UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA
DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA
Insuficiência Hepática Aguda
Tatiana Furlan Berreta Fornaro
Médica Residente de 3º ano
Introdução

Insuficiência Hepática Aguda (IHA) ocorre em indivíduos
previamente hígidos, e é caracterizada por uma grave disfunção
hepatocelular e pode rapidamente evoluir para morte.

Afeta aproximadamente 2000-2800 pessoas anualmente (3,5
mortes por milhão) e corresponde a 5-6% dos transplantes
hepáticos nos EUA.

A manifestação clínica é a mesma, independentemente da causa.

Embora o transplante hepático tenha aumentado a chance de
sobrevivência, os pacientes com IHA ainda deparam-se com
elevado risco de morte, tanto pela lista de espera como por
complicações após o transplante.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in
Gastroenterology 2010, 26:214-221
Introdução

A verdadeira incidência de Insuficiência Hepática Aguda em
crianças não é conhecida.

Aproximadamente 675 transplantes em crianças são feitos por
ano nos EUA, sendo 10-13% devidos à IHA.

Porém, esse número não contempla a maioria das crianças que
se recuperam sem necessitar de transplante.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric
Emergency Care 2007; 23:129-135
Definição

Insuficiência Hepática Aguda pode ser definida como perda
abrupta da função hepática, caracterizada por encefalopatia e
coagulopatia, dentro de 26 semanas do início dos sintomas
(classicamente icterícia) em pacientes sem doença hepática
prévia.

Essa definição pode ser problemática em crianças que podem
ou não desenvolver encefalopatia no curso da IHA.

Assim, a definição mais plausível em crianças é doença
multisistêmica em paciente com disfunção hepática grave, sem
história prévia de hepatopatia.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135
Stravitz, RT. Critical Management Decisions in Patients with Acute Liver Failure. Chest journal 2008; 134
Definição

Insuficiência Hepática pode ser classificada em aguda (< 4 semanas)
ou subaguda (4 semanas a 6 meses). Exceções incluem Doença de
Wilson, Hepatite B crônica ou Hepatite Autoimune, que podem evoluir
para IHA independentemente da presença de hepatopatia crônica.

The Pediatric Acute Liver Failure Study Group definiu Insuficiência
Hepática Aguda em crianças como:
- Evidência bioquímica de injúria hepática
- Ausência de história prévia de doença hepática crônica
- Coagulopatia não corrigida com Vitamina K
- INR > 1,5 em pacientes com encefalopatia ou > 2 em pacientes
sem encefalopatia
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006;
149-168
Definição

Escala de encefalopatia em crianças menores de 4
anos.
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver
Dis 2006; 149-168
Etiologia

A causa varia conforme a localização, o nível socioeconômico e
a idade.

Hepatites virais estão entre as causas mais comuns nos países
em desenvolvimento, enquanto intoxicação predomina nos EUA
e Europa.

Na idade neonatal, as causas mais comuns são anormalidades
metabólicas, hemocromatose neonatal, hepatite viral aguda e
causas indeterminadas.

Em crianças maiores de 1 ano, hepatites virais, drogas, Hepatite
Autoimune e causas indeterminadas são as mais encontradas.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135
Etiologia

A prevalência de causas específicas de IHA em crianças difere
daquelas descritas em adultos.

Um estudo de Lee and Jonas, com 348 crianças com IHA
incluídas entre dezembro de 1999 e dezembro de 2004, mostrou
que 14% das causas estava correlacionada à intoxicação por
Acetaminofeno, 10% doenças metabólicas, 6% Hepatite
Autoimune, 5% intoxicação por outros medicamentos, 6%
infecções, 10% outros diagnósticos e 49% causas
indeterminadas.
Lee, CK and Jonas, MM. Pediatric hepatobiliary disease. Current Opin Gastroenterol
2007; 23:306-309
Etiologia
Hepatites Virais

Hepatite viral aguda causa falência hepática em
aproximadamente 1% dos casos de Hepatite A e Hepatite B e
raramente é vista em Hepatite C.

Na última década, nos EUA, 7% eram devidas à Hepatite B e 3%
Hepatite A.

Hepatite E é incomum nos países ocidentais, tendo relevância
em nações subdesenvolvidas (Índia, Paquistão, Norte da África,
México, Ásia Central, Rússia).

Outros vírus causadores de IHA incluem Hesper vírus, Varicela
zoster, CMV, EBV, Parvovírus B19 e vírus da febre amarela,
geralmente ocorrendo em pacientes imunossuprimidos ou em
gestantes.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010,
26:214-221
Medicamentos e Toxinas

Hepatotoxicidade é a principal razão pela qual alguns
medicamentos e ervas foram removidos dos supermercados (Kawa
Kava, Bronfenac).

Esses medicamentos são divididos em hepatotoxicidade intrínsecas
e idiossincrásicas.

Toxinas intrínsecas causam necrose hepatocelular por dose
dependente (previsíveis). Já as toxinas idiossincrásicas são
imprevisíveis, não relacionadas à dose, e se apresentam tanto
como hipersensibilidade imunomediada ou injúria metabólica.

Muitos produtos causam reação imunomediada, como fenitoína,
eritromicina, halotanos, diclofenaco, dapsona, cambamazepina.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current
Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Medicamentos e toxinas

Reações metabólicas idiossincrásicas não apresentam
hipersensibilidade e podem ocorrer várias semanas após a
interrupção do uso do medicamento (isoniazida, cetaconazol,
valproato, amiodarona).

A mais importante droga envolvida na reação intrínseca é o
Paracetamol e sua incidência varia geograficamente.

Normalmente, é necessário doses maiores que 150 mg/Kg para
causar insuficiência hepática.

Nos EUA, Grã Bretanha e na maior parte da Europa ocorre em
quase 50% de todos dos casos de IHA.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure.
Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Hepatite Autoimune

Insuficiência Hepática Aguda ocorre numa pequena parcela dos
casos de Hepatite Autoimune, provavelmente em menos de
20%.

Em contraste, ao redor de 5%, a IHA aparece como primeira
manifestação de Hepatite Autoimune.

Nestes casos, os auto-anticorpos podem estar ausentes e a
biópsia hepática pode ser útil para estabelecer o diagnóstico.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver
disease 2008; 28:142-152
Doença de Wilson

É uma doença autossômica recessiva do metabolismo do
cobre e a minoria dos pacientes se apresentarão com
Insuficiência Hepática Aguda.

Pode ocorrer como Hepatite fulminante ou como evento
agudo em patologia crônica.

Pacientes que não tinham conhecimento prévio da doença
desenvolvem rapidamente icterícia, insuficiência renal e
insuficiência hepática, quase 100% fatal quando não se
realiza transplante hepático.

Pacientes com o diagnóstico da doença que interrompem o
tratamento podem desenvolver o mesmo quadro.
Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation. Nephrol
Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology
2010, 26:214-221
Doença de Wilson

Fosfatase alcalina baixa (menor que o valor de referência) e
bilirrubina muito alta devido anemia hemolítica (relação  2) são
achados em casos de Hepatite Fulminante em pacientes com
Doença de Wilson.

O acúmulo de cobre hepático inicia processo de hemólise e o
aumento do cobre urinário causa a disfunção renal.

Assim, a apresentação aguda da Doença de Wilson deve ser
rapidamente reconhecida e o paciente listado para transplante
hepático.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver
disease 2008; 28:142-152
Outras causas de IHA
Neoplasias:

As principais causas de neoplasias implicadas na IHA
são linfomas, câncer de mama e melanoma.
Hipoxemia:

A hepatopatia hipoxêmica é vista após episódios de
hipotensão sistêmica. O prognóstico depende das
condições clínicas do paciente e da doença de base.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168
Outras causas de IHA
Causas vasculares:

Doença vaso-oclusiva como consequência do transplante de
células hematopoiéticas e Hepatite isquêmica podem reduzir a
perfusão arterial hepática e como consequência, levar à IHA.

Trombose da Veia Porta pode estar envolvida com IHA, porém
geralmente está associada a cirrose ou pancreatite.
Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for
liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8
Outras causas de IHA
Síndrome de Budd-Chiari

Trombose da veia hepática é uma causa incomum de
Insuficiência Hepática Aguda (1%).

Dor no hipocôndrio direito, aumento do fígado e retenção
urinária estão presentes no quadro clínico inicial.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease
2008; 28:142-152
Causas indeterminadas

Em muitos casos, a causa da insuficiência hepática não pode
ser elucidada.

É muito difícil estabelecer o diagnóstico da Doença de Wilson ou
Hepatite Autoimune, pois requerem exames específicos que não
são feitos na rotina. Mesmo testes sorológicos requerem dias
para se obter o resultado.

Nos registros de IHA, aproximadamente 15% dos pacientes
permanecem sem diagnóstico.
Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease
2008; 28:142-152
Fisiopatologia

Com o sofrimento hepatocelular grave, a função
metabólica hepática está prejudicada.

Pacientes apresentam comprometimento da síntese dos
fatores de coagulação, diminuição da capacidade de
eliminação de drogas, toxinas e bilirrubina.

Como conseqüência, há coagulopatia, hipoglicemia e
acidose, fatores que aumentam o risco de sangramento
gastrointestinal, convulsões e disfunção miocárdica.

Falência de múltiplos órgãos freqüentemente ocorre na
vigência de IHA e é atribuída, em parte, ao dano
microvascular.
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006;
149-168
Fisiopatologia

O início e a perpetuação do dano vascular não são
completamente conhecidos. Porém, podem refletir a
complexa interação de fatores como a depuração
prejudicada de mediadores inflamatórios ou aumento
da polimerização da actina.

A manifestação clínica dessa cascata de eventos
corresponde ao comprometimento cardiovascular,
disfução renal, anormalidade da troca gasosa,
resultando na Síndrome da Angústia Respiratória
Aguda e Coagulação Intravascular Disseminada.
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis
2006; 149-168
Encefalopatia

Aumento da pressão intracraniana é a maior causa de morte dos
pacientes com IHA.

Embora a fisiopatologia da encefalopatia não seja
completamente entendida, parece que a hiperamonemia, o
aumento do fluxo sangüíneo cerebral e a resposta inflamatória
são os principais mecanismos.

Aumento da amônia sérica está associada com o aumento de
glutamina dentro dos astrócitos. O acúmulo de glutamina resulta
em edema cerebral.
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006;
149-168
Encefalopatia

Aumento do fluxo cerebral pode contribuir para o desenvolvimento de
edema cerebral pela facilitação do movimento da água pelo gradiente
osmótico (aumento da glutamina).

Além disso, os marcadores inflamatórios, como TNF-α, estão
aumentados, como reflexo da Síndrome da Resposta Inflamatória
Sistêmica (SIRS).

Aumento do trânsito intestinal pode ser útil na diminuição da amônia na
luz intestinal, diminuindo a quantidade de bactérias colônicas.

Os agentes usados incluem absorção enteral diminuída de
dissacarídeos e antibióticos. A maioria dos estudos tem usado lactulose
e neomicina.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007;
23:129-135
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168
Encefalopatia

Outras medidas adicionais incluem dieta restrita em proteínas e
agentes ativadores do ciclo de uréia (Ornithine Aspartate).

A encefalopatia hepática na IHA pode ser classificada em graus
1 a 4B. Crianças com grau 3, 4A e 4B são candidatas a
transplante.
Deficiência na produção de energia

O fígado é o órgão chave na produção e distribuição de
nutrientes. Usa 20 a 25% da energia total do organismo.

Na IHA, pode ocorrer 80 a 85% de perda de hepatócitos, porém
a necessidade energética não diminui.

Falência hepática resulta em deterioração do estoque de
glicogênio e a diminuição da capacidade de gliconeogênese.
Assim, gorduras e proteínas são usadas.

Níveis de insulina, glucagon e hormônio de crescimento estão
aumentados para melhorar o catabolismo para gliconeogênese.

Portanto, a hipoglicemia torna-se um problema persistente.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric
Emergency Care 2007; 23:129-135
Anormalidades da coagulação

A produção de múltiplos fatores de coagulação importantes para
hemostasia está reduzida.

Há também o consumo de fatores e plaquetas secundários à
Coagulação Intravascular Disseminada.

Anormalidades qualitativas também são encontradas.

A correção da coagulopatia na IHA historicamente envolve a
transfusão de plasma fresco congelado, plaquetas,
crioprecipitado e concentrado de hemácias. Porém, isso não
corrige a coagulopatia.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric
Emergency Care 2007; 23:129-135
Anormalidades da coagulação

Doses suplementares de vitamina K também não são efetivas. A
vitamina K é um cofator e o problema na IHA é a diminuição dos
fatores da coagulação e não de vitamina K.

O uso de plasma fresco congelado deve ser desencorajado ao
menos que ocorra hemorragia ativa ou quando há instabilidade
hemodinânica.

Os problemas do uso de plasma fresco incluem volume
excessivo, risco de transmissão de infecções e efeito rápido.

Fator VII é o iniciador do processo de hemostasia. É o fator
dependente de vitamina K de menor meia-vida, porém é o
primeiro depletado na IHA.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children.
Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135
Anormalidades da coagulação

Fator VII recombinante ajuda a formar coágulos
estáveis, estabilizando complexos que expõem fator
tissular, e também acentuando ativação plaquetária.

Suas vantagens incluem pequeno volume
administrado, baixo risco de transmissão de
doenças e sua duração é dose-dependente.

Seu uso deve ser considerado em crianças com
choque hemorrágico e antes de procedimentos
invasivos (como biópsia hepática).
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children.
Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135
Diagnóstico

Suspeitar e reconhecer sintomas característicos são
fundamentais.

A presença de hepatite moderada/grave demanda
uma avaliação criteriosa do estado mental e
mensuração do tempo de protrombina/INR.

Hospitalização é necessária quando há alteração do
nível de consciência, evidência de prolongamento
de TP ( 4-6s, INR  1,5) ou ambos.

Intensa monitoração é essencial.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in
Gastroenterology 2010, 26:214-221
Diagnóstico

A abordagem laboratorial inicial deve ser extensa.
Nível de amônia, gasometria arterial e lactato ajudam
a estabelecer a gravidade do quadro.

Se não reconhecer a causa pela história clínica,
investigação toxológica deve ser feita juntamente com
sorologia para Hepatites. Outros testes devem ser
considerados como ceruloplasmina, anticorpos e
sorologias para CMV e EBV.

Ultrassonografia de abdome com doppler e
radiografia de tórax deverão ser feitos em todos os
pacientes.
Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of
hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231
Diagnóstico

Tomografia Computadorizada de crânio deverá ser realizada
conforme a necessidade, para excluir edema cerebral e
hemorragia.

Pacientes com pH < 7,3 apresentam pior prognóstico e devem
ser transferidos para Centros de Transplante.
Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and
insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231
Apresentação clínica

Encefalopatia hepática e edema cerebral

Coagulopatia e trombocitopenia

Disfunção pulmonar pelo aumento da permeabilidade
vascular

Falência renal como consequência de desidratação,
hipotensão, sepse, coagulação intravascular disseminada e
nefrotoxicidade
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion
in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Apresentação clínica

Anormalidades hemodinâmicas, que ocorrem
devido a circulação hiperdinâmica (com diminuição
da resistência vascular periférica e pulmonar,
aumento do consumo cardíaco), aumento da taxa
do metabolismo e hipotensão

Infecções e sepses, no qual infecção bacteriana é
encontrada em 80-90% dos pacientes,
predominantemente pulmonar (47%), sanguíneo
(26%) e urinária (23%)
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure.
Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Apresentação clínica

Bactérias entéricas Gram negativas, Staphilococus e
Streptococus são os organismos mais identificados

Distúrbios hidroeletrolíticos, com hiponatremia, hipocalemia e
hipofosfatemia

Hipoglicemia

Sangramento gastrointestinal
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure.
Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221
Tratamento

O tratamento pode ser dividido em: clínico e cirúrgico.

O tratamento clínico é voltado para melhorar a função
hepática, dando tempo para o fígado se recuperar.

O tratamento cirúrgico (transplante hepático) é realizado uma
vez que a insuficiência hepática é irreversível.

O manejo clínico envolve medidas de suporte, incluindo
nutrição (aminoácidos, lipídios, glicose, elementos
essenciais), balanço eletrolítico, monitorização da glicemia,
precauções de aspirações e oferta hídrica adequada.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric
Emergency Care 2007; 23:129-135
Tratamento

Hipoglicemia requer administração agressiva de glicose.

Infecção é a maior causa de mortalidade dos pacientes com
Hepatite Fulminante (entre 44 – 80%).

Antibioticoterapia empírica deve ser iniciada na suspeita de
quadro infeccioso.

Infecção fúngica apresenta incidência acima de 32%.

O uso da lactose, conforme revisão de 23 centros de transplante
nos EUA, proporciona pequena sobrevida.

O edema cerebral geralmente leva à hipertensão intracraniana,
podendo reduzir a perfusão cerebral.
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency
Care 2007; 23:129-135
Tratamento

Uma pressão de perfusão cerebral > 60 mmHg é essencial para
manter intacta a função neurológica. A monitoração da pressão
intracraniana é recomendada nestes casos.

Geralmente a sedação não é indicada. Mas, nos casos de
pacientes agitados, em grau III de coma, podem necessitar de
benzodiazepínicos de ação curta.

Manitol é o tratamento de primeira linha para o edema cerebral e
a hipertensão intracraniana, administrado na dose de 0,3-0,4
g/Kg. Outra medida adjunta é a hipotermia (32-33º C).
Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic
failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231
Tratamento

O uso de N-acetilcisteína está bem definido em casos de
hepatotoxicidade por Paracetamol.

Quando administrado nas primeiras 8 horas da ingestão do
medicamento é totalmente efetivo na prevenção de
hepatoxicidade.

Terapia de suporte hepático extracorpóreo pode ser usada para
promover maior sobrevida a curto tempo e pode ser o suporte
até o Transplante Hepático. Porém, esse método ainda é
experimental.

O transplante hepático oferece a melhor sobrevida a longo prazo
(60% após 1 ano).
Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care
2007; 23:129-135
Tratamento

Crianças que apresentam IHA por causa indeterminada,
reações a medicamentos e secundária a Doença de Wilson
pouco provavelmente sobreviverão sem transplante hepático.

Pacientes que apresentam agudamente Hepatite Autoimune
com coagulopatia ou intoxicação por Paracetamol sem
acidose e lactentes com doenças metabólicas apresentam
maior possibilidade de sobrevida sem transplante.
John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis
2006; 149-168
Critérios para Transplante Hepático em
IHA
Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic
failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231
Prognóstico

A causa é a mais importante indicadora do prognóstico de
IHA.

O último grau de encefalopatia é preditor de mortalidade.

Todos com graus 2, 3 e 4 de encefalopatia tem taxas de
mortalidade de 30, 45-50 e mais de 80%, respectivamente.

Paradoxalmente, pacientes que desenvolvem mais rápido
encefalopatia parecem ter melhores resultados se
comparados com aqueles que apresentam encefalopatia
após longo intervalo do início dos sintomas.
Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current
Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221