GAEP - UTRIÇÃO HUMAA
GRUPO DE APOIO A UTRIÇÃO ETERAL E PARETERAL
FERADA DE CARVALHO VIDIGAL
DEFICIÊCIA DE VITAMIA B12 E ÁCIDO FÓLICO E SUA
RELAÇÃO COM A ATEROSCLEROSE
BELO HORIZOTE
MIAS GERAIS - BRASIL
2010
FERADA DE CARVALHO VIDIGAL
DEFICIÊCIA DE VITAMIA B12 E ÁCIDO FÓLICO E SUA
RELAÇÃO COM A ATEROSCLEROSE
Monografia apresentada ao Curso de
Pós-Graduação Latu Senso em Nutrição
Clínica do GANEP - Nutrição Humana, Grupo
de Apoio a Nutrição Enteral e Parenteral,
orientada pela Profa. Renata Cristina Campos
Gonçalves, como parte das exigências para
obtenção do título de Especialista em Nutrição
Clínica.
BELO HORIZOTE
MIAS GERAIS - BRASIL
2010
FERADA DE CARVALHO VIDIGAL
DEFICIÊCIA DE VITAMIA B12 E ÁCIDO FÓLICO E SUA
RELAÇÃO COM A ATEROSCLEROSE
Monografia apresentada ao Curso de
Pós-Graduação Latu Senso em Nutrição
Clínica do GANEP - Nutrição Humana, Grupo
de Apoio a Nutrição Enteral e Parenteral,
orientada pela Profa. Renata Cristina Campos
Gonçalves, como parte das exigências para
obtenção do título de Especialista em Nutrição
Clínica.
Belo Horizonte, 05 de abril de 2010.
Renata Cristina Campos Gonçalves
Professor Orientador
Renata Cristina Campos Gonçalves
Professor Examinador
Dedico este trabalho a todos os pacientes
que depositam sua confiança em nós, profissionais
da área de saúde, para que coloquemos em prática
todo o nosso conhecimento e experiência clínica
em prol do seu bem estar e qualidade de vida.
ii
"...Compreendi que todas as flores por Ele criadas são belas, e que o esplendor da rosa
e a brancura do lírio não tiram o perfume da humilde violeta, nem a simplicidade
encantadora da margarida... Compreendi que se todas as flores quisessem ser rosas, a
natureza perderia seu enfeite primaveril e os campos já não seriam salpicados de
florzinhas...”
(Santa Teresinha do Menino Jesus)
iii
AGRADECIMETOS
“Tudo posso nAquele que me fortalece.”
Filipenses 4:13
A Deus pelo dom da vida e por guiar os meus passos nesta busca pelo conhecimento e
crescimento pessoal e profissional.
Aos meus pais Fernando e Dorcelina (In memorian) por todo amor, apoio, força e por
me ensinarem os verdadeiros valores da vida.
Ao meu irmão Daniel por todo apoio, carinho e companheirismo.
À minha querida família, em especial ao Geraldo, à Paula e à Sofia, que me acolheram
com carinho durante todo este ano em que estive em Belo Horizonte para realização do
Curso de Especialização em Nutrição Clínica do GANEP - Nutrição Humana.
Aos meus amigos e colegas do Curso de Especialização em Nutrição Clínica do
GANEP - Nutrição Humana, em especial Maria Carolina Mendes, Geórgia Pena,
Míriam Zaidan, Helena Gabriela, Deborah Abrão e Cristina Pacheco pela convivência e
troca de conhecimento durante todos esses meses.
Aos professores do Curso de Especialização em Nutrição Clínica do GANEP - Nutrição
Humana, que contribuíram para o aprimoramento de nossa formação profissional, com
suas experiências práticas e conhecimentos compartilhados.
À nutricionista Renata Cristina Campos Gonçalves pela orientação neste trabalho.
A todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste trabalho.
iv
ÍDICE
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS.....................................................
vii
RESUMO..........................................................................................................
viii
ABSTRACT......................................................................................................
ix
1 - ITRODUÇÃO..........................................................................................
1
2 - OBJETIVOS...............................................................................................
3
2.1 - Objetivo geral.........................................................................................
3
2.2 - Objetivos específicos.............................................................................
3
3 - MÉTODO...................................................................................................
4
4 - REVISÃO DE LITERATURA.................................................................
5
4.1 - ATEROSCLEROSE............................................................................
5
4.2 - VITAMIA B12...................................................................................
7
4.2.1 - Fontes alimentares.....................................................................
7
4.2.2 - Funções.....................................................................................
7
4.2.3 - Metabolismo..............................................................................
7
4.2.4 - Sinais e sintomas de deficiência.................................................
8
4.2.5 - Causas de deficiência.................................................................
8
4.2.6 - Toxicidade.................................................................................
8
4.3 - ÁCIDO FÓLICO.................................................................................
8
4.3.1 - Fontes alimentares.....................................................................
9
4.3.2 - Metabolismo..............................................................................
9
4.3.3 - Sinais e sintomas de deficiência.................................................
9
4.3.4 - Causas de deficiência.................................................................
9
4.3.5 - Toxicidade..................................................................................
9
4.4 - HOMOCISTEÍA...............................................................................
10
4.4.1 - Metabolismo..............................................................................
10
4.4.2 - Níveis plasmáticos de homocisteína..........................................
10
4.4.3 - As vitaminas e o metabolismo da homocisteína........................
11
v
4.5 - DEFICIÊCIA DE VITAMIA B12 E ÁCIDO FÓLICO versus
13
ATEROSCLEROSE: ESTUDOS COM HUMAOS...............................
5 - COCLUSÃO............................................................................................
17
6 - REFERÊCIAS.........................................................................................
18
vi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AHA
American Heart Association
HOPE
The Heart Outcomes Prevention Evaluation
IC
Intervalo de confiança
IDL
Intermediate density lipoprotein
LDL
Low density lipoprotein
mcg
Microgramas
mg
Miligramas
MRFIT
Multiple Risk Factor Intervention Trial
MTHFR
Metilenotetrahidrofolato redutase
OMS
Organização Mundial da Saúde
PLP
Fosfato de piridoxal
PROCAM
Munster Heart Study
RDA
Recommended Dietary Allowances
VLDL
Very low density lipoprotein
vii
RESUMO
VIDIGAL, Fernanda de Carvalho. GANEP - Nutrição Humana, Grupo de Apoio a
Nutrição Enteral e Parenteral, abril de 2010. Deficiência de vitamina B12 e ácido
fólico e sua relação com a aterosclerose. Orientadora: Renata Cristina Campos
Gonçalves.
O presente trabalho teve como objetivo verificar a relação existente entre a
deficiência de vitamina B12 e ácido fólico e a aterosclerose. Realizou-se levantamento
bibliográfico nas bases científicas Scielo, Science Direct e Pubmed. Artigos
referenciados em outros artigos também foram consultados. Utilizaram-se os seguintes
descritores: vitamina B12, deficiência de vitamina B12, cianocobalamina, ácido fólico,
deficiência de ácido fólico, folato, homocisteína e aterosclerose e, seus equivalentes em
inglês. As expressões de pesquisa foram construídas combinando dois ou mais
descritores ou utilizando-os de forma isolada. Selecionaram-se artigos publicados nos
últimos 10 anos, além da utilização de trabalhos clássicos referentes ao tema publicados
anteriormente. A partir dos trabalhos analisados, verificou-se que a maioria dos estudos
demonstrou que níveis aumentados do aminoácido sulfurado homocisteína estão
associados com o maior risco de desenvolver aterosclerose. Este aumento nos níveis de
homocisteína é muitas vezes causado pela deficiência de vitamina B12 e ácido fólico.
Apesar disto, não existem evidências científicas para a suplementação de vitamina B12 e
ácido fólico com o objetivo de prevenir o processo da aterosclerose. Aconselha-se o
consumo de uma alimentação saudável e balanceada, rica em frutas, hortaliças e grãos
integrais, de forma a fornecer a ingestão adequada de todos os macro e micronutrientes,
em especial de vitaminas.
Palavras-chave: ácido fólico, aterosclerose, homocisteína, vitamina B12.
viii
ABSTRACT
VIDIGAL, Fernanda de Carvalho. GANEP - Nutrição Humana, Grupo de Apoio a
Nutrição Enteral e Parenteral, April, 2010. Vitamin B12 and folic acid deficiency
and its relationship with atherosclerosis. Adviser: Renata Cristina Campos
Gonçalves.
This study had as goal to assess the relationship between vitamin B12 and folic
acid deficiency and atherosclerosis. Took place in the scientific literature Scielo,
Science Direct and Pubmed. Articles referenced in other articles were also
consulted. We used the following keywords: vitamin B12, vitamin B12 deficiency,
cyanocobalamin, folic acid, folic acid deficiency, folate, homocysteine and
atherosclerosis. The search expressions were constructed by combining two or more
descriptors or using them in isolation. Articles published in the last 10 years were
selected, besides the use of classical works on the subject published earlier. From the
studies analyzed, it was found that most studies have shown that increased levels of
sulfur-containing amino acid homocysteine are associated with greater risk of
developing atherosclerosis. This increase in homocysteine levels is often caused by
deficiency of vitamin B12 and folic acid. Despite this, there is no scientific evidence for
supplementation of vitamin B12 and folic acid in order to prevent the process of
atherosclerosis. We recommend the consumption of a healthy, balanced diet rich in
fruits, vegetables and whole grains in order to provide adequate intake of all macro and
micronutrients, especially vitamins.
Keywords:
folic
acid,
atherosclerosis,
homocysteine,
vitamin
B12.
ix
1 - ITRODUÇÃO
A doença aterosclerótica é uma doença multifatorial, sendo a principal causa de
mortalidade no Brasil. Faz parte de sua prevenção a identificação e o controle, não só
das dislipidemias, mas do conjunto dos fatores de risco (1).
Em 2005 as doenças do aparelho circulatório (31,46% e 32,67%) foram as
principais causas de mortalidade, no Brasil e em Minas Gerais, respectivamente (2).
Estima-se que em 2020, as doenças crônicas serão responsáveis por quase ¾ de
todas as mortes no mundo, e que 71% das mortes devido à doença isquêmica
coronariana e 75% das mortes devido à acidente vascular cerebral ocorrerão em países
em desenvolvimento (3).
Obesidade, hipercolesterolemia, tabagismo e hipertensão têm sido reconhecidos
como os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, entretanto não
explicam completamente sua patogênese e causalidade (4).
Uma nova classe de fatores de risco emergentes para doenças cardiovasculares é
o nível plasmático de homocisteína (5), que é um aminoácido sulfurado que resulta
como um produto intermediário da via de degradação da metionina.
O estilo de vida e defeitos genéticos, tais como deficiência nos níveis de ácido
fólico, vitamina B12 ou vitamina B6 podem desempenhar o papel de co-fatores que
aumentam os níveis de homocisteína (6). Portanto, níveis sanguíneos aumentados de
homocisteína refletem deficiência de folato, vitamina B12 e/ou vitamina B6 (4).
Em estudo de meta-análise, Boushey et al. (6) verificaram que até 10% dos
eventos coronários podem ser atribuídos ao aumento dos níveis de homocisteína. Outros
estudos têm mostrado uma correlação negativa entre os níveis de homocisteína e os
níveis plasmáticos de ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6 (7, 8).
Todavia, em estudo de Garcia et al. (4) não foi encontrada correlação entre os
níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Verifica-se que há controvérsias sobre essa
relação, e que os hábitos alimentares podem influenciar muito os níveis plasmáticos de
vitamina B12 (9).
A deficiência de folato está ligada a doenças cardiovasculares (8). Essas
associações são provavelmente devido aos efeitos da alteração do metabolismo do
folato sobre a remetilação da homocisteína, e síntese e metilação do DNA. A redução na
remetilação da homocisteína pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas deste
aminoácido, que é um fator de risco independente para doenças cardiovasculares (10).
1
Atualmente, há evidências de que modificações do estilo de vida e redução de
fatores de risco podem retardar o desenvolvimento da doença coronariana e outras
formas de manifestação da aterosclerose (11).
Diante do exposto, destaca-se que a melhor estratégia para redução da
morbidade e mortalidade devido a doenças cardiovasculares é a prevenção. A terapia
nutricional é a primeira conduta a ser adotada, por meio de ações da medicina
preventiva aliada à atuação da equipe multiprofissional de saúde que cuida de pacientes
em todas as áreas: hospitalar, saúde pública ou serviços ambulatoriais e privados. Para
isto, os pacientes devem ser informados sobre a importância da adesão a dieta e a
necessidade de mudança de estilo de vida (11).
2
2 - OBJETIVOS
2.1 - Objetivo geral:
Verificar a relação existente entre a deficiência de vitamina B12 e ácido fólico e a
aterosclerose.
2.2 - Objetivos específicos:
Definir o conceito de aterosclerose e discorrer sobre os fatores de risco
envolvidos em sua gênese;
Verificar a influência de elevados níveis séricos de homocisteína na ocorrência
de eventos cardiovasculares;
Apresentar estudos que relacionam a deficiência de vitamina B12 e ácido fólico
com a aterosclerose.
3
3 - MÉTODO
Realizou-se levantamento bibliográfico, com consulta a periódicos nacionais e
internacionais indexados nas bases científicas Scielo, Science Direct e Pubmed. Artigos
referenciados em outros artigos também foram consultados.
Os descritores utilizados para a busca dos artigos foram: vitamina B12 (vitamin
B12), deficiência de vitamina B12 (vitamin B12 deficiency), cianocobalamina
(cyanocobalamin), ácido fólico (folic acid), deficiência de ácido fólico (folic acid
deficiency),
folato
(folate),
homocisteína
(homocysteine)
e
aterosclerose
(atherosclerosis). As expressões de pesquisa foram construídas combinando dois ou
mais descritores ou utilizando-os de forma isolada.
Foram selecionados artigos publicados nos últimos 10 anos (entre 2000 e 2010),
além da utilização de trabalhos clássicos referentes ao tema publicados previamente.
4
4 - REVISÃO DE LITERATURA
4.1 - ATEROSCLEROSE
Durante os últimos trinta anos verificou-se redução razoável da mortalidade por
causas cardiovasculares em países desenvolvidos, enquanto elevações relativamente
rápidas e consideráveis têm ocorrido em países em desenvolvimento, inclusive no
Brasil. Segundo projeções da Organização Mundial de Saúde (OMS), esta tendência de
elevação na doença cardiovascular tende a persistir, o que agrava ainda mais o quadro
de morbidade e mortalidade elevadas nestes países (12).
A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial que
ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima
de artérias de médio e grande calibre. Apresenta atributos de reparação tecidual, sendo
caracterizada por disfunção endotelial, inflamação vascular e presença de estrias
gordurosas, constituídas de lipídios, cálcio e restos celulares dentro da íntima das
paredes dos vasos (1, 12, 13).
A formação da placa aterosclerótica (Figura 1) inicia-se com a agressão ao
endotélio vascular devido a diversos fatores de risco como, elevação de lipoproteínas
aterogênicas (low density lipoprotein - LDL, intermediate density lipoprotein - IDL,
very low density lipoprotein - VLDL, remanescentes de quilomícrons), hipertensão
arterial ou tabagismo (12).
Figura 1 - Placa aterosclerótica.
5
Estudos como o de Framingham e o Multiple Risk Factor Intervention Trial
(MRFIT), nos Estados Unidos, e o Munster Heart Study (PROCAM), na Europa,
demonstraram o indiscutível papel das dislipidemias, LDL elevado e HDL diminuído,
hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, idade e diabetes mellitus como fatores de
risco independentes para o desenvolvimento da aterosclerose e suas complicações (11).
No Brasil, estudo realizado por Avezum et al. (14) demonstrou que esses fatores
de risco clássicos são os responsáveis pelo aparecimento do infarto agudo do miocárdio,
principal manifestação clínica da doença arterial coronariana.
Dietas ricas em calorias, sódio, gorduras saturadas e trans, além do tabagismo e
inatividade física mantêm uma importante relação com a doença coronariana nas
populações e são fatores contribuintes para o desenvolvimento e progressão da
aterosclerose (11).
A partir do dano vascular, ocorre a expressão de moléculas de adesão que
mediarão a entrada de monócitos e linfócitos para a camada íntima. Induzidos por
proteínas quimiotáticas, os monócitos migram para o espaço subendotelial onde se
diferenciam em macrófagos, que por sua vez captam lipoproteínas modificadas
(predominantemente LDL oxidadas), originando as células espumosas (macrófagos
repletos de lípides). As células espumosas são o principal componente das estrias
gordurosas, lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose (12, 15).
O depósito de lipoproteínas na parede arterial, processo-chave no início da
aterogênese, ocorre de maneira proporcional à concentração dessas lipoproteínas no
plasma. Diferentes mediadores inflamatórios são liberados, perpetuando e ampliando o
processo, levando finalmente à formação da placa aterosclerótica (Figura 1) (12, 15).
As placas ateroscleróticas podem ser divididas em estáveis ou instáveis. As
primeiras caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado com capa fibrosa
espessa, escassas células inflamatórias e núcleo lipídico menos proeminente. As últimas
apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente nas suas bordas laterais, com
grande atividade proteolítica, núcleo lipídico proeminente e capa fibrótica tênue (16). A
ruptura desta capa expõe material lipídico altamente trombogênico, levando à formação
de um trombo sobrejacente. Este processo, também conhecido por aterotrombose, é um
dos principais determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose (12).
Ao longo da vida, pequenas rupturas/tromboses parecem ocorrer, determinando
remodelamento das placas, frequentemente sem manifestações clínicas. Entretanto, o
grau de trombose sobreposta à placa rompida determinará a magnitude do evento
cardiovascular (17).
6
O papel da adventícia tem sido revisto na aterogênese, a partir de observações
histopatológicas, demonstrando a presença de células inflamatórias e de agentes
infecciosos que poderiam migrar para o espaço intimal (18).
4.2 - VITAMIA B12
Vitamina B12 - Cianocobalamina
A vitamina B12 é a mais complexa das vitaminas, contém um microelemento, o
cobalto que, na B12 purificada, está ligado a um grupo cianeto, o que lhe confere a
denominação de cianocobalamina. Constitui um co-fator e uma coenzima em muitas
reações bioquímicas, como síntese de DNA, síntese de metionina a partir da
homocisteína e conversão do propionil em succinil coenzima A, a partir do
metilmalonato (19, 20).
4.2.1 - Fontes alimentares
As principais fontes alimentares de vitamina B12 são carne bovina, aves, peixes,
ostra, ovos, leite, queijo, fígado e cereais prontos fortificados (21).
4.2.2 - Funções
A vitamina B12 inclui a cianocobalamina na sua forma livre e mais duas
coenzimas: 5-deoxiadenosilcobalamina e a metilcobalamina, das quais o cobalto faz
parte. É essencial para o metabolismo das proteínas, carboidratos e lipídios. Juntamente
com o ácido fólico, participa do processo de síntese do DNA e síntese de mielina (22).
4.2.3 - Metabolismo
Cinquenta porcento da ingestão oral são absorvidos no íleo. Depende de fatores
intrínsecos (fator R salivar e fator intrínseco gástrico) para ser absorvida. É transportada
no sangue, pelas transcobalaminas I, II (principal) e III, até o fígado, onde é armazenada
(50-90%). Os rins, coração, músculo, pâncreas, cérebro, sangue, baço e medula óssea
também são órgãos de estoque desta vitamina. Suas reservas são lentamente depletadas.
É excretada por meio da urina e da bile e reabsorvida através da circulação ênterohepática. Sintetizada pelas bactérias intestinais (22).
7
4.2.4 - Sinais e sintomas de deficiência
A deficiência dessa vitamina pode ocasionar transtornos hematológicos,
neurológicos e cardiovasculares, estando ela diretamente relacionada com a hiperhomocisteinemia, um fator independente de risco cardiovascular e de danos neuronais
(23).
Além disso, pode ocorrer anemia megaloblástica acompanhada de macrocitose,
leucopenia e trombocitopenia, anorexia, constipação, glossite, e alterações neurológicas
como parestesia periférica (mãos e pés), perda da memória, diminuição do senso de
posição, confusão mental, depressão e pscicose (22).
4.2.5 - Causas de deficiência
O uso de drogas (colchicina, neomicina e contraceptivos orais) e de álcool reduz
a absorção da vitamina B12. Pacientes com síndromes de má-absorção, bypass gástricos,
submetidos a grandes ressecções intestinais, especialmente do íleo, e pacientes
gastrectomizados totais são candidatos a desenvolver deficiência desta vitamina (22).
4.2.6 - Toxicidade
Não relatada (22).
4.3 - ÁCIDO FÓLICO
Vitamina B9 - Ácido Fólico, Folato, Folacina
O ácido fólico é a vitamina B9 do complexo B, abundante nas folhas verdes (daí
o nome fólico). Folato é um termo genérico para os compostos que têm atividade
vitamínica similar a do ácido pteroilglutâmico e é a forma da vitamina naturalmente
encontrada nos alimentos (24). O ácido fólico é a forma sintética do folato, encontrada
em suplementos vitamínicos e alimentos fortificados (25).
Sua importância foi descoberta há cerca de 70 anos, quando foi verificado que a
anemia gestacional podia ser tratada com extrato de levedura. Nele foi identificado o
folato, que mais tarde foi extraído das folhas do espinafre (26).
O folato age como coenzima em várias reações celulares fundamentais e é
necessário na divisão celular devido ao seu papel na biossíntese de bases nucléicas,
purinas e pirimidinas, e na transferência de carbonos no metabolismo de ácidos
nucléicos, DNA e RNA, e no metabolismo protéico (aminoácidos). Em geral, o
8
crescimento rápido e as multiplicações celulares, aspecto central do desenvolvimento
fetal, requerem um suprimento adequado de folato (22, 24).
4.3.1 - Fontes alimentares
As principais fontes alimentares de folato são espinafre, feijão branco, ervilha,
aspargos, hortaliças de folha verde escura, couve de Bruxelas, soja e derivados, laranja,
melão, maçã, brócolis, gema de ovo, fígado, peixes, gérmen de trigo, salsinha, beterraba
crua, amendoim, grãos integrais, castanhas e cereais prontos fortificados. O cozimento
prolongado dos alimentos pode destruir até 90% do seu conteúdo em ácido fólico (21,
26-28).
4.3.2 - Metabolismo
Cinquenta porcento da ingestão oral são absorvidos no intestino delgado. Circula
livremente ou ligado às proteínas no organismo, sendo estocado principalmente no
fígado. Excretado minimamente por meio das fezes e da urina, uma vez que a maior
parte do folato alimentar absorvido é reabsorvida via circulação êntero-hepática.
Também pode ser sintetizado pelas bactérias intestinais (22).
O ácido fólico é ainda essencial no metabolismo da homocisteína, mantendo
seus níveis normais. A elevação dos níveis de homocisteína pela deficiência de folato é
associada a risco cardiovascular (29).
4.3.3 - Sinais e sintomas de deficiência
Anemia megaloblástica ou macrocítica, leucopenia, anorexia, diarréia, glossite,
perda de peso, alterações dermatológicas (dermatite, acne e eczema), irritabilidade e
demência (22).
4.3.4 - Causas de deficiência
Alcoólatras, pacientes em uso de drogas (anticonvulsivantes, antituberculose e
contraceptivos orais), portadores de hepatopatias, queimaduras, câncer, anemia
hemolítica crônica e doença inflamatória intestinal, bem como as mulheres durante a
gravidez e lactação podem apresentar deficiências (22).
4.3.5 - Toxicidade
Reações alérgicas têm sido relatadas (22).
9
4.4 - HOMOCISTEÍA
A homocisteína é um aminoácido sulfurado intermediário, formado durante o
metabolismo da metionina, um aminoácido essencial. A metionina, logo após ser
ativada, cede seu grupamento metil em uma reação catalisada pela enzima
metiltransferase e tem seu lugar ocupado pela S-adenosilhomocisteína, a qual é
quebrada por hidrólise da adenosina, obtendo-se a homocisteína em sua forma livre
(30).
4.4.1 - Metabolismo
A homocisteína é metabolizada por duas possíveis vias:
Remetilação Depende da aquisição de um grupo metil doado pelo N5metiltetrahidrofolato, e em reação catalisada pela metionina sintetase, tornando a
vitamina B12 um co-fator essencial para esta reação. Quando há excesso de metionina ou
a síntese de cisteína é necessária, ocorre a via de transulfuração (30, 31);
Transulfuração A metionina, somada a serina, forma a cistationa, em
reação catalisada pela cistationa β-sintetase, tendo como co-fator essencial a vitamina
B6. A cistationa, após ser hidrolisada para formar cisteína, pode ser incorporada a
glutationa ou metabolizada para sulfato e excretada na urina (30, 31).
Para o metabolismo normal da homocisteína, é necessária a ingestão adequada
de ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6. A recomendação diária de ácido fólico para
adultos é de 400 mcg (32), vitamina B12 é de 2,4 mcg (RDA) e vitamina B6 é de 1,3 a
1,7 mg (RDA). Uma dieta nutricionalmente balanceada, com quantidades adequadas de
hortaliças, frutas, grãos e carnes magras, supre tais recomendações (1, 33, 34).
4.4.2 - íveis plasmáticos de homocisteína
Níveis elevados de homocisteína podem ser um indicativo de deficiência de
vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico e riboflavina. Níveis aumentados também
podem ser encontrados no uso de medicamentos como, ciclosporina, corticóides,
fenitoína, metotrexato, trimetoprim, na insuficiência renal crônica, no hipotireoidismo e
na homocistinúria (30).
10
Elevações desse aminoácido têm sido associadas à disfunção endotelial,
trombose e à maior gravidade da aterosclerose (doença coronariana, carotídea, vascular
periférica e trombose) (30, 35). Além de favorecer a instalação de placas de ateroma nas
artérias elásticas e musculares, também pode acometer vasos de todos os calibres com
tromboses tanto arteriais quanto venosas (36). A sua associação com aterosclerose
prematura também é descrita (30, 35). Aumento de duas vezes, ao risco de infarto agudo
do miocárdio, sem diferenças raciais, foi descrito por Giles et al. (37).
Embora a literatura não seja ainda conclusiva sobre o fato de a homocisteína ser
considerada fator de risco independente, a elevação deste aminoácido pode ser um
possível marcador para o desenvolvimento de doença vascular e para um pior
prognóstico dos indivíduos com aterosclerose (38, 39). Corroborando com estes
achados, Nygard et al. (40), examinaram prospectivamente a relação entre os níveis
plasmáticos de homocisteína total e mortalidade em 587 pacientes com doença arterial
coronária angiograficamente confirmada e, verificaram que os níveis plasmáticos totais
de homocisteína foram um forte preditor de mortalidade em pacientes com doença
arterial coronária angiograficamente confirmada.
A interpretação dos valores plasmáticos de homocisteína deve ser realizada com
cautela, considerando-se que fatores como baixos níveis plasmáticos de albumina e de
vitaminas (ácido fólico, B12 e B6) podem, respectivamente, interferir na sua dosagem ou
provocar a sua elevação no plasma. Portanto, a elevação da homocisteína poderia ser
apenas um indicador de deficiência nutricional. Outro fator importante a ser considerado
é o de que alguns indivíduos têm polimorfismos de enzimas que participam do
metabolismo da metionina como a metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que
participa da conversão do homocisteína a metionina nos tecidos extra-hepáticos. Alguns
polimorfismos, mesmo em sua forma heterozigota, podem predispor a elevações de
homocisteinemia (1).
4.4.3 - As vitaminas e o metabolismo da homocisteína
Vitaminas do complexo B (vitaminas B6, B9 e B12) estão presentes no
metabolismo da homocisteína. A vitamina B6 está em forma de fosfato de piridoxal
(PLP) e atua como co-fator no processo de regeneração do ácido N5metiltetrahidrofolato. A vitamina B9 está na forma de N5-metiltetrahidrofolato e serve
como fonte de grupo metil para a formação de metilcobalamina. A vitamina B12, sob
forma de metilcobalamina, é doadora direta do grupo metil à homocisteína, atuando,
portanto, no processo de remetilação desse aminoácido, transformando-o em metionina
11
(41). Isso significa que qualquer alteração nos níveis plasmáticos dessas vitaminas pode
interferir no metabolismo da homocisteína, podendo levar a diversas complicações
metabólicas. É importante, portanto, ingerir essas vitaminas de acordo com as
recomendações diárias.
Gebara e Matioloi (21) sugerem que seria recomendável para 10 a 30% das
pessoas acima de 50 anos que absorvem de forma inadequada a vitamina B12 de fontes
alimentares, que consumam principalmente alimentos fortificados em B12 ou
suplementos vitamínicos que contenham essa vitamina.
Pietrzik e Bronstrup (41) em seus experimentos chegaram à conclusão de que o
folato é o responsável pela via mais importante que determina a concentração de
homocisteína em indivíduos saudáveis com idade acima de 60 anos.
A
American
Heart
Association
(AHA)
ainda
não
considera
a
hiperhomocisteinemia (elevados níveis plasmáticos de homocisteína) como o principal
fator de risco para doenças cardiovasculares. A AHA não recomenda o uso generalizado
de suplementos de ácido fólico e vitaminas do complexo B para reduzir o risco de
doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral (32, 42).
Recomenda-se uma dieta saudável e balanceada, rica em frutas e hortaliças,
grãos integrais, produtos lácteos desnatados, e pobre em gordura. Desde janeiro de
1998, a farinha de trigo tem sido fortificada com ácido fólico para adicionar uma
quantidade estimada de 100 mcg por dia para a dieta média. Os suplementos
vitamínicos só devem ser utilizados quando a dieta não fornece o suficiente (32).
Até agora, nenhum estudo controlado demonstrou que a suplementação com
ácido fólico reduz o risco de aterosclerose ou que o consumo desta vitamina interfere no
desenvolvimento ou recorrência das doenças cardiovasculares. Os pesquisadores estão
tentando descobrir qual a quantidade necessária de ácido fólico, vitamina B6 e/ou
vitamina B12 é necessária para reduzir os níveis de homocisteína (32).
Embora sejam necessárias maiores evidências a favor dos benefícios da redução
dos níveis de homocisteína, pacientes com alto risco para doenças cardiovasculares
devem ser aconselhados a verificar se as quantidades diárias necessárias de ácido fólico,
vitamina B6 e vitamina B12 estão sendo alcançadas em sua dieta (32).
12
4.5 - DEFICIÊCIA DE VITAMIA B12 E ÁCIDO FÓLICO versus
ATEROSCLEROSE: ESTUDOS COM HUMAOS
Garcia et al. (4), em estudo caso-controle realizado com 50 pacientes portadores
de síndrome coronariana aguda e 50 pacientes ambulatoriais sem síndrome coronariana,
verificaram que as concentrações plasmáticas médias de homocisteína foram
significativamente diferentes entre os casos (12,4 µmol/l ± 6,0) e os controles (9,7
µmol/l ± 2,4) (p = 0,01). Os níveis de ácido fólico dos casos foram menores que os dos
controles (respectivamente 10,5 ng/ml ± 3,5 e 12,6 ng/ml ± 3,6; p=0,01). Foi observada
relação inversa entre os níveis de folato e os de homocisteína. Não houve relação entre
os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. A razão das chances para hiperhomocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança
(IC) 95%: 1,5 - 13,3).
Toole et al. (43), verificaram que concentrações plasmáticas elevadas de
homocisteína em pacientes indianos, em comparação a controles europeus brancos,
foram explicadas por uma baixa concentração de folato e vitamina B12 naqueles
pacientes.
O folato plasmático, em particular, é um forte determinante da concentração de
homocisteína, sendo que os níveis de homocisteína estão inversamente relacionados
com o consumo de folato, atingindo-se um nível basal estável quando a ingestão de
folato ultrapassa 400 mcg por dia (10).
Wald et al. (8) realizaram uma meta-análise que demonstrou uma forte evidência
de que a associação entre homocisteína e doença cardiovascular é causal, e que a
diminuição da concentração de homocisteína em 3 µmol/l por meio da ingestão de ácido
fólico reduziria o risco de doenças cardiovasculares (doença cardíaca isquêmica,
trombose venosa profunda e acidente vascular cerebral) em 16% a 38%.
Pesquisadores do grupo The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)
distribuíram de forma aleatória 5.522 pacientes com idade igual ou superior a 55 anos
que tiveram doença cardiovascular ou diabetes mellitus entre o grupo tratamento, os
quais receberam uma combinação de 2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 e 1
mg de vitamina B12, ou grupo placebo, durante uma média de 5 anos. O desfecho
primário era composto por causas de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e
acidente vascular cerebral. O primeiro evento ocorreu em 519 pacientes (18,8%) do
grupo tratamento e em 547 (19,8%) do grupo placebo (risco relativo = 0,95; IC 95%,
0,84 a 1,07; p = 0,41). Em comparação com o placebo, o tratamento não diminuiu
13
significativamente o risco de morte por causas cardiovasculares. Verifica-se, portanto
neste estudo, que suplementos de ácido fólico combinado com as vitaminas B6 e B12 não
reduzem o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com doença cardiovascular
(9).
Em concordância com estes achados, outro estudo distribuiu aleatoriamente 650
pacientes em estágio final da doença renal em hemodiálise, em 2 grupos: tratamento, no
qual os indivíduos receberam 5 mg de ácido fólico, 50 mcg de vitamina B12 e 20 mg de
vitamina B6 (tratamento ativo); ou 0,2 mg de ácido fólico, 4 mcg de vitamina B12 e 1 mg
de vitamina B6 (placebo) administradas 3 vezes por semana por uma média de 2 anos.
Este estudo tinha como objetivo reduzir os níveis de homocisteína, por meio da
suplementação destas vitaminas e, portanto, reduzir eventos cardiovasculares e
mortalidade total. No entanto, o aumento da ingestão de ácido fólico, vitamina B12 e
vitamina B6 não reduziu a mortalidade total e não teve nenhum efeito significativo no
risco de eventos cardiovasculares nos pacientes avaliados (44).
Revisão realizada por Brattström e Wilcken (45) sugere que o declínio da função
renal sozinho causa elevação das concentrações plasmáticas de homocisteína (e
cisteína). Estas observações sugerem que a hiperhomocisteinemia leve pode muitas
vezes ser um efeito e não uma causa da doença aterosclerótica.
Tucker et al. (46) conduziram um estudo randomizado duplo-cego com 189
voluntários de 50 a 85 anos, os quais foram distribuídos em 2 grupos: um grupo
consumia uma xícara de cereal fortificado com 440 mcg de ácido fólico, 4,8 mcg de
vitamina B12 e 1,8 mg de vitamina B6, e outro grupo que recebia um cereal placebo,
durante 12 semanas. Após o consumo de 1 xícara de cereal fortificado, as concentrações
plasmáticas de homocisteína foram significantemente menores e as concentrações de
vitaminas do complexo B foram significantemente maiores no grupo tratamento em
relação ao placebo (p < 0,001).
Estudo realizado por Deshmukh et al. (47) verificou que a suplementação oral
diária com doses fisiológicas de vitamina B12 (cápsulas de 2 ou 10 mcg) foi uma
intervenção efetiva para reduzir as concentrações plasmáticas de homocisteína. Já a
suplementação com ácido fólico (200 mcg por dia) não mostrou nenhum benefício
adicional, nem teve qualquer efeito negativo.
Enquanto Wolters et al. (48) avaliando 220 mulheres idosas saudáveis (60 a 91
anos) verificaram que a suplementação de doses fisiológicas de ácido fólico (400 mcg),
vitamina B12 (9 mcg) e vitamina B6 (3,4 mg) durante 6 meses foi capaz de melhorar as
concentrações destas vitaminas e reduzir as concentrações plasmáticas de homocisteína.
14
Uma meta-análise indicou que a suplementação com uma alta dose de ácido
fólico (≥ 5000 mcg por dia) pode melhorar a função endotelial medida por meio de
dilatação mediada pelo fluxo sanguíneo, após 4 semanas de suplementação, e que este
efeito parece ser independente da redução da concentração plasmática de homocisteína.
Função endotelial restaurada em indivíduos com doenças cardiovasculares pode no
curto prazo, não prevenir outro evento cardiovascular. No entanto, uma dilatação
mediada pelo fluxo sanguíneo otimizada pode ser crucial para evitar o primeiro evento
cardiovascular (49).
De acordo com Williams et al. (50) o ácido fólico é um suplemento seguro e
eficaz que tem como alvo artérias rígidas de grande calibre e pode prevenir hipertensão
sistólica isolada.
Estudo caso-controle, com 130 pacientes hospitalizados devido ao primeiro
infarto agudo do miocárdio e com 118 controles, verificou que a quantidade fornecida
pela dieta e os níveis plasmáticos de vitamina B6 e ácido fólico foram menores nos
casos que nos controles, e que estas vitaminas foram inversamente associadas com o
risco de infarto do miocárdio, independente de outros potenciais fatores de risco. Já a
vitamina B12 não mostrou claramente associação com infarto do miocárdio.
Comparando os níveis médios de vários metabólitos da homocisteína entre os casos e os
controles, os autores encontraram que a insuficiência da remetilação da homocisteína
(dependente de ácido fólico e vitamina B12) foi a causa predominante de elevados níveis
de homocisteína nos casos. Nesta população, o ácido fólico foi o determinante mais
importante das concentrações plasmáticas de homocisteína, mesmo em indivíduos com
aparentemente adequado estado nutricional desta vitamina (51).
Meta-análise realizada por Bleys et al. (52) não mostrou nenhuma evidência de
um efeito protetor com a suplementação de antioxidantes ou vitaminas do complexo B
na progressão da aterosclerose, fornecendo assim uma explicação mecanicista por sua
ausência de efeito em eventos cardiovasculares clínicos.
Siri et al. (53) verificaram que indivíduos no menor quartil de níveis de vitamina
B12 apresentaram maior risco de aterosclerose coronariana (odds ratio: 2,91; IC 95%:
1,10 - 7,71) em comparação com aqueles no maior quartil. A odds ratio e o IC 95%
para baixos níveis de vitamina B6 e baixos níveis de ácido fólico foram 0,86 (IC 95%:
0,33 – 2,22) e 0,58 (IC 95%: 0,23 - 1,48), respectivamente. Baixas concentrações de
vitamina B12 foram associadas com risco aumentado de aterosclerose coronariana, em
parte, independentemente da concentração de homocisteína total. Embora baixos níveis
de ácido fólico tenham sido um forte determinante das concentrações elevadas de
15
homocisteína total, estes não foram associados ao maior risco de aterosclerose
coronariana.
Diferenças nas características da população estudada, como hábitos alimentares,
uso de suplementos vitamínicos ou diferenças étnicas, poderiam explicar os resultados
contraditórios apresentados por diferentes estudos (54, 55). Além disso, existe alguma
evidência de que a concentração média de homocisteína varia entre os países.
Diferenças genuínas nas características das populações estudadas podem ser
responsáveis por diferentes resultados dos diversos estudos (4).
16
5 - COCLUSÃO
A vitamina B12 e o ácido fólico participam como co-fatores no metabolismo da
homocisteína. O baixo consumo de alimentos fonte de vitamina B12 e de ácido fólico
e/ou defeitos genéticos podem levar a deficiências destas vitaminas, o que pode resultar
em um aumento dos níveis plasmáticos de homocisteína. Diversos estudos têm
demonstrado que elevações deste aminoácido estão relacionadas ao maior risco de
aterosclerose. Portanto, níveis elevados de homocisteína seria o elo entre a deficiência
de vitamina B12 e ácido fólico e a aterosclerose.
No entanto, não existem evidências científicas para a suplementação de vitamina
B12 e ácido fólico com o objetivo de prevenir o processo da aterosclerose.
Recomenda-se consumir uma alimentação saudável e balanceada, rica em frutas,
hortaliças e grãos integrais, de modo a garantir o suprimento adequado de todos os
macro e micronutrientes, em especial de vitaminas.
17
6 - REFERÊCIAS
1.
Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretrizes Brasileiras sobre
Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de
Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol.
2001;77(Suppl III):48p.
2.
Ministério da Saúde/ SVS. Sistema de Informações sobre Mortalidade - SIM.
[cited
03
de
março
de
2010];
Available
from:
http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?idb2007/c04.def.
3.
World Health Organization. Diet, nutrition and the prevention of chronic
diseases: report of a joint WHO/FAO expert consultation. WHO Technical
Report Series; 2002; Geneva, Switzerland. World Health Organization; 2002. p.
916.
4.
Garcia G, Trejos J, Restrepo B, Landázuri P. Homocisteína, folato e vitamina
B12 em pacientes colombianos portadores de coronariopatia. Arq Bras Cardiol.
2007;89(2):79-85.
5.
Gravina-Taddei CF, Batlouni M, Sarteschi C, Baltar VT, Salvarini NAC,
Bertolami MC, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for coronary
atherosclerotic diseases in the elderly. Arq Bras Cardiol. 2005;85:166-73.
6.
Boushey CJ, Beresford SA, Ommenn GS, Motulsky AG. A quantitative
assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease:
probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995;274(13):1049-57.
7.
Selhub J, Jaques PF, Wilson P, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake
as primary determinants of homocysteinemia in and eldery population. JAMA.
1993;270:2693-8.
8.
Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease:
evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002;325:1202.
9.
The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators.
Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N
Engl J Med. 2006;354:1567-77.
10.
Lucock M. Is folic acid the ultimate functional food component for disease
prevention? BMJ. 2004;328:211-4.
11.
Costa RP, Silva CC, Meale MMS. Terapia nutricional oral em cardiologia. In:
Waitzberg DL, editor. Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica. São
Paulo: Atheneu; 2009.
12.
Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e
Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade
Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2007;88(Suppl I):19p.
18
13.
Jakubus T, Michalska-Jakubus M, £ukawski K, et al. Atherosclerotic risk among
children taking antiepileptic drugs. Pharmacological Reports. 2009;61:411-23.
14.
Avezum A, Piegas LS, Pereira JCR. Fatores de risco associados com infarto
agudo do miocárdio na região metropolitana de São Paulo. Uma região
desenvolvida em um país em desenvolvimento. Arq Bras Cardiol.
2005;84(3):206-13.
15.
Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115.
16.
Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation.
1995;92:657-71.
17.
Zaman AG, Helft G, Worthley SG, Badimon JJ. The role of plaque rupture and
thrombosis in coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000;149:251-66.
18.
Higuchi ML, Sambiase N, Palomino S, et al. Detection of Mycoplasma
pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in ruptured atherosclerotic plaques.
Braz J Med Biol Res. 2000;9:1023-6.
19.
Andrés E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in
elderly patients. CMAJ. 2004;171:251-9.
20.
Futterleib A, Cherubini K. Importância da vitamina B12 na avaliação clínica do
paciente idoso. Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS. 2005;15(1):74-8.
21.
Gebara KS, Matioli G. Relação da hiperhomocisteinemia com a doença
cardiovascular e a doença de Alzheimer. Rev Bras Nutr Clin. 2006;21(3):23943.
22.
Oliveira GPdC, Hafez VCB, Guaitoli PMR, et al. Vitaminas. In: Waitzberg DL,
editor. Nutrição oral, enteral e parenteral na prática clínica. São Paulo: Atheneu;
2009.
23.
Paniz C, Grotto D, Schmitt GC, et al. Fisiopatologia da deficiência de vitamina
B12 e seu diagnóstico laboratorial. J Bras Patol Med Lab. 2005;41(5):323-34.
24.
Krishnaswamy K, Madhavan Nair K. Importance of folate in humannutrition. Br
J Nutr 2001. 2001;85(Suppl 2):S115-S24.
25.
Bailey LB. New standard for dietary folate intake in pregnant women. J Clin
Nutr 2000;71(Suppl 5):S1304-S7.
26.
Nasser C, Nobre C, Mesquita S, Ruiz JG, Carlos HR, Prouvot L, et al. Semana
da conscientização sobre a importância do ácido fólico. J Epilepsy Clin
Neurophysiol 2005;11(04):199-203.
27.
Dias PMT, Mezzomo A, Peteffic C, Pezzi DR. Homocisteína: Um fator de risco
vascular. Rev Cient AMECS. 2001;10:53-8.
28.
Mattson PM, Shea TB. Folate and homocisteine metabolism in neural plasticity
and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2003;26:137-46.
19
29.
Scholl TO, Johnson WG. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am
J Clin Nutr. 2000;71(Suppl 5):S1295-S303.
30.
Woo KS, Chook P, Lolin YI, et al. Hyperhomocystenemia is a risk factor for
arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation. 1997;96:2542-44.
31.
Hayden MR, Tyagi SC. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic
syndrome, type 2 diabetes mellitus, and atheroscleopathy: the pleiotropic effects
of folate supplementation. Nutrition Journal. 2004;3:4.
32.
American Heart Association. Homocysteine, folic acid and cardiovascular
disease.
[cited
22
de
março
2010];
Available
from:
http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4677.
33.
National Cholesterol Education Program (NCEP). Executive summary of the
third report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.
2001;285:2486-97.
34.
Lima JCC, Picheth G, Scartezini M, et al. Interpretação laboratorial e
metodologias. Manual de Condutas Clínicas em Dislipidemia: Martinez, TLR et
al; 2003. p. 73-104.
35.
Al-Obaidi M, Philippou H, Stubbs PJ. Relationships between homocysteine,
factor VIIa, and thrombin generation in acute coronary syndromes. Circulation.
2000;101:372-7.
36.
Panico MDB. Hiper-homocisteinemia e doença vascular. J Vasc Br. 2004;3(1):34.
37.
Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ, et al. Association between total
homocysteine and the likehood for a history of acute myocardial infarction by
race and ethnicity: results from the Third National Health Nutricion Survey. Am
Heart J. 2000;139:1-11.
38.
Seshadri N, Robinson K. Risk factor modification for cardiac disease.
Homocysteine, B vitamins, and coronary artery disease. Med Clin North Am.
2000;84:215-37.
39.
Pancharuniti N, Lewis CA, Sauberlich HE. Plasma homocysteine, folate and
vitamin B12 concentration and risk for early-onset coronary artery disease. Am J
Clin Nutr. 1994;59:940-8.
40.
Nygard O, Nordrehaug JE, Fefsum H, et al. Plasma homocysteine levels and
mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1997;337:2306.
41.
Pietrzik K, Bronstrup A. Vitamins B12, B6 and folate as determinants of
homocysteine concentration in the healthy population. Eur J Pediatr.
1998;157(Suppl 2):39.
20
42.
Krauss RM, Eckel RH, Howard B. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: A
statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the
American Heart Association. Circulation. 2000;102:2284-99.
43.
Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ,
et al. Lowering plasma total homocysteine to prevent recurrent stroke,
myocardial infarction, and death in ischemic stroke patients: results of the
Vitamin Intervention for Stroke revention (VISP) randomized trial. JAMA.
2004;291(5):565-75.
44.
Heinz J, Kropf S, Domröse U, Westphal S, Borucki K, Luley C, et al. B vitamins
and the risk of total mortality and cardiovascular disease in end-stage renal
disease. Results of a randomized controlled trial. Circulation. 2010.
45.
Brattström L, Wilcken DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or
effect? Am J Clin Nutr. 2000;72:315–23.
46.
Tucker KL, Olson B, Bakun P, Dallal GE, Selhub J, Rosenberg IH. Breakfast
cereal fortified with folic acid, vitamin B-6, and vitamin B-12 increases vitamin
concentrations and reduces homocysteine concentrations: a randomized trial.
Am J Clin Nutr. 2004;79:805–11.
47.
Deshmukh US, Joglekar CV, Lubree HG, Ramdas LV, Bhat DS. Effect of
physiological doses of oral vitamin B(12) on plasma homocysteine: a
randomized, placebo-controlled, double-blind trial in India. Eur J Clin Nutr.
2010.
48.
Wolters M, Hermann S, Hahn A. Effect of multivitamin supplementation on the
homocysteine and methylmalonic acid blood concentrations in women over the
age of 60 years. Eur J Nutr. 2005;44(3):183-92.
49.
de Bree A, Mierlo LAv, Draijer R. Folic acid improves vascular reactivity in
humans: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr.
2007;86:610 –7.
50.
Williams C, Kingwell BA, Burke K, McPherson J, Dart AM. Folic acid
supplementation for 3 wk reduces pulse pressure and large artery stiffness
independent of MTHFR genotype. Am J Clin Nutr. 2005;82:26 –31.
51.
Vertioef P, Stampfer MJ, Buring JE, et al. Homocysteine metabolism and risk of
myocardial infarction: relation with vitamins B6, B9, and Folate. Am J
Epidemiol. 1996;143(9):845-59.
52.
Bleys J, Miller III ER, Pastor-Barriuso R, Appel LJ, Guallar E. Vitamin-mineral
supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2006;84:880 –7.
53.
Siri PW, Verhoef P, Kok FJ. Vitamins B6, B12, and folate: association with
plasma total homocysteine and risk of coronary atherosclerosis. Journal of the
American College of Nutrition. 1998;17(5):435–41.
21
54.
Chambers JC, Kooner JS. Homocysteine: a novel risk factor for coronary heart
disease in UK Indian Asians. Heart. 2001;86:121-2.
55.
Hughes K, Ong CJ. Homocysteine, folate, vitamin B12, and cardiovascular risk
in Indians, Malays, and Chinese in Singapore. J Epidemiol Community Health.
2000;54:31-4.
22