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Biogênese mitocondrial. O clofibrate e o ácido acetilsalicílico ativam o
PPAR aumentando a expressão do RNA mensageiro dos genes envolvidos
na biogênese mitocondrial de modo semelhante ao hormônio tireoideano
17/06/10
Biogênese mitocondrial. O clofibrate e o ácido acetilsalicílico ativam o PPAR aumentando a expressão do RNA mensageiro dos genes
envolvidos na biogênese mitocondrial de modo semelhante ao hormônio tireoideano
Os agonista dos PPARs lesam o Complexo I da cadeia de elétrons mitocondrial a NADH citocromo-c redutase provocando aumento da
geração de radicais livres de oxigênio, lesão do DNAmt e diminuição da produção de ATP mitocondrial o que desvia o metabolismo para
glicólise anaeróbia, motor da proliferação celular maligna.
Este efeito de lesão do Complexo I é leve com os fibratos – agonistas alfa (clofibrato, bezafibrato, gemfibrozil) e forte com as
thiazoledinedionas – agonistas gama ( rosiglitazona- “Avandia”, pioglitazone- “Actos” , ciglitazone ) e provoca os conhecidos efeitos
colaterais destes medicamentos: lesão hepática, cardíaca, muscular e renal. Os fibratos se ligam fortemente à hemoglobina e podem
provocar hipoxia tecidual, o que agrava a hipoxia já existente nos tumores sólidos.
Antes se pensava que os agonistas dos PPARs induziam câncer somente em camundongos e ratos, entretanto tal fato ocorre também
em humanos. De fato, o gemfibrozil aumenta a incidência de carcinoma baso-celular em humanos e nos trabalhos onde não há
aumento da incidência encontra-se aumento da mortalidade por câncer.
Entretanto, vários trabalhos mostram que os agonistas dos PPRAs provocam inibição do crescimento, indução da diferenciação e
morte de células tumorais por mecanismos extra-receptores (ou por provocar aumento da biogênese tumoral??).
A diferenciação celular pelos fibratos e as glitazonas é parcialmente inibida por antioxidantes como a acetil-cisteína e a microscopia
eletrônica nestes casos mostra lesão mitocondrial. (Scatena R . Mitochondria,PPARs,and Cancer: Is Receptor-Independent Action of
PPAR Agonists a Key?. PPAR Research, volume 2008, article ID 256251, 10 pages.Italy)
Como no câncer já existe aumento dos radicais livres na mitocondria e impedimento de sua função não é aconselhável usar drogas
que certamente provocam lesão do Complexo I, para tratar o câncer.
José de Felippe Junior
Thyromimetic action of the peroxisome proliferators clofibrate, perfluorooctanoic acid, and acetylsalicylic acid includes
changes in mRNA levels for certain genes involved in mitochondrial biogenesis.
Cai Y, Nelson BD, Li R, Luciakova K, dePierre JW. Arch Biochem Biophys. 1996 Jan 1;325(1):107-12.
Department of Biochemistry, Wallenberg Laboratory, Stockholm University, Sweden.
Abstract
The effects of three peroxisome proliferators on the mRNA levels for some mitochondrial inner-membrane proteins in rat liver were
investigated. Clofibrate, perfluorooctanoic acid, and acetylsalicylic acid all increased the mRNA levels for the mitochondrialencoded respiratory-chain components cytochrome c oxidase subunit I and NADH dehydrogenase subunit I. Mitochondrial
16S rRNA was also induced by clofibrate. The mRNA levels for the nuclear-encoded mitochondrial inner-membrane proteins adenine
nucleotide translocator and cytochrome c1 were selectively induced by the different peroxisome proliferators. Malic enzyme, which is
induced by thyroid hormone, was also induced by the three peroxisome proliferators tested. These effects are in some ways similar to
those obtained with thyroid hormone.
PMID: 8554334
7/10/2011 09:36