III Congresso Internacional de Atualização em Neurociência
Einstein e Cleveland Clinic
A Genética das Distonias
Patricia de Carvalho Aguiar
Instituto do Cérebro IIEP – Hospital Israelita Albert Einstein
Dep. De Neurologia e Neurocirurgia- Universidade Federal de São Paulo
Distonias: formas geneticamente definidas
Tipos de Distonia
Herança
Lócus
Gene/ Proteína
DYT1
DYT2
DYT3
DYT4
DYT5
Distonia generalizada de início precoce
Distonia generalizada de início precoce
Distonia-Parkinsonismo lidada ao X; Lubag
Distonia não ligada ao DYT1
Distonia Dopa-responsiva
(Segawa)
AD
AR
XR
AD
AD
9q34
?
Xq13.1
?
14q22.1- q22.2
DYT1/ Torsina A
?
TAF1/TAF1
?
GCHI /GTP ciclo-hidrolase I
DYT6
DYT7
DYT8
DYT9
Distonia de fenótipo misto (adolescência)
Distonia focal (adulto)
PNKD
CSE
AD
AD
AD
AD
8p11.21
18p
2q33-q35
1p21
THAP1/ THAP1
?
PNKD1/ MR1
?
DYT10
DYT11
DYT12
DYT13
DYT14
DYT15
DYT16
DYT17
DYT18
DYT19
DYT20
TH
PKD
Distonia-Mioclonia
Distonia-Parkinsonismo de início rápido
Distonia crânio-cervical
Distonia Dopa-responsiva
Distonia-mioclonia
Distonia- Parkinsonismo de início precoce
Distonia primária AR
Distonia paroxística induzida por exercício
PKD2 ?
PNKD2?
Distonia Dopa-responsiva
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AR
AR
AD
16p11.2 - q12.1
7q21
19q13
1p36.32-p36.13
14q13?
18p11
2q31.2
20p11.2-q13.12
1p31.3–p35
16q13-q22.1
2q31
11p15.5
?
SGCE/ epsilon sarcoglicana
ATP1A3/ ATPase Na,K alfa 3
?
?
?
PRKRA/ PRKRA
?
SLC2A1/ GLUT1
?
?
TH/ Tirosina hidroxilase
AR
Distonias primárias
Distonias plus
Distonia parkinsonismo
Distonia mioclonia
Distonias – plus
Distonias com parkinsonismo
DYT3: distonia parkinsonismo ligada ao X (Lubag)
DYT5: distonia dopa- responsiva
DYT12: distonia- parkinsonismo de início rápido
DYT16: distonia- parkinsonismo de início precoce
Distonia e mioclonia
DYT11: distonia-mioclonia sensível ao álcool
DYT15: distonia-mioclonia sensível ao álcool
DYT5 - distonia dopa responsiva
Distonia dopa-responsiva (Segawa)
Herança: AD; penetrância variável ( 87% dos casos são
mulheres )
Idade de início: primeira década de vida
Distonia; flutuação diurna; parkinsonismo; hiperreflexia
Ótima resposta à levodopa
Atraso no diagnóstico
Distonia dopa responsiva
DYT5 - distonia dopa responsiva
Espectro clínico se expandiu:
parkinsonismo na idade adulta
distonia com remissão espontânea
distonia oromandibular
espasticidade com RDNPM
hipotonia generalizada com fraqueza proximal
DYT5 - distonia dopa responsiva
Lócus 14q22.1-q22.2
Gene: GCH1 (Ichinose et al, 1994).
Proteína: GTP ciclohidrolase I
Cerca de uma centena de mutações descritas:
heterozigotos; heterozigotos compostos; homozigotos.
30-40% dos casos são negativos para mutações neste gene.
SÍNTESE DE DOPAMINA
Patricia A. Lawlor and Matthew J. During. Expert Reviews in
Molecular Medicine Vol. 6; Issue 5; 2 March 2004
DYT5- Diagnóstico diferencial
Parkinsonismo Juvenil (PARK2)
Outras formas de distonia dopa-responsiva
Deficiência de Tirosina Hidroxilase (AR): a mais comum
dentre as formas AR. Cursa com encefalopatia infantil
progressiva.
Outras formas de hiperfenilalaninemia (convulsões,
RDNPM, hipertonia dos membros, hipotonia do tronco,
movimentos involuntários).
DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool
DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool
Distonia-Mioclonia
Lócus: 7q21 (um segundo lócus foi descrito no
18p11- DYT15)
Gene: SGCE (Zimprich et al, 2001).
Proteína: epsilon sarcoglicana.
Herança: AD; penetrância variável (imprinting
materno?).
DYT11- Distonia mioclonia sensível ao álcool
Início: primeira ou segunda década de vida.
Distonia e/ou mioclonia
membros superiores e região cervical;
melhora com álcool.
Sintomas psiquiátricos.
Epilepsia não é mais critério de exclusão.
Brasil: casos descritos com mutação nova e mutação de
novo (Borges et al, Mov Disord 2007 Jun 15;22(8):1208-9.)
Distonia mioclonia
M-D family displaying reduced penetrance
associated with maternal inheritance
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
**
Distonias primárias
DISTONIAS PRIMÁRIAS
DYT1: distonia primária de início precoce
DYT2: distonia primária de início precoce AR
DYT4: disfonia sussurrante
DYT6: distonia de fenótipo misto da adolescência
DYT7: distonia focal do adulto
DTT13: distonia craniocervical
DYT17: distonia primária AR
Distonias Primárias
Faixa etária x Distribuição corporal
Número de pacientes
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Idade de início (anos)
Focal
Segmentar
Generalizada
New York Neurological Institute
(Bressman)
DYT1- Distonia primária de início precoce
Distonia de torção primária AD de início precoce
Herança: AD; penetrância 30 a 40 %.
Prevalência: 1:160000 na população geral (até 1:2000 entre judeus
Ashkenazi)
Idade de início: média de 13- 14 anos.
Distribuição: início focal em um dos membros (86 a 90% dos casos) com
generalização (70% dos casos). Acometimento crânio-cervical não é
frequente.
Distonia primária – DYT1
DYT1- Distonia primária de início precoce
Lócus: DYT1 na região 9q34.
Gene: TOR1A/ DYT1 (Ozelius, 1997).
Proteína: Torsina A (ATPase)
Mutação principal: deleção GAG no éxon 5.
Heterogeneidade Genética: estima-se que 2/3 dos
indivíduos com fenótipo típico apresentam esta mutação.
Marcadores
BR 40-G
BR 40-F
-
-
22 14
3 6
2 2
18 8
4 3
BR 40-E
D9S159
D9S2160
D9S2161
D9S63
D9S2162
(18 16)
5 7
1 3
0 18
3 5
BR 40-A
14
5
5
2
2
-
14
6
2
8
3
14
5
5
2
2
BR 40-B
-
+
14
6
2
8
3
(18 16)
5 5
1 2
0 10
3 6
BR 40
BR 40-C
+
18 14
5 6
1 2
0 8
3 3
BR 40-D
+
18 14
5 5
1 5
0 8
3 2
D. de Parkinson
Coreoatetose
Distonia primária
Não-afetado
DYT1
Anatomopatológico: ausência de neurodegeneração ou outros achados
significativos.
Estudos bioquímicos: sugerem que o sistema nigro-estriatal esteja intacto,
mas que haveria um aumento do metabolismo dopaminérgico.
PET: aumento da atividade metabólica nos núcleos lentiformes, no
cerebelo e na AMS nos portadores da mutação (sintomáticos ou não).
Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no putamen.
DYT1
Penetrância de 30 a 40%:
Fatores modificadores genéticos e/ou ambientais?
Risch et al, Am J Hum Genetics 2007;80:1188Polimorfismo D216H: 216H – efeito protetor
216D em cis com a mutação: manifestação clínica
Torsina A
Membro da superfamília das ATPases AAA+, que
formam anéis oligoméricos e funcionam com
chaperonas.
Localização intracelular: envelope nuclear e no RE.
Pode mudar quando submetida ao estresse oxidativo e
no caso de mutações.
Imunoreatividade: não se observou diferença entre os
cérebros de mutantes e não mutantes.
Em cérebros de parkinsonianos há intensa
imunoreatividade nos corpúsculos de Lewy e uma
forte associação com alfa-sinucleína.
Torsina A
Modelo animal
C. elegans: efeito neuroprotetor
Camundongo transgênico: Interferência no
transporte ou liberação DA
Provável efeito dominante-negativo.
Potencial utilização terapêutica de RNAi para
silenciar a molécula com mutação.
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
Distonia AD de fenótipo misto
Herança AD; penetrância 60%.
Inicialmente descrita em famílias Amish-Menonitas.
Idade de início: média = 16 anos ( varia de 5 a 62 anos).
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
Quadro misto:
Início em um dos membros (50%) ou na região crâniocervical (50%). Início no MID é raro.
Generaliza em 50% dos casos.
Disfonia é importante.
Inicialmente descrita em Amish Menonitas, atualmente
identificada em diversos grupos étnicos.
Mennonite/Amish Family DYT6
Ozelius
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
•Lócus: 8p11.21
• Gene: THAP1 (Fuchs et al, 2009)
• Mutação em 3 famílias Amish-Menonitas: inserção de 5pb
seguida de uma deleção de 3bp no éxon 2 (efeito fundador).
• Atualmente mais de 45 mutações descritas em diferentes
etnias.
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
Brasil: um caso descrito, fenótipo muito semelhante ao
DYT1, com início precoce e generalização.
Distonia – DYT6
DYT6- Distonia primária de fenótipo misto
THAP1: função pouco conhecida ( possui um domínio de
ligação de DNA, poderia interferir na transcrição de diversos
genes).
Redução da densidade de receptores D2 no caudado e no
putamen.
É provável que este gene venha a ter uma importância
igual ou superior ao DYT1 na etilologia das distonias
(identificado em 25% dos casos típicos e 1% nas distonais em
geral).
301
401
403
404
405 406
504 505 507 509 511 513 515 516
517
302
408
519
o
o
409
410
411
4005
o
+
5015
+
+
4011
416
306
418
557
546
307
419
308
420
309
421
549 550
422
552
+
+
o
553
o
o
?
4015
+
?
+
?
4012 4013 4014
+
4016
4017 4018 4019 40204021
+
+
?
+
?
50175019 5020 50215022
B01
415
538 541
?
4008 4009 4010
?
5007 5010 5012 5013
Heterogeneidade genética
305
3014
o
40064007
+
500150035005
414
528 530
?
4004
304
412 413
521 524 525 526
+
?
4003
?
211
303
3013
4002
?
210
?
?
5032 5033
201
B02
301
402
C01
C02
C03
D12 D13
E16
D19
E18
E25
E26 E27
E28
D20
E29 E30
D21
D22
E31 E32
E33
403
302
405
406
202
303
409 411
412
413
D25
E36
D26
D27
E37
E38
D28
E39
D29
D30 D31
E40
E41
D32
D33
F07 F08
F09 F10 F11 F12
F13
F14
307
308
421 422 423 426
429
309
310
427
428
E42 E43 E44
E45 E46
o
E47
+
309
F15
o
+
429
o
430
+
201
416
305
204
D34
310
F06
304
203
C04
D23 D24
E34 E35
?
102
+
?
5023 5024 50255026 50275028502950305031
?
101
431
+
+
+
432
433
+ +
o
+
434
o
+
436
+
+ + +
o
435
+
472
+
437
+
438
o
+
+
439
+ o
440
o
441
+
442
+
443
474
+ +
+
538 562 563 564
568
525 526 527
528
529 530
531 532 533 534
535
536 537
+
308
+
429
+
430
+
412
413
309
+
414
416
+
+
420
421
528
529
+
508
511
+
513
444
+
+
202
524
121
473
+
621
422
423
534
542
+
530
622
424
+
531
123
+
640
533
+
623
532
+
628
+
+
630
122
+
631
535
+
632
541
624
536
625
425
+
540
+
+
626
537
+
629
538
Laurie Ozelius
570 571
Tratamento
O arsenal terapêutico ainda é extremamente limitado.
Farmacológico
Levodopa:DDR
Anticolinérgicos
Benzodiazepínicos
Baclofeno
Toxina botulínica
Fisioterapia
Fonoterapia
Cirúrgico (DBS)> GPi bilateral
Testes genéticos
Atualmente apenas o teste para DYT1 vem sendo
empregado na prática clínica para aconselhamento
genético e pré-implantação de embriões.
Outros genes: interesse científico.
Possíveis mecanismos moleculares
TOR1A é um alvo direto de THAP1, mostrando uma via
comum entre dois tipos de distonia primária.
Possíveis mecanismos moleculares
D.C. Bragg et al. / Neurobiology of Disease (2010)
Conclusões
Embora raras, as distonias primárias são o terceiro distúrbio do
movimento mais comum.
A identificação de vias funcionais comuns aos diversos modelos
poderá proporcionar a descoberta de novos alvos terapêuticos,
beneficiando inclusive outras formas de distonia.
Rede brasileira para o estudo das distonias
Apoio FAPESP
[email protected]