3F3, 518.2994; Encontrado, 518.2997.
8T: 8S (100 mg, 0,19 mmol), isocianato de etila (0,05 ml, 0,58
10 mmol), e Et3N (0,13 ml, 0,95 mmol) foram apreendidos em CH2Cl2 e agitados a 25°C durante 16 horas. A solução foi diluída com CH 2Cl2 e lavada com
1 N de NaOH. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de EtOAc/hexanos, Si02) forneceu o composto do título como um óleo amarelo.
15
8U: 8S (250 mg, 0,48 mmol), anidrido de metano sulfonila (250
mg, 1,44 mmol), e NaH (38 mg, 60% em peso em óleo) foram apreendidos
em THF e agitados a 25°C durante 20 horas. A solução foi diluída com EtO-
43
Ac e lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada
(Na2SO4), filtrada, e concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa
(1/1 de EtOAc/hexanos, Si02) forneceu o composto do título como um óleo
amarelo (280 mg, 98%).
5
8V: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (50
mg, 0,1 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), HOBT (27 mg, 0,2 mmol), iPr2NEt
(0,07 ml, 0,4 mmol), e ácido 2,6-dimetil-4-(4-piridil-N-óxido)-benzóico (73 mg,
0,3 mmol) (veja a preparação abaixo) foram apreendidos em CH2Cl2 e agitados a 25°C durante 19 horas. A solução foi concentrada. Purificação por
10 meio de TLC preparativa (2/1 de acetona/hexanos, Si02) forneceu 8V como
um óleo amarelo (23 mg, 39%).
Preparacão de ácido 2,6-dimetil-4-(4-piridil-N-óxido)benzóico
10% de Pd/C
OBn
OBn
ácido 4-piridila borônico
OTf
H2
Me02C
Me02C
Tf 20
OH
mCPBA
Pd(PPh3)4
Etapa A: Ácido 4-benzilóxi-2,6-dimetil benzóico (8,7 g, 34
mmols; Thea, S. e outro Journal of the American Chemical Society 1985, 50,
15 1867), Mel (3,2 ml, 51 mmols), e Cs2CO3 (17 g, 51 mmols) foram deixados
agitar em DMF a 25°C durante 17 horas. A solução foi filtrada e dividida entre Et20 e água. A camada aquosa foi extraída com Et20. As camadas combinadas de Et20 foram lavadas com H 2O e salmoura. A camada orgânica foi
secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por meio de cromato20 grafia instantânea (10/1 de hexanos/Et20, Si02) forneceu 8,6 g (94%) do
éster metílico como um óleo incolor.
Etapa B: O fenol protegido por benzila (8,5 g, 32 mmols) e Pd/C
(750 mg, 10% em peso de Pd) foram apreendidos em CH 3OH. A solução foi
carregada com 3,51 Kg/cm 2 (50 psi) de
H2
e agitada em um aparato Parr a
44
25°C durante 17 horas. A solução foi filtrada (Celite). A concentração forneceu 5,6 g (98%) do fenol como um sólido branco.
Etapa C: O fenol (3,5 g, 19,4 mmols) e iPr 2NEt (3,76 g, 29,1
mmols) foram dissolvidos em CH2Cl2 a 0°C. Anidrido tríflico (Tf20) (4,2 ml,
25,2 mmols) foi adicionado gota a gota à solução a 0°C. A solução foi aquecida para 25°C e agitada naquela temperatura durante 4,5 horas. A solução
foi diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa
foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas
sobre Na2SO4. Filtração e concentração forneceram triflato de arila bruto.
10 Purificação por meio de cromatografia instantânea (10/1, hexanos/Et20, SI02) forneceu 5,7 g (94%) do triflato como um óleo amarelo.
Etapa D: O triflato (1 g, 3,2 mmols), ácido 4-piridil borônico (1,2
g, 9,6 mmols), Pd(PPh 3)4 (370 mg, 0,32 mmol), e Na2CO3 (1 g, 9,6 mmols)
foram apreendidos em DME/H 20 (4/1, 25 ml). A solução foi aquecida para
15 90°C (banho de óleo) sob
N2
durante 18 horas. A solução foi dividida entre
EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de
EtOAc combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram um óleo marrom escuro. Purificação por meio de cromatografia instantânea (3/1 de hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 770 mg (100%) do derivado
20
de piridila como um óleo laranja.
Etapa E: O derivado de piridila (390 mg, 1,6 mmol) e mCPBA
(550 mg, 3,2 mmols) foram dissolvidos em CH2Cl2. A solução foi agitada a
25°C durante 18 horas. A solução foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 1 N
de NaOH. A camada orgânica foi secada (Na2SO4). Filtração e concentração
25 forneceram 400 mg (97%) do N-óxido como um óleo laranja. HRMS (MH +)
calculada para C13H1603N, 258.1130; Encontrado, 258.1131.
Etapa F: O éster metílico (400 mg, 1,6 mmol) foi apreendido em
5 ml de 3 N de NaOH e 2 ml de EtOH. A solução foi aquecida em refluxo
durante 20 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi tratado comHCl
30 concentrado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e salmoura.
Após secagem sob vácuo elevado, o ácido livre (377 mg, 100%) foi obtido
como um sólido castanho. Ponto de fusão > 225 °C (decomp). HRMS (MH+)
45
calculada para C14H1403N, 244.0974; Encontrado, 244.0981.
8W: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3
(1,34 g, 2,8 mmols), ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico (500 mg, 2,8 mmols)
(veja a preparação abaixo), EDC (1,1 g, 5,6 mmols), HOBT (760 mg, 5,6
5 mmols) e iPrNEt (2 ml, 11 mmols) foram submetidos às condições de acoplamento padrão. Purificação por meio de cromatografia instantânea (2/1 de
hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 898 mg (61%) do 8W como uma espuma
amarela.
Preparação de ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico
Tf20
OH
tButilO2C
OTf
1. 03
2. DMS
10
Pd(PPh3)4
t Butil O2 C
7-=
nBu3Sn
TFA HO2C
CHO
CHO
Etapa A: Ácido 4-hidróxi-2,6-dimetil-benzóico, éster terc-butílico
(6,4 g, 29 mmols) e iPr2NEt (5,6 g, 43 mmols) foram apreendidos em CH2Cl2
e resfriados para 0°C. Tf2 0 (5,8 ml, 34 mmols) foi adicionado lentamente à
solução a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 3 horas. A solução foi
dividida entre NaHCO3 saturado e CH2Cl2. A camada aquosa foi extraída
15 com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO 4).
Filtração e concentração forneceram um óleo marrom. Purificação por meio
de cromatografia instantânea (20/1 de hexanos/Et20, Si02) forneceu 7,99 g
(82%) do triflato como um sólido amarelo.
Etapa B: O triflato (5 g, 15 mmols), LiCI (1,25 g, 30 mmols),
20 Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,3 mmol), e vinil tributilestanho (4,5 ml, 16 mmols) foram apreendidos em THF sob N2. A solução foi aquecida a 70°C durante 16
horas. A solução foi dividida entre EtOAc e KF saturado. A mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada, e as camadas aquosas foram extraídas
com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4).
25
Filtração e concentração forneceram um óleo amarelo. Purificação por meio
de cromatografia instantânea (20/1 de hexanos/Et 2 0, Si02) forneceu 1,96 g
46
(57%) da olefina como um óleo amarelo.
Etapa C: A olefina (0,6 g, 2,6 mmols) foi apreendida em CH2Cl2/
Me0H (1/1). A solução foi resfriada para -78°C. Ozônio foi borbulhado através de uma solução até uma cor azul-escuro persistir. A reação foi resfriada
bruscamente com sulfeto de dimetila. A reação foi concentrada para fornecer
o aldeído como um óleo.
Etapa D: O éster terc-butílico (650 mg, 2,8 mmols) e TFA (3 ml)
foram apreendidos em CH2Cl2 e agitados a 25°C durante 19 horas. A concentração da solução forneceu o ácido como um sólido bege.
10
8X: 8W (100 mg, 0,19 mmol), H2NOMe-HCI (28 mg, 0,34 mmol),
NaOAc (32 mg, 0,46 mmol) foram apreendidos em Me0H. A solução foi agitada a 25°C durante 17 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com
CH2Cl2 . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtra15 ção e concentração forneceram o produto bruto. Purificação por meio de
TLC preparativa (1/1 de hexanos/EtOAc, Si0 2) forneceu 85 mg (84%) do 8X.
8Y: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (75
mg, 0,16 mmol) e ácido 4-difluorometil-2,6-dimetil benzóico (32 mg, 0,16
mmol) foram submetidos às condições de acoplamento padrões
20 (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 64 mg (73%) do 8Y.
Preparação de ácido 4-difluorometil-2,6-dimetil benzóico
[Bis(2-metoxietil)amino]-
tButyIO 2C
CHO trifluoreto de enxofre
TFA
F
Etapa A: O aldeído (400 mg, 1,7 mmol), trifluoreto de [bis(2metoxietil)amino]-enxofre (640 mg, 2,9 mmols), e EtOH (0,02 ml, 0,34 mmol)
25 foram apreendidos 1,2-dicloroetano e agitados a 65°C durante 6 horas e a
25°C durante 19 horas. A solução foi resfriada bruscamente com NaHCO3
47
saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas
combinadas foram secadas (NaSO2). Filtração e concentração forneceram o
produto bruto. Purificação por meio de TLC preparativa (10/1 de hexanos/Et20, SiO2) forneceu 210 mg (50%) do derivado de difluoro.
Etapa B: O éster terc-butílico (210 mg, 0,82 mmol) e HCI (2,1 ml
5
de 4 M em dioxano, 8,2 mmols) foram apreendidos em Me0H. A solução foi
agitada a 45°C durante 20 horas. A solução foi concentrada para obter o
ácido como um sólido branco.
8Z: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (811
10 mg, 1,7 mmol) e ácido 4-[(etilamino)carbonilamino]-2,6-dimetil benzóico (400
mg, 1,7 mmol) (veja a preparação abaixo) foram submetidos às condições
de acoplamento padrões (EDC/HOBT/iPr 2NEt). Purificação por meio de cromatografia instantânea (1/1 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 803 mg
(81%) do 8Z como uma espuma.
15
Preparação de ácido 44(etilamino)carbonilaminol-2,6-dimetil benzóico
NHC(0)CF3 1) MeLi
NH2 1) (CF3CO)20
2) sec-BuLi
2) Br2
3) Boc2O
NHC(0)CF3
NH2
CuCI
NaOH
isocianato
de etila
H H
N
O
H H
HCI
O
Etapa A: Anilina de 3,5-dimetila (18,5 ml, 149 mmols) foi apre-
endida em CH2Cl2. A solução foi resfriada em um banho de água. Anidrido
.
trifluoroacético (29,5 ml, 209 mmols) foi adicionado lentamente à solução.
Após a adição, a solução foi agitada a 25°C durante 15 minutos. Bromo (7,3
20 ml, 142 mmols) foi adicionado lentamente à solução ao mesmo tempo que
mantendo o banho de água em temperatura ambiente. A solução foi agitada
a 25°C durante 3,5 horas. A solução foi resfriada bruscamente com 10% de
Na2S2O3. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas
48
combinadas foram secadas (MgSO4), tratadas com carbono ativado e filtradas. A concentração forneceu um sólido laranja. Purificação por meio de recristalização (hexanos/Et20) forneceu duas colheitas (34 g total, 77%) do
derivado brominado como um sólido branco.
Etapa B: O brometo de arila (17 g, 57 mmols) foi apreendido em
THF e resfriado para -78°C sob
N2.
Metillítio/LiBr (54 ml de uma solução de
1,5 M em Et20, 80 mmols) foi adicionado lentamente à solução a -78°C. Após 5 minutos de agitação, sec-BuLi (62 ml de um 1,3 M em ciclohexano, 80
mmols) foi adicionado lentamente à solução de reação a -78°C. Após 5 mi10 nutos, dicarbonato de di-t-butila (22,5 g, 103 mmols) em THF foi adicionado
à solução a -78°C. A solução foi aquecida para 25°C. Após 30 minutos, a
mistura reacional foi dividida entre água e CH2Cl2. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4). Filtração e concentração forneceram um sólido amarelo. Purificação
15 por meio de cromatografia instantânea (1/1 a 1/4 de hexanos/CH2Cl2, SIO2)
forneceu 13,1 g (72%) do éster terc-butílico como um sólido não totalmente
branco.
Etapa C: O triflúor-acetamida (10 g, 31 mmols) e NaOH (2,5 g,
62 mmols) foram apreendidos em Me0H/H20 (3/1) e aquecidos a 60°C du20 rante 3 horas. A solução foi dividida entre CH2Cl2 e água. A camada aquosa
foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas
com água e secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 6,4 g
(93%) da anilina como um sólido laranja.
Etapa D: A anilina (1 g, 4,5 mmols), isocianato de etila (0,4 ml, 5
25 mmols), e CuCI (90 mg, 0,9 mmol) foram apreendidos em DMF a 0°C. A solução foi aquecida para 25°C e agitada naquela temperatura durante 2 horas. A solução foi dividida entre EtOAc e 10% de NI-140H. A camada aquosa
foi extraída com EtOAc. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). Filtração e concentração forneceram um sólido
30 amarelo. Purificação por meio de cromatografia instantânea (3/1 a 1/1 de
hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 904 mg (69%) da uréia como um sólido amarelo.
49
Etapa E: O éster terc-butílico (900 mg, 3,1 mmols) e 4 M de HCI
em dioxano (3 ml) foram apreendidos em iPrOH e aquecidos a 45°C durante
3,5 horas e a 25°C durante 16,5 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre Et20 e 1 N de NaOH. A camada
5 básica aquosa foi extraída com Et20. A camada aquosa foi resfriada para
0°C e acidificada com HCI concentrado (pH = 1 - 2). A camada aquosa foi
extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram secadas
(Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 400 mg (55%) do ácido como um sólido branco.
10
8AA: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (2
g, 4,3 mmols) e ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (710 mg, 4,3 mmols) (veja a preparação abaixo) foram submetidos às condições de acoplamento
padrões (EDC/HOBT/iPr2 NEt). Purificação por meio de cromatografia instantânea (2/1 de hexanos/acetona, Si02) forneceu 1,16 g (52%) do 8AA como
15 uma espuma amarela.
. Preparação de ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico
NH2
tButill0 C
v
NH2
HCI
HO °C
O éster terc-butílico (950 mg, 4,3 mmols) e HCI (11 ml, 4 M em
dioxano) foram apreendidos em Me0H e aquecidos a 45°C durante 20 horas. A solução foi concentrada para obter o ácido (710 mg) em produção
20
quantitativa.
8BB: 8AA (100 mg, 0,19 mmol) e cloreto de sulfonila de etano
(0,02 ml, 0,21 mmol) foram apreendidos em piridina e agitados a 25°C durante 19 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 1 N
de NaOH e CH2Cl2. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas
25 orgânicas combinadas foram secadas (Na 2SO4). Filtração e concentração
forneceram um óleo marrom. Purificação por meio de TLC preparativa (2/1
de hexanos/acetona, SIO2) forneceu 100 mg (86%) do 8BB como um óleo
incolor.
8CC: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
50
(127 mg, 0,27 mmol) e ácido 4-flúor-2,6-dimetil benzóico (58 mg, 0,35 mmol)
(veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o procedimento
geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de
hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 8CC como um óleo incolor (87 mg de sal de
bis-HCI, 54%).
Preparação de ácido 4-flúor-2,6-dimetil benzóico
NH2 NOBF4
Ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (200 mg, 1,1 mmol) e
NOBF4 (196 mg, 1,7 mmol) foram aquecidos em 1,2-diclorobenzeno a 100°C
durante 30 minutos. A solução foi resfriada e diluída com Me0H e água. AI10 gumas péletes (2 - 3) de KOH foram adicionadas, e a solução foi aquecida
em refluxo durante 16 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre Et20 e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com Et 20. A
camada aquosa foi resfriada para 0°C e acidificada com HCI concentrado
(pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgâni15 cas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 58 mg
(31 %) do ácido como um sólido castanho.
8DD: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
(150 mg, 0,31 mmol) e ácido 4-cloro-2,6-dimetil benzóico (76 mg, 0,41
mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o proce20 dimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa
(4/1 de hexanos/acetona, Si0 2) forneceu 8DD como um óleo incolor.
Preparação de ácido 4-cloro-2,6-dimetil benzóico
NH2
CuC l2
Cl KOH
Cl
nitrito de tButila Me02C
Ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (172 mg, 0,96 mmol) e CuC12 (155 mg, 1,15 mmol) foram apreendidos em CH3CN a 0°C. Nitrito de
25 terc-butila (0,17 ml, 1,4 mmol) foi adicionado à solução a 0°C. A solução foi
aquecida para 25°C e em seguida a 65°C durante 45 minutos. A solução foi
dividida entre Et20 e água. A camada aquosa foi extraída com Et20. As ca-
51
madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). Filtração e concentração forneceram o éster metílico. O éster metílico
foi hidrolisado como descrito acima para o derivado de flúor (KOH). Após
preparação extrativa, ácido 4-cloro-2,6-dimetil benzóico (158 mg, 89%) foi
5 obtido como um sólido amarelo.
8EE: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
(180 mg, 0,38 mmol) e ácido 4-bromo-2,6-dimetil benzóico (95 mg, 0,41
mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o procedimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa
10 (4/1 de hexanos/acetona, Si0 2) forneceu 8EE como um óleo incolor (140 mg
de sal de bis-HCI, 56%).
Preparação de ácido 4-bromo-2,6-dimetil benzóico
Pd(PPh3)4
OTf Me 3Sn-SnMe3
1) Br2
tButilO2C
HO ,C
SnMe3 2) TFA
Etapa A: O triflato (500 mg, 1,48 mmol), hexametildiestanho
(0,31 mmol, 1,48 mmol), LiCI (377 mg, 8,9 mmols), e Pd(PPh3)4 (171 mg,
15 0,15 mmol) foram aquecidos em THF (70°C) sob
N2
durante 21 horas. A so-
lução foi dividida entre Et20 e tampão de pH = 7 (NH 4OAc). A camada aquosa foi extraída com Et20. As camadas de Et20 combinadas foram lavadas
com salmoura e secadas (Na2SO 4). Filtração e concentração forneceram o
estanano de arila bruto como um semi-sólido amarelo.
20
Etapa B: O estanano de arila (0,74 mmol) foi apreendido em
CH2Cl2 a 0°C. Bromo (0,7 ml de 1 M de Br2 em CH2Cl2) foi adicionado à solução. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A solução foi diluída
com CH2Cl2 e lavada com 10% de Na2S2O3. A camada aquosa foi extraída
com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). A
25 solução foi filtrada. TFA (2 ml) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada a 25°C durante 17 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre Et20 e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com Et20. A
camada aquosa foi resfriada para 0°C e acidificada com HCI concentrado
(pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgâni-
52
cas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 100 mg (59%) do ácido como um sólido branco.
Empregando-se os procedimentos descritos seguindo a tabela,
compostos 8FF-8HH da estrutura
11
F3 C
O
CI
5 foram preparados, em que R 11 é definido na tabela:
Exemplo
A11
Ponto de fusão ( °C)
HRMS (MH +)
8FF
-OCH3
217 - 220
(2x sal de HCI)
572.2048
8 gG
-OH
198 - 204
(2x sal de HCI)
558.1898
8HH
--CN +-0-
200 - 205
(2x sal de HCI)
635.2172
8FF: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
(100 mg, 0,21 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-metóxi-benzóico (140 mg, 0,63
mmol) foram acoplados de acordo com o procedimento geral (EDC/HOBT/
iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (3/1 de hexanos/EtOAc,
10 Si02) forneceu 8FF como um óleo incolor (27 mg, 23%).
8 gG: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
(330mg, 0,7 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzóico (290 mg, 1,4
mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o procedimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa
15 (1/1 de hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 8 gG como um óleo incolor (75 mg,
19%).
Preparação de ácido 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzóico
OMe
Cl
BBr3
OH
Cl
HO2C
HO2C
Cl
Cl
Ácido 2,6-dicloro-4-metóxi-benzóico (500 mg, 2,3 mmols) foi a-
53
preendido em CH2Cl2 e resfriado para -78°C. BBr3 (6,9 ml de uma solução a
1 M em CH2Cl2) foi adicionado à solução a -78°C. A solução foi aquecida
para 25°C e agitada naquela temperatura durante 16 horas. A solução foi
resfriada bruscamente com 3 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída
5 com CH2Cl2. A camada aquosa foi resfriada (0°C) e acidificada com HCI
concentrado (pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram o fenol bruto que foi usado sem outra purificação.
8HH: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3
10 (96 mg, 0,2 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-(4-piridil-N-óxido)-benzóico (55 mg,
0,2 mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o
procedimento geral (EDC/HOBT/iPr 2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (1/5 de hexanos/acetona, Si02) forneceu 8HH como um óleo incolor
(54 mg, 43%).
15
Preparação de ácido 2,6-dicloro-4-(4-piridil-N-óxido)benzóico
Cl
Cl
tButi1102C Cl
ácido 4-piridil borônico
Pd(PCy3)2C12
Ácido 2,4,6-tricloro benzóico, éster terc-butílico (500 mg, 1,8
mmol), ácido 4-piridil borônico (270 mg, 2,16 mmols), Pd(PCy3)2Cl 2 (130 mg,
0,18 mmol), e CsF (540 mg, 3,6 mmols) foram apreendidos em NMP e aquecidos a 100°C sob
N2
(16 horas). A solução foi dividida entre EtOAc e
20 água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas
combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram o produto bruto. Purificação por meio de
TLC preparativa (1/1 de hexanos/EtOAc, Si02) forneceu 68 mg (12%) do
éster de piridila. O éster terc-butírico foi convertido no ácido como feito ante25 riormente para o derivado de dimetila (a. mCPBA/b. TFA).
Empregando-se os materiais de partida adequados e os proce-
54
dimentos descritos para os exemplos 8S a 8HH, os compostos da seguinte
estrutura foram preparados:
F3 C
em que R 11 é definido na tabela
Exemplo
R"
Ponto de
fusão (°C)
HRMS (MH+)
HRMS (MH+)
calculado
encontrado
811
-OCH3
236 - 240
532.3151
532.3166
8JJ
-CH 3
> 260
516.3202
516.3213
186 - 190
603.3522
603.3513
202 - 208
579.3311
579.3303
210 - 216
579.3311
579.3311
196 - 203
595.3260
595.3256
> 230 (dec)
578.3358
578.3368
135 - 140
617.3679
617.3671
205 - 215
602.3682
602.3722
> 235 (dec)
532.3151
532.3124
206 - 212
580.3263
580.3258
198 - 204
579.3311
579.3315
8KK
k° 1 PI
1
:`1, 0
8LL
8MM
8NN
eN
:\
C,
.".
800
8PP
80Q
8RR
......
()-
•
'IN10)<
H
AN)
H
H
CH2 OH
8SS
8TT
Ni.
55
R"
Exemplo
Ponto de
HRMS (MW)
HRMS (MN +)
fusão (°C)
calculado
encontrado
231 - 236
580.3263
580.3252
201 - 207
613.2977
613.2981
215 - 220
650.2487
650.2497
198 - 201
545.3103
545.3098
xN
8UU
)I‘ N
8VV
Y-N
H
CF
3
2
5
tOl—CF3
O
8WW
N,OH
8XX
9
8YY
—N—S—CH3
H il
0
210 - 214
595.2930
595..2921
8ZZ
CH 2 F
> 245
534.3108
534.3117
8AB
j-N--$—NM e2
H II
O
202 - 205
624.3195
624.3204
208 - 213
559.3260
559.3263
215 - 220
560.3212
560.3220
215 - 220
573.3416
573.3424
215 - 220
559.3260
559.3257
205 - 209
602.3682
602.3672
186 - 192
574.3369
574.3378
200 - 206
616.3838
616.3844
2
5
8AC
,
8AD
N
H
CH 3
N
H
NH2
8AE
N
,Et
H
8AF
8AG
8AH
8AI
jN.r‘ile
H
,
N
H
N
H
1
'iNN'Me
H
H
AN)<
H
H
56
Exemplo
8AJ
R"
"N.
CN
8AM
8AN
,
HRMS (MH +)
calculado
HRMS (MH+)
encontrado
165 - 173
661.3941
661.3949
240 - 250
527.2998
527.2991
211 - 215
622.3136
622.3129
170 - 174
616.3838
616.3836
192 - 196
614.3682
614.3690
N(CH2CH20Me)2
8AK
8AL
Ponto de
fusão (°C)
Cl
N
H
Al
H
N.V
H
--
Todos os pontos de fusão foram feitos nos sais de bis cloridrato
(2xHCI) exceto o 8PP que foi realizado na base livre.
Empregando-se derivados do intermediário de triflato descritos
em 8Z em procedimentos similares àqueles descritos acima e seguindo a
tabela para 8A0-8AQ, os compostos da seguinte estrutura foram preparados:
Nj
ÇN
F3C
R11
em que R 11 é definido na tabela
Exemplo
R"
Ponto de fusão
(°C)
8A0
-CN
240 - 250
8AP
-CONHEt
215 - 220
8AQ
-N(CH3)CONHEt
186 - 203
8AR
-CONH2
200 - 208
8AS
-CONHCH3
215 - 220
8AT
-CON(CH2CH2OCH3)2
165 - 173
8AU
-CON(Et)2
170 - 180
8AV
-N(CH3)CONHCH3
198 - 210
57
Exemplo
R"
Ponto de fusão
(°C)
8AW
-NHCH3
190 - 200
8AX
-N(CH3)CONH2
190 - 220
8A0:
C O 2H
Ex. 8, etapa 3
HCI
Zn(CN)2
8A0
DEC/HOBt
Pd(PPh3)4
CN
C
CN
Etapa 1: O intermediário de triflato (veja 8W) (0,4 g), Zn(CN)2
(0,2 g), Pd(PPh3)4 (0,3 g) e DMF (1,5 ml) foram aquecidos a 80°C durante 17
horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com Et05 Ac e NaHCO3 aquoso saturado. A camada de EtOAc foi removida, lavada
com água, secada com salmoura e evaporada para fornecer um óleo bruto
que foi purificado por crornatografia de placa preparativa (20000 de placas
de sílica; eluente de 8:1 de hexanos:EtOAc), para fornecer, após isolamento
da faixa apropriada, o intermediário de ciano (0,2 g) em 77% de produção.
10 Etapa 2: O produto da etapa 1 (0,2 g) foi dissolvido em Me0H
(1,5 ml) e HCI (4M de solução em 1,4-dioxano; 2 ml) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas e evaporada. Este intermediário bruto (0,038 g) e o produto do Exemplo 8, etapa 3 (65 mg; forma de
triidrocloreto) foram tratados do mesmo modo como no Exemplo 8, etapa 4,
15 empregando-se DMF (2 ml), HOBt (45 mg), DEC (60 mg) e amina de etila de
diisopropila (0,1 ml) para fornecer, após isolamento e purificação, a forma de
base livre do 8A0, que foi convertido para seu sal de HCI (45 mg) em 95%
de produção.
8AP:
CO2tBu
CO2tBu
NaC102
CHO
20
1. Cloreto de oxalila
2. H2NEt
CO2H 3. HCI
Ex. 8, etapa 3
DEC/HOBt
8AP
CONHEt
Etapa 1: Ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico (1,96 g) (veja 8W)
foi dissolvido em t-butanol (94 ml) e 2-metil-2-buteno (24 ml). Uma solução
58
de NaCIO2 (6,89 g), monoidrato de NaH 2 PO4 (8,17 g) e água (45 ml) foi adicionada gota a gota à primeira solução. Após completa adição, o pH foi ajustado para 3 e resultaram duas camadas. A camada orgânica foi removida e
evaporada para fornecer o ácido intermediário (1,80 g) como um sólido cristalino branco, que foi usado sem purificação.
Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (0,62 g), CH 2Cl2
(5ml)eDMF1gotafidcnlretoxai(0,31ml)esouçã
resultante foi agitada durante 10 minutos, em cujo tempo uma segunda porção de cloreto de oxalila (0,30 ml) foi adicionada. A reação foi agitada duran10 te 10 minutos, tolueno foi adicionado e a mistura foi evaporada até a secura.
CH2Cl2 (10 ml) e EtNH 2 (1 ml) foram adicionados e a reação foi agitada durante 2 dias, em seguida dividida entre salmoura e CH2Cl2. A camada de
CH2Cl2 foi evaporada e HCI (4 ml de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano) foi
adicionado. A solução resultante foi agitada durante 3 horas e evaporada
15 para fornecer um sólido que foi lavado com Et 20 e coletado para fornecer o
intermediário de amida (0,13 g) em 24% de produção.
Etapa 3: O produto do Exemplo 8, etapa 3 (60 mg; forma de triidrocloreto) e o produto da etapa 2 (35 mg) foram tratados do mesmo modo
como no Exemplo 8, etapa 4 para fornecer, após preparação e purificação,
20
8AP como uma forma de base livre, que foi convertido para o sal de HCI (50
mg) em 62% de produção.
8AQ:
CO2tBu
CO2tBu
1. NaH
FtNCQ
2. Me2SO4
NH 2
NHMe
CO2H
CO2tBu
TFA
NMeCONHEt
8AQ
NMeCONHEt
Etapa 1: A uma solução do intermediário de amina (2 g) (veja
8Z) foi adicionado NaH (0,4 g de uma dispersão oleosa a 60%). A suspen25 são resultante foi agitada durante 15 minutos e Me2SO4 foi adicionado. Após
aquecimento em refluxo durante 1,5 hora, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em solução aquosa de NH 4CI saturada e extraída
com Et20. Após evaporação, a mistura de reação bruta foi cromatografada
em sílica-gel, eluindo com 4:1 de hexanos:EtOAc, para fornecer, após eva-
59
poração das frações apropriadas, o intermediário de metilamina (0,8 g) em
38% de produção.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (0,12 g), THF (5 ml) e EtNCO (54
mg) foram aquecidos em refluxo durante 17 horas. EtNCO (54 mg) e 1,45 dioxano (2 ml) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida em um
tubo selado a 65°C durante 17 horas.. A solução foi resfriada, evaporada e
purificada por cromatografia de placa preparativa (sílica-gel; 25% de Et0Ac:CH2C12), para fornecer o produto desejado (0,1 g) como um sólido cristalino em 64% de produção.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (0,1 g) foi tratado do mesmo mo-
10
do como no Exemplo 8, etapa 3 (p 28) para fornecer o intermediário desejado (0,08 g) que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 4: O produto do Exemplo 8, etapa 3 (75 mg; forma de tricloridrato) e o produto da etapa 3 (0,04 g) foram tratados do mesmo modo
15 como no Exemplo 8, etapa 4, para fornecer, após preparação e purificação,
8AQ como uma forma de base livre, que foi convertido para o sal de HCI (65
mg) em 62% de produção.
Empregando-se os procedimentos descritos acima e empregando ácidos comercialmente disponíveis, compostos 8AY-8BT da estrutura
11
F3C
- N
O
20 foram preparados, em que R 1° e R 11 são definidos na tabela:
Exemplo
R 1°
R 11
Ponto de fusão
(°C)
8AY
-CH3
H
205 - 208
8AZ
F
H
250 - 255
8BA
Cl
H
215 - 217
8BC
-CH3
Br
228 - 231
8BD
-CH3
—CN
194 - 198
60
Exemplo
wo
R"
Ponto de fusão
(°C)
8BE
Cl
Cl
240 - 241
8BF
Cl
F
268 - 270
8BG
Br
H
210 - 213
8BH
Cl
Br
213 - 217
8B1
Br
F
176 - 181
8BJ
1
H
184 - 190
8BK
-CF3
F
204 - 209
8BL
F
F
268 - 270
8BM
Cl
NH2
215 - 220
8BN
H
F
258 - 260
8B0
H
Br
238 - 240
8BP
H
Cl
235 - 240
8BQ
Br
Cl
190 - 194
8BR
CH3CH2-
H
211 - 214
8BS
-Si(CH3)3
H
230 - 240
8BT
Cl
NO2
275 - 280
Empregando-se os procedimentos similares àqueles descritos
acima, os seguintes compostos foram preparados:
N
R2
O
em que R8, R3 , R6 e R2 são como definidos na tabela:
Exemplo
R8
R3
-CF3
CH3
-
R6
H3C
8BU
-CH3
?z;
F3C
8BV
-CF3
ç H3
-CH3
Ponto de
fusão (°C)
R2
?z2,
i
N
195 - 220
,
N
80 - 85
61
R8
R3
-CF3
CH3
-CF3
CH3
-
-CH3
-CF3
CH3
=
-CH3
Exemplo
Ponto de
fusão (°C)
R6
F
8BW
-CH 3
212 - 217
Si
Cl
8BX
8BY
235 - 238
®
010 B(OC(CH3)2)2
195 - 200
Br
8BZ
Ç. E13
-CF3
-CH 3
237 - 240
i
rS
8CA
-CF3
C H3
-CH2CH3
8CB
-CF3
-CH2CH3
8CD
-CF3
-CH2CH3
8CE
)1
Xri■1
179 - 181
rS
X
- I
200 - 202
:2,
i■
NHCONHEt
O
8CF
F3C
Nr
H
‘,
CH3
-CF3
®
199
-
205
-CH3
I.
206 - 210
-CH3
N,
?zar 1
235 - 239
i■
Exemplo 9
F3C
O
NH2
Etapa 1: Uma solução de piperazina de 4-N-BOC-2(S)-metila
(1,5 g; 7,5 mmols), cloreto de 4-metóxi-benzila (1,1 ml; 8,1 mmols) e amina
de etila de diisopropila (1,5 ml) em CH3CN seco foram aquecidos em refluxo
5
durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em
62
CH2Cl2 (30 ml) e lavado com água e salmoura. A concentração forneceu o
produto bruto, que foi purificado por FSGC (10% de EtOAc-hexanos) para
obter 2,1 g (88%) do produto como um líquido amarelo pálido.
TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do composto acima
5 (2,1 g; 6,56 mmols) em 12 ml de CH2Cl2 e a mistura agitada a 25°C durante
1,5 hora. A reação foi resfriada bruscamente com 1N de NaOH e ajustado
para o pH 10, preparação extrativa em CH2Cl2 forneceu o produto desejado
(1,4 g; 97%) como uma goma incolor.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 (1,4 g; 6,36
10 mmols), N-BOC-4-piperidinona (1,27 g; 6,4 mmols) e Ti(OiPr)4 (1,9 ml; 6,4
mmols) foi agitada a 25°C durante 24 horas. Uma solução de 1M de
Et2AICN em tolueno (7,6 ml) foi adicionada à mistura reacional e a mistura
agitada em temperatura ambiente por mais um dia. A amina Strecker desse
modo formada foi preparada e isolada (2,7 g; 100%) como descrito no E15 xemplo 8, etapa 2, TLC Rf = 0,3 em 25% de Et0Ac-CH2C12.
A amina Strecker (2,7 g; 6,3 mmols) foi dissolvida em 15 ml de
THF seco a 0°C e CH3MgBr (3M em Et20; 10,5 ml) foi adicionado a ela.
Após 1 hora, o banho de gelo foi removido e a reação deixada processar em
temperatura ambiente durante 15 horas. A análise de TLC da mistura rea20 cional heterogênea não mostrou nenhuma alteração do material de partida;
a mistura foi aquecida a 60°C durante 5 horas sem nenhuma alteração observada no comportamento de TLC. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com NH4CI saturado e os produtos orgânicos extraídos em
CH2Cl2. FSGC do produto bruto (2,7 g) empregando-se 15% de acetona25 hexanos como o eluente forneceu o composto de ipso-metila desejado como
uma goma incolor (2,3 g; 87%).
Etapa 3: O produto da etapa 2 (1,7 g; 4,08 mmols), formiato de
amônio (1,4 g; 22 mmols) e 10% paládio sobre carbono (0,4 g) foram misturados em 20 ml de CH3OH e aquecidos em refluxo durante 5 horas. A mistu30 ra reacional foi filtrada através de Celite e os voláteis foram removidos. O
resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com 10% de solução de NaOH,
água e salmoura. A concentração em vácuo forneceu 1,1 g (92%) de goma
63
amarela pálida.
Etapa 4: Uma solução do produto da etapa 3 (0,12 g; 0,4 mmol),
brometo de p-triflúor-metil benzila (0,1 g; 0,4 mmol) e amina de etila de diisopropila (0,1 ml) em CH3CN seco foi suavemente aquecida (60 - 70°C) du5 rante 16 horas. A mistura foi resfriada e o produto orgânico isolado por meio
de preparação extrativa em CH2Cl2. FSGC (10 - 30% de Et2O-CH2Cl2; Rf =
0,4) produziu o produto principal como uma película incolor (0,12 g; 68%).
O tratamento do produto acima (em CH2Cl2) com TFA (1 ml)
durante 1 hora seguido por basificação e preparação padrão forneceu o
10 composto desejado (0,09 g; 96%) como uma película incolor.
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,045 g; 0,13 mmol) e ácido 6cloro antranílico (0,022 g; 0,13 mmol) foram acoplados como descrito no Exemplo 1 e após preparação e FSGC (5% de CH3OH em CH2Cl2) o composto do título foi isolado como uma película incolor (0,058 g; 90%).
15 O sal de HCI do composto do título foi preparado da maneira
usual pela reação da base livre com 1M de HCI-Et20 e processando o precipitado para obter um sólido bege (0,066 g).
Empregando-se um procedimento similar, o produto da etapa 3
foi convertido para outros compostos, primeiro por alquilação do nitrogênio
20 de piperazina com o haleto apropriado, seguido por desproteção e acoplamento da porção de piperidinila com o ácido apropriado para formar as amidas de estrutura geral:
LN
NR 2
O
em que R e R2 são como definido na tabela:
64
R
Exemplo
R2
F3C (00
,
Ponto de
fusão (°C)
HRMS (MH+)
246 - 249
509.2293
110
204 - 208
488.2895
9C
(10
247 - 249
546.1978
9D
AO
NH2
249 - 251
567.1407
110
206 - 209
504.2848
244 - 247
525.2242
9A
9B
9E
9F
NH2
F3C 00
F3CO 1110
F3co
00
NH2
9G
.1
.
201 - 204
484.2630
9H
I.
-.
NH2
222 - 226
505.2039
110
226 - 229
451.3060
,..•••"®
NH2
229 - 232
472.2474
268 - 271
455.2577
212 - 216
476.1975
ni ,
......"
91
me......
....„„
9J
9K
„.
meoXr)
A----N
9L
crX>-
....••00
NH2
65
9M
M
9N
90
9P
9Q
Ponto de
R
Exemplo
R2
110
FC
[11°
F3co
00
229 - 232
450.3126
"'" i*
246 - 251
434.3168
192 - 205
--
/
4a
• ,
F3C0 001
HRMS (MH+)
®
•
H3C
fusão (°C)
1101
185 - 196
202 - 210
--
203 - 206
--
190 - 205
--
180 - 205
--
258 - 262
--
OH
9R
c r
®
,.
. 3.....
OH
9S
F3 c 101
1
9T
F3co IS
NvN
O
Ci
9U
FC
.
1W
Ci
Empregando-se um procedimento similar descrito abaixo, compostos em que R é 4-etoxinaftila foram também preparados:
Etapas 1-3: Veja o Exemplo 9.
Etapa 4A: 4-Hidroxinaftaldeído (0,86 g) e K2CO3 (1,38 g, 2 e5 quiv.) em CH3CN (35 ml) foram tratados com CH3CH2I (0,80 ml, 2 equiv.), e
a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo tratado com EtOAc,
e a mistura filtrada. O filtrado foi dividido com H2O. O EtOAc (MgSO4) seco
66
foi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo laranja-marrom (0,89 g).
O resíduo foi colocado em placas de camada fina preparativas (10, 10001.1),
e eluído com CH2Cl2 para fornecer o composto do título (0,82 g).
Etapa 4: Sob argônio, os produtos da etapa 3 (0,270 g; 0,95
5 mmol) e etapa 4A (0,571 g; 2,9 mmols) em CH2Cl2 (25 ml) foram agitados
em temperatura ambiente durante 30 minutos. Na(OAc)3BH (0,506 g; 3,4
mmols) foi adicionado. Após 19 horas, a mistura reacional foi resfriada bruscamente com NaOH diluído. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (3X).
A solução de CH2Cl2 combinada foi lavada com H2O (3X) e em seguida
10 salmoura. A solução de CH2Cl2 (MgSO4) seco foi concentrada para -50 ml.
Amberlyst 15 (4,5 meq/g: 2,4 g; 11,025 mmeq) foi adicionado. Após 19 horas, mais Amberlyst 15 (2,3 g) foi adicionado. Após 7 horas, a resina foi lavada com CH2Cl2 (5X), THF (5X), THF:H20 (5X), H2O (5X), CH3OH (5X) e
CH2Cl2 (5X). A resina foi eluída com 2M de NH3 em CH3OH (300 ml) (3X),
15 seguido por concentração em vácuo para fornecer um óleo ambarina (0,215
g). O material bruto foi colocado em placas de camada fina preparativas (4,
100011), e eluído com CH2Cl2:2M de NH3 em CH3OH (9:1) para fornecer um
óleo ambarina (0,125 g, 36%).
Etapa 5: Empregando-se o ácido carboxílico apropriado no pro20 cedimento do Exemplo 9, etapa 5, os seguintes compostos foram preparados:
CH 3 ,_,
N
o
_.o
CH3 9V
LCMS encontrada M -I- H = 531; HPLC * Tempo de retenção de
5,52 minutos.
CH3CH2O
67
LCMS encontrada M -f- H = 516; HPLC * Tempo de retenção de
5,66 minutos.
* HPLC:
Coluna VYDAC 218TP5405; gradiente de 5-95% de B
durante 10 minutos reteve 2 minutos; Solução A 0,1% de TFA/H20, Solução
B 0,1% de TFA/CH3CN a 245 nm.
Empregando-se um procedimento similar em que a piperazina
de partida não teve o substituinte de metila, o seguinte composto foi preparado:
CH3 H c
F3C
O CH 3
(±)
9X: Ponto de fusão de 250°C
Exemplo 10
10
LN
10
A. R9 = NH 2; R i° = Cl
B. R9 = NH2 ; R 1° = CH 3
Ru) CH3, CH3
C. R9,
O R9
Etapa 1: Uma solução de piperazina de 4-N-BOC-2(S)-metila
(0,4 g; 2 mmols), p-iodobenzaldeído (0,46 g; 2 mmols) e NaBH(OAc)3 (0,65
g; 3 mmols) em 6 ml de CH2Cl2 foi aquecida em refluxo suave durante 14
horas. Os conteúdos foram resfriados, diluídos com 30 ml de CH2Cl2 e la15 vados com 1N de solução de NaOH, água e salmoura para isolar um óleo
amarelo (0,8 g). FSGC (25% de EtOAc-hexano) forneceu o produto desejado (0,66 g; 79%) como uma película incolor. TLC Rf = 0,6 em 25% de Et0Ac-hexano.
O grupo de proteção de BOC foi removido do produto (0,66 g;
20 1,58 mmol) por tratamento com TFA (1 ml) em CH2Cl2 (2 ml). Seguindo
preparação padrão, a piperazina mono-alquilada (0,5 g; 100%) foi obtida
como uma goma incolor.
68
Etapa 2: NaBH(OAc)3 (0,63 g; 3 mmols) e duas gotas de AcOH
foram adicionadas a uma solução do produto da etapa 1 (0,5 g; 1,58 mmol)
e N-BOC-piperidinona (0,6 g; 3 mmols) em 5 ml de CH2Cl2 e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a preparação usual e FSGC, o produto desejado (0,6 g; 76%) foi obtido como um
óleo incolor. TLC Rf = 0,4 em 25% de acetona-CH2Cl2.
A piperidina livre (0,38 g; 79%) foi preparada do composto protegido por N-BOC (0,6 g; 1,2 mmol) por tratamento com TFA (2 ml) em
CH2Cl2 (5 ml).
Composto 10A: O acoplamento de ácido 6-cloro antranílico
10
(0,065 g; 0,38 mmol) com o produto da etapa 2 (0,127 g; 0,32 mmol) na presença de DEC (0,092 g; 0,48 mmol), HOBT (0,065 g; 0,48 mmol) e amina de
diisopropiletila (0,1 ml), seguido por isolamento do produto, foi realizado como descrito anteriormente. Este procedimento forneceu o composto 10A
15 (0,13 g; 73%) como uma película incolor. TLC Rf = 0,5/0,45 por um par de
rotômeros em 2% de CH3OH-CH2Cl2.
O sal de HCI do composto do título foi preparado da maneira
usual. Ponto de fusão: 198 - 202°C; HRMS (MH +) = 553.1231.
Composto 10B: O acoplamento do produto da etapa 2 com áci20 do 6-metil antranílico forneceu o composto 10B (sal de HCI) em 73% de produção. Ponto de fusão: 197 - 200°C; HRMS (MH +) = 533.1774.
Composto 1°C: Ácido 2,6-dimetil benzóico foi acoplado ao produto da etapa 2 para obter a amida 1°C (sal de HCI) em 50% de produção.
+
Ponto de fusão: 202 - 205°C; HRMS (MH ) = 532.1826.
25 Exemplo 11
N N—CN
Etapa 1: (S)-Metilbenzilamina (27 ml, 0,2 mol) em CH2Cl2 (50
ml) foi gotejada em anidrido trifluoroacético gelado (40 ml) em CH2Cl2 (200
ml) em quinze 15 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente
durante 1 hora, em seguida resfriada em um banho de água gelada, iodo foi
69
adicionado (27 g, 0,106 mol) e em seguida [bis(triflijor-acetóxi)iodo]-benzeno
(25 g, 0,058 mol). Após ser agitada em temperatura ambiente durante a noite no escuro, mais [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (24 g, 0,056 moi) foi
adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais
um dia. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (500 ml) e Na2SO3 gelado (10%
aquoso, 500 ml) e agitada durante 0,5 hora. A camada orgânica foi separada
e lavada com NaHCO3, filtrada através de um coluna de sílica-gel curta e
lavada com CH2Cl2 (500 ml). Após CH2Cl2 ser evaporado, Et20 (125 ml)
foi adicionado e a mistura agitada durante 10 minutos. Hexanos (600 ml)
10 foram adicionados gradualmente à solução de Et20 e a mistura foi agitada
durante 0,5 hora. O precipitado foi coletado e lavado com hexanos. O sólido
branco foi secado em temperatura ambiente e o composto de iodo (36,5 g,
53% de produção, Rf = 0,7, EtOAc/hexanos, 1:3) foi obtido.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (11,2 g, 0,033 moi) foi dissolvido
15 em CH3OH (200 ml) e NaOH (15 g, 0,375 mol) em água (100 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante
2,5 horas. Após o CH3OH ser evaporado, a camada aquosa foi extraída com
Et20 (3x100 ml) e a porção orgânica combinada foi lavada com salmoura,
secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer uma amina livre.
20 Metil-R-lactato (4,08 g, 0,039 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (40
ml) e a mistura foi agitada e resfriada em acetona-0O2 para -78°C sob atmosfera de N2. Anidrido trifluorometano sulfônico (10,2 g, 0,036 mmol) e em
seguida 2,6-lutidina (6,27 g, 0,059 mol) foram adicionados e a mistura foi
agitada durante 5 min a -78°C. A mistura foi aquecida para a temperatura
25 ambiente e agitada durante 30 minutos. Mais CH2Cl2 foi adicionado à mistura e a solução foi lavada com 2N de HCI. A amina recentemente preparada
do acima foi adicionada à solução de triflato seguido por K2CO3 (18 g, 0,132
mol) em água (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Preparação extrativa com CH2Cl2 seguido por cromatografia de
30 coluna de sílica-gel forneceu uma amina secundária (8,27 g, 75% de produção, Rf = 0,65, hexanos/EtOAc, 3:1) como um xarope amarelo.
Etapa 3: A amina da etapa 2 (17,3 g, 0,052 moi) foi dissolvida
70
em dicloroetano (100 ml) e CICH2COCI (117,2 g, 82 ml, 1,04 mol). A mistura
foi agitada sob condição de refluxo durante 3 horas. Tanto o solvente quanto
o CICH2COCI foram removidos sob vácuo. O xarope amarelo restante foi
dissolvido em DMSO (40 ml) a 0°C e Nal (5,2 g, 0,035 mol) e NH4OH (56
ml, 1,04 mol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a
noite. Água (100 ml) foi adicionada à mistura e o precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido branco obtido foi secado em ar para fornecer a dicetopiperazina (14,3 g, 77% de produção, Rf = 0,56, hexanos/EtOAc, 3:1).
10 Etapa 4: A dicetopiperazina da etapa 3 (14,3 g, 0,04 mol) foi
dissolvida em dimetóxi etano (200 ml) e NaBH4 (15,1 g, 0,4 mol) e BF3,OEt2
(34 g, 29,5 ml, 0,24 mol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada
sob condições de refluxo durante 3 horas e em seguida resfriada a cerca de
0°C em um banho de gelo. CH3OH (500 ml) e em seguida HCI concentrado
15 (300 ml) foram adicionados lentamente à mistura. A solução foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente e em seguida sob condições de
refluxo durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e NaOH foi adicionado
até o pH ficar maior do que 10. Preparação extrativa com EtOAc forneceu a
piperazina desejada como um xarope amarelo (12,9 g, 98% de produção).
20 Etapa 5: O produto da etapa 4 (1,9 g, 5,79 mmols), N-B0C-4piperidona (5,73 g, 28,8 mmols), NaBH(OAc)3 (6,1 g, 28,8 mmols) e 2M de
AcOH (5,76 ml, 11,52 mmols) foram combinados em CH2Cl2 (150 ml) e a
mistura foi agitada durante a noite. Após o solvente ser removido, NaOH
(3N) foi adicionado e a preparação extrativa com EtOAc seguido por croma25
tografia de sílica-gel forneceu piperazino-piperidina livre (2,21 g, 75% de
produção, Rf = 0,18, hexanos/EtOAc, 1:1) como um xarope.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (1,9 g, 3,7 mmols) foi dissolvido
em CH2Cl2 (10 ml) e TFA (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em
temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFA
30 sob pressão reduzida, solução de NaOH (3N) foi adicionada ao xarope restante e a preparação extrativa com EtOAc forneceu o piperazino-piperidina
livre (1,3 g, 85% de produção) como um xarope amarelo. A uma solução do
71
piperazino-piperidina livre (200 mg, 0,484 mmol) em. CH2Cl2 (2 ml) foram
adicionados ácido 2,6-dimetilbenzóico (150 mg, 0,99 mmol), DEC (191 mg,
0,99 mmol) e HOBT (135 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida o solvente foi removido sob
5 pressão reduzida. Solução de NaOH (3N) foi adicionada ao xarope restante
e a preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna
forneceram o composto do título (210 mg, 80% de produção, Rf = 0,37,
CH2Cl2/CH3OH, 20:1). HRMS (como o HCI) calculada para C27H37N301
(M+H +) 546.1981, encontrado 546.1965. Ponto de fusão: 190°C (dec.).
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
10
R 1°
foram preparados, em que R 9 e R 10 são como definido na tabela:
Exemplo
R9
R10
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
11A
-CH3
-NH2
198 (dec.)
547.1928
11B
-Cl
-NH2
203 (dec.)
567.1395
11C
-OH
-OH
200 (dec.)
550.1555
11D
-OCH3
-OCH3
200 (dec.)
578.1860
Exemplo 12
Etapa 1: À solução do produto do Exemplo 11, etapa 4 (1,4 g,
4,2 mmols) e 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (0,93 g, 4,67 mmols) em
15 CH2Cl2 foi adicionado Ti(OiPr)4 (1,19 g, 4,2 mmols) e a mistura foi agitada
em temperatura ambiente durante a noite. 1M de Et2AICN (5,04 ml, 5,04
mmols) foi adicionado, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura
ambiente e o solvente foi evaporado. NaHCO3 saturado foi adicionado ao
resíduo e a preparação extrativa com EtOAc forneceu a amina Strecker co20 mo um xarope amarelo. O xarope foi dissolvido em THF (40 ml) e 3M de
72
CH3MgBr (7 ml, 21 mmols) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada
em temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada para 0°C e
NH4CI saturado e água foram adicionados. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de sílica-gel forneceu o produto de piperazi5
no-piperidina (1,78 g, 81% de produção, Rf = 0,52, hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: Tratar o produto da etapa 1 da maneira descrita no Exemplo 11, etapa 6, para obter o composto do título. Ponto de fusão de
190°C (dec.); HRMS (como o sal de HCI): encontrada 560.2145.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
10 foram preparados, em que R 2 é como definido na tabela:
Ponto de fusão
HRMS
Exemplo
R2
12A
H, 4 c,
145 (dec.)
581.1537
12B
H 2N is CH3
150 (dec.)
561.2083
12C
H3
208 (dec.)
561.2096
206 (dec.)
562.1944
190 (dec.)
577.2029
245 (dec.)
601.1006
(°C)
CH3
N.
12D
12E
W
CH3
H3
.
O
12F
CH3
HO
C
ci
73
Ponto de fusão
Exemplo
12 g
R2
(°C)
HRMS
CH3
H3
N
218 (dec.)
577.2029
195 (dec.)
617.0945
116 (dec.)
562.2048
OH
12H
121
H3
I
CH3
N.
Exemplo 13
CI
Etapa 1:•A uma solução do produto protegido por N-BOC dó
Exemplo 11, etapa 4 (250 mg, 0,581 mmol) em DMF (2,5 ml), CuCI (1 g,
10,1 mmols) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob N2 a 110°C durante
5 24 horas. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, NH4OH
foi adicionado e a solução gradualmente tornou-se azul brilhante. A preparação extrativa com EtOAc forneceu uma mistura da piperazina substituída por
cloro e seu derivado de BOC. Após tratar a mistura com TFA (5 ml) em
CH2Cl2 (2 ml) durante 2 horas, o solvente foi evaporado e NaOH (3N) foi
10 adicionado. A preparação extrativa com EtOAc forneceu a piperazina pura
(110 mg, 79%) como um xarope amarelo.
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi tratado de uma maneira similar ao Exemplo 11, etapas 5 e 6, para obter o composto do título. Ponto de
fusão de 180°C (dec.); HRMS (como o sal de HCI): encontrada 454.2617.
15
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
Cl
A1 0
74
foram preparados, em que R 9 e R 10 são como definido na tabela:
Exemplo
R9
R10
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
13A
-CH3
-NH2
200 (dec.)
455.2577
13B
-Cl
-NH2
200 (dec.)
475.2023
13C
-Cl
-Cl
187 (dec.)
494.1536
Empregando-se o produto da etapa 1 no procedimento do
Exemplo 12, compostos da fórmula
Cl
foram preparados, em que R 2 é como definido na tabela:
Exemplo
R2
• cH3
13D
13E
CI
H 2N
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
197 (dec.)
468.2779
205 (dec.)
489.2184
W
13F
H 2N 40 CH3
210 (dec.)
469.2734
13 G
H 3C
195 (dec.)
470.2689
260 (dec.)
509.1634
200 (dec.)
485.2688
13H
131
C
H3
N.
IT
Cl
CH3
75
Exemplo 14
NC
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC do
Exemplo 11, etapa 4 (5 g, 0,012 mol) em DMF (20 ml), CuCN (20,8 g, 0,23
mol) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob N2 a 110°C durante 22 horas. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, NH4OH foi
adicionado e a solução gradualmente tornou-se azul brilhante. A preparação
extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna de sílica-gel forneceu o derivado de ciano (2,29 g, 60% de produção, Rf = 0,5, hexanos/Et0Ac, 4:1), o derivado de carboxamida (0,95 g, 23,6% de produção, Rf
10 = 0,2, CH2Cl2/CH3OH, 10:1) e o derivado não-substituído (85 mg, 2,4% de
produção, Rf = 0,75, hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: O grupo BOC no composto de ciano da etapa 1 foi primeiro removido sob condições acídicas e a amina resultante foi convertida
para o composto do título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5
15 e 6, HRMS (como o sal de HCI): encontrada 445.4970.
Exemplo 15
N N—CN
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC do
Exemplo 11, etapa 4 (1,4 g, 3,26 mmols) e CuCI (1,61 g, 16,3 mmols) em
CH3OH a 0°C foi adicionado NaBH4 (3,69 g, 97,6 mmols) lentamente. Um
20 precipitado preto foi formado. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O precipitado foi removido por filtro de Celite e CH3OH foi removido sob vácuo. A preparação extrativa com EtOAc forneceu o composto desejado (1 g, 100% de produção, Rf = 0,55, hexanos/EtOAc, 5:1) como um xarope.
25
Etapa 2: O grupo BOC no produto da etapa 1 foi removido sob
condições acídicas e a amina resultante foi convertida para o composto do
76
título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto de fusão
de 195°C; HRMS (como o sal de HCI): encontrada 420.3016.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte composto
é preparado:
H2N 15A
HRMS (como o sal de HCI): encontrada 441.2426.
5
Exemplo 16
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC do
Exemplo 11, etapa 4 (2,5 g, 5,8 mmols) em benzeno foram adicionados ácido fenil bórico (1,68 g, 13,8 mmols), 2M de Na2CO3 (14 ml) e tetracis(tri10 fenilfosfina)paládio (0,67 g, 0,58 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia
de coluna de sílica-gel forneceu o derivado de fenila (1,37 g, 62% de produção, Rf = 0,5, hexano/Et0Ac, 5:1) como um xarope.
Etapa 2: O grupo BOC .no produto da etapa 1 foi removido sob
15 condições acídicas e a amina resultante foi convertida para o composto do
título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto de fusão
de 190°C; HRMS (como o sal de HCI): encontrada 496.3319.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
foram preparados, em que R 2 é como definido na tabela:
77
Sch
Exemplo
R2
Ponto de fusão
(°C)
HRMS
223254
16A
H 2N op Cl
190 (dec.)
517.2754
223255
16B
H 2N is CH3
65-70*
497.3287
2?5666
16C
H3c
190 (dec.)
498.3225
CH3
r•J,N
* base livre.
Exemplo 17
Cl
N N
Etapa 1: O produto protegido por N-BOC do Exemplo 11, etapa
4 (800 mg, 1,88 mmol) foi dissolvido em THF seco e a temperatura foi trazi5 dá para -78°C sob N2, butil lítio (2,5 M de solução, 0,832 ml, 2 mmols) foi
adicionado e a mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos. A solução em
seguida foi gotejada em aldeído de p-clorobenzila (234 mg, 2,07 mmols) em
THF em -78°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C, em seguida gradualmente aquecida para a temperatura ambiente. NH4CI Saturado foi
10 adicionado à mistura e a preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna de sílica-gel forneceu o álcool desejado (30 mg, 3,6%
de produção, Rf = 0,5, hexanos/EtOAc, 2:1) como um xarope amarelo.
Etapa 2:. Uma solução de álcool da etapa 1 (40 mg, 0,090
mmol), trietilsilano (52 mg, 0,45 mmol) e TFA (5 ml) em CH2Cl2 (5 ml) foi
15 agitada sob condições de refluxo durante 2 horas. Em seguida CH2Cl2, trietilsilano e TFA foram removidos sob pressão reduzida, solução de NaOH
(3N) foi adicionada ao xarope restante. A preparação extrativa com EtOAc
forneceu o derivado de clorobenzila (20 mg, 68% de produção) como um
xarope amarelo.
20
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi convertido para o composto
do título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto de
78
fusão de 170°C (dec.); HRMS (como o sal de HCI): encontrada 544.3101.
Exemplo 18
H2N
Etapa 1: A uma solução do derivado de 4-piperidinila protegido
por N-BOC do composto de ciano do Exemplo 14, etapa 1 (510 mg, 1,24
mmol) em Et20 (4 ml) foram adicionados 3M de CH3MgBr (4 ml) em uma
maneira gota a gota. A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. Após
a solução ser resfriada em banho de gelo, 12 N de HCI (4 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em um banho de vapor durante 2 horas. A so
lução foi resfriada para a temperatura ambiente e péletes de NaOH sólidos
10 foram adicionados até o pH ficar maior do que 10. A preparação extrativa
com EtOAc/CH3OH (3:1) forneceu a metil cetona desejada (249 mg, 61% de
produção) como um xarope.
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi tratado de acordo com os procedimentos de acoplamento de peptídeo DEC padrão do Exemplo 11, etapa
15 6, para obter o composto do título. Ponto de fusão de 210°C; HRMS (como o
sal de HCI): encontrada 483.2522.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte composto
é preparado:
N N
18A
Ponto de fusão de 210°C (dec.); HRMS (como o sal de HCI):
20 encontrada 463.3088.
Exemplo 19
Etapa 1: A uma solução do produto do Exemplo 22 (140 mg,
79
0,29 mmol) em CH3OH (10 ml) e EtOH (1 ml) foram adicionados NH2OCH3,
HCI (738 mg, 8,84 mmols) e NaOAc (725 mg, 8,84 mmols). A suspensão foi
agitada a 40°C durante a noite, os solventes foram evaporados e água foi
adicionada ao resíduo. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cro5 matografia de sílica-gel gerou o composto do título (99 mg, 68% de produção, Rf = 0,38, CH2Cl2/CH3OH, 20:1). HRMS (como o tartarato) calculada
para C31 H45N402 (M+H +) 505.3543; encontrada 505.3542.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
N N
R8
foram preparados, em que R8 , R6 e R2 são como definido na tabela:
Ponto de
Exemplo
19A
R8
fOCH3
H3C—C— 1
blOCH3
19B
H3C—C—)
R2
R6
H
Cl
H 2N
H
H3
H3C–C—
H
H3
CH3
N\
WOH
19D
H3C—C—
-CH3
i
N
194
(dec.)
W
WOCH2CH3
19C
fusão (°C)
150
(dec.)
I
CH3
CH3
H
--
180
(dec.)
HRMS
512.2785
492.3344
506.3494
508.3296
O
WOH
19E
10 Exemplo 20
H 3C—C—
-CH3
CH3
3
N.
I
N
195
(dec.)
493.3291
80
Dissolver o piperazino-piperidina livre do Exemplo 11, etapa 6
(1,7 g, 3,3 mmols) em CHCI3 (30m1; = solução de matéria-prima A). Adicionar 250 ul de solução de matéria-prima A (0,027 mmol) a uma suspensão de
0,15 g (- 0,14 mmol) de cardodiimida ligada à resina (preparada reagindo-se
resina Argopore-CI com carbodiimida de 1-(3-dimetil-aminopropil)3-etila em
DMF a 100°C em DMF (1,5m1) em um cartucho de SPE de polietileno. A esta mistura adicionar 75 ul de uma solução de 1 M de ácido 5-metil-3fenilisoxazol-4-carboxílico em DMF (0,075 mmol), e HOBT (24 ul de uma
solução de 1M em DMF). Agitar esta mistura durante 14 horas, filtrar e adi10
cionar 0,1 g da resina Amberlyst-15 (0,47 mmol) ao filtrado. Agitar durante 1
a 2 horas, filtrar e lavar a resina duas vezes com cada dos seguintes solventes THF, CH2Cl2 e CH3OH, em seguida lavar com THF e CH2Cl2. Tratar a
resina com 2M de NH3 em CH3OH (1 vez durante 30 minutos, e 1 vez durante 5 minutos). Combinar e concentrar os filtrados sob pressão reduzida
15 para fornecer o composto do título. LCMS encontrada MH += 599,1 (calculada MW 598); TLC Rf = 0,74 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Empregando-se o procedimento acima com os ácidos carboxílicos associados forneceu os seguintes compostos
R2
o
em que R2 é como definido na tabela:
Exemplo
20A
F
H2N
20B
Resultados de LCMS
R2
SI
MH+ = 600,1
Rt = 6,56 minutos.
TLC
Valor de Rf
0,92
CI
MH+ = 601,1
®
CI
Rt = 5,69 minutos.
0,63
81
Exemplo
Resultados de LCMS
R2
H3C
CH3
2°C
14 Si
CH3
20D
®
H3 C
Rt = 5,77 minutos.
MH+ = 588,1
CH3
F3C ai
20E
F
®a
1.1
*
4
e
00
20J
MH-F = 606,1
Rt = 6,17 minutos.
Rt = 5,67 minutos.
MH+ = 586,1
Rt = 6,02 minutos.
MH+ = 558,1
Rt = 5,35 minutos.
100
20K
0,87
CH3
0,86
Rt = 5,69 minutos.
MH+ = 568,1
W1
201
Rt = 5,60 minutos.
MH+ = 658,2
'2, Wi
OCH3
20 horas
0,66
Br
H3C0
20 G
0,60
Rt = 6,61 minutos.
MN+ = 604,1
2,
20F
MH+ = 560,1
TLC
Valor de Rf
MH+ = 546,1
Rt = 5,37 minutos.
0,43
0,57
0,63
0,33
0,52
Exemplo 21
NC
Etapa 1: O grupo BOC no composto de ciano do Exemplo 14,
etapa 1, foi primeiro removido sob condições acídicas e a amina resultante
(1,59 g, 6,96 mmols), 1-terc-butoxicarboni1-4-piperidona (1,66 g, 8,35 mmols)
5 e Ti(OiPr)4 (2,18 g, 7,66 mmols) em CH2Cl2 foram agitados em temperatura
82
ambiente durante a noite. 1M de Et2AICN (8,35 ml, 8,35 mmols) foi adicionado, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. NaHCO3 saturado foi adicionado ao resíduo e a preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna forneceu a
5 amina Strecker como um xarope amarelo (1,76 g, 58% de produção, Rf =
0,70, Hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: A amina da etapa 1 (200 mg, 0,46 mmol) foi dissolvida
em THF anidroso (2 ml) e 3M de CH3MgBr (0,76 ml, 2,29 mmols) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran10 te a noite e em seguida resfriada para 0°C. NH4CI saturado (10 ml) foi adicionado e um precipitado surgiu. Água (40 ml) foi adicionada e o precipitado
desapareceu. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia
de coluna forneceu o derivado de ipso-metila desejado (169 mg, 86% de
produção, Rf = 0,53, Hexanos/EtOAc, 2:1).
15
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi tratado da maneira descrita no
Exemplo 11, etapa 6, para obter o composto do título. Dec. 198°C; HRMS
(como o sal de HCI): encontrada 460.3079.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
O
N^NN R 2
NC
foram preparados, em que R 2 é como definido na tabela:
Exemplo
21A
21 B
R2
H2N 41
21C
CH3
H3
0‘
1
N.
Ponto de fusão (°C)
HRMS
205 (dec.)
480.2532
65-75*
* Ponto de fusão para
a amina livre
476.3033
250 (dec.)
500.1992
83
Exemplo
R2
H3
21D
H3
....-
Ponto de fusão (°C)
HRMS
195 (dec.)
461.3019
N.,
Exemplo 22
Etapa 1: A amina Strecker do Exemplo 21, etapa 1 (380 mg,
0,87 mmol) foi tratada com CH3MgBr (2,9 ml, 8,7 mmols) em Et20 (5 ml)
sob condições de refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada em gelo e
5 água (5 ml) foi adicionada gota a gota. 12 N de HCI (6 ml) foi adicionada e a
mistura foi agitada em um banho de vapor durante 2 horas. Após a mistura
ser resfriada em gelo, NaOH foi adicionado até o pH da solução ficar acima
10. A preparação extrativa com EtOAc forneceu uma amina livre como um
xarope (307 mg, 100% de produção).
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi convertido para o composto
10
do título seguindo o procedimento de acoplamento de peptídeo descrito no
Exemplo 11, etapa 6. Ponto de fusão de 80 - 85°C; HRMS encontrada
476.3271.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
O
y__
N NCf\J"--k
2
15 foram preparados, em que R 2 é como definido na tabela:
Exemplo
22A
Ponto de fusão
(°C)
R2
H3
Oj'N
CH3
195
(dec.)
HRMS
493.3172
84
Exemplo
Ponto de fusão
(°C)
R2
^
H3
22B
I
200
H3
HRMS
478.3178
(dec.)
Exemplo 23
F3C
Etapas 1-3:
1. Cs2CO3
CO
CO2Et
p
O O
2. CH30Tf
formamidina
CO2H
NaOHaa
CO OCH3 acetato
Etapa 1: diacetoacetato de etila (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) e
CH3CN (550 ml) foram misturados juntos, empregando-se um agitador me5 cânico aéreo. CH3CN (50 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi resfriada para 0°C. Sulfonato de trifluorometano de metila (88,6 g) foi adicionado
gota a gota e após adição, o banho de resfriamento foi removido. A mistura
foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, filtrada, e os sais foram
lavados com Et20 (2 X 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e
10
Et20 (300 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com Et20 (2 X 100 ml), os extratos de Et20 foram combinados
e evaporados para meio volume. A solução foi resfriada em um banho de
gelo e lavada uma vez com 2 N de NaOH resfriado (0°C) (pH = 11). A camada de Et20 foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o
15 produto desejado como um líquido amarelo (64,7 g) em 65% de produção,
que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (64,2 g), etóxido de sódio em etanol (solução comercial; 21% em peso; 113 g), etanol (587 ml) e acetato de
formamidina (36,2 g) foram misturados juntos em temperatura ambiente.
20 Após refluxar durante 4 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura
ambiente, o precipitado resultante foi filtrado e o etanol foi removido sob vá-
85
cuo. O líquido resultante foi dividido entre água e CH2Cl2 e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 150 ml). Os extratos de CH2Cl2 foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer um líquido bruto
escuro (50,7 g) que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (980 g; .4:1
5 de hexanos:EtOAc como eluente). Após evaporação das frações apropriadas, o produto desejado (28,5 g) foi isolado em 46% de produção e usado
diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), água
(65 ml) e EtOH (130 ml) foram misturados juntos em temperatura ambiente e
10 aquecidos em refluxo durante 1 hora. A solução resultante foi resfriada para
a temperatura ambiente e os materiais voláteis foram removidos em vácuo
até uma pasta espessa ter resultado. Água (20 ml) foi adicionada, a mistura
foi resfriada para 0°C e HCI concentrado (14,3 ml) foi adicionado gota a gota
com agitação. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, la15 vado com água gelada (2 X 10 ml) e secado em ar com sucção durante 30
minutos. O sólido branco resultante foi tratado com tolueno (2 x 20 ml), o
solvente foi removido em vácuo a 50°C e em seguida secado sob vácuo (1
mm Hg) durante 18 horas. O produto desejado (14,9 g) foi isolado como um
sólido branco em 63% de produção, ponto de fusão: 176 - 178°C. Análise
20 elementar de C7H8N202: calculada C 55,26%, H 5,30%, N 18,41%; encontrada: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
Uma segunda colheita do produto foi isolada por evaporação do
filtrado aquoso (do acima) até a secura e adição de água (20 ml). A mistura
resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, resfriada
25 em um banho de gelo e o precipitado formado foi coletado por filtração. O
sólido resultante foi lavado com água gelada (2 X 5 ml) e secado como descrito acima para fornecer o produto (4,68 g) como um sólido de cor creme
para fornecer uma produção combinada de 83%.
Etapa 4: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (forma de triidroclore30 to; 5,4 g); DMF (11,3 ml), HOBt (3,07 g), amina de etila de diisopropila (12,3
ml) e o produto da etapa 3 (3,45 g) foram misturados juntos e DEC (4,35 g)
foi adicionado em porções durante 15 minutos. A mistura resultante foi a-
86
quecida a 45°C durante 18 horas, resfriada para a temperatura ambiente,
diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com 2 N de NaOH (25 ml). A camada
aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml), os extratos orgânicos foram
combinados, lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O óleo bruto resultante foi purificado por cromatografia de sílicagel (170 g; 76:19:5 de hexanos:EtOAc:Et3N como eluente). Após evaporação das frações apropriadas, a forma de base livre do composto do título
(5,21 g) foi isolado como uma espuma de cor clara em 91% de produção.
Etapa 5: A uma solução resfriada (0°C) da base livre da etapa 4
10 (2,00 g) e EtOAc (20 ml) foi adicionado HCI (3,0 ml de uma solução de 4,0 M
em 1,4-dioxano). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente, diluída com Et20 (20 ml), filtrada, lavada com Et20 (2 X 20 ml), secada em ar com sucção durante 10 minutos e em seguida sob vácuo (1 mm
Hg) a 90°C durante 5 horas para fornecer o composto do título (2,30 g) como
15 um sólido branco em 97% de produção. Ponto de fusão: 159 - 162°C.
Análise elementar de C27H36N50F3.2HCI•0,5H20: Calculada:
C 55,38%, H 6,71%, N 11,96%, Cl 12,11%; encontrada: C 55,19%, H 6,69%,
N 11,75%, Cl 11,45%.
Compostos derivados de pirimidina adicionais foram feitos em20 pregando-se procedimentos similares:
CH3
(„1\i,E1 C N CH3'
F3C
O CH3
Sal de HCI 23A
Etapas 1 - 2:
CH3
OCH 3 HN
NH2•HCI
CO2Et
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 1 foi tratado da mesma maneira como no Exemplo 23, etapa 2, substituindo cloridrato de acetamidina (2,03 g) por acetato de formamidina. As quantidades dos reagentes
87
foram: produto do Exemplo 23, etapa 1 (4,0 g), etanol (20 ml) e etóxido de
sódio em Etanol (solução comercial; 21% em peso; 8,03 g). Após extração e
purificação como descrito acima, o produto foi isolado (1,7 g) como um líquido incolor em 41% de produção, que foi usado diretamente na próxima eta5
pa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (1,7 g) foi tratado da mesma maneira como no Exemplo 23, etapa 3, empregando-se etanol (5 ml), água (5
ml) e NaOH (1,0 g). Após extração e purificação como descrito acima, o produto foi isolado (0,12 g) como um sólido branco em 8% de produção, que foi
10 usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (0,05 g), e o produto
da etapa 2 (imediatamente acima) (0,028 g) foram submetidos às mesmas
condições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt
(20 mg), DEC (45 mg), etilamina de diisopropila (40 mg) e DMF (1,5 ml). A15 pós extração e purificação como descrito acima, o produto foi convertido para seu sal de HCI empregando-se o procedimento delineado para o exemplo
23, etapa 5 para fornecer o composto do título (77 mg) como um sólido
branco em 97% de produção durante as duas etapas. Ponto de fusão: 185 190°C.
N
N
FC
sal de HCI 23B
20
Etapas 1 - 2:
OCH3 HN NH2.HCI
CO2 Et
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 1 foi tratado da mesma maneira como no Exemplo 23, etapa 2, substituindo cloridrato de benzamidina (3,35 g) por acetato de formamidina. As quantidades dos reagentes foram: produto do Exemplo 23, etapa 1 (4,0 g), etanol (20 ml) e etóxido
88
de sódio em Etanol (solução comercial; 21% em peso; 8,03 g). Após extração e purificação como descrito acima, o produto foi isolado (4,5 g) como um
líquido em 82% de produção que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (4,5 g) foi tratado da mesma maneira como no Exemplo 23, etapa 3, empregando-se etanol (10 ml), água
(10 ml) e NaOH (2,0 g). Após extração e purificação como descrito acima, o
produto foi isolado (3,0 g) como um sólido branco em 77% de produção que
foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (75 mg), e o produto
10 da etapa 2 (imediatamente acima) (39 mg) foram submetidos às mesmas
condições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt
(35 mg), DEC (53 mg), etilamina de diisopropila (100 mg) e DMF (2 ml). Após extração e purificação como descrito acima, o produto foi convertido para seu sal de HCI empregando-se o procedimento delineado para o exemplo
15 23, etapa 5 para fornecer o composto do título (98 mg) como um sólido
branco em 96% de produção durante as duas etapas. Ponto de fusão: 250 253°C.
F3C
Sal de HCI 23C
Etapas 1 - 2:
HO ,0
mCPBA
N N
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 2 (528 mg) foi dissol20 vido em CH2Cl2 (5,0 ml) e ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) (600 mg)
foi adicionado em três porções em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e CH2Cl2 (2 ml)
e mCPBA (200 mg) foram adicionados. Após 3 horas, a mistura foi vertida
em uma coluna de sílica-gel (40 g) e eluída com 1:1 de hexanos:EtOAc e em
25 seguida 10:1 de CH2C12:CH3OH. Após evaporação das frações apropria-
89
das, o produto foi isolado (512 mg) como um sólido branco ceroso em 89%
de produção, que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi dissolvido em CH3OH (1,8 ml)
e uma solução de 1,0 M de Na2CO3 (1,5 ml) foi adicionada. Após agitar em
5 temperatura ambiente durante 36 horas, a mistura resultante foi evaporada
até a secura, tolueno (2 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada até a
secura. O sólido bruto resultante (153 mg) foi usado diretamente na próxima
etapa sem purificação.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (94 mg), e o produto
10 da etapa 2 (imediatamente acima) (76 mg) foram submetidos às mesmas
condições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt
(92 mg), DEC (130 mg), etilamina de diisopropila (0,14 ml) e DMF (0,25 ml).
Após extração e purificação por cromatografia de camada fina preparativa
(1000 1.IM de placa de sílica; eluente de 95:5 de EtOAc:Et3N), a forma de
15 base livre do composto do título foi isolada (52 mg) como uma espuma em
40% de produção. HRMS: calculada: M . 1-1 + : C27H37N502F3: 520.2899;
avaliada: 520.2908.
Etapa 4: O produto da etapa 3 (52 mg) foi submetido às condições de reação do Exemplo 23, etapa 5, empregando-se EtOAc (1,0 ml) e
20 HCI (4,0 M de solução em 1,4-dioxano; 75 gl) para fornecer, após preparar,
o composto do título (44,5 mg) como um sólido branco em 76% de produção. Ponto de fusão: decomposição acima 161°C.
Empregando-se procedimentos similares, os compostos da fórmula
CH3
H3C
N R11
N
- N
O CH3
25 foram também preparados, em que R 8a e R 11 são como definido na tabela:
Exemplo
R8a
R"
P
Ponto de fusão
(°C)
23D
-CF3
-OH
175 - 185
90
Exemplo
R8a
R"
P
Ponto de fusão
(°C)
23E
-CF3
-OCH3
169 - 173
23F
-CF3
-NH2
200 - 210
23 g
-CF3
-NHCONHEt
184 - 190
23H
-CF3
-CF3
83 - 86
231
-CF3
F--‹
154 - 159
23J
-CF3
-SCH3
> 176 (dec)
23K
-OCF3
-CH3
205 - 210
23L
-OCF3
Ph
239 - 242
23M
-OCF3
-OCH3
200 - 210
23N
-OCF3
-OH
185 - 191
Exemplo 24
Arilciclopropilamidas
Método A:
9
Cl
Bu3Sn
Cl
Cl
• (CH 3)2 SCH 2
F
Acoplamento
Stille
Me Me
ü. TFA, CH2Cl 2
Me
F3C
O Cl
24A
Etapa 1: Ao estanano (0,39 g, 0,95 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados 2-cloro-4-fluoroiodobenzeno (0,73 g, 2,86 mmols), Cul
(0,19 g, 1,05 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,11 g, 0,095 mmol).
A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 21 horas. A
mistura reacional foi adicionada ao Et20 e a solução heterogênea filtrada
através de de um leito de Celite, lavando com EtOAc. O filtrado foi lavado
10 com água e salmoura e secado (MgSO4). Filtração e evaporação do solvente
em vácuo forneceu um resíduo que foi pré-adsorvido em sílica-gel. Purificação por cromatografia de sílica-gel (4% de EtOAc/hexano) produziu o arilacrilato (0,19 g, 78%), que foi usado diretamente na próxima etapa.
91
Etapa 2: Ao iodeto de trimetilsulfoxônio (0,18 g, 0,81 mmol) em
DMSO (1,6 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,09 g, 0,81 mmol).
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em
cujo tempo o arilacrilato (0,19 g, 0,74 mmol) em DMSO (1,6 ml) foi adiciona5 do. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas
e água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas (MgSO4).
Filtração e evaporação do solvente em vácuo forneceu o éster arilciclopropílico que foi usado diretamente apreendendo-se em CH2Cl2 (3 ml) e adicio10 nando-se TFA (0,5 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas e em seguida concentrada em vácuo para fornecer
o ácido arilciclopropilcarboxílico (0,14 g, 91%-2 etapas). Sem outra purificação, o ácido carboxílico foi acoplado ao produto do Exemplo 8, etapa 3, empregando-se o procedimento do Exemplo 8, etapa 4 para obter 24A como o
15 sal de HCI. HRMS (M+H): encontrada 566.2561.
Método B:
PTC, 50% de NaOH
45 °C
1L etileno glicol, 100°C
quantitativo
OH
O
Me Me
Me
F3C
O
24B
F
Ao 2-fluorofenilacetonitrilo (0,80 g, 5,92 mmols), cloreto de benziltrietil-amônio (0,03 g, 0,12 mmol), e 1-bromo-2-cloroetano (1,70 g, 11,9
mmols) foram adicionados 50% de NaOH aquoso (3,5 ml). A reação foi agi20 tada a 45°C durante 21 horas e etileno glicol foi adicionado (3 ml). A reação
foi em seguida aquecida para 100°C e agitada durante 7 horas. Em resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e lavada
com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada para o pH 2 - 3 com 6N de HCI
aquoso. A solução acidificada foi extraída com Et20. Os extratos de Et20
92
combinados foram lavados com água e salmoura e secados (MgSO4). Filtração e evaporação do solvente em vácuo forneceu um sólido amarelo pálido
(1,06 g, 99%). O ácido arilciclopropílico foi acoplado ao produto do Exemplo
8, etapa 3, empregando-se o procedimento do Exemplo 8, etapa 4 para obter 24B como o sal de HCI. HRMS (M+H): encontrada 532.2949.
Empregando-se procedimentos similares, os compostos da fórmula
FC
R14
é como definido na tabela:
foram preparados, em que
R14
Exemplo
HRMS (M+H)
---0
24C
--
*
Ponto de fusão
(°C)
240 - 245
CI
24D
--
ir
> 225
OCH3
24E
Ir
172 - 176
CH3
24F
--
*
225 - 230
CI
24 G
Ir
> 225
CI
24H
* 0013
544.3151
Br
241
10
-__
592.2150
F
24J
101
532.2956
--
93
R14
Exemplo
---
24K
HRMS (M+H)
0
101
Ponto de fusão
(°C)
539.3003
o
00
24L
OH
--
558.2949
o
24M
(40
24N
OCH 3
00„,
kdr3
--
572.3107
--
582.2910
cF3
240
®
24P
--
582.2910
--
520.2609
240
515.2991
Exemplo 25
F3C
Etapa 1:
1. Ti(OiPr)4 /
HNj
Ç,NBOC 2. Et2AICN
CHO
NC
NI j( I
NBOC
Carboxaldeído de ciclopropila (3,4 ml), piperazina de N-BOC de
S-metila (8,28 g), CH2Cl2 (82 ml) e Ti(OiPr) 4 (15,80 ml) foram misturados
5 juntos e agitados em temperatura ambiente durante 23 horas, em seguida a
solução resultante foi resfriada para 0°C e Et 2AICN (1,0 M em tolueno; 62,1
ml) foi adicionado. A solução foi agitada durante 5 horas em temperatura
ambiente. Uma mistura de KF (20 g) e Celite (10 g) foi adicionada, seguido
por adição cautelosa de EtOAc (120 ml) e água (120 ml). A suspensão resul-
94
tante foi agitada durante 15 minutos, filtrada, lavada com EtOAc (3 X 35 ml)
e a camada de EtOAc foi removida, lavada com salmoura, secada sobre
Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o intermediário desejado (12,0 g)
que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2:
MgCI
NC
F3C
Ç. NBOC
4-
ÇNBOC
Ç.,NBOC
THF
F3C
B
A
F3C
A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto (40 g) a 0°C e THF (52
ml) foi adicionado cloreto de magnésio de isopropila (2,0 M em Et20; 74 m1).
A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e
em seguida adicionada à solução do produto da etapa 1 (10,0 g) a 0 °C e
10 THF (26 ml) durante 10 minutos. A solução de reação foi aquecida para a
temperatura ambiente, agitada durante a noite e EtOAc (50 ml) foi adicionado. Após agitar durante 10 minutos, 2 N de NaOH (50 ml) foram adicionados
e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, filtrada e os sais foram
lavados com EtOAc (3 X 20 ml). Os extratos de EtOAc combinados foram
15 lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para
fornecer o produto bruto (28 g) como um óleo dourado que foi cromatografado em sílica-gel (1 kg), eluindo com hexanos:EtOAc (8:1). Dois produtos diastereoméricos foram coletados como uma fração única (15,9 g) e em seguida purificados por cromatografia de coluna como descrito acima para for20 necer o intermediário A (Rf= 0,47 em 4:1 de hexanos:EtOAc; 5,34 g), que foi
contaminado com uma impureza não identificada. (O segundo diastereômero B
(N. 0,29 em 4:1 de hexanos:EtOAc) foi também coletado).
.
Etapa 3:
Dowex
ÇNBOC CH2Cl2 •
L.NH
F3C
A uma solução de A da etapa 2 (3,96 g) e CH2Cl2 (120 ml) foi
95
adicionada resina de troca de íon DOWEX 50X2-100 (15 g) e a mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A resina foi
filtrada e lavada com CH2Cl2 (2 X 40 ml). A resina foi tratada com 7 N de
NH3 em CH3OH (30 ml), a resina foi filtrada e este procedimento foi repetido
5 duas vezes. Os extratos de CH3OH foram combinados e evaporados. O óleo
resultante foi tratado com tolueno:CH2Cl2 (1:1; 15 ml) e evaporado para fornecer o intermediário de piperazina (0,80 g) como um óleo claro. HRMS:
calculada: M . H+: C16H21N2F3:299.1735; avaliada: 299.1748.
Etapa 4:
f\ri
Ç. NH
F3C
10
1. Ti(OiPr)4 / O<
2. Et2AICN
3. CH3 MgBr
NBOC
.
F3C
O produto da etapa 3 (0,57 g) foi tratado do mesmo modo como
no Exemplo 8, etapa 1, empregando-se N-BOC 4-piperidona (0,42 g),
CH2Cl2 (3,84 ml), Ti(OiPr)4 (3,39 ml), Et 2AICN (2,88 ml) e CH3MgBr (3,0 M
em Et20; 3,2 ml) para fornecer o produto desejado (0,78 g) como um óleo
claro em 82% de produção.
15
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,12 g) foi tratado com A-
cOH:CH2C12 (3:1, v:v; 1,4 ml) seguido por BF3 . Et20 (0,14 ml). Após agitar
durante 1 hora, a solução resultante foi diluída com CH2Cl2 (10 ml), resfriada
para 0°C e o pH foi ajustado para 10 com NaOH sólido. Água (2 ml) foi adicionada e a camada de CH2Cl2 foi removida. Após outra extração (2 X 10 ml)
20 com CH2Cl2, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer a piperidina livre (80 mg) em
81% de produção.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (57 mg) foi tratado do mesmo
modo como no Exemplo 8, etapa 4, empregando-se DMF (0,30 ml), HOBt
25 (41 mg), DEC (57 mg), amina de etila de diisopropila (0,08 ml) e ácido carboxílico de 5-pirimidina de 4,6-dimetila (43 mg); a reação foi agitada a 45 °C
durante 5 horas. A purificação do óleo bruto foi realizada por cromatografia
de placa preparativa (adsorvente de sílica; 2000 gM; 76:19:5 de EtO-
96
Ac:hexanos:Et3N como eluente) para fornecer, após eluição da faixa desejada (1:1 de CH2 Cl2:MeOH) e concentração do solvente, o composto do título
(70 mg) como um óleo claro em 93% de produção. O sal de HCI foi preparado como descrito por exemplo 8, etapa 4 (78 mg) em 100% de produção.
Ponto de fusão: 147 — 149°C.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte composto
foi preparado:
25A
Ponto de fusão > 188 (dec).
Exemplo 26
F3C
N
Etapa 1:
10
CN
N
F3C
NBOC
O composto desejado foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 25, etapa 1, empregando-se benzaldeído de p-trifluorometila (20 g)
em lugar de carboxaldeído de ciclopropila, para fornecer, após prepararação, uma mistura de diastereômeros (22,7 g) em 59% de produção.
Etapa 2:
15
N y
C I‘J
F3C
Ph CN
NaN(TMS) 2/THF/-78oC
then PhCH2Br
,NBOC
F3C
Ni
,NBOC
A uma solução a -70°C do produto da etapa 1 (1,9 g) e THF (15
ml) foi adicionado NaHMDS (1,0 M em THF; 7,5 ml) seguido por brometo de
benzila (2 ml). O banho de resfriamento foi removido e a solução resultante
97
foi agitada durante 45 minutos. NH 4OH concentrado (10 ml) foi adicionado e
a reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura resultante foi dividida entre água e CH2Cl2, os extratos de CH2Cl2 foram removidos e evaporados e o
óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 2:1 de hexa5 nos:CH2C12; 10:1 a 7:1 de hexanos:EtOAc como eluente) para fornecer, após
evaporação das frações apropriadas, urna mistura de intermediários (1,92 g)
como uma espuma amarela.
Etapa 3:
ptb
Ph
N
NaBH(OAc) 3
NBOC
NBOC F3C
MgBr2/CH3CN F3C
B
NBOC
A
A mistura da etapa 2 (1,91 g), CH3CN (35 ml), boroidreto de tri10 acetóxi de sódio (4,0 g) e Eterato de brometo de magnésio (2,25 g) foram
misturados e agitados em temperatura ambiente durante 70 horas. Água (25
ml) foi adicionada e em seguida, gradualmente, uma solução de Na2CO 3 (10
g) em água (50 ml). Após extração com EtOAc (2 X 50 ml), secagem e evaporação da camada orgânica, o óleo resultante foi purificado por cromato15 grafia de placa preparativa (5 X 2000 mM de placas de sílica; 6:1 de hexanos:EtOAc como eluente). A faixa menos polar foi removida, tratada com 1:1
de metanol:CH2C12, filtrada e evaporada para fornecer o intermediário A
(0,84 g) como uma espuma branca. HRMS: calculada: M•11 +: C25H2902N 2 F3:
449.2407; avaliada: 4492416.
20
Etapa 4: O produto da etapa 3 (0,81 g) foi tratado do mesmo
modo como no Exemplo 8, etapa 3, empregando-se TFA (5 ml) e CH2Cl2 (10
ml), para fornecer, após preparar, a piperazina livre (0,60 g) como uma goma clara. HRMS: calculada: M . H+:
C20
H23N2F3: 349.1892; avaliada:
349.1894.
25
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,39 g) foi tratado do mesmo
modo como no Exemplo 8, etapa 1, empregando-se N-BOC 4-piperidona
(0,25 g), CH2Cl 2 (8 ml), Ti(OiPr)4 (0,40 mg), Et2AICN (2 ml) e CH3MgBr (3,0
M em Et20; 1,5 ml) para fornecer o intermediário de piperidinila protegido por
BOC desejado (0,44 g) como um óleo claro em 72% de produção. HRMS:
98
calculada: M . W: C31H4202N3F3: 546.3307; avaliada: 546.3315.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (0,43 g) foi tratado do mesmo
modo como no Exemplo 8, etapa 3, empregando-se TFA (3 ml), CH2Cl2 (2
ml) e água (0,2 ml) para fornecer, após preparação, o intermediário de piperidinila livre (0,37 g) como um óleo claro.
Etapa 7: O produto da etapa 6 (50 mg) foi tratado do mesmo
modo como no Exemplo 8, etapa 4, empregando-se CH2Cl2 (3 ml), HOBt (28
mg), DEC (40 mg), amina de etila de diisopropila (42 mg) e ácido carboxílico
de 5-pirimidina de 4,6-dimetila (24 mg); a reação foi agitada em temperatura
10 ambiente durante 2 dias empregando-se o procedimento descrito no Exemplo 8, etapa 4, o sal de HCI do composto do título foi preparado (59 mg) em
91% de produção (do produto da etapa 5). Ponto de fusão:187 - 196 °C.
HRMS: calculada: M - 1-1+: C33H400N5 F3 : 580.3263; avaliada: 580.3263.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
O
15 foram preparados, em que R 8a , R3 e R2 são como definido na tabela:
Exemplo
R8a
26B
-CF3
a'
26C
-CF3
*
26D
-CF3
11
26E
-CF3
.)
R3
Ponto de fusão
R2
(°C)
*
86 - 92
.„....NN,)„,_
83 - 90
., OH
4
ilk, NHCONH Et
195 - 205
118 - 125
99
Ponto de fusão
(°C)
R3
Exemplo
R8a
26F
-OCF3
•
26 g
-OCF3
11
-OCF3
41
.....NN,)
26H
......_Nr..
N OCH3).-
N
? _....N.}-- OH
2
175 - 185
180 - 190
-
261
-OCF3
.
26J
-OCF3
41
fik a
26K
-OCF3
.
I.
26L
-OCF3
la
26M
-OCF3
.
220 - 230
195 - 210
.., OH
190 - 200
180 - 205
230 - 240
60 - 65
O
26N
•
-OCF3
_
N ci
65 - 68
O
-OCF3
.
26P
-CF3
111
260
-CF3
260
F
ci
60 - 62
..._..NN,)
256 - 258
-
s
r1)--.4".
__._Nr\
254 - 256
(dec)
100
Exemplo
R8a
26R
-CF3
R3
2
R2
Ponto de fusão
(°C)
...r)s
249 - 250
—N
(dec)
Exemplo 27
Etapa 1:
Et
OH
F3C
4'-Trifluorometil)propiofenona (2,02 g, 0,01 mol) e (S)-2-metilCBS-oxazaborolidina (1M em THF) (2,0 ml, 0,002 mol) em THF (10 ml) fo5 ram resfriados em um banho de gelo e complexo de borano-sulfeto de metila
(2M em THF) (3 ml, 0,006 mol) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e CH3OH foi adicionado lentamente
até não aparecer nenhuma bolha. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e solução de HCI (1 N) foi adicionada à mistura. A preparação
10 extrativa de EtOAc seguido por cromatografia de sílica-gel forneceu o álcool
(1,47 g) em 72% de produção.
Etapa 2: Uma solução do produto da etapa 1 (4,32 g, 0,021 mol)
e Et3N (5,9 ml, 0,042 mol) em CH2Cl2 (20 ml) foi resfriada para 0 °C em banho de gelo e CH3SO2CI (2,13 ml, 0,028 mol) foi adicionado gota a gota. A
15 mistura foi agitada a 0° C durante 1 hora e o banho de gelo foi removido. Água foi adicionada à mistura e preparação extrativa de CH2Cl2 forneceu o
mesilato (5,99 g) em produção quantitativa.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (5,93 g, 0,021 mol) e piperazina
de 1-terc-butóxi-carboni1-3S-metila (4,2 g, 0,021 mol) foram dissolvidos em
20 CH3CN anidroso (20 ml) e K2CO3 secado em forno (4,35 g, 0,032 mol) foi
101
adicionado à solução. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 dias, em
seguida diluída com água. A preparação extrativa de EtOAc seguido por
cromatografia de sílica-gel forneceu o produto desejado (3,16 g) em 39% de
produção.
Etapa 4: TFA (10 ml) foi adicionado a uma solução do produto
5
da etapa 3 (1,15 g, 2,59 mmols) em CH2Cl2 (5 ml) e a mistura foi agitada em
temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. NaOH (3N) foi adicionado ao resíduo e a preparação extrativa
com EtOAc forneceu a amina desejada em produção quantitativa.
10 Etapa 5: O produto da etapa 4 e 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (0,94 g, 4,74 mmols) foram tratados com Ti(OiPr) 4 , Et2AICN e
CH3MgBr de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8, etapa 1,
para obter o produto desejado (1,09 g) em 87% de produção (da amina da
etapa 4).
15
Etapa 6: TFA (4 ml) foi adicionado a uma solução do produto da
etapa 5 (0,76 mg, 1,57 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) e a mistura foi agitada em
temperatura ambiente durante 2 horas antes dela ser concentrada sob pressão reduzida. NaOH (3N) foi adicionado ao resíduo e preparação extrativa
com EtOAc forneceu a amina desejada em produção quantitativa.
20 Etapa 7: A amina da etapa 6 e ácido 5-carboxílico de 4,6dimetilpirimidina (0,36 g, 2,35 mmols), foram acoplados como descrito no
Exemplo 8, etapa 4, para obter o composto do título (0,58 g) em 72% de
produção. Ponto de fusão de 160 °C; HRMS (MH +) encontrada: 518.3123.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
„R2
O
25 foram preparados em que Z, R 3 , R6 e R2 são como definido na tabela abaixo:
102
Exemplo
Z
R3
R6
27A
N
Me
H
R2
..".".,
Dec. (0°C)
HRMS
185
491.274
4
190
506.272
9
190
505.289
8
200
520.290
2
NI,N1
27B
N
Me
H
I
,.".".,
27C
N
Me
Me
27D
N
Me
Me
I
27E
CH
Et
Me
I
27F
CH
Et
Me
Ntil
N,;.N
-
-N
ilki
197
533.309
215
532.314
7
230
627.314
5
210
602.367
8
215
531.330
5
215
593.347
0
OH
27 G
CH
Et
Me
1110
NHCOCF3
27H
CH
Et
Me
10
NHCONHEt
271
CH
Et
27J
CH
Et
Me
*
NH2
110
41
103
Z
R3
R6
27K
CH
Et
Me
27L
CH
Et
Me
R2
A,ç,z-O
Exemplo
®
Dec. (0°C)
HRMS
195
609.342
4
170
745.230
8
204
533.320
7
210
617.379
8
202
531.330
4
165
543.331
1
225
584.320
5
195
548.321
7
N(SO2CF3)2
..".",
27M
N
n-Pr
Me
NtiLi
NI\J
27N
N
n-Pr
Me
10
NHCONHEt
270
N
n-Pr
Me
10
27P
N
n-Pr
4
Me
à
27Q
N
n-Pr
1
Me
O'
27R
N
n-Pr
Me
I
N
Empregando-se procedimentos similares, os seguintes compostos foram também preparados:
Nj
N
O
27S: Ponto de fusão de 236°C
104
NHCONHEt
27T: Ponto de fusão de 213°C
Exemplo 28
F3C
Etapas 1 - 4:
CN
N
F3C
1) H2 / Pd-C / 1 atm.
CN
NaHMDS / -78°
N
Brometo de alila/TA
NB
OC
F
1) Diastereômeros separados
F3C
Ç,NBOC
2) Aminação redutiva
Ipso-cianação
2) NaB(OAc) 3H /
mgBr2 : OEt2
L
,
F3C
,NBOC
3) CH3MgBr / THF /
Etapa 1 . A amina de ciano foi preparada a partir do benzaldeído
de p-trifluorometila e 2(S)-metil-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina exatamente
5 como descrito no Exemplo 6, etapa 1.
Etapa 2* Uma solução da amina de ciano 2 (2,5 g; 6,53 mmols)
em 30 ml de THF seco foi colocada sob uma manta de
N2
e resfriada para -
78°C. Esta solução foi tratada com uma solução de dissilazida de hexametila de sódio em THF (1 M; 26 ml) seguido após 5 minutos com brometo
10 de alila puro (6 ml). Na remoção do banho e deixando a mistura reacional
,
aquecer para a temperatura ambiente (-1h), ela alterou de uma solução amarela para um solução marrom-avermelhada-escura. A reação foi resfriada
bruscamente com solução de NH 4CI saturada e o produto extraído com EtOAc, lavado com água, salmoura e secado. A concentração em vácuo for15 neceu um semi-sólido marrom. FSGC dos mesmo material empregando-se
25% de Et20 em hexano como eluente forneceu 2,5 gramas (92%) do produ-
105
to desejado como uma goma ambarina (TLC Rf = 0,65, 0,6 para duas manchas sobrepostas).
Etapa 3: Uma solução do produto da etapa 2 (2,4 g) em CH 3OH
foi tratada com 10% de Pd/C (0,2 g) e colocada sob um balão de gás
H2.
5 Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, o catalisador foi removido por meio de filtração através de Celite. A concentração do filtrado
produziu uma goma ambarina.
A a-propil nitrila obtido acima foi dissolvida em CH 3CN (12 ml).
Eterato de brometo de magnésio (2,1 g; 8,14 mmols) e boroidreto de triace10 táxi de sódio (3,44 g; 16,2 mmols) foram adicionados e a mistura reacional
foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada
bruscamente com água e tornada básica com NaHCO3 saturado. Os produtos orgânicos foram extraídos com EtOAc e processados para obter - 2 g do
material bruto. FSGC (10 - 25% de Et20 em hexano) serviu para isolar dois
15
produtos diastereoméricos (1,7 g total; 79% durante duas etapas):
(S, S)-Diastereômero (A): TLC
Rf
0,6 (25% de Et2O-Hexano).
Rf =
0,5 (25% de Et20-Hexano).
0,9 g de uma goma incolor.
(R, S)-Diastereômero (B): TLC
0,8 g de uma goma incolor.
20
Etapa 4: A remoção do grupo protegido por BOC do intermediá-
rio A foi realizado por tratamento com TFA em CH2Cl2. A piperazina livre isolada (0,68 g; 2,3 mmols), N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (0,45 g; 2,3
mmols) e Ti(OiPr)4 (0,7 mL; 2,5 mmols) foram dissolvidos em 10 ml de
CH2C12 e agitados durante a noite. Et2AICN (1 M em tolueno; 2,7 ml) foi intro25 duzido na mistura reacional e a solução resultante foi agitada durante um
dia. A reação foi diluída com EtOAc e resfriada bruscamente com água. Celite foi adicionado para ajudar na filtração dos sais de titânio e alumínio. O
filtrado bifásico foi lavado com água, salmoura e secado. A concentração em
vácuo produziu 1,1 g de uma goma amarela (TLC Rf = 0,55 em 25% de E30 tOAc-hexano).
O composto ipso-ciano resultante foi dissolvido em THF seco (8
ml) e tratado com uma solução de CH 3MgBr (3M em Et20; 6 ml) e agitado
106
durante a noite em temperatura ambiente. O frasco de reação foi colocado
em um banho de água gelada e cuidadosamente resfriado bruscamente com
solução de NH4CI saturado. O produto orgânico foi extraído com EtOAc e
lavado com água e salmoura. A concentração para um produto bruto que foi
purificado por FSGC rápida (10 - 25% de EtOAc em hexano) forneceu o
composto de BOC-piperidinila como uma goma amarela pálida (1,1 g;
100%). TLC Rf= 0,6 em 25% de EtOAc-hexano.
Etapa 5: O grupo de proteção de BOC no nitrogênio de piperidina no produto da etapa 4 foi removido por tratamento com TFA em CH2Cl2.
10 Basificação com 1 M de NaOH e processamento em CH2Cl2 forneceu a piperidina não protegida em 90% de produção. Este intermediário foi acoplado
(EDCI, HOBt) à arila e ácidos heteroaril carboxílicos para obter as amidas
exemplificadas na seguinte tabela:
F3C
em que R2 é como definido na tabela:
Exemplo
Ponto de fusão
(°C)
R2
249
28A
N,› N
59
28B
HRMS (MH+)
Calculada: 532.3263
Encontrada: 532.3268
Calculada: 547.3260
Encontrada: 547.3278
O
28C
28D
®
246
239
Calculada: 530.3358
Encontrada: 530.3372
Calculada: 542.3358
Encontrada: 542.3361
107
Ponto de fusão
(°C)
Exemplo
R2
28E
/ I
O N
Ph
28F
/
lk
Encontrada: 583.3272
Calculada: 623.3573
102
28 g
. NH2
216
28H
. OH
217
281
Calculada: 583.3260
258
N-0
Encontrada: 623.3572
Calculada: 545.3467
Encontrada: 545.3459
Calculada: 546.3307
Encontrada: 546.3309
Calculada: 616.3838
223
46 N H
HRMS (MH+)
Encontrada: 616.3848
Empregando se procedimentos similares, os seguintes compos-
tos foram preparados:
O
em que R8, R3 e R2 são como definido na tabela:
Exemplo
R8
28J
-CF3
41
28K
-CF3
010
R3
R2
Ponto de fusão
(°C)
kiN
n
195-220
si NHCONHEt
105 - 115
108
Exemplo
Ponto de fusão
(°C)
R3
R8
u-trt,
28L
CH3CONH-
177 - 180
N,.N
28M
u-u-t,
CF3
ç
-CF3
224 - 232
NI(Y
NJ,. N
Empregando-se cloreto ou brometo de benzila de 3-flúor em vez
de brometo de benzila no procedimento do Exemplo 28, etapas 1 - 4 (processamento do isômero B na Etapa 3), em seguida empregando-se o processo do Exemplo 1, etapa 5, seguido pelo processo do Exemplo 26, etapas
5 6 - 7, o seguinte composto foi preparado (sal de HCI):
F
F3 C
O
28N: ponto de fusão de 185 - 193°C
Exemplo 29
F3 C
Etapas 1 - 3:
m-CPBA
F3C
Et 3N
MsCI
0° C F3C
NaOMe / CH3OH
CH2Cl2 / RT F 3C
OMs
RT / 55%
F3C
Me0
OMe HN NBOC
CH3CN / A
83% durante
2 etapas
L.NBOC
F3C
A
F3C
Etapa 1: m-CPBA sólido foi adicionado a uma solução de estire-
no de p-trifluorometila (3 g; 17,4 mmols) em 30 ml de CH2Cl2 e agitado em
109
temperatura ambiente durante 20 horas. Cerca de 20 ml de uma solução
saturada de NaHCO3 foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com 20 ml de CH2Cl2 e o produto
orgânico extraído na camada de CH2Cl2. O extrato orgânico foi processado
5 para obter o produto bruto. FSGC forneceu 3 g (90%) do epóxido desejado
como um óleo incolor. TLC Rf = 0,8 (25% de EtOAc em hexano).
Etapa 2: NaOCH3 recentemente preparado (0,6 g; 10,6 mmols)
foi adicionado a uma solução do produto da etapa 1 (2 g; 10,6 mmols) em 20
ml de CH3OH anidroso. Após agitar em temperatura ambiente durante um
10 dia, CH3OH foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 .e
lavado com água e salmoura. Concentração, seguido por FSGC, forneceu
1,3 g (55%) do carbinol como um óleo incolor (Rf = 0,3 50% de Et20 em hexano).
Etapa 3: O carbinol da etapa 2 (1,3 g; 5,9 mmols) foi dissolvido
15 em CH2Cl2 e resfriado em um banho de gelo. Tratamento seqüencial com
Et3N (1,7 ml; 12 mmols) e CH3SO2CI (0,6 ml; 7,7 mmols) e agitação durante
.
30 minutos formaram o mesilato. O produto foi extraído por preparação padrão (Produção = 100%).
O mesilato (1,76 g; 5,9 mmols) e 2(S)-metil-4-(terc-butoxicarbo20 nil)piperazina (2,4 g; 12 mmols) foram dissolvidos em 5 ml de CH3CN e aquecidos até o refluxo durante 19 horas. A mistura reacional foi resfriada
para a temperatura ambiente e diretamente submetida à cromatografia instantânea em sílica-gel. Eluindo com 25%, em seguida 50% de Et20 em hexano serviu para isolar os produtos diastereoméricos A e B (Produção total =
25 86%).
A: Rf =
0,5 (50% de Et20 em hexano). Goma amarela-clara
(0,9 g; 42%)
B: Rf =
0,4 (50% de Et20 em hexano). Goma ambarina (1,13 g;
44%)
30
Etapa 4: Aminação redutiva da piperazina livre derivada de A
(0,9 g; 2,2 mmols) com N-B0C-piperidin-4-ona com a instalação do grupo
ipso-metila foi realizada como descrito no Exemplo 1, etapa 4, para obter o
110
composto de piperidinila protegido por BOC (0,87 g; 92%). Rf = 0,3 (50% de
EtOAc em hexano).
Etapa 5: O grupo de proteção de BOC foi removido do nitrogênio de piperidina por meio de TFA, e o composto resultante foi acoplado com
ácidos empregando-se o método de EDCl/HOBt como descrito no Exemplo
8, etapa 4, para obter os compostos mostrados na seguinte tabela:
H3C0
F3C
em que R2 é como mostrado na tabela:
Exemplo
29A
29B
Ponto de fusão
(°C)
R2
163
Y1 N
.
208
OH
29C
101
HRMS (MI-11
Calculada: 534.3056
Encontrada: 534.3050
Calculada: 548.3100
Encontrada: 548.3092
Calculada: 549.3053
Encontrada: 549.3057
O
29D
4a
192
NH
Exemplo 29E
EDC, HOBT
iPr2NEt
F3 C
F3C
HO
Calculada: 618.3631
Encontrada: 618.3638
111
A piperidina A (130 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (130 mg), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg), e diisopropiletilamina (0,3 mL) foram apreendidos em CH2Cl2 e agitados a 25 °C durante 19 horas. A solução foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 1 N de NaOH( aq.). A ca5 mada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e secada sobre MgSO 4. Filtração e
concentração forneceram um óleo amarelo. Purificação por meio de cromatografia de camada fina preparativa (10/1 de acetona/hexanos, Si0 2) forneceu 95 mg (51%) do composto 29E como um óleo incolor. HRMS calculada
(MH÷): 550.3005; encontrada: 550.3000.
A foi preparado de acordo com as Etapas 1 - 5 para o exemplo
10
29 mencionado acima.
O ácido de pirimidina foi preparado de acordo com o procedimento delineado para o exemplo 23C, Etapas 1 e 2 mencionado acima.
Composto 29E pode ser também isolado como o metabólito do
15 composto 29A em amostra de plasma, urina, bílis ou fecal de um paciente
ao qual foi administrado o composto 29A como mencionado abaixo no Exemplo 29F. Além do composto 29E, outros compostos que podem ser isolados como metabólitos em espécie humana ou outro animal incluem os seguintes:
HO
N.,
F3C
HN I1
IN
-
N
O
OH 0H
F3C
112
Exemplo 29F — Isolamento de Metabólitos
Produtos Químicos: 14C-Vicriviroc
carboni1]-4[442-metóxil (R)44-(trifluorometil)fenigetii]-3(S)-metil-1piperazinil]-4-metilpiperidina, isto é, 14C-composto 29A mostrado abaixo]
5 Vicriviroc (composto 29A; * designa a posição do radiorótulo 14C).
Foi sintetizado no Schering-Plough Research Institute (Kenilworth, NJ) e teve pureza radioquímica > 97%. Todos os outros compostos/ padrão de referência foram obtidos do Department of Chemical Research no
Schering-Plough Research Institute. Metanol e acetonitrila de grau de HPLC
10 foram de Burdick e Jackson (Muskegon, MI). Água foi purificada empregando-se o sistema de purificação de água Millipore Milli-Qpius (Bedford, MA).
Espécies de Teste:
Espécie
Idade
Humano (M) (n=8)
18 - 50 anos
Macaco (M & F) (n=4)
(Linhagem: Macaco
Cynomolgus)
2 - 5 anos
Rato (M & F) (n=3)
(Linhagem: Sprague
Dawley)
77 - 10
semanas
Índice de Peso
ou Massa
Corporal (BMI)
BMI =
19 - 29 kg/m 2
2 - 5 kg
175 - 270 g
Dose Oral
50 mg 14C-composto
29A maleato (100 mei)
em água
5 mg/kg (25,8 pCi/mg)
C-composto 29LA em
água
14
6 mg/kg (12,3 pei/mg)
14 C-composto
29A em 0,4% de
metilcelulose
M = Macho; F = Fêmea; n = número de animais/indivíduos por sexo
113
Coleção de Amostra: Urina e fezes em intervalos selecionados e
sangue em pontos do tempo selecionados foram coletados de voluntários,
macacos e ratos machos sadios em 336-h, 432-h e 168-h após a dose, respectivamente.
Radioatividade: A radioatividade total foi avaliada empregando-
5
se espectrômetro de cintilação líquida (LSS).
Processamento de Amostra para Representação e Caracterização de Metabólitos:
Agrupamento de Amostra:
Para cada espécie, amostras de plasma foram agrupadas de in-
10
divíduos/animais por ponto do tempo. Todas as outras matrizes foram primeiro agrupadas para um intervalo de coleção desejado em cada indivíduo/animal e em seguida de indivíduos/animais para obter uma amostra de
compósito contendo radioatividade > 90% excretada em cada matriz respec15
tiva.
Espécie
Plasma (h)
Urina (h)
Fezes (h)
Humano
Pré-dosea, 4, 8 & 24
O 96
O 264
Macaco
Pré-dose, 1 & 4
Rato.
Pré-dose, 2, 8, 12 & 24
-
O
-
168
0 - 48 (M) & 0 - 72 (F)
-
O - 72
O 72
-
a: Plasma de pré-dose foi usado para otimizar procedimento/condições de
extração M = Macho e F = Fêmea
Processamento de Amostra:
Métodos
Matriz
Plasma
SPE empregando-se cartuchos Oasis HLB (Waters Corp.,
Milford, MA) ou extração de solvente com precipitação de
proteína empregando-se acetonitrila
Urina
SPE empregando-se cartuchos Oasis HLB (Waters Corp.,
Milford, MA) ou injeção direta
Fezes
Extração de solvente empregando-se metanol
Fase Móvel e Condições de HPLC:
Coluna de HPLC foi mantida em temperatura ambiente para todos os experimentos de LC-MS e LC-MS". A fase móvel, que consistiu em
20 95% de 10-mM de acetato de amônio (pH 6,0) contendo 5% de acetonitrila
114
(A) e 95% de acetonitrila e 5% de água (B), foi mantida em uma taxa de fluxo constante (1 mUmin). Para todos os experimentos de LC-MS, o efluente
de coluna foi dividido para desviar 20 - 25% em espectômetro de massa
TSQ Quantum (ThermoElectron, San Jose, CA) e o equilíbrio em um analisador Flow Scintillation Analyzer (FSA).
Gradiente de Fase Móvel:
Separação de metabólitos foi obtido empregando-se alterações
lineares programadas em composição de fase móvel como sumariado na
seguinte tabela:
10
Tempo (min)
%A
%B
0,0
90
10
10,0
70
30
40,0
30
70
40,1
10
90
50,0
10
90
50,1
90
10
60,0
90
10
Sistema de FSA e HPLC:
Equipmento
Modelo e Vendedor
Bomba de HPLC, Controlador,
Desgaseificador, Forno de Coluna
e Autoamostrador
Alliance Model 2690 (Waters Corp.,
Milford, MA)
Flow Scintillation Analyzer (FSA)
Model 500TR (Packard Instrument
Co., Meriden, CT)
Flow Scintillation Analyzer Cell
Volume
250 ou 500 pL (Packard Instrument
Co., Meriden, CT)
Fluido de Cintilação
Ultima Flo M at 2,4 mUmin (Packard
Instrument Co., Meriden, CT)
Coluna
Luna Fenil-Hexila 250 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5-pm (Fenomenex, Torrance, CA).
Coluna Guard
MetaGuard Polaris C18-A, 5-pm tamanho de partícula (Metachem Technologies, Torrance, CA).
115
Espectrômetro de Massa:
Todos os experimentos de LC-MS e LC-MS/MS foram realizados empregando-se um espectrômetro de massa TSQ (ThermoElectron,
San Jose, CA) nominalmente operado sob as condições listadas abaixo:
Parâmetro
Fixação
Fonte de Ionização
Ionização por Eletrovaporização (ESI)
Modo de Ionização
Positivo
Voltagem de Agulha de Spray 4,0 - 4,5 kV
Temperatura Capilar
250 — 270°C
Taxa de Fluxo de Amostra
0,20 — 0,25 mL/min após divisão
Gás de Bainha
Nitrogênio (25 — 50)
Gás Auxiliar
Nitrogênio (4 — 15)
Radiocromatogramas para amostras de estudo foram examina-
5
dos para localizar picos radioativos correspondendo aos metabólitos. Após
corrigir quanto ao tempo de retardo (0,2 - 0,5 min), cada pico radiorrotulado
foi examinado quanto aos possíveis íons moleculares relatados para o fármaco e/ou seus metabólitos putativos. Com base na ordem de eluição, os
10 rótulos de pico de metabólito foram designados como M1 a M48 onde M48 é
o primeiro composto de eluição e M1 é o último a eluir da coluna. (veja as
Figuras 1 - 3 abaixo). Quando disponível, os padrões de referência sintética
foram usados para confirmar a designação estrutural.
Resultados
15
Como mostrado na Tabela 1, seguindo 50 mg de administração
oral única de VIC aos voluntários machos sadios, a dose foi quase igualmente eliminada em urina e fezes. Ao contrário, a maior parte (53-71%) da dose
foi recuperada nas fezes de todas as espécies não clínicas investigadas.
Como mostrado na Figura 1, VIC foi rapidamente e extensivamente metabo-
20 lizado em ser humano, macaco e rato após uma administração oral única de
50 mg, 6-mg/kg, e 5-mg/kg de 14C-VIC, respectivamente. Visto que não houve nenhuma diferença qualitativa relacionada com sexo no metabolismo de
VIC, somente os perfis para cada matriz dos ratos e macacos machos são
mostrados nas Figuras 2 — 4.
Tabela 1. Excreção de radioatividade como % de dose em seres humanos (dose de 50 mg), macacos (dose de 5 mg/kg) e
ratos (dose de 6 mg/kg) seguindo uma administração oral única de 14C-Vicriviroc.
Humano (n =8)
Tempo
(h)
Totalb
Macaco (n =4)
Rato (n =3)
Urina
Fezes
MM
MM
MM
FF
MM
FF
MM
FF
MM.
FF
47,1
445,1
226,3
225,8
448,6
556,4
118,0
115,6
669,1
772,9
Urina
Urina
Fezes
Fezes
a: Número de animais
b: Amostras de urina e fecal foram coletadas durante O - 336, O - 432 e O - 168 h de seres humanos, macacos e ratos respectivamente.
117
Figura 1 mostra a biotransformação de Vicriviroc em ser Humano, Macaco e Rato seguindo uma dose oral única de 14C-VIC.
Figura 2 mostra uma comparação de perfis radiocromatográficos representativos de extrato de plasma em lago após uma administração
5 oral única de Vicriviroc aos Voluntários Machos Sadios, Ratos e Macacos
Machos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vicriviroc) e seus metabólitos em plasma em espécies de ser humano, macaco
e rato.
Espécie
VIC e Metabólitos (Plasma)
Maior
Menor
Humano
Vicriviroc
(VIC)
VIC-N-óxido (M2/M3).
0-desmetilVIC (M15), 0-desmetilVIC- glucuronida (M35),
monoóxi-O-desmetilVIC-glucuronida (M37)
& N-desalquil-VIC (M41)
M4 (m/z 550), M7 (m/z 538),
M10 (m/z 508), M14 (m/z
550), M16 (m/z 494),
M18/M19 (m/z 536), M20/M2
Oa (m/z 534), M21/M22 (m/z
536), M25 (m/z 520),
M25e/M25f/M25 g (m/z 649),
M30/M31 (m/z 536),
M35b/M37a (534) & M36
(m/z 712)
Macaco
Vicriviroc
(VIC)
VIC-N-óxido (M2/M3).
VIC-hidroxilamina (M7)
O-desmetil-VIC (M15),
O-desmetil-VICglucuronida (M35), VIChidroxilaminaglucuronida (M26),
O-desmetil-VICglucuronida (M35), ácido VIC-carboxílico
(M35b/M37a), monoóxiO-desmetil-VICglucuronida (M37),
N-desalquil-VIC (M41) &
monoóxiN-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
M1 (m/z 400), M4 (m/z 550),
M6 (m/z 518), M16 (m/z 494),
M18/M19 (m/z 536),
M21/M22 (m/z 536),
M25 (m/z 520),
M25e/M25f/M25 g (m/z 649),
M28 (m/z 480) & M36
(m/z 712)
Rato
Vicriviroc
(VIC)
VIC-N-óxido (M2/M3).
monoóxi-VIC (M4),
M10 (m/z 508), M14 (m/z 550),
M16 (m/z 494), M18/M19 (m/
Traço
118
Espécie
Maior:
VIC e Metabólitos (Plasma)
Maior
Menor
O-desmetil-VIC (M15),
O-desmetil-VIC (M25),
N-desalquil-VIC (M41) &
monoóxiN-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
Traço
z 536), M20/M20a (m/z 534),
M22 (m/z 536),
M27 (m/z 536), M30/M31
(m/z 536), M35 (m/z 696) &
M36/M37 (m/z 712)
Componentes com k 20% da radioatividade cromatográfica total (TCR);
Menor: Componentes entre 3 e 20% da TCR;
Traço:
Componentes com < 3% da TCR e/ou somente detectados com um espectrômetro de massa
Com base no acima, as seguintes observações podem ser feitas:
•
Perfis qualitativamente similares foram observados no plasma de ser
humano, macaco e rato.
5 •
O principal componente derivado de fármaco circulante em ser humano, macaco e rato foi VIC.
•
Ao mesmo tempo que o. conjugado de glucuronida de O-desmetil-VIC
(M35) foi um metabólito circulante prominente em plasma humano e de
macaco, em ratos este metabólito foi somente detectado em quantida-
10
des de traço.
•
Não houve nenhum metabólito circulante específico humano detectado.
Figura 3 mostra uma Comparação de Perfis Radiocromatográfi-
cos Representativos de Urina em Lago Após uma Administração Oral Única
15 de Vicriviroc aos Voluntários Machos Sadios, Ratos e Macacos Machos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vicriviroc) e seus metabólitos em urina de espécies de ser humano, macaco e
rato.
119
Espécie
Humano
MMacaco
Rato
VIC e Metabólitos (Urine)
Menor
Traço
O-desmetil-VICglucuronida (M35) &
N-desalquil-VIC
(M41)
VIC, VIC-Nóxido (M2/M3).
0-desmetilVIC (M15), monoóxi0-desmetilVIC (M18/M19),
M20/M20a (m/z 534),
monoóxi-O-desmetilVIC-glucuronida (M37)
& monoóxiN-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
M1 (m/z 400), M4 (m/z 550),
M7 (m/z 538), M10 (m/z
508), M14 (m/z 550),
M16 (m/z 494), M18/M19
(m/z 536), M19a/M19b
(m/z 534), M21/M22 (m/z
536), M22a/M22b (m/z 550),
M25 (m/z 520), M25e/M25f/
M25 g (m/z 649), M28 (480),
M34a/M34b/M34c (m/z 712),
M30/M31 (m/z 536),
M35b/M37a (534) & M36
(m/z 712)
O-desmetil-VICglucuronida (M35),
N-desalquil-VIC
(M41) & monoóxiN-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
VIC, VIC-N-óxido
(M2/M3), VIChidroxilamina (M7),
monoóxi-O-desmetilVIC (M18/M19),
M20/M20a (m/z 534),
monoóxi-O-desmetilVIC (M21/M22), VIChidroxilam inaglucuronida (M26) &
monoóxi-O-desmetilVIC-glucuronida (M37)
M1 (m/z 400), M4 (m/z 550),
M6 (m/z 518), M10 (m/z
508), M15 (m/z 536),
M16 (m/z 494), M23 (m/z
494), M25 (m/z
520), M25e/M25f/M25 g
(m/z 649), M28 (480) & M36
(m/z 712)
N-desalquil-VIC
(M41)
VIC, VIC-N-óxido
(M2/M3), 0-desmetilVIC (M15), N, Ndesalquil-VIC (M16),
monoáxi-O-desmetilVIC (M18/M19), monoóxi-O-desmetil-VIC
(M21/M22),
0-desmetil-VIC (M25),
N, N-dealquil-0desmetil-VIC (M28), Odesmetil-VICglucuronida (M35) &
monoóxi-N-desalquilVIC (M45/M46/M47)
M1 (m/z 400), M4 (m/z 550),
M6 (m/z 518), M10 (m/z
508), M20/M20a (m/z 534) &
M35b/M37a (m/z 534)
Maior
Maior: Componentes com
k
3% da dose administrada.
Menor: Componentes entre 0,5 e 3% da dose administrada.
Traço: Componentes com < 0,5% da dose administrada e/ou somente detectados com
um espectrômetro de massa
120
Com base no acima, as seguintes observações podem ser fei-
tas:
Os principais metabólitos de urina N-desalquil-VIC (M41) e 0-desmetil-
•
VIC-glucuronida (M35) coletivamente montaram em 21%, 8% e 4% da
dose em ser humano, macaco e rato, respectivamente.
Ao mesmo tempo que M35 contribuiu para 11% e 3% da dose em urina,
•
este metabólito montou em menos do que 1% na urina de rato.
Figura 4 mostra uma comparação de perfis radiocromatográficos representativos de extrato fecal em lago após uma administração oral
10 única de Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vicriviroc) e seus metabólitos em fezes de espécies de ser humano, macaco e
rato.
Espécie
VIC e Metabólitos (Fezes)
Maior
Menor
Traço
Humano
N-desalquil-VIC
(M41) &
M20/M20a (m/z
534)
VIC, Monoóxi-VIC
(M14). 0-desmetilVIC (M15),
N,N-desalquil-VIC
(M16), N,N-desalquilVIC M16a), monoóxiO-desmetil-VIC
(M19), M25e/M25f/
M25 g (m/z 649),
VIC-carboxílico ácido
(M35b/M37a) & monoóxi-N-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
M6 (m/z 518), M7 (m/z
538), M10 (m/z 508),
M14 (m/z 550),
M19a/M19b (m/z 534),
M23 (m/z 494), M25
(m/z 520), M27
(m/z 536) & M28 (480)
MMacaco.
N-desalquil-VIC
(M41) &
M20/M20a (m/z
534)
VIC, VIC-hidroxilamina (M7), N,N-desalquil-VIC (M16a), N,Ndesalquil-VIC (M23),
monoóxi-VIC (M22a),
M25e/M25f?M25 g
(m/z 649), N,Ndesalquil-O-desmetilVIC (M28), monoóxiVIC (M33), ácido
M1 (m/z 400), M6 (m/z
518), M10 (m/z 508),
M15 (m/z 520), M16
(m/z 494) & M18/M19
(m/z 536) & M21/M22
(m/z 536)
121
VIC e Metabólitos (Fezes)
Espécie
Maior
Rato
N-desalquil-VIC
(M41) & Odesmetil-VIC
(M15)
Menor
VIC-carboxílico
(M35b/M37a) & monoóxi-N-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
Traço
VIC, monoóxi-VIC
(M4), VIC-hidroxilamina (M7), N,N-desalquil-VIC (M16), monoóxi-O-desmetil-VIC
(M19), 0-desmetilVIC (M25), M25e/
M25f/M25 g (m/z
649), N, N-desalquilO-desmetil-VIC
(M28), M35a1 (m/z
600), ácido VICcarboxílico (M35b/
M37a) & monoóxiN-desalquil-VIC
(M45/M46/M47)
M1 (m/z 400), M2/M3
(m/z 550), M5a/M5b
(m/z 548), M6 (m/z
518), M10 (m/z 508),
M20/M20a (m/z 534) &
M25d (m/z 536)
Maior:
Componentes com k 5% da dose administrada.
Menor:
Componentes entre 1 e 5% da dose administrada.
Traço:
Componentes com < 1% da dose administrada e/ou somente detectados com um espectrômetro de massa
Com base no acima, a seguinte observação pode ser feita:
•
Os principais metabólitos fecais que coletivamente montaram em 16 35% da dose administrada em ser humano, macaco e rato incluiram
N-desalquil-VIC (M41), 0-demetil-VIC(M15) e um produto oxidativo de
5
M15 (M20/M20a em m/z de 534).
A conclusão geral dos dos estudos de metabólito é como segue:
•
Seguindo uma única administração oral de 50 mg a voluntários sadios,
Vicriviroc (VIC, composto 29A) e seus metabólitos foram quase igualmente excretados em fezes e urina. Ao contrário, seguindo uma única
10 administração oral de 5 mg/kg e 6 mg/kg de VIC a ratos e macacos,
respectivamente, a radioatividade foi predominantemente eliminada nas
fezes.
122
•
Em todas as espécies investigadas, a biotransformação primária de VIC
envolveu 0-desmetilação, N-desalquilação, oxidação e glucuronidação.
Nenhum metabólito específico de ser humano foi observado se-
guindo uma única administração oral de 50 mg de VIC a voluntários machos
sadios.
Exemplo 30
F3C0
Etapa 1:
H
F3C0
N
..1•1
N'
Hf‘1 3
.,N.../■1
+
.-NBoc
H
Bt
F3C0
Tolueno
Refluxo
N1".
Ç.,N,.
,NBoc
Uma solução de benzaldeído de p-trifluorometóxi (0,48 ml, 3,36
mmols), piperidino-pipiperazina (1,00 g, 3,36 mmols) e benzotriazol (0,48 g,
10 4,00 mmols) em tolueno seco foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A
mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi
removido em vácuo. Seguindo verificação de RMN da formação do produto,
o produto foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
Etapa 2:
PrMgBr
N3
✓
-
60%
A
F3C0
1
NBoc
2:1
15
A uma solução do produto da etapa 1 (1,16 g, 1,97 mmol) em 20
ml de tolueno foi adicionada uma solução de brometo de magnésio de npropila (2M em Et20, 1,1 ml) e a mistura agitada em temperatura ambiente
durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente vertendo-se
123
em gelo e solução de NH4CI aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída
com EtOAc, lavada com 1M de solução de NaOH, água e salmoura. Concentração e purificação por FSGC (20% de EtOAc-hexano) forneceu o produto desejado A. Outra eluição com 30% de EtOAc em hexano forneceu o
5 (R, S)diastereômero B.
Etapa 3: A amina A foi tratada com TFA em CH2Cl2 para remo-
ver o grupo de proteção de BOC. Acoplamento da piperidina livre com ácidos empregando-se EDCl/HOBt forneceu os compostos 30 - 30B na seguinte tabela; métodos similares foram usados para preparar os compostos
10
3°C-I.
Exemplo
R 8a
R3
30
-OC F3
n-Pr
30A
-OC F3
n-Pr
R2
1#1
W
N,N
Ponto de
fusão (°C)
HRMS (MH +)
237
546.3314
241
548.3217
219
632.3779
175 - 178
--
177 - 189
--
84 - 90
--
180 - 192
--
encontrada
cl
30B
-OCF3
H
Y-- N
* NH N----
n-Pr
6
3°C
30D
H
4a
30E
H
•
30F
-C F3
.
C F3
W
N,pN
,
/mi, Y--N
li NH ""—
V IP CN
i
N,pN
124
Exemplo
R8a
30 g.
-CF3
R3
41.
30H
H
4a
30l.
-0C F3
4a
R2
Ponto de
fusão (°C)
HRMS (MH +)
180 - 186
__
178 - 188
--
165 - 175
__
encontrada
N,N
OH
N,...„.
411è. N
W
N. N
.
Mistura de diastereômeros.
Exemplo 31
o
Uma solução do produto do Exemplo 12, etapa 2 (150 mg, 0,27
mmol), imidazol (27,4 mg, 0,403mmol), 1,10-fenantrolina (48 mg, 0,27
5 mmol), trans,trans-dibenzilidenoacetona (6,28 mg, 0,027 mmol), complexo
de trifluorometanossulfonato de benzeno de cobre (II) (15 mg, 0,027 mmol) e
Cs2CO3 (96,1 mg, 0,30 mmol) em xileno (2 ml) foi agitada a 110 °C durante 5
dias. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e NaHCO3 saturado foi adicionado. Preparação de EtOAc extrativa seguido por
10 cromatografia de sílica-gel forneceu o composto do título (70 mg, 52% de
produção). Dec. 215 °C (sal de HCI). HRMS calculada para C291 -139CIN3OS
(M+H+) 500.3389, encontrada 500.3396.
Os seguintes ensaios podem ser usados para determinar a atividade antagonística de CCR5 dos compostos da invenção.
15 Ensaio de Ligarão de Membrana de CCR5:
Uma análise de alta produtividade utilizando um ensaio de ligação de membrana de CCR5 identifica inibidores de ligação RANTES. Este
ensaio utiliza membranas preparadas a partir de células NIH 3T3 expressando o receptor de quimiocina de CCR5 humano que tem a capacidade de
20 ligar-se a RANTES, um ligando natural para o receptor. Empregando-se um
125
formato de placa de 96 cavidades, as preparações de membrana são incubadas com 125 1-RANTES na presença ou ausência do composto por uma
hora. Os compostos são serialmente diluídos em uma faixa de amplitude de
0,001 ug/ml a 1 ug/ml e testados em triplicatas. Coquetéis de reação são
5 colhidas através de filtros de fibra de vidro, e lavados cuidadosamente. São
calculadas as médias das contagens totais para réplicas e os dados reportados como a concentração requerida para inibir 50 por cento de ligação total
de 125 1-RANTES. Compostos com potente atividade no ensaio de ligação
de membrana são também caracterizados em ensaios secundários de repli10 cação e entrada de HIV-1 com base em célula.
Ensaio de Entrada de HIV-1:
Vírions repórter de HIV-1 defectivos de replicação são gerados
por co-transfecção de um plasmídeo codificando a linhagem NL4-3 de HIV-1
(que foi modificado por mutação do gene envelope e introdução de um
15 plasmídeo repórter de luciferase) juntamente com um plasmídeo codificando
um de diversos genes envelope de HIV-1 como descrito por Connor e outro,
Viroloqv, 206 (1995), pp. 935 — 944. Seguindo a transfecção dos dois piasmídeos por precipitação de fosfato de cálcio, os sobrenadantes virais são
colhidos no 3Q dia e um título virai funcional determinado. Estas matérias20 primas são em seguida usadas para infectar células U87 estavelmente expressando CD4 e o receptor de quimiocina de CCR5 que foi pré-incubado
com ou sem o composto de teste. As infecções são realizadas durante 2 horas a 37°C, as células lavadas e os veículos substituídos com veículos frescos contendo o composto. As células são incubadas durante 3 dias, lisadas
25 e a atividade de luciferase determinada. Os resultados são reportados como
a concentração de composto requerida para inibir 50% da atividade de luciferase nas culturas de controle.
Ensaio de Replicarão de HIV-1:
Este ensaio usa células mononucleares de sangue periférico
30 primárias ou a linhagem de célula U87-CCR5 estável para determinar o efeito de compostos anti-CCR5 para bloquear infecção de linhagens de HIV-1
primárias. Os linfácitos primários são purificados de doadores sadios nor-
126
mais e estimulados in vitro com PHA e IL-2 três dias antes da infecção. Empregando-se um formato de placa de 96 cavidades, as células são prétratadas com fármaco durante 1 hora a 37°C e subseqüentemente infectadas com um isolado de HIV-1 M-trópico. Após a infecção, as células são lavadas para remover inóculo residual e cultivadas na presença de composto
durante 4 dias. Os sobrenadantes de cultura são colhidos e a replicação virai
avaliada por determinação de concentração de antígeno p24 virai.
Ensaio de Fluxo de Cálcio:
Células expressando o co-receptor de HIV CCR5 são carrega10 das com corantes sensíveis ao cálcio antes da adição de composto ou do
ligando de CCR5 natural. Compostos com propriedades agonistas induzirão
um sinal de fluxo de cálcio na célula, ao mesmo tempo que antagonistas de
CCR5 são identificados como compostos que não induzem sinalização sozinhos, porém são capazes de bloquear a sinalização pelo ligando natural
15 RANTES.
Ensaio de Liqacão de GTP'S:
Um ensaio de ligação de GTP-yS avalia a ativação de receptor
por ligandos de CCR5. Este ensaio avalia a ligação de GTP rotulado por 35S
às proteínas G acopladas ao receptor que ocorre como um resultado de ati20 vação de receptor por um ligando apropriado. Neste ensaio, o ligando de
CCR5, RANTES, é incubado com membranas de células expressando CCR5 e a ligação à ativação do receptor (ou ligação) é determinada ensaiando-se quanto ao rótulo 35S ligado. O ensaio quantitativamente determina se
os compostos exibem características agonistas por indução da ativação do
25 receptor ou alternativamente propriedades antagonistas por avaliação da
inibição de ligação de RANTES de um modo competitivo ou não competitivo.
Ensaio de Quimiotaxia:
O ensaio de quimiotaxia é um ensaio funcional que caracteriza
as propriedades agonistas versus antagonistas dos compostos de teste. O
30 ensaio avalia a capacidade de urna linhagem celular de murino não aderente
expressando CCR5 humano (BaF-550) migrar através de uma membrana
em resposta aos compostos de teste ou ligandos naturais (isto é, RANTES,
127
MIP-1 13). As células migram através da membrana permeável para compostos com atividade agonista. Os compostos que são antagonistas não apenas
deixam de induzir a quimiotaxia, porém são também capazes de inibir a migração celular em resposta aos ligandos de CCR5 conhecidos.
5
O papel de receptor de quimiocinas CC tal como os receptores
de CCR-5 em condições inflamatórias foi reportado em publicações tais como immunoloav Letters, 57, (1997), 117 - 120 (artrite); Clinicai & Experimental Rheumatoloav, 17 (4) (1999), pp. 419-425 (artrite reumatóide); Clinicai &
Experimental immunoloav, 117 (2) (1999), pp.237 - 243 (dermatite atópica);
10 International Journal of immunopharmacoloav, 20 (11) (1998), p. 661-7 (psoríase); Journal of Allerav & Clinicai immunoloav, 100 (6, Pt 2) (1997), p. S525 (asma); e Journal of immunoloav, 159 (6) (1997), pp. 2962 - 72 (alergias).
No ensaio para determinar a inibição de ligação de RANTES, os
compostos da invenção variam em atividade de um Ki de cerca de 0,5 a cerca
15 de 1500 nM, com os compostos preferidos tendo uma variação de atividade
de cerca de 0,5 a cerca de 750 nM, mais preferivelmente cerca de 0,5 a 300
nM, e mais preferivelmente cerca de 0,5 a 50 nM. Os resultados para os compostos preferidos e representativos de fórmulas I e II no teste para determinar
a inibição de ligação de RANTES são fornecidos na tabela abaixo. Na tabela,
20
"Ex. Ng" significa "Exemplo Número" e "nM" significa "nanomolar."
Ex. N-c,
Ki (nM)
Inibição de Ligação de RANTES
3C
9,97
6C
30,0
6E
1,43
11
10,5
16
60
20A
1300
23
2,95
Para preparação de composições farmacêuticas dos compostos
antagonistas de CCR5 descritos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de for-
128
ma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, selos
e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca
de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose.. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para
administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e
métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em
A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 4 Edição, (1990),
10 Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e
emulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado água ou soluções de
água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de
15 forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir
soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com
um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
20
São incluídos também preparações de forma sólida que destinam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de
forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos antagonistas de CCR5 da invenção podem tam-
25 bém ser transdermicamente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem
ser incluídas em uma emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório
como são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente, o antagonista de composto de CCR5 é admi30 nistrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de
dosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitá-
129
rias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito
desejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose única de prepa5 ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg,
preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, mais preferivelmente
de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de
55 mg a cerca de 200 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das
10 exigências do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada.
A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular
inclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total
pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos an15 tagonistas de CCR5 da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis
dos mesmos serão reguladas de acordo com o diagnóstico do médico assistente considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado para administração oral pode variar
20 de cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 150 mg/dia a
250 mg/dia, mais preferivelmente de cerca de 200 mg/dia, em duas a quatro
doses divididas.
As doses e o regime de dosagem dos NRTIs, NNRTIs, Pls e outros agentes serão determinados pelo médico assistente considerando as
25 doses e o regime de dosagem aprovados no suplemento da embalagem ou
como mencionado no protocolo levando em consideração a idade, sexo e
condição do paciente e a severidade da infecção por HIV-1.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em conjunto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternati30 vas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações destinam-se a ser incluídas no espírito e escopo da presente invenção.
REIVINDICAÇÕES
1. Composto em forma pura e isolada, o referido composto sendo selecionado do grupo que consiste em
H3CO,
CH
F3C
F3C
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
5
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido
composto é
F3C
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido
composto é
2
F3C
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido
composto é
F3C
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido
composto é
F3C
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido
composto é
HN 3
o
10 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade
3
eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo em combinação com um
veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Método de tratar Vírus da lmunodeficiência Humana compreendendo administrar a um humano em necessidade de tal tratamento uma
quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesMO.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, também compreen10 dendo administrar um ou mais outros agentes antivirais ou úteis no tratamento de Vírus da Imunodeficiência Humana em combinação com o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o agente
15 antiviral é selecionado do grupo consistindo em inibidores de transcriptase
reversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de nãonucleosídeo e inibidores de protease.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o agente
antiviral é selecionado do grupo consistindo em zidovudina, lamivudina, zal20 citabina, didanosina, estavudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, lodenosina, nevirapina, delaviridina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-calanolida A e B, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623,
ABT-378, amprenavir, hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida, Yis25 sum Nig 11607 e AG-1549.
12. Método de tratar rejeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do
intestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla, compreendendo administrar a um ser humano em necessida30 de de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto
como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou éster do mesmo.
4
13. Método de acordo com a reivindicação 12, para o tratamento
de rejeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatite
atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla, também compreen5 dendo um ou mais outros agentes úteis no tratamento das referidas doenças.
14. Kit compreendendo em recipientes separados em um único
pacote composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar Vírus da Imunodeficiência Humana que compreende em um recipiente compo10 sição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto
como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou éster do mesmo em um veículo farmaceuticamente aceitável, e
em recipientes separados, uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um agente antiviral ou outro útil no
15 tratamento de Vírus da lmunodeficiência Humana em um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Método de determinar se ao paciente foi administrado o
composto da fórmula
H3C0
NóN
F3C
o método compreendendo a etapa de determinar se uma amostra de plas20 ma, urina, bílis ou fecal obtida do paciente mostra a presença de um composto como definido na reivindicação 1.
1/4
FIG 1
H,c
OH OH
CH,
CH,
NI N
•
CH
O-desmetil-vicriviroc(M 15)
N
(H, M, R)
H,C
O
H,C
Monoóxi-O-desmetil-vicriviroc
(M18/M19)
CH,
(H, M, R)
O-desmetil-vicriviroc-glucuronida (M35)
(H, M, R)
CH,
CH,
CH,
CH,
CH
N
O
O
FF
HC
Vicriviroc
HC
C H,
CH,
Monoóxi-O-desmetil-vicnviroc-glucuronida
N-desalquil-vicriviroc (M41)
(M37)
(H, M, R)
(H, M, R)
0 1 cH,
CH,
M25e/M25f/M25g
(m/z 649)
O
H,C
CH,
(H, M, R)
Vicriviroc-N-óxido (M2/M3)
(H,
M, R)
M20/M20a (m/z 534)
CH,
(H, M, R)
NvN
Ácido Vicriviroc carboxílico (M35b/M37a)
-
(H, M, R)
: Principais Séries de Reações de Biotranformação
(H, M, R): (Observado em Humano, Macaco e Rato)
2/4
FIG 2
Humano
612
(Plasma de macho em lago durante 4 horas)
459
Vicriviroc
M35
306
M41
1
153
10
O
M2/M3
M37
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2003
M7
M47/M46/M45 M35
M37 1
M41 \
15
Macaco
(Plasma de macho em lago durante 4 horas)
M15
M26
1O
Vicriviroc
M M3
20
45
35
1958
Vicriviroc
1468979-
M4
M25 M15 MI/M3
M41
RaRo
(Plasma de macho em lago durante 8 horas)
A
10
15
20
25
30
35
40
Tempo (minuto)
45
3/4
FIG 3
M35
2688-
Humano
M41
(Urina de Macho em lago durante 0 - 96 horas)
2016:
1
1344672-
2
a-
561
Vicriviroc
M2/M3
M18
M47
5
O
749
M15
M19
M45
10
M
M45 M41
20
15
M35
25
M46
o
45
Vicriviroc
M19
M47
413
35
50
55
60
M20/M20a
M28
M37
374
30
M2/M3
PufdeC8C0
(Urina de Macho em lago durante 0 - 72 horas)
187
á
10
2189
I
1094547
15
25
20
30
35
40
as
Sb
55
60
M41
1641- Vicriviroc
M16 M2/M3
M15
M45
M47 1
\
,,,"^)
o
o—
g
M35
M25
,
\/14/M6
—.--1--A---)L\NL
lb
15s
io
is
Rato
(Urina de Macho em lago durante 0 - 48 horas)
M1
3,0 L.I
Tempo (minuto)
40
a's
sb
ss
so
4/4
FIG 4
M41
M25e/M25f
281"
210-
M20/M20a
M25g
140-
Humano
(Fezes de Macho em lago durante O - 264 horas)
M19
M45
Vicriviroc
M35b/M37a
70- M47
o
,
15
o
20
25
50
4.5
30
55
60
161T
M41
1209-
M25e/M25f
M28
2
o_
O
M20/M20a
M25g M19
M16a Vicriviroc
M45
M47
403-
M35b/M37a
10
15
Macaco
M7
2U
(Fezes de Macho em lago durante 0 - 72 horas)
30
25
40
3.5
sb
45
5:5
60'
M15
1325993-
M35b/M37a M25
M28 I
1
331
0
5
Ra2o
M16
M41
662-
10
15
(Fezes de Macho em lago durante O - 72 horas)
M2/M3
Vicriviroc
3h
35
Tempo (minuto)
40
45
3h
55
60
RESUMO
Patente de Invenção: "DERIVADOS DE PIPERAZINA ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE CCR5".
A presente invenção refere-se ao uso de CCR5 antagonistas da
5 fórmula
•
R± N
R1
Rs
R6
R7
I
R2
OU
1
•
um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
R é fenila, piridila, tiofenila ou naftila opcionalmente substituída;
Ri é hidrogênio ou alquila;
R2 é fenila substituída, heteroarila substituída, naftila, fluorenila,
10
difenilmetila ou fenil- ou heteroaril-alquila opcionalmente substituída;
R3 é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou fenila, fenilalquila, naftila, naftilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila opcionalmente substituída;
R4 , R5 e R7 são hidrogênio ou alquila;
15
R6 é hidrogênio, alquila ou alquenila;
para o tratamento de HIV, rejeição a transplante de órgão sólido,
doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do
intestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla, é descrito bem como novos compostos, composições farmacêu-
20 tiras compreendendo-os, e a combinação de antagonistas de CCR5 da invenção em combinação com agentes antivirais úteis no tratamento de HIV
ou agentes úteis no tratamento de doenças inflamatórias.