FACULDADE DE EDUCAÇÃO FÍSICA E CIÊNCIAS DO DESPORTO
EDUARDO ROSSETTO
RADICAIS LIVRES E ESTRESSE OXIDATIVO RELACIONADOS AO EFEITO DO
EXERCÍCIO FÍSICO NA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
(TRH)
Porto Alegre
2006
2
EDUARDO ROSSETTO
RADICAIS LIVRES E ESTRESSE OXIDATIVO RELACIONADOS AO EFEITO DO
EXERCÍCIO FÍSICO NA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
(TRH)
Trabalho
de
conclusão
de
curso
apresentado a Faculdade de Educação
Física e Ciências do Desporto da Pontifícia
Universidade Católica do Rio Grande do
Sul.
Orientador: Prof. Me. Jonas Gurgel
Porto Alegre
2006
3
(Folha de aprovação)
4
Primeiramente a minha família que sem eles nada disso seria
possível, principalmente meu pai e minha mãe que me deram
todo o suporte ao longo desses 4 anos de faculdade.
5
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Me. Jonas Gurgel, pela oportunidade que me foi dada, e pelos
conhecimentos que adquiri ao longo dessa jornada.
A Profª. Dr. Maristela Padilha, pela ajuda e contribuição no desenvolvimento
desse trabalho.
A Profª. Dr. Adriane Belló Klein, do Laboratório de Fisiologia Cardiovascular
da UFRGS, onde teve início o interesse pelo tema.
Ao amigo Me. Fabiano Leichsenring Silva que me incentivou e ajudou em
todas as pesquisas no laboratório.
Aos colegas e amigos com o qual convivo por todo esse tempo, e que sempre
estão prontos para qualquer tipo de ajuda.
Ao meu computador que me deixou na mão por muitos momentos, mas que
na reta final resolveu colaborar.
6
RESUMO
O interesse pelo conhecimento acerca das transformações ocasionadas pela
menopausa, na mulher, tem sido acentuado nas ultimas décadas. A possibilidade de
se descobrir meios de diminuir seus sintomas e a idealização de uma maior
longevidade para as mulheres, em geral desperta muita atenção para esse tema.
Partindo deste contexto, faz-se uma abordagem geral sobre alguns aspectos
relacionados ao exercício físico e terapia de reposição hormonal, tais como a ação
do estrogênio, radicais livres e estresse oxidativo.
Contudo, o objetivo deste estudo é de mensurar a melhora da qualidade de
vida de mulheres na menopausa, aliando o exercício físico regular á terapia de
reposição hormonal.
Palavras-chave: exercício físico, reposição hormonal,radicais livres e estresse
oxidativo.
7
ABSTRACT
The interest in knowing the changes caused by menopause in women has
increased in the last decades. The possibility to find out the means to diminish its
symptoms and the idealization of a greater longevity for women in general have
driven much attention to this subject. Considering this context, in this study, we make
a general approach about some aspects related to physical exercises and hormonal
reposition therapy, like estrogen action, free radicals and oxidative stress.
However, the purpose of this study is to measure the improvement in the
quality of life of women in menopause, combining regular physical exercise with
hormonal reposition therapy.
Key-words: physical exercise, hormonal reposition, free radicals
stress.
and oxidative
8
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Cadeia Respiratória .............................................................................. 20
Figura 2 – Mecanismo de Defesa Enzimática contra as ERO............................... 27
Figura 3 – Adaptado de Giordano. ......................................................................... 31
Figura 4 – Efeito da LPA na membrana plasmática .............................................. 33
Figura 5 – Estrutura química do estrogênio ........................................................... 41
9
LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES
TRH – Terapia de Reposição Hormonal ................................................................ 12
ERO – Espécies Reativas de Oxigênio ................................................................. 20
SOD – Superoxido Dismutase ............................................................................... 26
CAT – Catalase ...................................................................................................... 27
RL – Radicais Livres .............................................................................................. 27
RLO – Radicais Livres Oxidantes .......................................................................... 38
10
SUMÁRIO
1 Introdução .......................................................................................................... 11
2 Problemática ...................................................................................................... 14
3 Objetivo Principal .............................................................................................. 15
4 Justificativa ........................................................................................................ 16
5 Relevância .......................................................................................................... 17
6 Metodologia ....................................................................................................... 18
7 Referencial Teórico ........................................................................................... 20
7.1 Toxidade do Oxigênio ...................................................................................... 20
7.2 Exercício Físico ................................................................................................ 22
7.3 Radicais Livres ................................................................................................. 24
7.4 Defesas Antioxidantes ..................................................................................... 25
7.5 Radicais Livres geradores de Estresse Oxidativo ........................................... 28
7.5.1 Danos gerados pelos Radicais Livres........................................................... 30
7.6 Exercício Físico e Radicais Livres ................................................................... 33
7.7 Estrogênio ........................................................................................................ 41
7.8 Terapia de Reposição Hormonal ..................................................................... 42
7.8.1 Alterações ginecológicas .............................................................................. 45
7.8.2 Doenças cardiovasculares e osteoporose .................................................... 45
7.8.3 Contra-indicações da TRH ............................................................................ 47
8 Conclusão .......................................................................................................... 50
Referências ........................................................................................................ 51
11
11
1
Introdução
Analisando os avanços que crescem a cada dia na área da biomedicina, temse uma maior oferta de medicamentos que aumentam nossa longevidade e
qualidade de vida. Contudo, a grande preocupação hoje talvez não seja de quanto
viveremos, mas como viveremos. Dentre todos os eventos fisiológicos pelos quais
passamos, em nosso desenvolvimento e maturação corporal, destacamos aqui um
com que as mulheres convivem durante a maior parte de sua vida, uma ocorrência
fisiológica periódica: a menstruação, e posteriormente a menopausa.
O ciclo sexual feminino envolve um jogo de hormônios que depende de
pequenos e grandes ajustes cíclicos. Dentre o conjunto de hormônios que regem
essa sinfonia, destacamos um: o estrogênio.
O estrogênio é um hormônio produzido pelos ovários e sua função é controlar o
ciclo menstrual, aumentar a deposição de gordura e promover as características
sexuais femininas(ACKERMAN 2002). Acredita-se que o estrogênio aprimora a
absorção de cálcio pelo organismo e limita sua retirada do osso. Nesse sentido o
decréscimo de estrogênio pode acentuar a perda óssea em mulheres pós-menopausa
(PINTO,CHIAPETA,1995 ). Além disso, esse hormonío pode ser sintetizado pela supra
renal mesmo após a menopausa.
Sua estrutura química polifenólica, com um grupo hidroxil e um metil, lhe dá
uma característica de varredor de radicais livres por sua capacidade de reagir com
essas estruturas químicas (SUGISHITA, 2003). Esse hormônio é produzido durante
toda vida fértil da mulher, ou seja, desde a menarca (período da primeira menstruação)
até a menopausa (período da cessação da menstruação).
Muitos sintomas psicológicos e psicossomáticos, incluindo instabilidade de
humor, depressão, tensão, ansiedade e dificuldades de concentração são
associados diretamente com a menopausa (BALLINGER, 1990). Mulheres na
menopausa, possivelmente por perderem a atuação do estrogênio, passam a ter
maior susceptibilidade a problemas cardiovasculares (Consenso de climatério, 2004;
BARP et al, 2002).
Uma das formas de minimizar os sintomas do climatério (período que se refere
à transição da vida fértil para menopausa) e as possíveis complicações pela redução
12
na produção de estrogênio, relacionado ao risco cardiovascular, seria a terapia de
reposição hormonal (TRH). Estudos apresentarem diminuição da resistência
coronariana e redução do risco cardiovascular em mulheres submetidas à TRH (NAIR
et al, 2005; Gabriel et al, 2005).
Morgan-Martins (2003) em estudo com coração isolado e perfundido de ratas
castradas demonstrou que, aquelas submetidas à TRH, tiveram seus níveis de pressão
de perfusão e contratura cardíaca após isquemia-reperfusão, semelhantes a valores
das ratas não castradas. Este estudo também mostrou redução do estresse oxidativo
(EO) cardíaco nas ratas submetidas à TRH quando comparadas às ratas castradas.
A reposição estrogênica nas mulheres na pós-menopausa reduz em quase 50%
a incidência de eventos cardiovasculares, osteoporose e sintomas de menopausa. O
estrógeno
diminui
os
níveis
séricos
do
LDL-colesterol,
tem
características
antioxidativas sobre o LDL-colesterol, aumenta o HDL-colesterol, as substâncias
vasodilatadoras derivadas do endotélio e o desempenho físico, com redução da
isquemia induzida pelo exercício.
No entanto, estudo realizado por Manson et al. (2003) demonstrou que
mulheres submetidas à TRH não apresentavam melhora com relação aos fatores de
risco cardiovascular; ao contrário, as mulheres sujeitas à TRH tiveram um risco
aumentado de doenças cardiovasculares. Esse estudo, porém, limitou-se a analisar
uma faixa etária acima de 60 anos. Em virtude disso, alguns pesquisadores sugerem
que, por esse estudo, não seria possível comprovar que a TRH aumenta o risco de
distúrbios cardiovasculares, visto que o início da menopausa seria, em média, cerca
de 15 anos antes (FERNANDES, 2004).
Em contrapartida, é possível observar que o exercicio físico regular, conforme
estudo realizado por Slaven & Lee (1997), produz resultados positivos sobre os
sintomas da menopausa, tendo melhora na dificuldade de concentração, humor e nos
sintomas vasomotores em mulheres que participaram de um programa de exercício
físico regular. Outros estudos (BROW et al, 2003; Powers et al, 1998; Bowles &
Starnes,1994) mostram melhor resposta cardíaca a situações isquêmicas em ratos
submetidos a treinamento físico.
A ação do Exercício Físico aumenta a circulação dos hormônios no organismo,
o que pode ajudar a reduzir alguns dos efeitos desagradáveis do envelhecimento
(COPELAND 2003). Além disso, ajuda as mulheres que não podem passar pela
terapia de reposição hormonal, e mesmo reduzir a quantidade de hormônios sintéticos
13
para aquelas mulheres que estão fazendo a terapia. Sabemos que elevações dos
níveis de estrogênio e testosterona ajudam na absorção de cálcio, o qual é vital para
nossos ossos. Por todos esses aspectos que foram citados, se dá a importância de
esclarecer o efeito do exercício na reposição hormonal.
14
2
Problemática
Existe na literatura científica específica da área médica uma relação
significativa entre a ação do exercício físico com a Terapia de Reposição o
Hormonal? E os atuais achados desses estudos podem proporcionar benefícios e /
ou malefícios para as mulheres?
15
3
Objetivo Principal
Realizar revisão de literatura acerca da temática: O efeito do exercício físico
na Terapia de Reposição Hormonal, em mulheres na menopausa, relacionado com a
formaçäo de Radicais Livres e Estresse Oxidativo.
16
4
Justificativa
A justificativa da pesquisa encontra-se no fato de haver vários estudos sobre
esse tema, com muitas certezas, mas também dúvidas, gerando controvérsias
quando relacionamos os mesmos. O fato de que a menopausa é um período
transitório no qual muitas mulheres apresentam desconforto sofrerem com
problemas na menopausa faz com que busquemos maiores informações na área e,
esclarecimentos sobre o papel do exercício quando nos deparamos com a Terapia
de Reposição Hormonal.
Além disso, quando colocamos em evidência assuntos como radicais livres e
estresse oxidativo, pouco se sabe a respeito, ou mesmo a ação que o estrogênio
tem perante essas moléculas que se tornam invasoras no nosso organismo, e
podem gerar danos irrecuperáveis nas células.
17
5
Relevância
Acredita-se que o entendimento dos resultados destes estudos possa
contribuir de sobremaneira como ferramenta na atuação de Profissionais da área da
saúde. Pois estes convivem todos os dias com diagnósticos e prescrições e devem
estar aptos para melhorar o bem estar de vida das mulheres.
Contudo a vários casos que merecem atenção, e precisam ser bem
analisados, não basta apenas conhecimentos relacionados há área hormonal, um
fator importante e que pode ser primordial para o tratamento é o exercício.
Para que isso aconteça os médicos devem solicitar a prescrição de
exercícios por profissionais de Educação Física que estejam amplamente
capacitados para atendê-las da melhor maneira possível.
18
6
Metodologia
Essa é uma pesquisa de cunho exploratória descritiva.
O critério de seleção adotado, para os artigos a serem analisados, foi incluir
aqueles que apresentaram os seguintes termos em seu título: exercício físico;
menstruação; menopausa; terapia de reposição hormonal. E/ou os termos: estresse
oxidativo; radicais livres; oxigênio; em seu resumo de palavras-chave.
Num segundo momento, foi realizada a técnica de “Scanning” (GOODMAN,
1976 apud KLEIMAN, 1989) naqueles artigos que não apresentaram palavras-chave
em seu resumo ou, ainda, que parecessem, através da leitura de seus títulos, que
seus conteúdos não contribuiriam para este estudo, já que, em alguns casos, a
transcrição de palavras-chave não ajudava na decisão de incluir tais artigos no
corpus de análise.
Os principais portais e periódicos nos quais foram feitas as pesquisas foram:
- Pubmed;
- Cefe;
- Revista Brasileira de Medicina do Esporte;
- Revista Paulista de Educação Física;
- Motriz;
Os periódicos citados nesse trabalho tiveram a seguinte fator de impacto e qualis:
Periódico
Qualis
Fator de Impacto
Chest
Sports Medicine
A Internacional
B Internacional
3.118
2.781
Revista Bras. De Medicina
C Internacional
-
Journal American Med Assoc B Internacional
2.190
Circulation
Tumori
A Internacional
B Internacional
12.563
0.631
Lancet
A Internacional
21.713
Physiology Revista
B Internacional
1.634
Rev da Sociedade
de Cardiologia de SP
B Internacional
-
Journal Mol Cell Cardiol
A Internacional
11.232
19
American Journal Physiol
B Internacional
-
Ciência Hoje
The FASEB Journal
C Nacional
A Internacional
-
Journal of Sports Medicine
B Internacional
-
and Physical Fitness
20
7
Referencial Teórico
7.1
Toxicidade do Oxigênio
O mesmo oxigênio que nos é fundamental à sobrevivência também forma
espécies reativas de oxigênio (ERO), (OLSZEWER, 1992). Esse é o paradoxo que nos
mantém vivos, pois em toda natureza o que percebemos é um caráter bi facial do
oxigênio. Ao mesmo tempo em que somos dependentes dele para vivermos, temos por
meio de sua metabolização a formação de radicais livres, moléculas capazes de gerar
dano e morte celular.
Cerca de 95% do oxigênio que respiramos é usado na combustão lenta dos
alimentos e obtenção de energia (DEL MAESTRO, 1980). Durante esta combustão, o
oxigênio é transformado em água e dióxido de carbono. A fim de que isso ocorra, a
redução completa de uma molécula de oxigênio requer quatro elétrons.
Figura 1. Cadeia Respiratória
Fonte: Benson ( 1960, pág. 3)
O consumo de oxigênio pelos organismos aeróbios está intimamente ligado à
otimização da extração de energia dos diversos substratos energéticos. Seu alto
potencial oxidante pode ser verificado pela comparação da eficiência com que
21
ocorrem as reações do metabolismo aeróbio (DEL MAESTRO, 1980). Por exemplo,
a oxidação completa da glicose pode liberar energia suficiente para ressíntese de 38
ATP, enquanto no sistema anaeróbio apenas 2 ATP são obtidos, pois uma das 3
moléculas de ATP que são ressintetizadas é gasta na glicogênese. No primeiro
caso, as células transformam glicose (C6H12O6) em água e dióxido de carbono
graças à oxidação por oxigênio molecular (reação I).
C6H12O6 + 6O2 → 6H2O +
6CO2
(Reação I )
No processo de formação da água, a transferência de grande parte dos
elétrons da glicose para o oxigênio é que produz formidável quantidade de energia.
Para ficar mais claro a troca de elétrons na reação I, desdobra-se em duas subreações: II e III.
C6H12O6 +
6H2O
→
6CO2 +
24H+ +
24e−
6O2 + 24H+ + 24e− → 12 H2O
(Reação II)
(Reação III)
--------------------------------------------------------------------------C6H12O6 + 6O2 → 6H2O +
6CO2
(Reação I )
Deste modo, 24 prótons (H+) e 24 elétrons (e-) provenientes da glicose
(reação II) são consumidos pelo oxigênio (reação III) e não aparecem na reação final
(reação I). Na realidade, a reação II pode ser desdobrada em outras, pois a célula
efetua a queima da glicose em inúmeras etapas, de modo a aproveitar o máximo da
energia produzida em cada uma( Meneghini, 1987). Se a reação ocorresse de uma
só vez, com liberação repentina de toda a energia, o aproveitamento seria menor.
A síntese de ATP a partir de ADP, processo denominado fosforilação
oxidativa, é realizada com energia liberada da cadeia respiratória. Essa energia
provém do auto fluxo de íons hidrogênio gerado por um gradiente de concentração
no complexo 5 da membrana interna da mitocôndria (GIORDANO, 2005). O
processo final da respiração celular envolve o transporte dos equivalentes redutores
22
(elétrons), oriundos do Ciclo de Krebs e outras rotas metabólicas, os quais serão
transferidos ao oxigênio.
A redução completa de uma molécula de oxigênio à água requer quatro
elétrons, redução tetra eletrônica, (reação IV), que evita as reações intermediárias e
ocorre na cadeia respiratória acoplada à fosforilação oxidativa, pelo sistema
citocromo oxidase, que forma ATP (Del Maestro, 1980).
4e- + 2H+
O2
Citocromo
oxidase
H2O
(Reação IV)
É preciso, porém, ressaltar que nem sempre o oxigênio se transforma em
água diretamente. Em cerca de 5% do processo, o oxigênio tem uma tendência forte
de receber um elétron de cada vez, redução monoeletrônica (reação V), formando,
durante as reações, uma série de intermediários tóxicos e reativos que são as
espécies reativas de oxigênio (MENEGHINI, 1987).
e-
7.2
e- + 2H+
e- + H +
e- + H +
(Reação V)
Exercício Físico
Na população atual observa-se um aumento significativo na incidência de
doenças crônico-degenerativas devido ao sedentarismo, acelerando o processo de
envelhecimento. Essa diminuição da capacidade física , incluindo a saúde óssea, é o
preço que se paga pela dependência cada vez maior dos meios modernos.
Diversas são as formas pelas quais se tem buscado um meio profilático ou
curativo para as doenças cardiovasculares. Os acidentes coronarianos estão entre
os de maior importância nos acometimentos endêmicos (TIMERMAN, 2001).
Acompanhado de uma imposta sobrecarga social, uma maior expectativa de vida,
sedentarismo e má qualidade na alimentação, o risco de doenças coronarianas tem
crescido anualmente.
23
Estes fatores conduzem o olhar para uma busca alternativa na prevenção das
doenças vasculares e cardíacas. A utilização de drogas na manipulação dessas
enfermidades têm sido amplamente investigada.
Há, contudo, um outro vasto campo a ser desbravado. A prática regular de
exercício físico tem sido apresentada como uma estratégia não farmacológica eficaz
na prevenção das doenças cardiovasculares (KOJDA, 2005), bem como melhora da
qualidade de vida dos pacientes.
Isto implica em adaptações do sistema metabólico que irão contribuir para
uma maior resistência e maior capacidade de manter a demanda energética.
Segundo (Wilmore & Costill, 1994):
Tais alterações compreendem: aumento no número de mitocôndrias;
maior atividade das enzimas antioxidantes; aumento no número e
tamanho dos peroxissomas; aumento do número de capilares nas
fibras musculares, melhorando a capacidade de perfusão e aporte
sangüíneo nos tecidos musculares.
No entanto (Scott & Howley, 2000):
Além do aumento do fluxo sanguíneo nos músculos, em virtude de
uma maior rede capilar, podemos citar como importantes
mecanismos de adaptação fisiológica, em virtude da atividade física,
a diminuição da pressão arterial em repouso em indivíduos com
hipertensão moderada, diminuição da frequência cardíaca em
repouso e melhora do trabalho cardíaco.
O exercício físico em média e alta intensidade, são capazes de promover
proteção cardiovascular quando o coração é submetido a uma isquemia e posterior
reperfusão em ratos (LENNON, STARNERS, 2003; POWERS, 1998).
As lesões causadas pela isquemia são reportadas, em grande parte, ao
aumento dos radicais livres e outras espécies reativas de oxigênio (ERO), tendo
esses um papel chave no processo de injúria tecidual (POWERS, 1998).
Paradoxalmente, quando restabelecida a circulação, a presença do oxigênio pode
gerar eventos como arritmias. Alguns estudos têm reportado que o exercício é capaz
de aumentar tanto a atividade enzimática antioxidante quanto os níveis de glutationa
(BELLÓ-KLEIN et al, 2000; KHASSAF et al, 2000; JI et al, 1993; HIGUCHI et al,
1985; JENKINS et al, 1984).
Dessa forma, as alterações geradas pelo exercício físico são comumente
utilizadas como parâmetros da adaptação e efetividade de um treinamento. Essas
24
alterações também contribuem com a prevenção e em alguns casos tratamento de
doenças como, por exemplo, a hipertensão (RADÁK, 1999; PAGANI et al, 1988).
Como conseqüência, o exercício condiciona o organismo a melhor lidar com
as situações de estresse oxidativo. Além desse fato, devemos salientar outros
importantes como a indução da atividade da eNOS (óxido nítrico endotelial).
Principalmente pelo estresse de cisalhamento, aumento intermitente de ERO,
aumento da produção de superóxido e remodelamento vascular (angiogênese e
arteriogênese) (KOJDA e HAMBRECHT, 2005).
Estudo realizado por Wang et al (1993) demonstrou que o treinamento físico
aumenta a vasodilatação dependente do endotélio nas artérias epicárdicas de cães.
Evidências sugerem uma ativação de oxido nítrico (NO) induzida pelo exercício
como um mecanismo importante no benefício cardiovascular pela atividade física
(HAMBRECHT et al, 2003).
7.3
Radicais Livres
Radical livre é definido como qualquer átomo, molécula ou fragmento de
molécula contendo um ou mais elétrons desemparelhados nas suas camadas de
valência (HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1989). Exemplos de radicais livres são:
oxigênio molecular (O2), radical hidroxil (OH.),ânion superóxido(O2-), radical peroxil
(ROO.), radical alcoxil (RO.) e óxido nítrico (NO.) (PEREIRA, 1994a;ARUOMA, 1994;
YU, 1994; SJODIN et al., 1990).
Destes radicais livres, o OH. e o O- são os que têm maior importância
biológica porque são formados durante o processo normal ou exacerbado da
redução do O2 no interior das mitocôndrias (BENZI, 1993), durante a metabolização
de bases purínicas no ciclo de Lowenstein (LOWENSTEIN, 1990) ou devido à
redução do peróxido de hidrogênio (H2O2) pelo ânion O2- catalisada por redutores
como o Fe2+, Cu+ ou a corbato (reação de Haber-Weisscatalizada por redutores)
(YU, 1994). O H2O2 surge das células quando o O2 é reduzido divalentemente ou
quando o ânion O2- sofre dismutação espontânea ou catalisada. Além disso, por
não possuir elétrons desemparelhados, não é classificado como radical livre, sendo,
portanto, menos reativo que os radicais livres citados (PEREIRA, 1994a;
HALLIWELL, e GUTTERIDGE, 1989).
25
A maior reatividade exibida pelos radicais livres,comparativamente aos não
radicais, pode ser evidenciada pelo menor tempo de vida média que possuem. O
radical OH. e o ânion O2- possuem tempo de vida média respectivamente de 1x10-9
e 1x10-6 segundos, enquanto que o H2O2 superior a 10-2 segundos (HALLIWELL e
GUTTERIDGE, 1989).
Apesar de o O2 ser um radical livre, na verdade um di-radical, sua
reatividade também é muito baixa (tempo de vida média superior a 102 segundos)
(YU, 1994). Este tempo de vida extremamente curto, apresentado pelos radicais
livres, é devido à maior instabilidade eletrônica que apresentam. Isto resulta na
possibilidade de extraírem elétrons de outras moléculas com as quais venham a
colidir.Isso promove a formação de outros radicais livres; como por exemplo, os
radicais ROO. e RO. formados durante a lipoperoxidação das membranas celulares
(HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1989).
Estes radicais livres e demais moléculas que surgem em função das suas
ações oxidativas nos sistemas biológicos são denominados de espécies reativas de
oxigênio (EROs).
Conforme Halliwell e Gutteridge 1989, a peroxidação dos lipídios das
membranas celulares é apenas um exemplo de lesão biológica que pode ser
promovida pelos radicais livres, uma vez que praticamente todas as biomoléculas
são suscetíveis à oxidação.
7.4
Defesas Antioxidantes
As ERO, ao reagirem com biomoléculas, causam diferentes tipos de danos
que podem levar à morte celular. Os organismos aeróbios desenvolveram diversas
formas de defesas antioxidantes - enzimáticas e não-enzimáticas - prevenindo a
formação de ERO, bem como, mecanismos para reparar os danos causados pelos
mesmos.
Segundo Halliwell e Gutteridge (1989), antioxidante é qualquer substância
que, quando presente em baixas concentrações, comparadas às de um substrato
oxidável, retarda ou inibe significativamente a oxidação deste substrato - enzimático
ou não enzimático”.
26
A defesa do organismo contra as ERO vai desde: a) prevenção da formação
das ERO; b) interceptação dos radicais formados e c) reparo das células
danificadas. Os sistemas que previnem a formação de ERO são considerados
biomoléculas ligantes de metais (Fe+2 e Cu+2), que são os quelantes. Em termos de
interceptação dos radicais formados temos as enzimas: superóxido dismutase
(SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx) e as defesas não enzimáticas,
por exemplo, as vitaminas C,E, carotenóides e estrogênio.
A distribuição das enzimas antioxidantes nas células está intimamente
relacionada com as fontes de ERO. Estão em maior quantidade em locais
particularmente expostos às ERO.
A SOD é a enzima que atua primeiramente sobre o radical superóxido,
dismutando essa molécula a peróxido de hidrogênio. Existem três isoformas dessa
enzima: a cobre/zinco dependente (Cu/Zn dependente), a manganês dependente
(Mn SOD) e a ferro dependente (Fe SOD). Sua atividade varia conforme o tecido
sendo que os níveis mais elevados se encontram no fígado, glândula adrenal, rins e
baço. A SOD apresenta uma isoforma mitocondrial (Mn SOD) e uma isoforma
citosólica (Cu/Zn SOD), havendo também isoforma extracelular (HALLIWELL e
GUTTERIDGE, 1999).
A CAT atua na decomposição do peróxido de hidrogênio juntamente com a
GPx. A CAT apresenta-se em maior concentração nos peroxissomas e em menor
nas mitocôndrias. A GPx catalisa a redução do peróxido de hidrogênio à água, às
custas da oxidação da GSH (glutationa reduzida) à GSSG (glutationa oxidada). Esse
processo de oxidação da glutationa é catalisado pela enzima glutationa peroxidase,
conforme reação VI (HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1999).
2 GSH + H2O2
GPx
GSSG + 2 H2O
(Reação VI)
Existem duas isoformas de glutationa peroxidase, uma selênio dependente
(Se/GPx) e uma selênio independente (não Se/GPx). A forma Se independente é
encontrada no citosol e não apresenta grande capacidade de redução do H2O2. A
GPx apresenta maior afinidade pelo peróxido de hidrogênio quando esse se
encontra em altas concentrações no citosol (MATSUBARA, 1997).
Caso outros mecanismos antioxidantes (interceptação e prevenção) falhem,
há o mecanismo de reparo das biomoléculas modificadas: reparo do DNA e a
27
proteólise de proteínas oxidadas. O mecanismo de reparo do DNA se dá pela
excisão das bases. A enzima DNA glicosilase remove as bases danificadas (cliva a
ligação entre a base nitrogenada e a pentose) e libera o sítio apurínico/apirimidínico
(AA), este é reconhecido por uma DNA-endonuclease que corta a cadeia no sítio
AA. A porção danificada da enzima é removida e o DNA recém sintetizado preenche
este espaço, que pela ação da DNA-ligase une ao resto da cadeia (NIKI, 1993;
SIES, 1991).
Figura 2. Mecanismo de defesa enzimática contra as ERO
Fonte: Julie K Andersen (2004)
Existe uma variedade de antioxidantes não-enzimáticos que previnem o dano
dos RL nos tecidos. Antioxidantes lipofílicos como tocoferóis, carotenóides,
bioflavonóides e antioxidantes hidrofílicos como o ascorbato, glutationa, indóis e
catecóis. O α-tocoferol, também chamado vitamina E, é um antioxidante lipossolúvel
quebrador de reações em cadeia (chain breaker) muito importante. Incorporado aos
lipídeos de membrana da célula; reage com o radical superóxido, radical hidroxil,
radical peroxil convertendo-os em formas menos reativas, agindo como scavenger
(SIES e MURPHY, 1991).
O antioxidante β-caroteno é o neutralizador mais potente do oxigênio singlet,
conhecido como quencher do oxigênio singlet, impedindo a formação de lipídios
hidroperóxidos; possui propriedades antioxidantes particulares a uma baixa pressão
28
de oxigênio (KRINSKY, 1989). A vitamina C é um antioxidante hidrossolúvel inibidor
de reações em cadeia; reage diretamente com o superóxido e com oxigênio singlet;
regenera o tocoferol, quando interage com o radical tocoferil, convertendo-se em
radical ascorbil, muito estável (BISBY, 1990; SIES e MURPHY, 1991).
7.5
Radicais Livres geradores de Estresse Oxidativo
Para se protegerem contra oxidações os organismos dispõem de mecanismos
químicos e enzimáticos. No primeiro caso, várias moléculas com propriedades
antioxidantes consumidas na dieta como o α-tocoferol (vitamina E), β- carotêno,
selênio, ácido ascórbico (vitamina C), glutationa reduzida (GSH) diminuem a ação
tóxica das Eros produzidas intra e extracelularmente (Yu, 1994). No segundo caso,
quando são expostos às EROs os organismos sintetizam proteínas (enzimas)
antioxidantes como as superóxido dismutases (CuZn-SOD - citosólica e extracelular;
Mn-SOD - mitocondrial), catalase (hemeenzima) e glutationa peroxidase (GPX dependentes e não-dependentes de selênio) para decomporem respectivamente o
ânion O2 -, H2O2 e lipoperóxidos (YU, 1994). Apesar de essas defesas
antioxidantes reduzirem os riscos de lesões oxidativas por EROs, os organismos
podem vivenciar situações onde a proteção é insuficiente. Quando isso acontece,
ocorre estresse oxidativo.
Além de os fagócitos produzirem grandes quantidades de EROs quando são
ativadas (CURNUTTE e BABIOR, 1987), outras células como os fibroblastos,
linfócitos B e células endoteliais também liberam O2 - e H2O2 (MALY, 1990;
MURRELL, 1990). As EROs produzidas por estas células quando ativadas por
micro-organismos patogênicos atuam como bactericidas; sendo, portanto, um
importante meio de proteção orgânica contra o desenvolvimento de infecções
oportunístas.
Portanto, a manutenção das defesas antioxidantes químicas e enzimáticas
em equilíbrio dinâmico com a formação de EROs no organismo é fundamental para
a sua sobrevivência (CURNUTTE e BABIOR, 1987).
Apesar de as células possuírem meios de ampliarem suas defesas
antioxidantes enzimáticas quando o organismo está sob estresse oxidativo,os
fatores controladores desse processo ainda não foram totalmente estabelecidos
29
(HARRIS, 1992). Além disso, a maior parte da informação disponível sobre as bases
moleculares da regulação da síntese ou das modificações observadas na atividade
destas enzimas só foram bem caracterizadas em procariontes (HARRIS, 1992).
Esses autores relataram que o sinal pode ser traduzido em aproximadamente 5 min
pelo aparato genético da Salmonela e E. Coli.
A Mn-SOD é classificada como proteína induzível enquanto que a CuZn-SOD
é considerada constitutiva (WHITE, 1993). Além disso, deve ser salientado que o
mecanismo de expressão gênica da Mn-SOD foi mais bem estudado que o da CuZnSOD sendo que essa última parece ser expressa em altos níveis em mamíferos e é
menos induzível que a Mn-SOD (WAGNER, 1994; WHITE, 1993).
Foi relatado que o lócus gênico de procariontes denominado SoxR, controla a
expressão de nove proteínas em resposta à exposição destas células ao ânion O2 -,
fazendo parte delas a Mn- SOD e a Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH).
Participante da via das pentoses, geradora de NADPH utilizado no processo de
redução da glutationa oxidada (GSSG) (HARRIS, 1992). Ji (1993) sugeriu que se os
resultados obtidos com procariontes puderem ser transferidos para eucariontes e
células de mamíferos, as modificações detectadas nas atividades das enzimas
antioxidantes em diversas situações experimentais, devem resultar da ação do
H2O2 e do O2 - sobre esses genes. Outros estudos sobre a regulação da atividade
das enzimas antioxidantes enfatizam a importância das modificações alostéricas ou
covalentes sofridas por essas enzimas.
Estas modificações devem ser consideradas porque as enzimas antioxidantes
são ativadas ou desativadas quando há, respectivamente, presença ou ausência de
seus cofatores (metais de transição e selênio) e de seus substratos (YU, 1994).
Outros moduladores potenciais da expressão gênica e da atividade da Mn- SOD, já
descritos, são (WHITE, 1993): a endotoxina bacteriana, fatores de necrose tumoral α
e β, interleucinas 1 α e β, ester de forbol e estrógenos (HARRIS, 1992).
Estes “fatores” além de terem induzido a expressão gênica da Mn-SOD,
também estimularam a atividade da catalase e GPX nos tecidos de ratos e hamster
tratados; sem afetar a expressão da CuZn-SOD (WHITE, 1993; HARRIS, 1992).
Entretanto Harris,1992:
Esse resultado confirma que a CuZn-SOD é uma proteína
constitutiva. Apesar desses resultados obtidos com procariontes
30
serem importantes para a compreensão dos processos controladores
da síntese e da atividade das enzimas antioxidantes, sua
transferência para animais superiores e humanos deve ser feita com
restrições porque a regulação da atividade dessas enzimas nos
tecidos e órgãos destes animais pode estar sujeita a influência de
vários fatores: especificidade orgânica, idade, estágio de
desenvolvimento, disponibilidade ou ausência de cofatores na dieta e
modificações hormonais.
7.5.1
Danos gerados pelos Radicais Livres
Em sua estrutura atômica os radicais livres são moléculas que apresentam,
um elétron desemparelhado, tornando-se assim, moléculas instáveis. Essa estrutura
atômica torna os RL extremamente reativos, com capacidade de interagir com uma
diversidade de outras, moléculas buscando a sua estabilidade. As moléculas que
geralmente reagem com os RL, dando-lhes sua estabilidade são carboidratos,
lipídios, proteínas, ácidos nucléicos e os derivados de cada um deles (HALLIWELL,
1989).
Quando a produção de RL exceder a capacidade das células de neutralizá-las, é
criada uma condição conhecida como estresse oxidativo (SIES,1991). O estresse
oxidativo está envolvido em uma série de condições patológicas, tais como, desordens
cardíacas (KHAPER e SINGAL, 1997; SINGAL et al., 1998), hipertensão arterial
(BELLÓ-KLEIN et al, 2001), catarata, doença de Parkinson, diabete, carcinogênese,
envelhecimento e danos provocados pela isquemia e reperfusão (HALLIWELL, 1987).
Muitas alterações cardiovasculares têm sido associadas a um efeito de exposição
constante às ERO. Giordano (2005), descreve que o mecanismo de hipertrofia e
apoptose cardíaca, assim como alterações na contratilidade, envolve produção de
ERO como ativadores das vias de sinalização intracelular. Estes mecanismos de
atuação podem ser melhor compreendidos na figura 3.
31
Figura 3. Adaptado de Giordano, 2005.
Fonte: Giordano (2005)
A angiotensina II (ATII) liga-se ao receptor associado à proteína G,iniciando a
cascata de eventos que envolve a ativação da produção de radical superóxido pela
NAD(P)H oxidase. O radical superóxido é convertido, pela sua dismutase, em peróxido
de hidrogênio e radical hidroxila. Esses são mediadores da ativação de MAPK via
tirosina cinase, as MAPKs ativadas (ERK 1/2, p38, JNK) que iniciam o processo de
hipertrofia ou apoptose das células. As ERO também podem gerar sinal via ASK –1
(cinase sinalizadora de apoptose 1), ativando as MAPKs ou a fosforilação da troponina
T, que atua nos miofilamentos, podendo gerar alteração na contratilidade cardíaca
(GIORDANO, 2005).
Outro mecanismo importante na adaptação do coração ao aumento da
produção de ERO, segundo Nishizawa et al (1999), é o aumento da expressão de
proteínas de choque térmico (HSP). A HSP 70 tem sido relacionada como responsável
por melhorar a resposta à isquemia-reperfusão miocárdica, tendo como fatores de
32
ativação desse sistema o sexo e atividade física, dentre outros (BROWN et al, 2005;
THOMPSON et al, 2002).
Também atua nesse complexo sistema de adaptação e proteção cardiovascular
o óxido nítrico (NO), produzido pela NO sintase (iNOS e eNOS), que pode interagir
com o radical superóxido formando peroxinitrito e, consequentemente, induzindo
lipoperoxidação (LPO). Esse evento altera a funcionalidade dos canais iônicos e da
capacidade de manutenção do equilíbrio homeostático celular. Dessa forma, temos
uma atuação paradoxal do NO, pois atua como importante fator vasodilatador
intrínseco, facilitando a perfusão tecidual e mediador de dano oxidativo pela produção
do peroxinitrito.
As lesões geradas pelos RL ocorrem através de reações em cadeia (Figura
2). Dessa maneira, é gerada uma cascata de reações que danificam a membrana
celular. Há alterações da permeabilidade e capacidade de manter o equilíbrio
hidroeletrolítico da célula, provocando edema e morte celular. Esse processo é
conhecido como lipoperoxidação, que gera subprodutos como o malondialdeído,
cuja determinação nos tecidos é uma das formas de se mensurar a reatividade dos
RL (PERÓN, 2001).
Outras moléculas que podem ser afetadas pelos RL são as do DNA.
Em contrapartida Perón, 2001, os danos aos ácidos nucléicos produzem
modificações que trazem sérias conseqüências ao desenvolvimento normal, gerando
mutações e podendo originar carcinogênese ou a inibição de expressão gênica dano
em gene específico.
33
Figura 4. Efeito da LPO na membrana plasmática .
Fonte: Wincles (1989).
Contudo, os alvos primordiais dos RL são os lipídios e as proteínas das
membranas celulares. A concentração no estado estacionário de RL nos diferentes
tecidos de mamíferos aumenta com o estresse, o fumo, a radiação (raios X e
ultravioleta) e a poluição (OLSZEWER,1992). O nosso organismo apresenta
sistemas de defesa, representados principalmente pelas enzimas antioxidantes que
neutralizam boa parte dos radicais livres formados.
7.6
Exercício Físico e Radicais Livres
O exercício Físico impõe, indubitavelmente, a maior demanda de energia.
Dependendo da intensidade e da duração do exercício, assim como do
condicionamento físico do indivíduo, e do momento metabólico em que o mesmo se
encontra. As contribuições relativas dos vários compartimentos para a transferência
34
de energia corporal, diferem acentuadamente (McARDLE et al.,1992). A capacidade
do músculo em executar trabalho de longa duração depende da distribuição do fluxo
sangüíneo, do fornecimento de oxigênio e de substâncias nutritivas adequadas.
A modalidade do trabalho muscular executado influencia diretamente no tipo
de metabolismo solicitado (WEINEK, 1991). O trabalho dinâmico, principalmente o
de média e longa duração, é realizado à custa do metabolismo aeróbio. No exercício
intenso de duração muito curta, a energia total é fornecida quase que inteiramente
pelos fosfagênios intramusculares. Exercícios intensos e com duração de alguns
poucos minutos, cerca da metade da energia é fornecida pelos sistemas ATP-CP e
da glicólise anaeróbia ou sistema do ácido láctico; as reações aeróbias fornecem o
restante (WEINECK, 1991; McARDLE et al., 1992). Desta forma, uma capacidade
maior de transferência de energia se traduz diretamente em um melhor desempenho
nos exercícios (McARDLE et al., 1992).
Ao longo dos anos, fisiologistas do exercício têm relatado inúmeras
adaptações bioquímicas musculares que ocorrem frente ao treinamento físico.
Segundo GREEN et al. 1995; McARDLE et al., 1992:
O músculo esquelético desenvolve uma aumentada capacidade de
metabolizar substratos aerobicamente como conseqüência de
mudanças adaptativas na mitocôndria muscular, tanto no tamanho
como no número e na atividade enzimática das mesmas,
evidenciadas pelo treinamento de resistência aeróbia.
Maior preservação dos estoques de glicogênio muscular é evidenciada em
indivíduos treinados em intensidade submáxima de trabalho, prolongando desta
forma o aparecimento da fadiga (McARDLE et al., 1992).
O exercício está associado ao aumento da geração de radicais livres,
principalmente devido ao dramático aumento do consumo de O2 pelos tecidos ativos
(COOPER et al, 2002; CAZZOLA et al, 2003; Zoppi et al, 2003). Alguns
pesquisadores demonstraram que a quantidade de radicais livres nos tecidos
biológicos está aumentada após o exercício e que esse aumento coincide com a
presença de danos teciduais ( BLOOMER, GOLDFARB, 2004).
Foi sugerido que o aumento na concentração do transportador de glicose
(GLUT 4) poderia ser um componente destas respostas adaptativas, proporcionando
maior capacidade de transportar glicose aos músculos em atividade; assim como a
35
aumentada sensibilidade à insulina verificada em indivíduos treinados (SLENTZ et
al., 1992).
O exercício de intensidade moderada é um tratamento que altera
positivamente a homeostase oxidativa de células e tecidos, por diminuir os níveis
basais de danos oxidativos e aumentar a resistência ao estresse oxidativo (NIESS,
1999; DI MEO, VENDITTI, 2001. COOPER et al, 2002), e neste sentido, é de grande
benefício a saúde.
Além disso aumenta a expressão das shock proteins (HSPs), proteínas de
estresse com a função de reparo e prevenção de danos teciduais (HAMILTON et al,
2003), no músculo esquelético e cardíaco por exemplo, sendo capaz de reduzir a
extensão da apoptose ( morte celular programada) em ratos que realizaram
exercício aeróbico moderado, por diminuir os níveis de genes pró- apoptóticos e
aumentar os níveis dos genes anti- apoptóticos, como observado no final do
treinamento ( SIU, 2004), como também por promover aumento significativo da
atividade antioxidante enzimática na musculatura respiratória ( VICENT, 1999).
Em contrapartida pode induzir peroxidação lipídica conduzindo a problemas
como a inatividade de enzimas da membrana celular (MASTALOUDIS, 2001),
diminuição da efetividade do sistema imune e progressão de doenças crônicasdegenerativas, como o câncer e doenças cardiovasculares ( VITALA, 2004). O nível
de perioxidação lipídica se mostrou aumentada após o exercício aeróbico exaustivo
e exercício resistido (exercício com pesos), realizados de forma aguda ( MIYAZAKI
et al, 2001; VITALA, 2004).
A produção de radicais livres está aumentada como resultado do exercício
intenso. Os mecanismos responsáveis por este aumento incluem principalmente a
elevação do consumo de oxigênio. Os radicais livres causam danos lipídicos de
membranas, proteínas, DNA e outros constituintes celulares. Em contrapartida, o
exercício moderado pode proteger o organismo dos efeitos dos radicais livres, pois o
mesmo aumenta a capacidade antioxidante celular, sendo portanto benéfico á
saúde.
O organismo dos mamíferos possui uma fantástica habilidade de se adaptar a
variados estresses, internos e externos, aos quais é submetido. Se o organismo é
habitualmente exposto a um estimulo estressor, o corpo sofrerá adaptações para
ajudar o organismo a recuperar a homeostase.
36
Conforme Lamprecht, 2004, em geral os danos musculares causados pelo
estresse oxidativo são mais acentuados em indivíduos ou animais pouco treinados
ou sedentários, que realizam exercícios com intensidades e duração acima de seu
estado de condicionamento físico.
Quando o O2 passou a ser utilizado no processo de respiração ocorreu,
paralelamente, o desenvolvimento de um sistema antioxidante para proteger as
células da toxidade daquele gás, já que o metabolismo aeróbio conduz a formação
de radicais livres. Assim, os organismos se adaptaram a quantidade de O2 presente
na atmosfera e a conseqüência produção de radicais livres, desenvolvendo um
sistema de defesa antioxidante, contra o estresse oxidativo.Quando existe um
desequilíbrio entre as espécies reativas produzidas e a capacidade antioxidante,
cria-se uma situação que se denomina estresse oxidativo.
Já nos tecidos isquêmicos reperfundidos, o radical superóxido deriva
principalmente da xantina oxidase localizada no citoplasma das células epiteliais,
endoteliais e dos macrófagos.As principais conseqüências secundárias ao estresse
oxidativos em sistemas biológicos são:
a) a lipoperoxidação da membrana celular;
b) oxidação de proteínas;
c) lesão DNA/RNA celular.
A peroxidação dos lípideos da membrana, decorrente da ação dos radicais
livres, inicia-se com a subtração de íons hidrogênio do grupo metileno dos
fosfolipídios, com posterior produção de dienos conjugados, hidroperóxidos e
formação de outras espécies reativas mais deletérias à célula, como o radical alcoxil
e peroxil.
Com a lesão na membrana, altera-se a fluidez da membrana, aumenta sua
permeabilidade, alterando as trocas iônicas, acarretando o influxo excessivo de
cálcio, o qual ativa as enzimas autolíticas causando proteólise e morte celular.
Nas doenças hepáticas, o estresse oxidativo tem sido implicado como fator
inicial da lipoperoxidação da membrana hepatocelular, ativação de células
inflamatórias com produção de citocinas, ativação de lipócitos com aumento na
fibrogênese hepática, na mutação do DNA nos mecanismos de carcinogênese .
A doença de Wilson e a Hemocromatose são exemplos de doenças
hepáticas em que a produção de espécies reativas secundárias à interação com os
metais cobre e ferro tem implicação na lesão hepatocelular.
37
Outras patologias hepáticas como a hepatite crônica C, doença alcoólica,
esteatohepatite, cirrose e carcinoma hepatocelular, têm sido reportadas como
consequência da participação do estresse oxidativo gerando peroxidação lipídica da
membrana, ativação da fibrogênese hepática, mutação do DNA e ativação de
protooncogenes.
Em pesquisas nossas realizadas pela FMUSP (OLIVEIRA, et al 1999),
demonstramos a intensa liberação de radicais livres em fígados mal perfundidos de
ratos. Produzimos experimentalmente prejuízo da circulação hepática, com posterior
reperfusão do órgão, evidenciando radicais livres por quimioluminescência.
O treinamento sistemático e de longo prazo provoca alterações significativas
nas estruturas e funções orgânicas do praticante. O programa de preparação física é
um item importante nas respostas da performance humana. Sabe-se que os
resultados
conseguidos
na
prática
esportiva
pelos
seres
humanos
são
conseqüências dos fatores hereditários, ambientais e dos programas específicos de
treinamento (CAVAGLIERI e ROCHELLE, 2002). O objetivo das ciências envolvidas
com o esporte é buscar explicações de como o atleta pode estar protegido em seu
estado de saúde, de modo a conseguir, com menor gasto energético e dano, realizar
suas provas esportivas (CAVAGLIERI e ROCHELLE, 2002).
Há muito tempo se conhecem os efeitos benéficos do exercício físico regular.
Sabe-se que é importante para o tratamento da diabete, das cardiopatias, que
melhora o perfil lipídico do plasma, aumenta a densidade óssea e pode ajudar o
indivíduo a perder peso. Entretanto, os benefícios do exercício desaparecem com o
excesso e com a falta de treinamento. O exercício excessivo causa dano muscular
provocado por radicais livres e induz uma elevação na atividade enzimática
citosólica no plasma (GOMEZ-CABRERA et al., 2000).
Os RLO podem estar associados a uma série de doenças, podendo causar
lesões
teciduais,
aterosclerose,
artrite
reumática,
envelhecimento,
doenças
circulatórias, mal de Alzheimer e Parkinson, alterar o DNA gerando a formação de
diversos tipos de câncer, entre mais de duas centenas de patologias já evidenciadas
(HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1999; SCHIMIT, 2001).
Produção de RLO no Esporte
No início da década de 80, evidenciou-se através de ressonância magnética,
a formação de radicais livres de oxigênio no músculo durante o exercício físico
intenso. Isto demandou uma série de trabalhos, que tentaram verificar se os RLO
38
poderiam ser responsáveis pelo dano muscular que se observa depois do exercício
físico intenso (DAVIES et al., 1992 citado por GOMEZ-CABRERA et al., 2000). O
homem, como ser aeróbio, utiliza o O2 para sua metabolização e, considerando que
cerca de 2% do oxigênio consumido no processo respiratório formam RLO
(BOVERIS, 1985), e que durante a atividade física ocorre um aumento do consumo
de oxigênio, podemos dizer que, quanto mais prolongado for exercício, maior será a
formação de RLO (ABUD, DIDIO, 1999).
Existem diversas fontes de produção de RLO durante o exercício. Segundo
PARKER (1999), estas fontes podem ser:
- Uma delas seria por meio de escape ou colisão de elétrons, na cadeia mitocondrial.
Considerando que durante o exercício o consumo total de O2 aumenta de 10
a 20 vezes, e que o nível de fluxo sangüíneo no músculo é cerca de 10 vezes maior,
é razoável supor que a produção mitocondrial de superóxido se encontra igualmente
aumentada.
Outra forma é a possibilidade de ocorrência de isquemia-reperfusão. Durante
o exercício, o fluxo sangüíneo é restrito em diversos órgãos e tecidos, para
aumentar o aporte para os músculos ativos. Assim, as regiões privadas
temporariamente do fluxo entram num estado de hipóxia, que é maior quanto mais
intenso o exercício e quando se supera a capacidade aeróbia máxima (VO2 max).
Inclusive o próprio músculo ativo entra em um estado de hipóxia por insuficiência do
aporte energético. Ao finalizar a atividade intensa, todas as áreas afetadas são
reoxigenadas, compreendendo o fenômeno de isquemia-reperfusão, com a
conhecida produção de RLO.
- Uma terceira possibilidade de mecanismo de geração de RLO durante o exercício
é a auto-oxidação de catecolaminas, cujos níveis aumentam durante o esforço.
Assim, entende-se por estresse oxidativo, um estado quando o organismo
entra em desequilíbrio entre os RLO produzidos e a capacidade antioxidante
(OLIVEIRA, 2002).
Durante o estresse oxidativo descontrolado ocorre a deteriorização dos ácidos
graxos existentes na membrana plasmática, que acaba sendo lesada em virtude de
uma série de eventos tipo reações em cadeia que recebem a designação de
peroxidação lipídica (MCARDLE. KATCH e KATCH, 1998). KEDZIORA et al. (1995)
também concordam que o exercício físico protege de múltiplas maneiras, mas o
39
exercício extenuante de longa duração excede nossa capacidade para desintoxicar
o oxigênio reativo, resultando em estresse oxidativo.
As defesas antioxidantes fisiológicas podem variar notavelmente de um
indivíduo para outro. A avaliação da suscetibilidade de um indivíduo ao estresse
oxidativo é, portanto, desejável. A atividade física regular associada a hábitos
dietéticos que assegurem fornecimento adequado de uma combinação conveniente
de antioxidantes, pode ser uma medida prudente.
Os antioxidantes são substâncias capazes de retardar ou inibir a oxidação do
substrato. Podem agir bloqueando a formação de RLO ou interagindo com eles,
tornando-os inativos. Antioxidante pode ser assim definido: qualquer substância
capaz de doar elétrons para o radical livre, inativando-o, tornando-o um composto
eletricamente estável (HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1999; OLIVEIRA, 2002). Ao
longo de sua evolução, o corpo humano desenvolveu mecanismos antioxidantes de
defesa, na forma de enzimas e diversos compostos. Durante a atividade física, e em
indivíduos treinados, é previsível uma grande produção de RLO e, portanto, um
maior requerimento de mecanismos de defesa.
Algumas das defesas antioxidantes se adequam ao treinamento e na
presença de dietas apropriadas, mas podem ser superadas quando se excedem no
nível de exercício no qual está adaptado. Os antioxidantes desempenham uma
importante
função
de
prevenção
de
numerosas
doenças,
incluindo
as
cardiovasculares, cerebrovasculares, certos tipos de tumores e numerosas afecções
relacionadas com o envelhecimento (PARKER, 1999).
Não existe possibilidade de parar a redução do oxigênio ou a produção de
RLO, porém a defesa natural e sofisticada contra seus efeitos nocivos ocorre dentro
do citosol, da mitocôndria da célula e outras organelas, assim como em seu espaço
extracelular circundante (MCARDLE, KATCH e KATCH, 1998).
Segundo HEFFNER e REPINE (1989), pode ser considerado antioxidantequalquer
processo que:
- previne a formação de RLO: esta primeira prevenção se realiza nas mitocôndrias
com a redução dos metabólicos tóxicos à água, sem formação significativa de
radicais livres intermediários.
- Converte os oxidantes em espécies menos tóxicas: são os varredores de RLO,
estando presentes nos espaços intracelular e extracelular, e funcionam eliminando
os oxidantes ou prevenindo sua conversão em espécies mais tóxicas.
40
- Repara o dano molecular provocado pelos RLO.
A glutationa constitui um importante sistema de proteção endógena das
células contra os prejuízos provocados por substâncias tóxicas e oxidantes
endógenos produzidos pelo seu metabolismo. A glutationa está presente em
elevadas concentrações nas células dos mamíferos e demais vertebrados, sob
forma reduzida (~99%) (GSH), junto a menores quantidades de forma oxidada (~1%)
(GSSG) (WILHELM FILHO et al., 2000).
Uma queda nos níveis de GSH de 20 a 30% pode prejudicar as defesas
celulares contra a ação tóxica dos radicais oxidantes levando ao dano celular e à
morte (HEFFNER e REPINE,1989). Segundo MATSUBARA (1997), sob condições
de excesso de agentes oxidantes e/ou deficiência do sistema protetor, haverá
desequilíbrio entre o consumo de GSH e a produção de GSSG, o que caracteriza
igualmente o estresse oxidativo. Assim, a magnitude do estresse oxidativo pode ser
monitorada pela razão GSSG/GSH. A superóxido dismutase, juntamente com a
glutationa peroxidase e a catalase, constituem o principal sistema enzimático contra
a agressão dos RLO, agindo de acordo com a magnitude de geração de ânion
superóxido e peróxido de hidrogênio (HEFFNER e REPINE, 1989).
7.7
Estrogênio
O estrogênio é um hormônio esteróide sintetizado nos ovários a partir do
colesterol. A principal fonte geradora de estrogênio nas mulheres no período fértil são
as células da granulosa, durante a fase folicular do ciclo sexual.Três formas de
estrogênio estão presentes de maneira significativa no plasma feminino humano, são
elas: estrona, estriol e estradiol. O principal estrogênio secretado pelos ovários é o
estradiol tendo sua ação muitas vezes maior do que os outros dois juntos, apesar dos
efeitos estrogênicos da estrona não serem desprezíveis (ACKERMAN e CARR, 2002).
A função principal do estrogênio é o crescimento dos tecidos, dos órgãos
sexuais femininos e de outros tecidos relacionados com a reprodução. Sendo também
atuante no metabolismo e deposição de proteínas e gorduras. Recentemente, tem sido
atribuído ao estrogênio um importante papel antioxidante e vasodilatador.
Visto sua conformação química, com um grupamento hidroxil fenólico na
posição 3 e um grupo metil na posição 13 (figura 5), o estrogênio assume um papel de
scavenger de radicais livres de oxigênio.
41
Figura 5. Estrutura química do estrogênio 17-β estradiol
Fonte: ACTIVELLA ,( 2005).
Além disso, o estrogênio induz a expressão das enzimas antioxidantes,
estimulando o sistema de defesa antioxidante (MASSAFRA et al, 1998). Semelhante
benefício, de estimulação do sistema antioxidante, é obtido por meio da prática do
exercício físico. Este fortalece a capacidade antioxidante e soma-se ao melhor
condicionamento do sistema cardíaco e vascular, resultantes de adaptações
fisiológicas como o aumento do número de mitocôndrias nas células da musculatura
esquelética e maior expressão da eNOS.
O estrogênio tem efeito estimulador em vários sistemas de neurotransmissão
relacionados á regulação do comportamento, da cognição e do afeto. Estudos
clínicos sugerem que uma importante causa da falha de resposta a antidepressivos
na pós-menopausa pode estar relacionada aos baixos níveis de estrogênio. O
estrogênio já foi descrito como participante da regulação da agressividade, desejo
sexual, impulsividade e hostilidade. No campo da cognição o estrogênio tem sido
descrito como agente de prevenção contra Demência de Alzheimer. Perante essa
circunstância os clínicos devem considerar as condições hormonais das pacientes
em relação ao tratamento realizado e a resposta obtida, devendo, quando
necessário, tentar uma reposição hormonal para complementar o tratamento
psiquiátrico (.ALMEIDA, OSVALDO , 1998).
O mesmo é responsável pela fixação do cálcio nos ossos. Após a menopausa
grande parte das mulheres passará a perder o cálcio dos ossos, doença chamada
42
osteoporose, responsável por fraturas e por grande perda na qualidade de vida da
mulher.
7.8
Terapia de Reposição Hormonal (TRH)
As mulheres devem entender a menopausa, não como a porta de entrada
para a velhice, mas como o início de uma nova vida repleta de novos interesses e
perspectivas. Não, não se trata de mais um discurso demagógico e otimista.
Realmente, com os avanços dos conhecimentos sobre o climatério e menopausa,
e de novas terapias substitutivas, dietas balanceadas, programas de atividades
físicas, terapias ocupacionais e emocionais, o envelhecimento passou a ser muito
mais harmônico, mais lento e compatível com melhor qualidade de vida.
A baixa produção estrogênica no climatério faz surgir, a curto prazo, a
síndrome menopausal com seu cortejo sintomatológico (ondas de calor, sudorese,
psicolabilidade,
depressão,
insônia,
sono
interrompido,
astenia,
artralgia,
dispaurenia, etc.), diminuindo sensivelmente a qualidade de vida. A médio prazo,
surgem atrofias estrogênio-dependentes, como a da pele e fâneros, do aparelho
urinário baixo (uretra e bexiga) e do aparelho genital (útero e anexos, vagina e
vulva), refletindo essas involuções numa piora da sexualidade e do bem-estar. A
longo prazo o hipoestrogenismo reflete-se no aparelho esquelético, fazendo surgir a
osteoporose com sua importante morbi-mortalidade, assim como no aparelho
cardiovascular, com o aumento da incidência de coronariopatias, acidentes
vasculares cerebrais, infarto do miocárdio, em virtude da falta de ação
vasodilatadora e da piora dos perfis lipídico e de lipoproteínas associados ao déficit
estrogênico (SITRUK-WARE et al 1982).
Assim, as indicações atuais da TRH seriam:
- correção da disfunção menstrual na perimenopausa;
- melhoria dos sintomas climatéricos;
- prevenção e melhoria da osteoporose;
- proteção cardiovacular;
- prevenção e tratamento da atrofia urogenital.
Entre as alterações que o hipoestrogenismo pode determinar na mulher,
assinalam-se as ginecológicas e as extraginecológicas.
43
Segundo Henderson , Paganini-Hill , Ross 1991:
Os principais sintomas ginecológicos são as disfunções menstruais e
urogenitais e as alterações da genitália interna e externa (Utian,Lima
1987).As modificações não-ginecológicas estão representadas pelos
sintomas vasomotores, neuropsíquicos, as alterações atróficas da
pele e anexos, atrofia das mucosas nasais e oculares, diminuição da
acuidade auditiva, gengivite e descalcificação dos dentes,
comprometimento do sistema nervoso central (principalmente a
doença de Alzheimer), e as alterações do metabolismo ósseo e
cardiovasculares.
Enfim, podem instalar-se uma série de modificações no organismo da mulher
durante a fase climatérica, que ocasionam reais perturbações da ordem social,
física, psíquica e sexual, inclusive com risco à vida. No entanto, estas modificações
podem ser revertidas com a reposição estroprogestativa, sendo necessário
balancear, individualmente, os riscos e os benefícios desta terapêutica.
Conforme Lima , Baracat,1995:
A reposição hormonal visa, sobretudo, minimizar ou prevenir as
alterações decorrentes do hipoestrogenismo na pós-menopausa
citadas anteriormente, bem como corrigir as disfunções menstruais
da pré e perimenopausa, para não ocasionar lesões proliferativas ou
hiperplásicas do endométrio, assim como quadros de hemorragia.
Os sintomas vasomotores são, em geral, as primeiras alterações que surgem
no climatério e também são os que mais conturbam o bem-estar da mulher.
Observa-se melhora total ou parcial logo nas primeiras semanas de terapia. Em
alguns casos, estes sintomas podem retornar após algum tempo da reposição
hormonal.
As alterações neuropsíquicas (depressão, nervosismo e insônia, entre outras)
podem iniciar-se no climatério ou acentuar-se quando existe alguma destas
alterações de base. Havendo, em geral, uma grande regressão destes sintomas com
a terapia estrogênica (LIMA , BARACAT , 1995).
Segundo SALUTIA (2000):
A atividade física pode ser um grande benefício juntamente com a
Terapia de Reposição Hormonal por apresentar diversos fatores
positivos, entre eles: melhoram a função pulmonar; aumentam a
disposição; favorecem a circulação sangüínea; diminuem o estresse,
a ansiedade e a depressão; melhoram a circulação cardíaca;
reduzem a pressão arterial em hipertensos; facilitam o metabolismo
de açúcares e gorduras; diminuem as dores na coluna; reduzem as
44
taxas de LDL (mau colesterol); diminuem a prisão de ventre;
estimulam a produção do HDL (bom colesterol); liberam a beta
endorfina; ajudam na perda de peso; aumentam o condicionamento
físico; retardam o processo de envelhecimento.
7.8.1 Alterações ginecológicas
Desconforto, peso, ardor e infecções vaginais e/ou sintomas sexuais, como falta de
lubrificação, dor ou sangramento durante a relação podem ocorrer devido à atrofia
genital, determinando problemas pessoais ou com seu cônjuge.
Estas perturbações costumam atenuar-se ou reverter-se com a terapia
hormonal (BARBER, 1988). Do mesmo modo, devido à atrofia urogenital, podem
ocorrer sintomas como perda de urina durante esforços, disúria, noctúria, urgência
miccional, polaciúria, sensação de esvaziamento vesical incompleto e quadros de
infecções urinárias de repetição (GIRÃO,SARTORI ,1995).
O prolapso genital (uretrocistocele, retocele e prolapso uterino) também pode
acentuar-se após alguns anos de hipoestrogenismo; a reposição hormonal
protegeria as pacientes do risco para esta alteração(GIRÃO, SARTORI,1995).
A pele pode tornar-se mais fina e seca. Surgem rugas principalmente devido
à diminuição do colágeno, o que ocorre progressivamente, e o estrogênio previne
esta perda (BRINCAT , MONIZ , 1983).
7.8.2 Doenças cardiovasculares e osteoporose
As mulheres na pós-menopausa podem estar mais sujeitas a doenças
cardiovasculares e alterações do metabolismo ósseo. A doença coronariana é uma
das principais causas de óbito, principalmente nos países desenvolvidos. Nos
Estados Unidos é a mais freqüente, superando as mortes por câncer, acidentes de
automóveis e diabetes (EAKER, et al ,1999). Vários são os fatores predisponentes
para a doença coronariana, assinalando-se, entre eles, o fator genético, o estresse,
o sedentarismo, a obesidade, o tabagismo, a hipertensão arterial, as alterações do
metabolismo dos lipídeos e glicêmico e o hipoestrogenismo (MILLER,1991).
O hipoestrogenismo, que se acentua na pós-menopausa, pode determinar
diminuição do fluxo sangüíneo tecidual devido à redução da luz do vaso (pela
45
formação da placa de ateroma) e por alterar a vasoatividade arterial (vasoespasmo),
ocasionando diminuição do fluxo sangüíneo (STAMPFER ; COLDITZ ,1991).
Diversos fatores podem contribuir para originar a placa ateromatosa na pósmenopausa, realçando, entre eles, as alterações do metabolismo dos lipídios e das
lipoproteínas (STEVENSON, et al 1994), do metabolismo dos carboidratos e da
insulina, do sistema hemostático, a obesidade (HAARBO ,et al 1991), e as alterações
da pressão arterial, sendo que estes fatores podem decorrer ou piorar com o estado
de hipoestrogenismo.
No entanto, as modificações no bloqueio dos canais de cálcio, as alterações
dos peptídeos vasoativos (LLOYD, WEISZ,1978), das prostaglandinas e do
metabolismo do tecido conjuntivo, bem como a perda da ação direta do estrogênio
sobre os receptores presentes no endotélio, são os principais responsáveis pelo
vasoespasmo arterial(MENDELSOHN , KARAS 1981).
Como se depreende destes dados, a estrogenioterapia na pós-menopausa
tem
efeito
benéfico,
sobretudo
por
diminuir
a
prevalência
das
doenças
cardiovasculares.
Segundo Simões ,1995:
Este benefício ocorre ao se inibir a formação da placa de ateroma
pela redução plasmática dos níveis do colesterol total e da fração
LDL; aumento do HDL-colesterol; diminuição do acúmulo de LDLcolesterol na parede do vaso; por sua ação antioxidante; pela
diminuição do influxo do éster de colesterol na artéria e a sua
hidrólise; por inibir a agregação plaquetária; pela diminuição da
proliferação celular da musculatura lisa arterial induzida pelas
lipoproteínas e diminuição da produção de colágeno e elastina na
parede do vaso e, finalmente, pela diminuição da resistência
periférica à insulina.
Além deste efeito na patogênese da aterosclerose, haveria maior fluxo
sangüíneo nos tecidos decorrentes da vasodilatação arterial, ocasionada pela ação
direta do estrogênio no receptor presente no endotélio e na musculatura lisa dos
vasos, pela liberação dos peptídeos vasoativos (diminuição dos neurotransmissores
e aumento do EDRF) e pelo aumento da relação prostaciclina/tromboxane A2.
Após a menopausa, 30% das mulheres apresentam perda de massa óssea
maior do que a fisiológica (cerca de 1% a 2% ao ano, após os 40 anos de idade),
determinando osteopenia ou osteoporose, com risco de fraturas. Esta perda óssea
ocorre, predominantemente, no osso trabecular (coluna lombar, colo do fêmur e
46
rádio distal). Tal alteração óssea acentua-se nas pacientes de risco, como nas de
raça branca, hispânicas e asiáticas, com história familiar, de estatura pequena e
magra, dieta pobre em cálcio e vitamina D, hiperprotéica, hábitos (cafeína, álcool,
tabagismo e inatividade física), gravidez e lactação.
Com o hipoestrogenismo, há maior taxa de reabsorção óssea através da ação
aumentada do osteoclasto. A reposição estrogênica visa prevenir esta perda de
massa óssea nas pacientes de risco e nas mulheres que já apresentam perda mais
acentuada do conteúdo mineral ósseo. Atua na estabilização da perda ou, em
alguns casos, na formação da matriz óssea devido à manutenção da função do
osteoblasto e/ou atenuação da atividade do osteoclasto (SIMÕES,SJZENFELD
,1995).
7.8.3 Contra-indicações da TRH
Atualmente há poucas contra-indicações à terapia hormonal na pósmenopausa, já que são muitos os benefícios em relação aos riscos. As contraindicações podem ser absolutas ou relativas.
Conforme Henderson, Paganini-Hill , Ross, 1991:
Constituem contra-indicações absolutas as pacientes com câncer de
mama e do endométrio, as portadoras de meningioma e melanoma;
que apresentaram fenômenos tromboembólicos na vigência de
contraceptivo hormonal oral ou de hormônios na pós-menopausa;
doença hepática ou renal aguda; insuficiência hepática ou renal
grave; hipertensão arterial severa e diabete mellitus descompensado.
Constituem contra-indicações nas pacientes com risco para câncer de mama
e de endométrio; doença tromboembólica pregressa; miomas uterinos; endometriose
e colelitíase (LIMA, BARACAT,1995).
Doenças tromboembólicas
No que se refere à terapia hormonal e risco para doenças tromboembólicas,
os
dados
na
literatura
são
controversos.
A
incidência
de
fenômenos
47
tromboembólicos em mulheres na pós-menopausa é de, aproximadamente, 1/10.000
mulheres, sendo que, com o uso da terapia hormonal, esta incidência aumenta para
2/10.000 pacientes. Como se vê, nota-se que existe pouco risco destas doenças em
relação aos benefícios alcançados pela reposição hormonal. Deve-se sempre avaliar
os fatores de risco para trombose pois, nesta eventualidade, poderia ter maior
incidência (MEADE ,1997).
O estado em que a mulher encontra-se mais predisposta à trombose
denomina-se de trombofilia e as causas podem ser congênitas ou adquiridas. As
congênitas são as deficiências da antitrombina III; deficiências do sistema proteína C
e S; resistência à proteína C ativada por mutação do fator V (de Leiden);
disfibrinogenemia e deficiência do plasminogênio. Geralmente as pacientes
portadoras destas alterações congênitas apresentam trombose antes dos 45 anos,
recorrência de tromboses, trombose em localização não-usual, ocorrência em
membros da família ou trombose espontânea (BONDUKI, 1997).
Observam-se as causas adquiridas em pacientes portadoras de neoplasias;
no ciclo gravídico-puerperal; com síndrome nefrótico; no período peri-operatório;
com obesidade; longos períodos de repouso no leito; síndrome mieloproliferativa;
presença de anticorpos antifosfolípedes; hemaglobinúria paroxística noturna
(BONDUKI ,et al 1997).
Nos casos de pacientes com estado de trombofilia deve-se avaliar os
benefícios da terapia para a paciente em especial e, caso seja indicada, devem ser
acompanhadas com o maior cuidado possível, observando os sinais clínicos de
doenças tromboembólicas e dosando os marcadores do estado pré-trombótico
(BONDUKI,1997).
Mioma uterino e endometriose
Os miomas uterinos podem aumentar de tamanho ou determinar quadros de
sangramento
em
pacientes
com
reposição
hormonal,
sendo
necessário
acompanhamento clínico e ultrassonográfico mais freqüentes. Indica-se, nesses
casos,
a
reposição
BARACAT,1995).
estroprogestativa
contínua
ou
a
tibolona
(LIMA
,
48
A endometriose pélvica pode ser reativada com a reposição estrogênica em
pacientes histerectomizadas ou não, sendo indicada também a reposição combinada
e contínua ou tibolona (LIMA , BARACAT,1995).
Câncer de mama
Em pacientes de risco para o câncer de mama deve-se avaliar o real
benefício da terapia hormonal e, caso seja indicada, necessita-se acompanhamento
clínico e radiológico rígido. Sabe-se que o estrogênio não induz o aparecimento do
tumor, mas pode propiciar a sua proliferação (LIMA, BARACAT 1995). Atualmente,
foram
desenvolvidas
substâncias
moduladoras
seletivas
dos
receptores
estrogênicos que não têm ação estimuladora nestes receptores na glândula
mamária, como, por exemplo, o tamoxifeno e o raloxifeno.
A tendência atual, portanto, é de que a terapia estrogênica para a
depressão nas mulheres em menopausa, perimenopausa e pós-menopausa pode
ser útil. Outros estudos bem conduzidos também revelam que o estrogênio
propicia melhora da função cognitiva em decorrência do aumento do tônus
colinérgico (JOFFE, 1998). Portanto, essa tendência para o uso do estrogênio
como coadjuvante aos antidepressivos e para os eventuais déficits cognitivos é
uma possibilidade emocionante de expandir as fronteiras da psiquiatria feminina
(STAHL, 1998).
49
8
CONCLUSÃO
Com o avançar da idade aumentam os risco de muitas doenças. Mas através
de medidas de prevenção pode-se não apenas prolongar a vida, mas proporcionar
anos de vida com qualidade, que é o mais importante.
A expectativa acerca da temática abordada no trabalho gera muitas dúvidas a
respeito de como o exercício e a reposição hormonal podem melhorar o bem estar
de mulheres que estão no período da menopausa.
A principal questão do ponto de vista clínico é a respeito da Terapia de
Reposição Hormonal, pois não tem-se certeza de seu efeito em mulheres
que
diminuíram a produção de estrogênio.Muitos estudos foram feitos, mas o que se tem
não torna possível afirmar o grau de benefício da mesma.
Além disso, o exercício entra como ferramenta fundamental no processo de
envelhecimento, principalmente em mulheres que estão na menopausa, visto que
sua prática melhora todas as funções fisiológicas do corpo.
Outro fator importante citado no trabalho e que merece uma atenção muito
grande, é q produção de radicais livres. Esse se da através da respiração, principal
necessidade do ser humano, uma vez no nosso corpo, o mesmo oxigênio que nos
traz a vida pode converter-se em moléculas potencialmente perigosas, que vão
desde uma simples inflamação ao comprometimento do nosso organismo. O
acúmulo dessas moléculas geram estresse oxidativo causando reações que citamos
anteriormente.
Para
combater
esses
danos
nosso
organismo
dispõe
de
enzimas
antioxidantes que tem um papel de varredor dessas moléculas prejudiciais.
Uma boa alimentação, aliada a repouso e exercícios torna possível esse
combate. No caso da TRH o estrogênio é um antioxidante, sendo assim, também
tem papel de varrer e combatente dessas patologias.
Enfim o que fica claro é que a qualidade de vida tem um fator fundamental
para a longevidade, e cabe as mulheres cada vez mais procurarem profissionais
capacitados para encontrar a melhor maneira de buscar a saúde.
50
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