TESTE GENÉTICO PARA BRCA1/BRCA2: O DESAFIO TRAZIDO PELAS VARIANTES DE SIGNIFICADO
CLÍNICO DESCONHECIDO.
1
Autores
2,3
1,2
Rebeca Silveira Grasel , Paula Silva Felício , Tháis Bomfim Teixeira , Gabriela Carvalho Fernandes
4,2
4
4
1
3,2,4
, André Escremim De Paula , Cristina Sabato , Rodrigo Michelli , Rui Manoel Reis
, Henrique De
1
4,2,3,5
campos Reis Galvão , Edenir Inêz Palmero
1
Instituição Dep.de Oncogenética - Departamento de Oncogenética do HCB (Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 Doutor
2
Paulo Prata, Barretos - SP, 14784-400), Prog. Pós Graduação - Programa de Pós Graduação em
3
Oncologia-HCB (Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 Doutor Paulo Prata, Barretos - SP, 14784-400),
CPOM-Pesq.molecular - Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do HCB (Rua Antenor Duarte Vilela,
4
1331 Doutor Paulo Prata, Barretos - SP, 14784-400), Diag. Molecular - Centro de Diagnóstico Molecular
5
do HCB (Rua Antenor Duarte Vilela, 1331 Doutor Paulo Prata, Barretos - SP, 14784-400), Facul.Dr Paulo
Prata - 5. Faculdade de Ciências da Saúde Dr Paulo Prata, Barretos. (Avenida Loja Maçônica Renovadora
68, Nº 100, Barretos - SP, 14785-002)
Resumo
OBJETIVOS
Classificar as Variantes de Significado Inconclusivo (Variantes of Uncertain Significance - VUS) identificadas em
famílias com suspeita de Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário (HBOC) do Hospital
do Câncer de Barretos (HCB).
MÉTODOS
O significado clínico das VUS identificadas através de teste genético para os genes BRCA1/BRCA2 foi avaliado
utilizando sete bancos de dados: ClinVar, HGMD (Human Genome Mutation Database), LOVD (Leiden Open
Variation Database), LOVD IARC, BIC (Breast Information Core Database), UMD (Universal Mutation Database) e
ARUP (University of Utah). Primeiramente as variantes foram divididas em 5 categorias, conforme as classificações
dos bancos de dados: Benignas (Classe 1), Provavelmente Benignas (classe 2), Significado Clínico Desconhecido
(Classe 3), Provavelmente Patogênicas (Classe 4 ) e Patogênicas (Classe 5). Na sequência, as variantes foram
tabeladas e as classificações obtidas com os bancos de dados foram comparadas. A partir dessa comparação
estabelecemos três níveis de discordância: Leve (casos onde a variante foi classificada como Benigna e VUS);
Moderada (casos onde a variante foi classificada como VUS e Provavelmente Patogênica/Patogênica) e Grave
(casos onde a variante foi classificada como Benigna por um ou mais bancos de dados e como Provavelmente
Patogênica/Patogênica por outros bancos de dados).
RESULTADOS
Foram admitidas 282 famílias pelo Departamento de Oncogenética do HCB e testadas para BRCA1 e BRCA2.
Nestas famílias foram identificadas 72 VUS. Destas, 17 VUS estavam presentes em mais de uma família. As
variantes mais incidentes do BRCA1 foram: c.1067A>G (p.Gln356Arg) em 20 famílias e c.3119G>A (p.Ser1040Asn)
em oito famílias; e do BRCA2 foram: c.10234A>G (p.Ile3412Val) em 13 famílias e c.7469T>C (p.Ile2490Thr) e
c.8851G>A (p.Ala2951Thr) em oito famílias. Estas VUS apresentaram uma discordância “leve” entre os bancos de
dados. Houve concordância entre os bancos de dados em duas variantes no BRCA1 (7%) e no BRCA2 em seis
variantes (14%). Houve discordância leve em 16 VUS do BRCA1 e em 24 do BRCA2; discordância moderada em 4
VUS no BRCA1 e em 2 VUS do BRCA2; e discordância grave em 4 VUS do BRCA1 e em 5 VUS do BRCA2.
CONCLUSÃO
O manejo clínico de pacientes com VUS nos genes BRCA1 e BRCA2 é um grande desafio. Discordâncias entre os
bancos de dados considerados referências mundiais na área,principalmente quando essa discordância é moderada
ou grave (variantes cuja interpretação varia entre VUS e patogênica ou ainda entre Benigna e Patogênica), dificultam
muito a definição de condutas de manejo e acompanhamento desses pacientes. Portanto, torna-se de suma
importância a avaliação pormenorizada dos dados clínicos, histopatológicos e do heredograma. Paralelamente, cabe
destacar a necessidade de somar esforços no sentido da realização de ensaios funcionais, estudos caso-controle e
de segregação para auxiliar na definição do real significado biológico dessas alterações.
Palavras-chaves: Câncer hereditário, Variantes de Significado Inconclusivo, Teste Genético
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