UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
Programa de Pós-Graduação em Química
Dissertação de Mestrado
Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e
N-alquilcitronelilaminas a partir do (R)-Citronelal Aplicação na Síntese de um Juvenóide
Rafael Carniato do Amaral
Pelotas, 2010
RAFAEL CARNIATO DO AMARAL
Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a partir do
(R)-Citronelal - Aplicação na Síntese de um Juvenóide.
Dissertação
Programa
de
apresentada
ao
Pós-Graduação
em
Química da Universidade Federal de
Pelotas, como requisito
obtenção
do título
Ciências
(área
do
de
parcial
Mestre
à
em
conhecimento:
Química).
Orientadora: Dra. Raquel Guimarães Jacob
Pelotas, 2010
ii
Dados de catalogação na fonte:
( Marlene Cravo Castillo – CRB-10/744
)
A485s Amaral, Rafael Carniato do
Síntese verde de N-alquilcitroneliliminas e Nalquilcitronelilaminas a partir do ( R ) Citronelal –aplicação
na Síntese de um Juvenóide / Rafael Camiato do Amaral ;
orientador Raquel Guimarães Jacob. - Pelotas,2010.- 96f. ;
il..- Dissertação ( Mestrado ) –Programa de Pós-Graduação
em Química. Instituto de Química e Geociências . Universidade Federal de Pelotas. Pelotas, 2010.
1. Citroneliliminas 2.Micro-ondas 3.Aminas 4.Química
verde I Jacob, Raquel Guimarães (orientador) II .Título.
CDD 547.2
A banca examinadora, abaixo assinada, aprova a Dissertação de Mestrado
intitulada “Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a
partir do (R)-Citronelal – Aplicação na Síntese de um Juvenóide”, de autoria de
Rafael Carniato do Amaral.
Banca Examinadora:
.................................................................................................
Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob – Orientadora - UFPel
.....................................................................
Prof. Dr. Rodrigo Barroso Panatieri - UFU
......................................................................
Prof. Dr. Diego da Silva Alves - UFPel
iii
Aos meus pais Aurelino e Marta,
e ao meu irmão Michel, que sempre me deram
amor, carinho, força, amizade e compreensão.
Sempre o meu eterno
agradecimento pelos esforços realizados.
iv
Aos meus professores, Raquel, Perin e Eder,
um agradecimento especial pelas oportunidades,
ensinamentos, orientação e amizade dedicados
nestes anos de convívio.
v
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Paulo Henrique Schneider, da UFRGS, e ao Samuel, da UFSM,
pelas análises de RMN 1H e 13C.
Ao Prof. Dr. Marcus Mandolesi Sá, da UFSC, por disponibilizar o aparelho de
Micro-ondas para a realização de experimentos em seu laboratório.
Ao Marco, pelas análises de Infravermelho.
A Cátia, de forma especial, pela ajuda, amizade e ensinamentos ao longo de
todo o trabalho.
A Josiane, pelo incentivo e grande amizade desde o início da graduação.
Aos colegas Dielson e Mateus, pela amizade, companheirismo e ajuda em
todos os momentos do mestrado.
Aos amigos Nivia, Dalva, Clóvis e Daniel, um agradecimento especial pela
ajuda, incentivo e amizade durante esse período.
Aos meus colegas de laboratório, pela amizade e ajuda.
Às agências financiadoras CAPES, CNPq, FAPERGS e FINEP pelos auxílios
concedidos.
A todos aqueles que, de alguma forma, colaboraram para que eu realizasse o
mestrado.
vi
RESUMO
Titulo: Síntese Verde de N-alquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas a
partir do (R)-Citronelal - Aplicação na Síntese de um Juvenóide.
Autor: Rafael Carniato do Amaral
Orientadora: Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob
Palavras-chave: citroneliliminas; micro-ondas; aminas; química verde.
Desenvolveu-se um método para a síntese seletiva de citroneliliminas, através
da reação do (R)-citronelal com aminas primárias, sob condições brandas e em meio
livre de solvente. A reação foi realizada através do uso de Al2O3 neutra e anidra
como agente secante, e proporcionou a obtenção das respectivas aldiminas com
bons a excelentes rendimentos. Este protocolo foi estendido para a síntese
quimiosseletiva de citronelilaminas através de aminação redutiva one-pot, ao
acrescentar-se NaBH4 ao meio reacional. A metodologia foi utilizada com sucesso
na síntese de 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina, um análogo do hormônio
juvenil ativo contra pupas de moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas
comuns (Musca domestica), diretamente do óleo de citronela. O uso de micro-ondas
acelerou a reação. O método é simples, limpo e geral, sendo estendido a outros
exemplos de aldeídos alifáticos e aromáticos.
R
Al2O3
t.a. ou MO
C
N
R1
H
O
C
R
H
1a-e
3a-m
1
H2NR
NaBH4, t.a.
ou MO
2a-g
R
1.Al2O3, MO
2. NaBH4, t.a.
ou MO
CH NH
N
H
R1
H
4a-g
4b
R=
CH2 ;
CH
;
C
R1= C4H9 ; sC4H9 ; tC4H9; C6H5CH2; C6H5 ; H2C
;
CH2
;
CH2
;
Esquema 1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS.
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA.
Dissertação de Mestrado em Química.
Pelotas, Janeiro de 2010.
vii
Abstract
Title: Green synthesis of N-alkylcitronellylimines and N-alkylcitronellylamines
starting from (R)-Citronellal - Application in the Synthesis of a Juvenoid.
Author: Rafael Carniato do Amaral
Academic Advisor: Profª. Drª. Raquel Guimarães Jacob
Keywords: citronellylimines; microwaves; amines; green chemistry.
We developed a method for selective synthesis of citronellylimines by reaction
of (R)-citronellal with primary amines, under mild conditions and solvent-free
environment. The reaction was performed by neutral Al2O3 as anhydrous drying
agent and provided the respective aldimines with good to excellent yields. This
protocol was extended to the chemoselective synthesis of citronellylamines through
reductive amination one-pot, adding NaBH4 to the reaction medium. The
methodology was successfully used in the synthesis of 3,7-dimethyl-N-(prop-2-ynyl)
oct-6-en-1-amine, a juvenile hormone active against stablefly (Stomoxys calcitrans)
and housefly (Musca domestica), directly from citronella oil. The use of microwaves
accelerates the reaction. The method is simple, clean and general, being extended to
other examples of aliphatic and aromatic aldehydes.
H
Al2O3
r.t. or MW
C
N
R1
R
O
C
R
H
1a-e
3a-m
1
H2NR
NaBH4, r.t.
or MW
2a-g
H
1.Al2O3, MW
CH NH
2. NaBH4, r.t.
or MW
N
H
R1
R
4a-g
4b
R=
CH2 ;
CH ;
C
R1= C4H9 ; sC4H9 ; tC4H9; C6H5CH2; C6H5 ; H2C
;
CH2
;
CH2
;
Scheme 1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS.
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA.
Master Dissertation in Chemistry.
Pelotas, January, 2010.
viii
Índice
Agradecimentos. ..........................................................................................................vi
Resumo ....................................................................................................................... vii
Abstract ....................................................................................................................... viii
Índice ............................................................................................................................ix
Índice de Tabelas ........................................................................................................ xiii
Índice de Figuras ......................................................................................................... xiv
Lista de Siglas e Abreviaturas ..................................................................................... xvi
Introdução e Objetivos ............................................................................................. 01
CAPÍTULO 1: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ............................................................... 06
1.1. As iminas .............................................................................................................. 07
1.1.1. Síntese de iminas ......................................................................................... 08
1.1.2. Reatividade do grupamento imino ................................................................ 14
1.1.2.1. Redução de iminas ............................................................................ 15
1.1.2.2. Reações de adição nucleofílica ......................................................... 18
1.1.2.3. Reações imino Diels-Alder ................................................................ 20
1.1.3. Importância biológica e farmacológica de iminas e aminas secundárias ..... 22
1.2. Uso do citronelal em síntese orgânica ................................................................. 26
1.2.1. Condensação do (R)-citronelal com aminas................................................. 27
1.2.1.1. Síntese de octaidroacridinas ............................................................. 27
ix
1.2.1.2. Síntese de benzimidazóis.................................................................. 29
1.2.1.3. Síntese e ciclização de citroneliliminas ............................................. 29
CAPÍTULO 2: APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ................... 31
2.1. Síntese de iminas a partir da condensação do (R)-citronelal e outros aldeídos
com aminas primárias ................................................................................................ 32
2.1.1. Otimização das condições reacionais através do estudo da condensação
do (R)-citronelal com a N-butilamina ........................................................................... 32
2.1.2. Síntese de citroneliliminas ............................................................................ 40
2.1.3. Síntese de iminas a partir de outros exemplos de aldeídos ......................... 42
2.1.4. Identificação das iminas sintetizadas ........................................................... 43
2.2. Redução de iminas para obtenção de aminas secundárias ................................. 46
2.2.1. Identificação das aminas secundárias sintetizadas ...................................... 50
2.2.2. Síntese da 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina ................................ 52
2.3. Estudos preliminares do potencial biológico de alguns dos compostos
sintetizados ................................................................................................................. 55
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÕES ........................................................... 57
CAPÍTULO 3: PARTE EXPERIMENTAL .................................................................... 59
3.1. Materiais e Métodos ............................................................................................. 60
3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear ................................... 60
3.1.2. Espectroscopia de Infravermelho ................................................................. 60
3.1.3. Rota-evaporadores. ...................................................................................... 60
3.1.4. Bomba de Auto-vácuo .................................................................................. 61
x
3.1.5. Solventes e Reagentes ................................................................................ 61
3.2. Procedimentos experimentais .............................................................................. 61
3.2.1. Procedimento Geral para a obtenção do (R)-citronelal a partir do Óleo
Essencial de Citronela ................................................................................................. 61
3.2.2. Procedimento Geral para a preparação do Suporte Sólido .......................... 62
3.2.3. Procedimento para a calibração do forno de Micro-ondas ........................... 62
3.2.3.1.
Procedimento
para
a
Calibração
da
Potência
por
Nível
(determinação da potência real) .................................................................................. 62
3.2.3.2. Procedimento para a Calibração da distribuição da potência no
interior do forno de Micro-ondas.................................................................................. 63
3.3. Procedimento para a síntese da N-butilcitronelilimina a temperatura ambiente
utilizando diferentes agentes secantes ....................................................................... 64
3.4. Procedimento para a síntese das iminas a temperatura ambiente....................... 65
3.5. Procedimento para a síntese da N-butilcitronelilimina utilizando aquecimento
convencional ............................................................................................................... 65
3.6. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de
Micro-ondas Doméstico ............................................................................................... 65
3.7. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de
Micro-ondas Científico ................................................................................................. 66
3.8. Procedimento Geral para a preparação das Aminas Secundárias utilizando
temperatura ambiente ................................................................................................. 66
3.9. Procedimento Geral para a preparação das aminas secundárias utilizando
irradiação de Micro-ondas Científico ........................................................................... 67
3.10. Procedimento de recuperação da Al2O3 ............................................................. 67
xi
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 68
CAPÍTULO 4: ESPECTROS SELECIONADOS ......................................................... 74
xii
Índice de Tabelas
Tabela 1: Resultados obtidos na síntese de iminas utilizando Al2O3 .......................... 10
Tabela 2: Resultados de MIC obtidos frente alguns dos microorganismos testados
(em µg/mL) ................................................................................................................. 23
Tabela
3:
Obtenção
da
N-butilcitronelilimina
utilizando
diferentes
agentes
secantes ...................................................................................................................... 33
Tabela 4: Efeito da variação na quantidade de Al2O3 no rendimento da reação ........ 38
Tabela 5: Resultados obtidos na síntese de citroneliliminas ...................................... 40
Tabela 6: Resultados obtidos na síntese de iminas com outros exemplos de
aldeídos ....................................................................................................................... 40
Tabela 7: Dados espectrais de RMN 1H, RMN 13C e IV das iminas 3a-m .................. 44
Tabela 8: Aminas secundárias obtidas por aminação redutiva one-pot...................... 49
Tabela 9: Dados espectrais de RMN 1H e RMN 13C das aminas secundárias 4a-g ... 51
Tabela 10: Halos de inibição dos produtos testados (em mm) ................................... 56
Tabela 11: Calibração do Forno de Micro-ondas Doméstico Panasonic – modelo
Piccolo NN-S42BK ...................................................................................................... 63
Tabela 12: Distribuição da Potência no Forno de Micro-ondas doméstico Panasonic
– modelo Piccolo NN-S42BK....................................................................................... 64
Tabela 13: Recuperação da Al2O3 .............................................................................. 67
xiii
Índice de Figuras
Figura 1: (R)-citronelal ................................................................................................. 2
Figura 2: (R)-citronelal como matéria-prima para a obtenção de citroneliliminas e
citronelilaminas............................................................................................................. 3
Figura 3: 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina .................................................. 5
Figura 4: Estrutura geral das Iminas ........................................................................... 7
Figura 5: Tautomerismo imina-enamina ...................................................................... 7
Figura 6: Diferença de reatividade entre aldeídos e cetonas ..................................... 11
Figura 7: Caráter heteropolar do grupo imino............................................................. 14
Figura 8: Iminas com atividade biológica contra fungos e bactérias .......................... 23
Figura 9: Iminas com atividade antiproliferativa ......................................................... 23
Figura 10: Iminas com atividade antiinflamatória ....................................................... 24
Figura 11: N-hexilcicloexilamina ................................................................................ 25
Figura 12: 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina ............................................... 25
Figura 13: (R)-citronelal (3,7-dimetil-6-octenal) ......................................................... 26
Figura 14: Terpenos naturais que podem ser sintetizados a partir do citronelal ........ 27
Figura 15: Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400MHz ..................... 34
Figura 16: Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100MHz.................... 35
Figura 17: Espectro de infravermelho do composto 3a .............................................. 35
Figura 18: Espectro de infravermelho da mistura imina-enamina .............................. 37
Figura 19: Reaproveitamento da Al2O3 ...................................................................... 39
Figura 20: Espectro de RMN 1H do composto 4a em CDCl3 a 400 MHz.................... 47
xiv
Figura 21: Espectro de RMN 13C do composto 4a em CDCl3 a 50 MHz .................... 48
Figura 22: Espectro de infravermelho do composto 4a .............................................. 48
Figura 23: Espectro de infravermelho do óleo essencial de citronela bruto ............... 53
Figura 24: Espectro de infravermelho da imina 3d obtida a partir do óleo essencial
de citronela bruto ......................................................................................................... 54
Figura 25: Espectro de infravermelho do composto 4b obtido diretamente do óleo
essencial de citronela bruto, sem purificação do produto............................................ 54
Figura 26: Compostos que tiveram sua atividade bactericida/bacteriostática
testada ........................................................................................................................ 55
Figura 27: Distribuição da Potência no interior do Forno de Micro-ondas .................. 63
xv
Lista de Siglas e Abreviaturas
CCD
Cromatografia em Camada Delgada
GRE
Grupo Retirador de Elétrons
IV
Infravermelho
MIC
Concentração Inibitória Mínima
MO
Micro-ondas
PPTS
p-tolueno-sulfonato Piridínico
RMN 1H
Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
RMN 13C
Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-13
xvi
Introdução e objetivos
1
1. Introdução
A sociedade tem sido vítima de inúmeros desastres ambientais, muitos dos
quais decorrentes do excesso de poluição e da exploração irracional das fontes
naturais de matéria-prima pela indústria.1a Visando minimizar os impactos
ambientais ocasionados nos processos químicos da produção de novas substâncias,
a aplicação de metodologias baseadas nos conceitos da Química Verde ganhou
destaque nos últimos anos.1b
Nesse contexto, o mundo moderno busca maneiras de promover o
desenvolvimento sustentável, de modo a garantir a saúde do planeta para as futuras
gerações.1c É necessário encontrar fontes alternativas para as matérias-primas que
a indústria utiliza e uma estratégia neste sentido é o uso de fontes renováveis
(biomassa). Os óleos essenciais fornecem uma grande variedade de compostos que
podem ser utilizados como matéria-prima em síntese orgânica, levando à obtenção
de compostos com possível atividade biológica. Assim, a utilização de substâncias
oriundas de fontes naturais renováveis, como o (R)-citronelal (1a) (Figura 1), e o
aumento da eficiência de energia, com a utilização de irradiação de MO, são
exemplos de alternativas que podem ser adotadas para atender as demandas da
comunidade científica na obtenção de novos produtos úteis à população,
contribuindo para a sustentabilidade.1
CHO
1a
Figura 1. (R)-citronelal.
O (R)-citronelal é um monoterpeno predominantemente formado através do
metabolismo secundário das plantas e está presente no óleo essencial de
Cymbopogon nardus (L) Rendle, também conhecido como Citronela,2 espécie
adaptada às condições climáticas do Estado do Rio Grande do Sul e bastante
encontrada na região. O (R)-citronelal pode ser utilizado como matéria-prima para a
obtenção de citroneliliminas a partir da reação de condensação com aminas. Devido
à presença de uma ligação dupla na cadeia das citroneliliminas, elas podem atuar
2
como importante intermediário sintético permitindo a obtenção de vários compostos
com alto potencial biológico. Estas iminas também podem ser reduzidas, gerando as
citronelilaminas com alto potencial biológico e/ou sintético (Figura 2).3
CHO
H2NR1
[H]
N R1
NHR1
1a
Figura 2. (R)-citronelal como matéria-prima para a obtenção de citroneliliminas e
citronelilaminas.
De fato, as iminas são importantes intermediários sintéticos e apresentam
aplicações na área medicinal e farmacêutica.4 O grupo azometino
pode ser
explorado em reações de cicloadições,5 em adições nucleofílicas de reagentes
organometálicos6 e em reações hetero Diels-Alder.7 Além disto, as iminas
apresentam importantes aplicações medicinais e farmacêuticas,8 atuando como anticâncer,8a,b bactericida,8c-i agente anti-inflamatório8j,k e fungicida.8c,f-i Similarmente, as
aminas secundárias também apresentam importantes aplicações na indústria
farmacêutica e agroquímica.9
Contudo, a maioria das metodologias descritas na literatura para a obtenção
de iminas consiste na condensação de compostos carbonílicos com aminas
primárias,10 utilizando agentes secantes11 ou destilação azeotrópica12 para a
remoção de água. Estas metodologias, em geral, utilizam grande quantidade de
solventes orgânicos, aquecimento convencional e longos tempos reacionais.
Recentemente, alguns métodos envolvendo o uso de energia não-clássica, como o
uso de MO na ausência de solvente13a-f ou ultrassom na presença de etanol,13g
foram descritos para a obtenção mais rápida de iminas. Porém, a maioria utiliza
grande quantidade de agente secante, que dificulta a utilização em maior escala,
além de não permitir a reutilização destas substâncias. Além disto, grande parte
destes métodos não é geral, sendo aplicados apenas às aminas e aldeídos
aromáticos. Isto se justifica pelo fato das iminas aromáticas serem mais estáveis
tanto no meio reacional quanto após serem isoladas. Diferentemente, as iminas
alifáticas tem sido muito pouco estudadas devido a sua baixa estabilidade. Sob as
3
condições descritas na literatura, devido à presença de hidrogênio α ao grupo imino
elas podem sofrer tautomerização à enamina correspondente e consequentemente
sofrerem auto-condensação no meio reacional ou após serem isoladas, diminuindo o
rendimento.14
Desta forma, o desenvolvimento de novas estratégias para a introdução
seletiva de grupos azofuncionalizados, a partir de metodologias simples, gerais,
envolvendo condições reacionais brandas, alta economia atômica, reagentes e
produtos atóxicos, geração mínima de resíduos e reduzido impacto ambiental é de
grande importância para a síntese de compostos nitrogenados.10
2. Objetivos
O nosso grupo de pesquisa tem desenvolvido novas alternativas para a
síntese de substâncias que possuam valor agregado em áreas como a industrial, a
biológica e a farmacológica. O foco de todo o trabalho está embasado nos princípios
da Química Verde, onde se destaca a utilização de matérias-primas provenientes de
fontes naturais renováveis, como o citronelal, o citral e o ácido ricinoléico. Desta
forma, os objetivos deste trabalho são:
1. Desenvolver uma metodologia sintética para a obtenção das Nalquilcitroneliliminas e N-alquilcitronelilaminas, a partir de matéria-prima de fonte
renovável, utilizando suportes sólidos recicláveis, em meio livre de solvente e com
ou sem aquecimento por MO (Esquema 2);
CHO
H2NR1
Agente secante
t.a. ou MO
[H]
NR1
NHR1
1a
Esquema 2
2. Sistematizar a metodologia desenvolvida através da utilização de outros
aldeídos e aminas;
4
3. Aplicar a metodologia diretamente no óleo essencial de citronela visando a
síntese de 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina (4b) (Figura 3), um análogo do
hormônio juvenil ativo em moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas
comuns (Musca domestica).3
N
H
4b
Figura 3. 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina.
5
Capítulo 1
Revisão Bibliográfica
6
1.1. As iminas
As iminas (5) (Figura 4) são uma classe de compostos bastante utilizada em
síntese orgânica.13g Isto porque elas e seus derivados apresentam propriedades
farmacológicas e biológicas importantes, além de serem de grande utilidade como
intermediários sintéticos em diversas reações.4
R
C N
R
R1
2
5
Figura 4. Estrutura geral das iminas.
A química das iminas é bastante similar a de aldeídos e cetonas.
Compostos carbonílicos contendo hidrogênios α são capazes de tautomerização
ceto-enólica. Iminas (6) com hidrogênios α são capazes de fazer o mesmo tipo de
isomerização, obtendo a chamada enamina (7) (Figura 5).10a
R
N
C
R1
CH R2
3
R
6
1
R
N
H
R
C
C
R2
R3
7
Figura 5. Tautomerismo imina-enamina.
A estabilidade das formas tautoméricas imina-enamina pode ser influenciada
pelos grupos substituintes ligados à cadeia principal e também pelo tipo de solvente
utilizado. Em geral, espera-se que as iminas, na presença de solventes polares,
sejam menos estáveis, favorecendo a formação do tautômero enamina.14 A
estabilidade das iminas alifáticas, sob as condições descritas na literatura, é menor
porque elas sofrem auto-condensação no meio reacional ou após serem isoladas. O
uso de agentes secantes de comportamento ácido, ácidos de Lewis ou a presença
de traços de ácido carboxílico proveniente da oxidação do aldeído, favorecem a
formação da condensação das aldiminas alifáticas. Portanto, na ausência de ácidos
e solventes com baixa constante dielétrica as aldiminas alifáticas são estáveis.14
7
1.1.1. Síntese de iminas
O primeiro registro de uma reação de síntese de iminas aconteceu no ano de
1864, pelo pesquisador alemão Hugo Schiff, o que levou as iminas a serem
conhecidas como Bases de Schiff. A principal reação de síntese de iminas (5) é a
condensação de um composto carbonílico (8) (aldeído ou cetona) com uma amina
primária (2) (Esquema 3).10a
R
O
C
R2
R
H2NR1
C N
R2
R1
5
2
8
H2O
Esquema 3
As iminas derivadas de aldeídos são denominadas aldiminas, sendo que R
pode ser um grupo alquila ou arila, e no lugar do R2 há um átomo de hidrogênio. As
iminas derivadas de cetonas denominam-se cetiminas, onde tanto R como R2 são
grupos alquila ou arila. Em ambos os casos, R1 será um grupo alquila, arila ou um
átomo de hidrogênio.10a,b
O mecanismo dessa reação se dá através de um processo reversível, que
inicia com a adição nucleofílica de uma amina primária (2) ao grupo carbonila do
aldeído ou da cetona, seguido pela transferência de um próton do nitrogênio para o
oxigênio, levando a um amino álcool neutro, ou carbinolamina (9). A protonação do
oxigênio da carbinolamina por um catalisador ácido converte o OH em um melhor
grupo de saída (H2O+), e a perda de água produz um íon imínio (10). A perda de um
próton do nitrogênio gera o produto final (5) e regenera o catalisador ácido
(Esquema 4).10a
R
O
C
R2
8
R
OH2
C
NHR1
R2
O
R C NH2R1
R2
NH2R1
2
R1
-H2O
R
N
C
H
H2O
R2
10
OH
+
C NHR1 H3O
R
R2 9
R
C N
2
R
R1
5
Esquema 4
8
Esta reação é um exemplo típico de adição nucleofílica ao carbono
carbonílico, onde a água é eliminada do intermediário tetraédrico inicialmente
formado e uma nova ligação dupla C = N é formada.
Tradicionalmente, a reação de obtenção de iminas é catalisada por ácidos,
onde compostos carbonílicos e aminas são dissolvidos em solventes orgânicos
tratados e mantidos sob condições de refluxo, sendo necessário a utilização de um
aparelho de Dean Stark para a eliminação da água liberada pela reação.12
A remoção da água formada na reação também pode ser realizada através
da utilização de agentes secantes.11 Alguns trabalhos relatam o uso de ZnCl2,11a
TiCl4,11b Mg(ClO4)2,4 MgSO4-PPTS,11c CuSO4,11c e Al2O3,11d substâncias que, além
de remover a água formada na etapa final do processo da síntese de iminas, podem
atuar como ácidos de Lewis, promovendo o ataque nucleofílico do par de elétrons do
nitrogênio da amina ao carbono carbonílico.4 Entretanto, em nenhum destes
trabalhos foi observada a realização de um tratamento prévio para deixar estes
sólidos anidros e consequentemente melhorar sua capacidade secante.
A utilização de Al2O3 foi descrita em 1985, por Texier-Boullet.11d O
procedimento foi realizado através da mistura prévia de um composto carbonílico (8)
(10,0 mmol) com Al2O3 (2,5 gramas; 24,5 mmol); a essa mistura, foi adicionada
lentamente uma mistura contendo uma amina primária (2) (10,0 mmol) e Al2O3 (2,5
gramas; 24,5 mmol) (Esquema 5). Nesse trabalho, o autor fez uso de um grande
excesso de Al2O3, sendo que, para cada 1,0 mmol dos reagentes (composto
carbonílico e amina) foram necessários aproximadamente 5,0 mmol (0,5 gramas) de
Al2O3 para remover a água e favorecer a formação do produto.
R
O
C
8
R2
NH2R1
2
Al2O3
1,5 - 7,0 h
0 ºC - 120 ºC
OH
R C NHR1
R2
R
- H2O
C N
R2
R1
5
51-99%
Esquema 5
A reação ocorreu em meio livre de solvente sob diferentes temperaturas e
tempos (Tabela 1). É importante ressaltar que embora esta metodologia seja
considerada verde, a sua aplicação em grande escala torna-se inviável, devido à
grande quantidade de alumina necessária para a reação. Além disto, requer uma
9
agitação mais eficiente, tendo em vista que a reação ocorre em meio livre de
solvente.
Tabela 1. Resultados obtidos na síntese de iminas utilizando Al2O3.
Linha
R
1
2
CH CH
3
R
2
R
1
Cond. reacionais
(temp. / tempo)
Rend.(%)
H
H 2C
20 ºC / 2,5 h
99
H
H 2C
20 ºC / 1,5 h
96
H
CH3
HC
20 ºC / 3,0 h
98
4
i-C3H7
H
H 2C
20 ºC / 7,0 h
90
5
H3C
H
H 2C
0 ºC / 15 min
90
H
−C3H7-n
20 ºC / 4,0 h
95
H
H 2C
20 ºC / 2,0 h
99
H3C
H 2C
70 ºC / 7,0 h
66
H3C
H 2C
20 ºC / 5,0h
51
20 ºC / 2,0 h
99
120 ºC / 6,0 h
82
6
7
O2N
8
9
H3C
10
11
H
H 2C
De acordo com os resultados mostrados na Tabela 1, pode-se notar que, em
geral, os aldeídos apresentam maior reatividade que as cetonas, visto que, para
sintetizar cetiminas foram necessários uso de temperaturas mais elevadas e tempos
de reação mais longos (linhas 8, 9 e 11), e mesmo assim os rendimentos foram
menores do que os obtidos quando o produto final era uma aldimina (linhas 1 a 7 e
10).
Os motivos da maior reatividade do aldeído (11) em relação à cetona (12)
decorrem tanto de efeitos estéricos quanto eletrônicos (Figura 6). O carbono
carbonílico dos aldeídos apresenta um dos substituintes formado apenas por um
átomo de hidrogênio, tornando-o menos impedido, e, ainda, possui somente um
grupo doador de elétrons para neutralizar parcialmente a carga positiva do carbono
da carbonila, favorecendo sua maior reatividade comparada as cetonas.10a
10
δ−
δ−
O
δ− C δ+
R
H
11
Ο
δ− Cδ+ δ−
R
R2
12
Figura 6. Diferença de reatividade entre aldeídos e cetonas.
Em decorrência dos graves problemas ambientais relacionados com a
poluição gerada pelos processos químicos nos diversos ramos da indústria, no início
da década de 90, uma nova tendência, com o intuito de minimizar esses problemas,
ganhou destaque. É a chamada Química Verde, que está baseada em um conjunto
de 12 princípios, cujo objetivo visa reduzir ou eliminar o uso ou a geração de
substâncias tóxicas nocivas ao meio ambiente nos processos químicos, buscando a
promoção do desenvolvimento sustentável.1
Tendo em vista o emprego dos princípios da Química Verde, novas
metodologias envolvendo a síntese de iminas tem sido desenvolvidas. Assim,
Stefani e colaboradores obtiveram iminas (3) a partir de aldeídos (1) e aminas
primárias (2), utilizando irradiação de ultrassom como fonte energética, etanol como
solvente e SiO2 como agente secante, sendo que para cada 1,0 mmol dos reagentes
(aldeídos e aminas) utilizou-se 5,0 mmol de SiO2 (Esquema 6).13g
R
O
C
R
H2NR1
H
1
SiO2, EtOH
H
2
CH2
O
;
R=
CH2 ;
ON2
CH2
CH2
O
N
CH2
H2C
;
C2
CH2 ;
;
H2 C
;
MeO
.
OMe
R1=
R1
3
85-99%
;
O
;
C N
;
H2 C
;
H2C
.
H2C
Esquema 6
Uma variedade de aldeídos aromáticos e heteroaromáticos foi testada, com
grupos substituintes elétron-atratores ou elétron-doadores, e não foram observadas
grandes variações de rendimento. Esta metodologia contempla alguns princípios da
11
Química Verde, tais como economia atômica, minimização de resíduos e a
promoção da eficiência de energia.1
Outra forma bastante eficaz para a promoção da eficiência de energia é
através da utilização de irradiação de MO. Baseado na utilização desse recurso,
Varma e colaboradores desenvolveram uma nova metodologia para a síntese de
iminas sob condições livres de solvente e com o uso de argila montmorilonita K-10
como agente secante.13a As iminas (13) foram sintetizadas a partir da reação entre
diferentes aldeídos (1) com substituintes aromáticos e a anilina (2g). Nesta reação,
para cada 1,0 mmol de aldeído e 1,0 mmol da anilina foram adicionadas 20,0 mg da
argila K-10. A mistura foi irradiada por MO durante 3,0 minutos, atingindo
temperatura de 110 oC (Esquema 7).
R
NH2
C O
H
1
argila K-10
MO, 110 oC
3 min
OH
H
R C N
H
2g
R= C6H5; p-HOC6H4; o-HOC6H4; p-Me2NC6H4; p-MeOC6H4
R
-H2O
C N
H
13
95-98%
Esquema 7
Também utilizando MO, Gopalakrishnan e colaboradores realizaram um
estudo da síntese de iminas (3) em meio livre de solvente, tendo como agente
secante NaHSO4.SiO2.13b No procedimento realizado, misturou-se 1,0 mmol do
aldeído (1) com 1,0 mmol de NaHSO4.SiO2 em um recipiente, e após adicionou-se
1,0 mmol da amina (2). A mistura foi irradiada com MO (320 W, 50 – 66 oC) por um
período de tempo entre 40 e 90 segundos (Esquema 8).
12
R
O
C
H2NR
H
2
1
CH2 ;
R=
H3CO
H3CO
R 1=
H2C
CH2
HO
;
H 2C
OH
;
H 2C
NO2
;
NO2
CH2
CH2
; H3CO
OCH3
H 2C
H 2C
OCH3
;
H2C
Cl
; H 2C
Cl
Cl
; H2C
; H 2C
;
H3CO
CH2 ;
O
CH2
;
Me2N
CH2
;
C N
H
R1
3
90-98%
CH2
;
NO2
OCH3
;
CH2
CH2
;
O2N
R
NaHSO4.SiO2
MO, 50 - 66 oC
40 - 90 s
1
CH3
;
OCH3
Cl ; H C
2
Cl
H 2C
Esquema 8
Neste trabalho, somente aldeídos e aminas com presença de anel aromático
na estrutura foram utilizados. Variou-se a natureza dos substituintes ligados ao anel
aromático tanto dos aldeídos quanto das aminas, e não foram observadas
alterações significativas de rendimento.
Embora os autores tenham obtidos excelentes resultados para a síntese das
iminas com a utilização de NaHSO4.SiO2 sob irradiação de MO, o mesmo não foi
observado a temperatura ambiente. Neste caso, verificou-se a não formação do
produto desejado, fato que limita o uso desse agente secante a metodologias que
envolvam o emprego de fontes de aquecimento, como MO ou aquecimento
convencional.
Além das inúmeras possibilidades mencionadas empregando o uso de MO
na presença de agente secante, Paquin e colaboradores13c desenvolveram uma
metodologia onde a síntese das iminas (14) ocorreu sem a presença dessas
substâncias. Nesse estudo, a mistura de aldeídos aromáticos (15) e aminas (2) foi
aquecida sob MO (90 W, 100 oC) por 8,0 minutos (Esquema 9).
13
O
C
Ar
H
15
o
NH2R1 MO, 100 C, 8 min
-H2O
2
Ar
C N
H
R1
14
85-100%
Ar= Ph; Piperonila; 4-MeOC6H4; 4-ClC6H4; 4-NO2C6H4; 3,4,5-MeOC6H2;
3,4-MeOC6H3; 3,5-MeOC6H3; 4-OHC6H4.
R1= i -PrNH2; PrNH2; H2NCH2Ph.
Esquema 9
Para que ocorresse a formação das iminas, a água liberada foi removida do
meio reacional na forma de vapor em sistema aberto. Porém, a alta temperatura
(100 oC), necessária para promover a eliminação da água, inviabilizou a aplicação
dessa metodologia a aminas voláteis, como a metilamina (16). Para resolver esse
problema, os autores utilizaram argila de montmorilonita K-10 como agente secante,
em sistema fechado. Assim, para cada 10,0 mmol de aldeído (15) e 10,0 mmol da
metilamina (16), foram utilizados 3,0 gramas de argila K-10, e a mistura foi irradiada
com MO por 10 minutos, atingindo a temperatura de 120 oC (Esquema 10).
Ar
O
C
H
15
H2N CH3
Argila K-10
MO, 120 oC, 10 min
16
Ar
C N CH3
H
17
48-73%
Ar= Ph; 4-MeOC6H4; 4-ClC6H4; 4-NO2C6H4.
Esquema 10
1.1.2. Reatividade do grupamento imino
As iminas são espécies bastante reativas, devido ao caráter heteropolar do
grupo imino (Figura 7), que favorece a adição de reagentes nucleofílicos. Esta
propriedade faz com que elas sejam utilizadas como intermediários químicos em
diversas reações.15a
δ+ δ−
C N
Figura 7. Caráter heteropolar do grupo imino.
14
As iminas podem sofrer, entre outras, reações de redução,15 de adição
nucleofílica16 e também podem ser utilizadas como dienófilos ou azadienos em
reações imino-Diels-Alder.17
1.1.2.1. Redução de iminas
A redução de iminas é uma reação bastante empregada em síntese
orgânica. Sua importância está ligada ao fato de que as aminas secundárias,
produtos da reação, são compostos de interesse para a indústria farmacêutica e
agrícola.15b
Como visto anteriormente, as iminas (5) são sintetizadas a partir da
condensação de compostos carbonílicos (8) com aminas primárias (2).10a Numa
reação de redução para obtenção de aminas secundárias (18), as iminas poderão
ser utilizadas isoladas ou como intermediários da reação. Quando a reação de
redução ocorre a partir de iminas isoladas, temos uma aminação redutiva indireta. Já
a reação a partir de aminas e compostos carbonílicos, com a formação da imina ou
do intermediário íon imônio in situ, seguida de redução é conhecida como aminação
redutiva direta (Esquema 11).15c
1. Síntese de iminas
R
R2
O
R
C
8
2
R
C N 1
R
5
H2NR1
3. Aminação redutiva
indireta
2
2. Aminação redutiva
direta
R
CH NH
R2
R1
18
Esquema 11
Os principais agentes redutores utilizados nesse tipo de síntese são os
hidretos metálicos.15d Alguns exemplos descritos na literatura relatam o uso de
LiAlH4,15e Bu2SnClH,15f RuHCl(PPh3)3,15g CaH2/ZnX2,15h Silano/MoO2Cl2,15i NaBH415a,j
e NaBH4/alumina,15k sob diferentes condições reacionais.
15
O NaBH4 é um dos agentes redutores mais comumente empregado nesse
tipo de síntese. Em trabalho realizado por Echevarria e colaboradores, as aminas
secundárias (19) foram obtidas através da reação de redução das iminas (20)
previamente isoladas, pela presença de NaBH4 (2,0 mmol), em etanol e sob refluxo,
durante um período de 3,0 horas para iminas com substituintes doadores de elétrons
e 6,0 horas para aquelas que apresentavam substituintes retiradores de elétrons
(Esquema 12).15a
H
NaBH4
Etanol, Refluxo
3-6h
N
X
N
H
X
20
19
85-98%
X = H, CH3, N(CH3)2, OCH3, Br, CN, NO2
Esquema 12
De acordo com os autores, a maior reatividade de iminas com grupos
substituintes doadores de elétrons deve-se ao caráter mais eletrofílico do carbono
imínico, o qual apresenta menores valores de carga e densidade eletrônica se
comparado com as iminas que apresentam substituintes elétron-retiradores. Este
resultado está de acordo com o mecanismo da reação, pois a adição de hidreto, que
ocorre na etapa lenta, é mais eficiente em centros eletrofílicos com menor densidade
eletrônica (Esquema 13).15a
H
H
N
Na+BH4-
Na+
N
X
X
20
H
H
Na+
H
N
O
H
X
B
H
H
NaH2BO3
N
H
19
X
Esquema 13
16
Empregando a filosofia da Química Verde, Kazemi e colaboradores
desenvolveram um trabalho de aminação redutiva indireta para as iminas (21),
obtendo as correspondentes aminas secundárias (22), através da utilização de
NaBH4/Al2O3 em meio livre de solvente.15k O suporte sólido NaBH4/Al2O3 foi
preparado através da simples mistura de Al2O3 (1,4 gramas; aproximadamente 14,0
mmol) e NaBH4 (0,114 gramas; 3,0 mmol) em um recipiente, onde adicionou-se 1,0
mmol da correspondente imina juntamente com 5 gotas de metanol. As aminas
secundárias foram obtidas após 5,0 minutos sob maceração a temperatura ambiente
(Esquema 14).
Ar
C N
H
Ar1
21
Ar=
C
Ar
CH NH
Maceração, t.a. H
Ar1
5 min
22
80-98%
NaBH4/Al2O3
C ; Cl
;
C ;
NC
Ar1=
C
;C
O2N
Br ; C
C;
C
OH
CH3
Esquema 14
Varala e colaboradores realizaram a redução in situ das iminas geradas a
partir de aldeídos e aminas, utilizando como agente redutor um sistema formado por
NaBH4/InCl3.15l O procedimento de aminação redutiva direta utilizou uma solução
formada por benzaldeído (1d) (1,0 mmol) e anilina (2g) (1,0 mmol) em acetonitrila
(2,0 mL), onde se adicionou uma mistura de InCl3 (0,135 mmol) e NaBH4 (1,5 mmol)
em 2,0 mL de acetonitrila. Os reagentes foram colocados sob agitação em
temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos, obtendo-se a
correspondente amina (4f) (Esquema 15).
CHO
NH2 NaBH /InCl
4
3
CH3CN, t.a.
30 min
1d
2g
N
H
4f
90%
Esquema 15
17
Esse procedimento foi estendido a outros compostos carbonílicos e aminas
primárias, e as respectivas aminas secundárias foram obtidas após período que
variou entre 15 e 60 minutos, com rendimentos de 40 a 92%.
1.1.2.2. Reações de adição nucleofílica
As iminas são espécies químicas suscetíveis à adição de reagentes
nucleofílicos e essa adição pode ser do tipo 1,2-, diretamente ao carbono imínico, ou
1,4-, onde a adição se dá no carbono α ao carbono imínico.
Assim, a geração de aminas pela adição de nucleófilos 1,2- ao grupo imino
(C=N) tem sido estudada.16 A estratégia mais utilizada para a síntese de aminas via
adição 1,2- é o ataque nucleofílico de reagentes organometálicos. No trabalho
realizado por Takahashi e colaboradores, as iminas (23) foram obtidas pela
condensação do (S)-valinol (24) com os correspondentes aldeídos.18 Após, foi
realizado o estudo da reação com a adição de cloreto de benzilmagnésio e de
benzillítio, onde foi observada a adição nucleofílica pela formação das aminas (25)
(Esquema 16).
H3C
CH3
OH
H2N
H3C
RCHO
73-90%
OH
N
R
24
CH3
H
H3C
R M
THF, 40 ºC (M=MgCl)
Et2O, t.a. (M=Li)
23
CH3
2
OH
HN
R
R2
25
35-90%
R = C6H5, 4-MeOC6H4;
R2 = C7H7
Esquema 16
Já Chao-Jun Li e colaboradores desenvolveram um método de adição 1,2de cicloalcanos a iminas, mediada por peróxidos.19 Inicialmente, reagiu-se o (E)-Nbenzilidenobenzenamina (26) com ciclooctano (27), e diferentes peróxidos foram
testados. O melhor resultado foi obtido quando se utilizou o peróxido de tert-butila
durante 15,0 horas a temperatura de 135 oC, com rendimento de 96% para a
formação da amina (28) (Esquema 17).
18
Ph
N
C
Ph
Ph
15 h, 135 oC
26
Ph
N
O O
27
28
96%
Esquema 17
Iminas com diferentes grupos elétron-doadores ou elétron-retiradores foram
testados e os rendimentos variaram entre 53 e 84%. Porém, quando ocorreu a
modificação do cicloalcano, o rendimento diminuiu, chegando a 37% com a
utilização de ciclopentano, devido ao seu baixo ponto de ebulição.
Além da adição 1,2-, é possível realizar a adição 1,4- de Michael, onde
reações via iminas quirais são exemplos, da também conhecida, “alquilação
desracemizante”. Este tipo de reação está fundamentada na adição conjugada de
iminas quirais a alquenos eletronicamente deficientes.20
Iminas quirais (29) obtidas a partir de cetonas cíclicas 2-substituídas (30) e
da 1-feniletilamina opticamente ativa (31) reagem sob condições neutras, com
aceptores de Michael (32) produzindo adutos, como o composto (33). A hidrólise
destes adutos conduz a cetonas cíclicas 2,2-dissubstituídas (34) com recuperação
do auxiliar quiral (31) (Esquema 18).21
C6H5
O
R
(rac)-30
-H2O
H
N
C6H5
H
NH2
(R)-31
GRE
32
C6H5
H
R
29
N
R
GRE
33
H3O+
O
GRE=Grupo Retirador de Elétrons
R
GRE
34
C6H5
H
NH2
(R)-31
Esquema 18
19
Em geral, esta adição de Michael apresenta alta regiosseletividade, de forma
que a alquilação ocorre, predominantemente, na posição α mais substituída da
imina, ou seja, é uma adição do tipo 1,4- e não ocorre no carbono imínico. A razão
se encontra no equilíbrio tautomérico entre imina quiral (29) e as duas enaminas
secundárias (35) e (36) representadas pelos seus confômeros mais estáveis
(Esquema 19). Na enamina mais substituída (35), a ligação N-H está sin à ligação
dupla da enamina e, consequentemente, a transferência interna e concertada do
hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio à posição α-GRE do alqueno eletrofílico é
facilitada. Entretanto, na enamina menos substituída (36) esta transferência
concertada não ocorre devido à geometria da ligação N-H estar anti à ligação dupla
desta enamina.
C6H5
H
C6H5
H
NH
C6H5
R
35
H
N
NH
R
29
R
36
Esquema 19
Portanto, a adição dessas iminas a alquenos eletrofílicos se dá por
aproximação endo – sin entre as espécies reagentes, onde há transferência
concertada do próton do nitrogênio da enamina secundária ao aceptor de
Michael.21,22
1.1.2.3. Reação imino Diels-Alder
As iminas podem ainda estar envolvidas em reações imino-Diels-Alder, as
quais representam uma das principais ferramentas na síntese de heterociclos
presentes em produtos naturais.17 Os produtos são obtidos nas reações de
cicloadição com iminas ativadas. Entre os métodos existentes, o mais comum
envolve uma imina como dienófilo ou como dieno na forma de 1-azadienos e 2azadienos (Esquema 20).
20
N
R
N
N
N
R
R
R
Imina = Dienófilo
Imina = 1-azadieno
N
N
Imina = 2-azadieno
Esquema 20
Em 2007, Menéndez e colaboradores apresentaram a primeira aplicação de
cicloadição entre iminas aromáticas (37) e 1-azadienos (dimetilidrazonametacroleína
(38)), onde a imina age como um dieno e a dupla ligação (C=C) do azadieno se
comporta como um dienófilo (Esquema 21).23
N(CH3)2
N
H3C
CH2
(H3C)2N
38
InCl3
CH3CN, t. a.
R2
R
CH3
R2
R1
N
1
N
N
H H
R3
39
R3
37
Esquema 21
As hidrazonas α,β-insaturadas são conhecidas por se comportarem como
dienos em reações hetero-Diels-Alder.20 Devido ao efeito elétron-retirador do átomo
de nitrogênio, a dupla ligação (C=C) do 1-azadieno pode ser considerada como
alqueno pobre de elétrons. No entanto, a introdução de grupos elétron-doadores,
como o dimetilamino, inverte esta situação e permite o uso de hidrazonas α,βinsaturadas como dienófilos em condições normais de reações de Diels-Alder
(Esquema 22). Para tal transformação, os autores utilizaram 10% de tricloreto de
Índio
(InCl3)
como
catalisador,
onde
obtiveram
uma
série
de
1,2,3,4-
tetraidroquinolinas (39).
21
N(CH3)2
N
H3C
CH2
R2
R2
N
R1
N
In(III)
R1
3
R
R3
- In(III)
(H3C)2N
2
R
(H3C)2N
N
N
H
N
CH3
1
R
R3
2
R
H
H
N
CH3
R1
R3
H
39
Esquema 22
1.1.3. Importância biológica e farmacológica de iminas e aminas
secundárias
Inúmeros estudos constataram, em compostos com o grupo imino (C=N),
significativa atividade biológica e farmacológica.8 Os principais relatos referem-se à
atividade antifúngica,8c,f-i antibacteriana,8c-i antitumoral8a-b e antiinflamatória.8j,k
Sinha e colaboradores sintetizaram várias iminas (Figura 8), as quais foram
submetidas a testes de atividade biológica.8c Os compostos testados apresentaram
bons resultados contra as bactérias Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus e
Pseudomonas fluorescence e contra os fungos Aspergillus niger e Candida albicans
(Tabela 2).
22
HO
HO
HN
HN
O
N
HO
O
N
HN
O
OH
HO
40
HO O
S
O
O
42
41
H
N
OH
O
NH
N
N
N
NH
43
44
HO
O
N
O
OH
N
NH
45
Figura 8. Iminas com atividade biológica contra fungos e bactérias.
Tabela 2. Resultados de MIC obtidos frente alguns dos microorganismos testados
(em µg/mL).
Composto
Bacillus
subtilis
Pseudomonas
fluorescense
Staphylococcus
aureus
Aspergillus
niger
Candida
albicans
40
41
42
43
44
45
18,4
48,2
35,1
11,3
42,5
15,5
15,8
5,7
3,8
19,3
38,1
21,6
35,9
19,2
3,4
18,5
16,8
>50
>50
>50
47,5
17,8
>50
21,3
28,4
12,5
>50
11,9
26,8
15,9
Vicini e colaboradores estudaram a atividade antiproliferativa de diversas
iminas.8a Dos estudos realizados, as iminas 46a-i (Figura 9) apresentaram
resultados significativos contra a proliferação de células leucêmicas, melanoma e
células de adenocarcinoma mamário.
R3
N
S
46
N CHR2
46a R2= 3-ClC6H4; R3= H;
46b R2= 4-OCH3C6H4; R3= H;
46c R2= 2-OH, 3-OCH3C6H3; R3= H;
46d R2= 4-OH, 3-OCH3C6H3; R3= H;
46e R2= 5-NO2 - 2-Furanila; R3= H;
46f R2= 2-OHC6H5; R3= CH3;
46g R2= 2-ClC6H4; R3= CH3;
46h R2= 3-ClC6H4; R3= CH3;
46i R2= 4-OCH3C6H4R3= CH3.
Figura 9. Iminas com atividade antiproliferativa.
23
Geronikaki e colaboradores desenvolveram uma série de iminas com o intuito
de pesquisar sua atividade antiinflamatória.8k Essa propriedade farmacológica foi
testada em ensaios com ratos que apresentavam edema de pata induzido, como
modelo de inflamação aguda. As iminas 47a-d e 48a-b (Figura 10) apresentaram
atividade antiinflamatória como resultado da inibição da síntese de prostaglandinas.
A imina 47a teve o melhor resultado, com diminuição de 75% do edema, enquanto
que as demais produziram redução de aproximadamente 56,1% do processo
edematoso.
R3
N
S
N C
H
OH
H3C(H2C)3
S
R4
47
R3
N
N C
H
OH
R4
48
48a R3= H; R4= H
48b R3= H; R4= OCH3
47a R3= I; R4= H;
47b R3= H; R4= OCH3;
47c R3= Br; R4= OCH3;
47d R3= OCH3; R4= OCH3.
Figura 10. Iminas com atividade antiinflamatória.
Ainda, as iminas apresentam papel importante como intermediários na síntese
de moléculas ou grupamentos funcionais que apresentam comprovada atividade
biológica e farmacológica. Por exemplo, o anel β-lactâmico, estrutura que dá nome a
um grupo de antibióticos bastante utilizados na terapêutica - tais como a penicilina pode ser sintetizado a partir de uma reação envolvendo iminas como intermediário
sintético. Assim, numa reação de cicloadição [2+2] do ceteno (49) com a imina (50),
foi obtido o penam (51), um análogo da Penicilina V (52) (Esquema 23).24
Ph
O
O
N
S
O
N
O
O
Et3N
N
O
Cl
50
CO2Me
O
C O
H
N
OMe O
O
Ph
S
PhO
O
N
51
H
N
CO2Me
O
Ph
S
N
O
49
O
Ph
N
CO2Me
S
N
52
CO2K
Esquema 23
24
Além das iminas, as aminas secundárias, sintetizadas, entre outras maneiras,
através de uma reação de redução de iminas, apresentam importante aplicação
farmacológica e na agricultura.3,9,15
Assim, Srivastava e colaboradores sintetizaram algumas aminas secundárias,
e estudaram a atividade antifilarial desses compostos contra Acanthocheilonema
viteae.9e O estudo foi realizado in vivo, em roedores da espécie Mastomys coucha,
os quais foram submetidos a 200 mg/Kg de substância, via oral, durante 5 dias. O
composto N-hexilcicloexilamina (53) (Figura 11) apresentou 100% de atividade
antifilaricida contra as macrofilárias (formas adultas) de A. viteae.
HN
53
Figura 11. N-hexilcicloexilamina.
Em 1973, Wright e colaboradores estudaram a atividade de vários derivados
de citronelilaminas como hormônio juvenil contra as pupas de moscas de estábulos
(Stomoxys calcitrans) e moscas comuns (Musca domestica). Eles verificaram que o
composto 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina (4b) (Figura 12), apresentou
alta atividade, inibindo o desenvolvimento de insetos jovens e, portanto,
caracterizando-se como um análogo do hormônio juvenil contra estes insetos.3
N
H
4b
Figura 12. 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina.
25
1.2. Uso do citronelal em síntese orgânica
Os óleos essenciais são substâncias que apresentam ampla variedade de
compostos (terpenos e terpenóides) que podem ser utilizados como matéria-prima
em síntese orgânica, levando à obtenção de compostos com possível atividade
biológica. Um exemplo é o óleo essencial de citronela (Cymbopogon nardus (L)
Rendle), que apresenta o composto (R)-citronelal (1a) (3,7-dimetil-6-octenal, Figura
13), um monoterpeno predominantemente formado pelo metabolismo secundário
das plantas.25
CHO
1a
Figura 13. (R)-citronelal (3,7-dimetil-6-octenal).
O citronelal está presente em mais de 50 tipos de óleos essenciais, e sua
concentração e estereoquímica variam de acordo com a natureza da planta. O óleo
essencial de citronela (Cymbopogon nardus (L) Rendle) apresenta apenas o isômero
R, o qual pode ser isolado através de um sistema de destilação sob pressão
reduzida ou por extração. A produção anual de óleo de citronela, que contém
40 - 51% de (R)-citronelal, é de cerca de 2300 toneladas.2
O uso do citronelal em síntese orgânica contempla vários princípios da
Química Verde. Ele é obtido a partir de fontes de matérias-prima renováveis, é uma
substância biodegradável e apresenta baixa toxicidade. Ainda, é um reagente muito
versátil, que pode ser utilizado com eficiência para introduzir um novo centro
estereogênico em estruturas mais complexas.2
Além de seu uso na indústria de fragrâncias, o citronelal é utilizado como
intermediário em síntese de diversos terpenos naturais como o 1-mentol (54) e αtocoferol (55) (Figura 14).26 Alguns trabalhos descrevem a biotransformação do
citronelal em compostos de aplicação industrial,25 assim como no metabolismo de
organismos vivos.27
26
CH3
HO
OH
CH3
H3C
O
CH3
54
CH3
CH3
CH3
CH3
55
Figura 14. Terpenos naturais que podem ser sintetizados a partir do citronelal.
1.2.1. Condensação do (R)-citronelal com aminas
A reação de condensação do (R)-citronelal (1a) com aminas primárias
permite a obtenção de (R)-citroneliliminas, as quais podem ser isoladas ou geradas
in situ. A presença de uma ligação dupla na cadeia do (R)-citronelal permite que as
citroneliliminas
sofram
diferentes
transformações.
A
reatividade
das
N-arilcitroneliliminas já foi amplamente estudada.2,7,28-31 Estas sofrem reação iminoDiels-Alder intramolecular levando à formação de octaidroacridinas. Entretanto, há
apenas um trabalho que descreve a reatividade das N-alquicitroneliliminas alifáticas
que sofrem ene-ciclização, levando à formação de aminas cíclicas quirais.32
1.2.1.1. Síntese de octaidroacridinas
As octaidroacridinas (56) e (57) são uma classe de compostos com
propriedades farmacológicas muito interessantes, atuando como antidepressivos,
agentes anticolinesterase, sedativo,33 além de inibidor das secreções do ácido
gástrico.34 Uma síntese eficiente delas é a partir da condensação do (R)-citronelal
(1a) com N-arilaminas (58) (Esquema 24).7 Esta é uma reação imino-Diels-Alder
catalisada por ácido de Lewis, que se complexa com o par de elétrons do nitrogênio
do intermediário imina (59), possibilitando a hetero-ciclização em uma só etapa de
reação. Este tipo de reação possui uma grande economia atômica, com altos
rendimentos e grande estereosseletividade.7
27
R1
NH2
R
CHO
R
R1
1a
59
58
H
R1
H
R1
N
H
H
R
N
N
H
H
57
R
56
Esquema 24
Essa transformação pode ser catalisada por SnCl4,7b, Cr(CO)3,35 peneira
molecular,36 BiCl3,37 TiCl3,38 Yb(OTF)3.39 Recentemente, Jacob e colaboradores
descreveram uma metodologia muito simples e ambientalmente correta para a
preparação de octaidroacridinas (56) e (57).7a Esta metodologia realiza a reação
imino-Diels-Alder do (R)-citronelal (1a) e aminas (58) na presença de SiO2/ZnCl2
(10%) como catalisador, sob condições livres de solvente e MO. A reação ocorre de
forma fácil, limpa e altamente seletiva, com resultados comparados aos obtidos por
métodos convencionais. Este protocolo verde também foi aplicado para a reação
entre anilina (2g) e óleo essencial bruto de citronela (contendo 40 a 51% de (R)citronelal). O produto foi obtido com 79% de rendimento junto com geraniol,
citronelol, acetato de geraniol e outros constituintes do óleo que não sofreram
modificações.
Já Lenardão e colaboradores desenvolveram uma metodologia para a
preparação de octaidroacridinas (60) utilizando como catalisador um líquido iônico
de selênio, a temperatura ambiente ou sob MO (Esquema 25).7c Essa metodologia
se mostrou eficiente devido a alta estabilidade, a facilidade na preparação e a baixa
viscosidade desse líquido iônico.
NH2
CHO
R
1a
BF4-
C4H9 SeH C2H5
C6H5
sal de selenônio (5 mol %)
t.a. ou MO (548W)
61
R
H
N
H
H
60
Esquema 25
28
1.2.1.2. Síntese de benzimidazóis
Os benzimidazóis constituem uma classe de compostos de grande
importância
na
química
medicinal.
Eles
apresentam
variadas
atividades
farmacológicas, tais como anti-histamínicos,40 anti-ulcerativos,41 antialérgicos42 e
antipiréticos.43 Jacob e colaboradores sintetizaram benzimidazóis 1,2-dissubstituídos
(62) a partir da condensação do orto-fenilenodiamino (63) com (R)-citronelal (1a).44
Para isso, utilizou-se como catalisador uma mistura de SiO2/ZnCl2 (25%). A reação
ocorreu tanto a temperatura ambiente como através de MO, e o rendimento máximo
alcançado foi de 92% (Esquema 26).
NH2
CHO
SiO2/ZnCl2 (25%)
t.a. ou MO
NH2
63
N
N
62
92%
1a
Esquema 26
1.2.1.3. Síntese e ciclização de citroneliliminas
Lachat e colaboradores realizaram a síntese da N-arilcitroneliliminas a partir
de uma solução de 1,0 mmol de anilina em 10 mL de pentano seguida da adição de
1,0 mmol de (R)-citronelal (1a) e peneira molecular de 4 A°. A mistura foi mantida
sob agitação a temperatura ambiente over night e depois filtrada via celite.7b Foi
observado que a reação é fortemente dependente do tipo de peneira molecular
utilizada. Quando foi utilizada peneira molecular pulverizada, houve formação das
iminas puras com rendimentos quantitativos, após 15 minutos. Estas iminas foram
utilizadas para a síntese das octaidroacridinas correspondentes, conforme descrita
no Esquema 24 (página 28). Da mesma forma, Demailly e Solladie reagiram (R)citronelal (1a) com benzilamina (2f), utilizando benzeno como solvente e peneira
molecular e obtiveram a N-benzilcitronelilimina (3f).32 Essa imina foi utilizada como
intermediário na reação de ene-ciclização, realizada sob agitação durante 24 horas
29
na presença de SnCl4, obtendo-se a amina secundária cíclica (64) com 75% de
rendimento (Esquema 27).
NH2
CHO
2f
1a
Pen. molec. 4 Ao
SnCl4
N CH2 C6H5 24h, t.a.
Benzeno/Pentano
15min., t.a.
R
3f
N CH2 C6H5
H
64
75%
Esquema 27
30
Capítulo 2
Apresentação e Discussão dos Resultados
31
O foco de todo o trabalho do nosso grupo de pesquisa está baseado nos
princípios da Química Verde. Destaca-se a utilização de matéria-prima proveniente
de fontes naturais renováveis, o uso de suportes sólidos recicláveis, reações
realizadas em meio livre de solvente e a promoção da eficiência de energia através
da utilização de fontes de energia não-clássicas como MO. Dessa forma,
procuramos desenvolver uma metodologia simples, limpa e rápida para a síntese de
citroneliliminas a partir do (R)-citronelal, e aplicar na obtenção de citronelilaminas.
Os resultados obtidos nesse estudo serão apresentados e discutidos a seguir.
2.1. Síntese de iminas a partir da condensação do (R)-citronelal e outros
aldeídos com aminas primárias
2.1.1. Otimização das condições reacionais através do estudo da
condensação do (R)-citronelal com a N-butilamina
Para determinar as melhores condições reacionais de obtenção das
N-alquilcitroneliliminas, foram escolhidos como materiais de partida o (R)-citronelal
(1a) e a N-butilamina (2a). De modo a acompanhar as reações por CCD, foi obtido a
amostra padrão de N-butilcitronelilimina (3a) através de metodologia descrita na
literatura.7b Dessa forma, uma mistura contendo 1a (0,154 gramas; 1,0 mmol) e 2a
(0,073 gramas; 1,0 mmol) foi deixada agitar em hexano e sob peneira molecular 4 A°
a temperatura ambiente over night e o rendimento obtido foi de 69% (Esquema 28).
CHO
H2N
2a
Pen. molec. 4 Ao
Hexano
t.a. over night
N
3a
69%
1a
Esquema 28
Várias metodologias descritas na literatura, para a síntese de iminas,
utilizam agentes secantes para remoção da água formada como subproduto na
reação, deslocando o equilíbrio no sentido de formação das iminas.11 Reproduzimos
a metodologia de Texier-Boullet,11d onde usou-se 5,0 mmol de Al2O3 para cada 1,0
32
mmol de 1a e 1,0 mmol de 2a. Porém, a grande quantidade de Al2O3 em meio livre
de solvente tornou a reação inviável, pois o sistema de agitação magnética não foi
suficiente para promover uma homogeneização que permitisse a interação dos
reagentes, não ocorrendo a formação da N-butilcitronelilimina (3a).
Assim como no estudo de Texier-Boullet, as outras metodologias descritas
também utilizam grande quantidade de agentes secantes, o que inviabiliza a
aplicação em grande escala. A grande quantidade de agente secante é necessária
porque estes compostos são utilizados sem tratamento prévio de secagem, o que
diminui muito sua capacidade de remoção da água.
Desta forma, estudamos a utilização dos agentes secantes descritos na
literatura (Tabela 3) para a síntese de iminas, realizando previamente, um
tratamento de secagem. Assim, estes sólidos foram mantidos em forno elétrico a
250°C por 3h e depois armazenados em um dessecador. Então, uma mistura
contendo (R)-citronelal (1a) (0,154 g; 1,0 mmol), N-butilamina (2a) (0,073 g; 1,0
mmol) e 1,0 mmol de agente secante foi mantida sob agitação a temperatura
ambiente, por período de 1,5 a 15 horas (Esquema 29). As reações foram
acompanhadas por CCD e o tempo reacional foi determinado quando se verificou o
consumo total do (R)-citronelal.
CHO
Agente secante
1,5 - 15 h, t.a.
H2N
2a
N
3a
1a
Esquema 29
Tabela 3. Obtenção da N-butilcitronelilimina utilizando diferentes agentes secantes.
Linha
Agentes secantes
Tempo (h)
Rendimento (%)
1
Al2O3
6,0
95
2
Na2SO4
4,5
93
3
CaSO4
5,0
89
4
K2CO3
6,0
91
5
CuSO4
1,5
75
6
MgSO4
5,5
79
7
CaCl2
15,0
81
8
SiO2
7,0
70
33
Como se observa na Tabela 3, todos os agentes secantes utilizados
apresentaram resultados satisfatórios para a síntese de 3a com a utilização de
apenas 1,0 mmol. Os melhores resultados foram obtidos com a utilização dos
agentes secantes anidros Na2SO4, K2CO3 e CaSO4 (Linhas 2, 3 e 4). Entretanto, o
maior rendimento foi obtido com Al2O3 anidra (Linha 1), onde 95% do produto 3a foi
isolado após 6,0 horas de reação. Comparando com o trabalho desenvolvido por
Texier-Boullet,11d observou-se que um simples tratamento prévio de secagem
permitiu reduzir a utilização de 4,0 mmol de Al2O3, alterando a proporção
aldeído:amina:Al2O3 de 1:1:5, para 1:1:1 equivalentes. O tempo reacional foi
semelhante ao obtido por Texier-Boullet quando utilizaram aldeídos e aminas
alifáticos (7,0 horas) e o rendimento foi superior ao obtido por eles (90%). Estes
resultados mostraram o sucesso do tratamento de secagem na diminuição da
quantidade de agente secante necessários para remover a água formada na reação.
Após ser isolada, a N-butilcitronelilimina (3a) obtida foi analisada por
RMN 1H, RMN
13
C e IV. No espectro de RMN 1H (Figura 15) podemos observar em
7,63 ppm a presença de um tripleto de tripletos com J = 5,2 e 1,2 Hz, referente ao
hidrogênio ligado ao C8 (carbono imínico). O hidrogênio ligado ao C3 (carbono
vinílico) aparece na forma de um multipleto na região de 5,07-5,15 ppm. Em 3,36
ppm há um tripleto com J = 6,8 Hz referente aos hidrogênios ligados ao C11
adjacente ao grupo imino na cadeia da butila.
9
10
11
4
6 8N
1 2 3
7
5
3.400
5.150
7.50
7.00
14
3.350
5.100
7.640
12
13
7.630
5.050
7.620
6.50
7.610
6.00
7.600
5.50
5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
1
Figura 15. Espectro de RMN H do composto 3a em CDCl3 a 400MHz.
34
O espectro de RMN 13C (Figura 16) mostra a presença de um pico em 164,1
ppm, referente ao carbono imínico (C8), um pico em 131,1 ppm e outro em 124,3
ppm referentes aos carbonos vinílicos C2 e C3, respectivamente, e um pico em 60,9
ppm referente ao C11, vizinho do nitrogênio imínico.
9
10
11
4
6 8N
1 2 3
7
5
160
150
140
130
120
110
100
13
12
90
14
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Figura 16. Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100MHz.
A análise no IV (Figura 17) mostra a presença da banda em 1668,4 cm-1
característica da deformação axial da ligação C=N de iminas alifáticas. A ausência
de bandas na região de 3300 a 3400 cm-1 de deformação axial de ligação N-H e em
1650 cm-1 característica de deformação axial de C=N-H indicam que não ocorreu
tautomerização e, portanto, não houve formação da enamina correspondente.
105
%T
90
1114,86
827,46
75
60
45
2958,80
2927,94
2918,30
2872,01
2860,43
1668,43
1456,26
15
1377,17
30
0
11 13
4
6 8N
1 2 3
7
5
12 14
-15
3600
3200
Amostra líquida C57P
2800
10
9
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Figura 17. Espectro de infravermelho do composto 3a.
35
Uma vez confirmada a formação da imina 3a sob temperatura ambiente, foi
realizado um estudo da reação sob aquecimento convencional, visando a diminuição
do tempo reacional. Tendo em vista que os melhores resultados da síntese de 3a
sob temperatura ambiente foram obtidos com Al2O3 e Na2SO4, esses dois agentes
secantes foram utilizados para as reações sob aquecimento convencional. As
mesmas quantidades de reagentes e agentes secantes foram mantidas e colocadas
sob aquecimento em banho de óleo e com agitação magnética.
Com a utilização de Al2O3, sob aquecimento de 45
o
C, não ocorreu
diminuição do tempo reacional (6,0 horas), e o rendimento manteve-se o mesmo que
a temperatura ambiente (95%). Da mesma forma, com Na2SO4 a 45 oC, o tempo da
reação não diminuiu e o rendimento manteve-se inalterado (93% após 4,5 horas).
Ao elevar a temperatura da reação para 60 oC, com Al2O3, observou-se, por
CCD, que após 2,0 horas ocorreu o consumo total do (R)-citronelal e a formação do
produto 3a com 94% de rendimento (Esquema 30).
CHO
Al2O3
2 h, 60 oC
H2N
2a
N
3a
94%
1a
Esquema 30
Diferentemente
do
observado
na
reação
utilizando
Al2O3,
com
o
aquecimento a 60 oC a reação que utilizou Na2SO4 levou a formação de uma mistura
entre a imina 3a e seu tautômero enamina (65) (Esquema 31).
CHO
Na2SO4
H2 N
2a
1a
2 h, 60 oC
N
3a
N
H
65
Esquema 31
Esta constatação foi verificada através da análise do espectro no IV do
produto obtido. Observou-se que, além da banda característica da deformação axial
do grupo imino (C=N) em 1668,43 cm-1, também havia a presença da banda
36
característica da deformação axial do grupo enamina (C=C-NH) em 1643,42 cm-1
(Figura 18). A presença da banda de deformação axial do grupo N-H em 3400 cm-1
confirma a tautomerização. Este resultado está coerente com o fato de que iminas
derivadas de aldeídos que possuem hidrogênios ácidos α ao grupo imino, podem
sofrer tautomerização na presença de agentes secantes com caráter ácido, levando
a um equilíbrio entre as duas formas.14
105
%T
90
1112,93
827,46
75
2956,87
2926,01
2872,01
2860,43
30
1456,26
1668,43
45
1375,25
1643,35
60
15
3600
C30B
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Figura 18. Espectro de infravermelho da mistura imina-enamina.
Como o uso de Al2O3 anidra levou a um melhor resultado tanto a
temperatura ambiente quanto sob aquecimento convencional, optou-se por utilizar
este agente secante para os estudos seguintes. Assim, foi estudada a influência da
quantidade de Al2O3 no rendimento da reação (Tabela 4). Para isso, manteve-se a
quantidade dos reagentes e variou-se apenas a quantidade de Al2O3 anidra. A
reação foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 6,0 horas. Foi possível
observar que a diminuição da quantidade de Al2O3 para 0,5 mmol levou à diminuição
do rendimento de 3a para 85% (Linha 1). Por outro lado, o aumento da quantidade
de Al2O3 não alterou o rendimento final (Linhas 3 e 4).
37
Tabela 4. Efeito da variação na quantidade de Al2O3 no rendimento da reação.
Linha
Catalisador
Quantidade (mmol)
Rendimento (%)
1
Al2O3
0,5
85
2
Al2O3
1,0
95
3
Al2O3
1,5
95
4
Al2O3
2,0
95
Esses resultados mostram que Al2O3 é um eficiente agente secante, sendo
que 1,0 mmol foram suficientes para remover a água formada durante a reação. Isso
favoreceu o deslocamento do equilíbrio reacional no sentido de formação da imina
3a, obtendo excelente rendimento final.
Com o objetivo de reduzir ainda mais o tempo reacional, foi realizado um
estudo utilizando aquecimento por MO. Inicialmente, foi utilizado um forno de MO
doméstico, calibrado conforme procedimento experimental (Item 3.2.3; página 62).
Para que a reação atingisse a temperatura de 60 oC, a mesma temperatura do
estudo com aquecimento convencional, foi necessário a utilização de uma potência
de 400 W. Desta forma, a mistura de 1,0 mmol de (R)-citronelal (1a), 1,0 mmol de
N-butilamina (2a) e 1,0 mmol de Al2O3 anidra foi colocada em MO doméstico durante
1,5 minutos na potência de 400 W e a formação de 3a se deu com 95% de
rendimento (Esquema 32).
CHO
H2N
2a
1a
Al2O3 Anidra
MO Doméstico
60oC (400 W)
1,5 min.
N
3a
95%
Esquema 32
Um resultado similar foi obtido quando a reação foi realizada em forno de MO
científico. A mistura de 1,0 mmol de 1a, 1,0 mmol de 2a e 1,0 mmol de Al2O3 anidra
foi colocada em um tubo selado de 10,0 mL, o qual foi submetido a MO científico
(200 W) na temperatura de 60 oC, com agitação e pressão não-invasiva por 2,0
minutos. O produto 3a foi obtido com rendimento de 93% (Esquema 33).
38
CHO
Al2O3 Anidra
H2N
MO Científico
60 oC (200 W)
2,0 min.
2a
1a
N
3a
a
93
3%
Esquema 33
Outro estudo realizado neste trabalho, visando minimizar a formação de
resíduos, foi do reaproveitamento da Al2O3 utilizada
zada nas reações (Figura 19). Após a
reação, a Al2O3 foi separada do produto por filtração, ficando retida no papel filtro.
Essa Al2O3 foi submetida a uma simples lavagem com acetato de etila para retirada
de impurezas provenientes da reação, e posteriormente colocada em forno elétrico
para evaporação do solvente (Ítem
(
3.10; página 67).
100
80
60
Rendimento (%)
95
40
90
81
69
20
0
0
1°Ciclo
2°Ciclo
3°Ciclo
4°Ciclo
5°Ciclo
Figura 19.
1 Reaproveitamento da Al2O3.
Conforme figura 19,
1 foi observado que a Al2O3 manteve-se
manteve
ativa e com boa
capacidade de absorção da água formada na reação
reação até o 4º ciclo, sendo que os
rendimentos diminuíram a cada ciclo. Esse fato pode ser atribuído à desativação do
agente secante, devido à modificação de sua área superficial ou de seus sítios
ativos pelas sucessivas reações, sendo que no 5º ciclo não ocorreu a formação do
produto 3a.
Ainda, foi realizado um estudo denominado scale up,, onde se utilizou maior
quantidade dos reagentes, de modo a demonstrar a possibilidade de aplicação
dessa metodologia em grande escala.
escala Dessa forma, colocou-se
se para reagir
r
5,0 mmol
39
de 1a, 5,0 mmol de 2a e 5,0 mmol de Al2O3 sob aquecimento em MO doméstico
(60 oC, 400 W). Após 4,0 minutos foi obtido o produto 3a com 95% de rendimento
(Esquema 34).
CHO
NH2
2a
1a
Al2O3 Anidra
MO Doméstico
60 oC (400 W)
4 min
N
3a
95%
Esquema 34
2.1.2. Síntese de citroneliliminas
Depois de confirmada a síntese da N-butilcitronelilimina (3a) e terem sido
estabelecidas as melhores condições reacionais, buscou-se a obtenção de outras
citroneliliminas, a partir da condensação do (R)-citronelal (1a) com aminas primárias
(2b-g). Foram reproduzidas as reações utilizando temperatura ambiente e
aquecimento por MO doméstico ou científico (Esquema 35).
CHO
Al2O3 Anidra
t.a. ou MO Doméstico
ou MO Científico
H2N R1
2b-g
N R1
3b-g
1a
Esquema 35
Todos os resultados obtidos na síntese das citroneliliminas (3a-g)
encontram-se resumidos na tabela 5.
40
Tabela 5. Resultados obtidos na síntese de citroneliliminas.
Linha
Aldeídos 1
1
Aminas 2
H2N
CHO
2a
1a
Produto 3
3a
N
Método
Tempo
Rend.(%)
A
6,0 h
95
2
1a
2a
3a
B
1,5 min
95
3
1a
2a
3a
C
2,0 min
93
4
1a
B
6,0 min
74
B
6,0 min
89
A
8,0 h
75
B
2,0 min
91
A
7,0 h
90
A
7,0 h
91
H 2N
2b
4
3b
N
1a
H2N
3c
2c
6
1a
7
1a
8
1a
H2 N
2d
2d
3d
N
3d
H2N
2e
9
N
1a
N
3e
H2 N
2f
3f
N
10
1a
2f
3f
B
2,5 min
92
11
1a
2f
3f
C
3,0 min
88
12
1a
A
24 h
82
C
4,0 min
75
13
H2N
1a
2g
3g
2g
3g
N
Método: (A) a reação ocorreu sob agitação a temperatura ambiente; (B) a reação ocorreu em forno de
o
micro-ondas doméstico (60 C; 400 W); (C) a reação ocorreu em forno de micro-ondas científico (60
o
C; 200 W).
Com os dados mostrados na Tabela 5, podemos destacar a diminuição do
tempo reacional com a utilização de MO, tendo como exemplo a síntese do
composto 3a, que na reação em temperatura ambiente demorou 6,0 horas para
ocorrer (Linha 1), enquanto que usando MO doméstico (Linha 2) ou científico (Linha
3) ocorreu em apenas 1,5 e 2,0 minutos, respectivamente.
Ainda, os resultados experimentais para a síntese de citroneliliminas
mostraram que, nestas condições, as aminas aromáticas são menos reativas que as
alifáticas, visto que o tempo necessário para formar o produto foi muito maior do que
o dispensado para obter iminas provenientes de aminas alifáticas. Por exemplo, ao
comparar o tempo necessário para a síntese dos compostos 3a e 3g pelo método A,
constatou-se que na reação utilizando a amina alifática 2a (Linha 1), a formação do
41
produto ocorreu após 6,0 horas de reação e com 95% de rendimento, enquanto que
ao utilizar a amina aromática 2g (Linha 12) foram necessárias 24 horas de reação e
o produto 3g foi obtido com rendimento de 82%. Isto provavelmente está relacionado
à menor disponibilidade do par de elétrons do átomo de nitrogênio das aminas
aromáticas, o que torna a reação mais lenta. Além disso, devido ao grande tempo
necessário para a síntese da imina 3g, ocorreu formação de pequena quantidade de
octaidroacridina, um produto que pode ser obtido a partir da reação do (R)-citronelal
(1a) com aminas aromáticas.
2.1.3. Síntese de iminas a partir de outros exemplos de aldeídos
Após sintetizadas as citroneliliminas, passou-se à sistematização da reação
a partir da utilização de outros exemplos de aldeídos. Da mesma forma, foram
reproduzidas as reações utilizando temperatura ambiente e aquecimento por MO
(Esquema 36). As iminas foram purificadas através de uma simples filtração
utilizando 10 mL de acetato de etila e depois rota-evaporadas para a retirada do
solvente. Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 6.
O
C
R
H
1b-d
H2N R1
2a,d,g
Al2O3 Anidra
t.a. ou MO Doméstico
ou MO Científico
R
C N
H
R1
3h-m
Esquema 36
Tabela 6. Resultados obtidos na síntese de iminas a partir de outros exemplos de
aldeídos.
Linha
Aldeídos 1
1
CHO
Aminas 2
Produto 3
2a
1b
3h
2
1b
2a
3
1b
2d
3h
3i
4
CHO
1c
N
N
Método
Tempo
Rend.(%)
A
8,0 h
75
C
2,0 min
85
A
6,0 h
90
2a
N
3j
A
6,0 h
43
5
1c
2a
3j
B
4,0 min
60
6
1c
2a
3j
C
4,0 min
65
42
Tabela 6. Resultados obtidos na síntese de iminas a partir de outros exemplos de
aldeídos (Continuação).
7
1c
2g
A
18 h
77
N
3k
8
1c
9
CHO
2g
3k
B
9,0 min
60
2a
N
3l
A
4,0 h
81
3l
B
2,0 min
80
A
16,0 h
94
1d
10
1d
2a
11
1d
2g
N
3m
12
1d
2g
3m
B
3,0 min
92
13
1d
2g
3m
C
3,0 min
92
Método: (A) a reação ocorreu sob agitação a temperatura ambiente; (B) a reação ocorreu em forno de
o
micro-ondas doméstico (60 C; 400 W); (C) a reação ocorreu em forno de micro-ondas científico
o
(60 C; 200 W).
Após realizar todo o estudo de síntese de iminas, pode-se observar, com os
resultados obtidos, que as metodologias utilizando temperatura ambiente e MO são
efetivas e abrangem tanto aldeídos alifáticos (1a-c) quanto aromáticos (1d).
Destaca-se o uso do citral (1b), um aldeído α,β-insaturado, que levou a formação
das respectivas iminas com bons rendimentos (Tabela 6, linhas 1 a 3). Os menores
rendimentos foram obtidos quando o butanal (1c) foi utilizado (Tabela 6, linhas 4 a
8), formando as respectivas iminas com rendimentos que variaram de 43 a 77%,
conforme a condição reacional utilizada. Em todos os casos, observou-se que a
utilização de MO acelerou a reação, sem ocorrer grandes diferenças nos
rendimentos.
2.1.4. Identificação das iminas sintetizadas
Todas as iminas obtidas, com exceção da 3m que é sólida, são líquidos
levemente amarelados ou alaranjados. As estruturas das iminas obtidas foram
confirmadas por análise de RMN 1H, RMN
13
C e IV. Entretanto, devido à demora na
realização das análises por RMN, algumas iminas sofreram decomposição parcial,
43
poluindo os seus espectros. A imina propargílica (3d) foi a que apresentou menor
estabilidade, sofrendo decomposição total, e devido a grande demora em ser
analisada, não pode ser identificada por RMN. A sua identificação foi realizada por
IV, através da presença das bandas de deformação axial das ligações (≡C-H) em
3307,9 cm-1 e (C=N) em 1670,4 cm-1 e depois confirmada através da obtenção da
amina propargílica (4b) (Tabela 9; página 51). Os dados espectrais das iminas 3a-m
encontram-se resumidos na Tabela 7.
Tabela 7. Dados espectrais de RMN 1H, RMN 13C e IV das iminas 3a-m.
Linha
Composto
1
3a
2
3b
N
N
3
N
3c
1
RMN H
RMN
13
C
IV
-1
(400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,63 (t, J= 5,2 Hz, 1H); 5,075,15 (m, 1H); 3,36 (t, J= 6,8
Hz, 2H); 0,80-2,31(m, 11H);
1,68 (s, 3H); 1,60 (s, 3H);
0,93 (t, J= 6,2 Hz, 3H); 0,90
(d, J= 7,2 Hz, 3H).
(100 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 164,1, 131,1, 1668,4 (C=N)
124,3, 60,9, 42,7,
36,8, 32,7, 30,5,
25,3, 25,2, 20,1,
19,4, 17,4, 13,6.
200 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,61 (t, J= 5,4 Hz, 1H); 5,005,20 (m, 1H); 2,94 (sexteto,
J= 6,6 Hz, 1H); 1,20-2,50(m,
9H); 1,73 (s, 3H); 1,69 (s,
3H); 1,46 ( d, J=6,4 Hz, 3H);
0,94 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 0,80
(t, J= 7,4 Hz, 3H).
(100 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 162,3, 131,3, 1666,5 (C=N)
124,4, 68,0, 42,7,
36,9, 30,7, 30,6,
30,3, 25,5, 22,3,
19,5, 17,5, 11,0.
(400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,61 (t, J= 5,2 Hz, 1H); 5,005,20 (m, 1H); 0,80-2,40(m,
7H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s,
3H); 1,18 (s, 6H); 1,17 (s,
3H); 0,92 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
(100 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 158,7, 131,3, 1666,5 (C=N)
124,5, 56,6, 43,4,
36,9, 30,8, 30,7,
29,6, 25,6, 25,3,
19,4, 17,5.
-1
-1
-1
4
3d
N
5
N
3e
6
3f
N
Instável
Instável
(KBr, cm ):
3307,9(≡C-H);
1670,4 (C=N)
-1
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,65 (t, J= 5,4 Hz, 1H); 5,05,2 (m, 1H); 2,8-3,0 (m, 2H);
2,18-2,3 (m, 2H); 0,80-2,16
(m, 15H); 1,68 (s, 3H); 1,62
(s, 3H); 0,92 (d, J= 6,9 Hz).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 162,3, 131,3, 1666,5 (C=N)
124,4, 69,7, 42,7,
36,8, 34,4, 34,3,
30,6, 25,6, 25,5,
25,4, 24,9, 24,8,
19,4, 17,6.
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,82 (m, 1H); 7,20-7,50 (m,
5H);5,00-5,30 (m,1H); 4,61
(s, 1 H); 0,75-2,50 (m, 7H);
1,72 (s, 3H); 1,64 (s, 3H);
1,00 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 166,0, 128,5, 1666,5 (C=N);
1649,1;
128,4, 128,3, 128,2,
127,9, 127,8, 126,8, 1452,4; 732,5;
696,3
124,4, 65,1, 42,9,
36,9, 30,6, 25,7,
25,3, 19,6, 17,6.
-1
44
Tabela 7. Dados espectrais de RMN 1H, RMN
(Continuação).
7
N
3g
8
3h
N
9
3i
10
N
3j
11
N
3k
12
N
3l
13
N
3m
N
13
C e IV das iminas 3a-m
-1
(400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,84 (t, J= 5,2 Hz, 2H); 7,257,40 (m, 2H); 7,05-7,23 (m,
1H); 6,95-7,05 (m, 2H);
4,85-5,20 (m, 1H); 2,40-2,55
(m, 1H); 2,20-2,38 (m, 1H);
0,85-2,15 (m, 5H); 1,68 (s,
3H); 1,61 (s, 3H); 0,90 (d, J=
6,8 Hz, 3H).
(100 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 166,1, 152,5, 1651,1 (C=N);
1600,9;
131,5, 128,9, 125,1,
124,3, 120,5, 115,0, 1498,7; 748,4;
692,4.
53,3, 43,7, 36,9,
30,7, 25,6, 25,4,
19,7, 17,6.
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
8,05-8,30 (m, 1H); 6,00 (d,
J= 9,6 Hz, 1 H); 4,90-5,20
(m, 1H); 3,30-3,60 (m, 2H);
2,28-2,38 (m, 2H); 1,92 (s,
3H); 1,82-1,98 (m, 2H); 1,68
(s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,201,42 (m, 4H); 0,80-1,00 (m,
3H).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 159,3; 159,0; 1649,1 (C=N)
149,7; 132,5; 132,1;
125,7; 124,6; 123,3;
61,2; 61,2; 40,1;
33,1; 33,0; 32,5;
26,8; 26,0; 25,6;
24,2; 20,4; 20,3;
17,6; 17,1; 13,8.
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
8,40-8,60 (m, 1H); 6,06 (d,
J= 8,4 Hz, 1 H); 5,38-5,44
(m, 1H); 4,34 (d, J= 1,8 Hz,
2H); 1,00-2,60 (m, 5H); 2,17
(s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s,
3H).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 160,9; 160,7; 3300,2(≡C-H);
151,5; 132,7; 132,2; 1651,1 (C=N)
125,3; 124,4; 123,9;
123,2; 123,0; 74,8;
74,7; 47,1; 47,0;
40,5; 40,1; 32,7;
26,9; 26,8; 25,9;
25,5; 24,3; 17,6;
17,3.
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,70 (s, 1H); 2,80 (t, J= 6,8
Hz, 2H); 2,04-2,18 (m, 2H);
1,22-1,72 (m, 6H); 0,80-1,00
(m, 6H).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 180,9, 39,7, 1668,0 (C=N)
39,1, 29,9, 19,7,
19,5, 14,0, 13,5.
(200 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6,90-7,50 (m, 3H); 6,40-6,85
(m, 3H); 0,60-1,60 (m, 7H).
(KBr, cm ):
1681,0 (C=N);
1601,9;
1495,8; 747,4;
691,5.
-1
-1
-1
-1
-
-1
(KBr, cm ):
1647,21
(C=N);
1579,7;
1450,5;
754,17.
(400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
8,26 (s, 1H); 7,71-7,73 (m,
2H); 7,25-7,50 (m, 3H); 3,61
(t, J=7,2 Hz, 2H); 1,69
(quinteto, J= 7,6 Hz, 2H);
1,39 (sexteto, J= 7,6 Hz,
2H); 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
(50 MHz, CDCl3) δ
(ppm) 160,7, 136,3,
128,5, 128,0, 61,4,
33,0, 20,4, 19,4,
13,9.
300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
8,51 (s, 1H); 7,96-8,00 (m,
2H); 7,40-7,62 (m, 5H);
7,20-7,43 (m, 3H).
(75 MHz, CDCl3) δ (KBr, cm ):
(ppm) 160,3; 152,0; 1625,9 (C=N);
1600,9;
136,1; 131,3; 129,1;
1498,7;
128,7; 128,6; 125,9;
752,24; 692,4.
120,8.
-1
45
As análises no IV tiveram grande importância para a confirmação estrutural
dos compostos preparados. A principal banda de absorção no IV que caracteriza as
iminas é da deformação axial da ligação C=N em aproximadamente 1660 cm-1 para
as iminas alifáticas e em 1650 cm-1para as iminas aromáticas.
2.2. Redução de iminas para obtenção de aminas secundárias
Embora o NaBH4 seja o agente redutor mais utilizado para a redução de
iminas, as metodologias descritas na literatura utilizam solventes ou outros
catalisadores associados a este hidreto. Além disso, utilizam grande quantidade de
agente redutor e refluxo por longos períodos sob aquecimento convencional. Mesmo
a metodologia dita “livre de solvente” desenvolvida por Kazemi e colaboradores15k,
requer a adição de 5 gotas de metanol para facilitar a agitação da mistura reacional,
pois para a redução de 1,0 mmol de imina utiliza uma grande quantidade de suporte
sólido preparado com 14,0 mmol de Al2O3 e 3,0 mmol de NaBH4.
Desta forma, procuramos adaptar a metodologia desenvolvida para a síntese
de iminas, visando a redução destes compostos para obtenção de aminas
secundárias, através do método da aminação redutiva one pot, em meio livre de
solvente e utilizando a menor quantidade possível de NaBH4 a temperatura ambiente
ou com aquecimento por MO. Para isto, inicialmente, foi colocada uma mistura
contendo 1,0 mmol de 1a, 1,0 mmol de 2a e 1,0 mmol de Al2O3 anidra no MO
doméstico pelo tempo necessário para a formação da imina 3a (1,5 minutos) e, sem
isolar, adicionou-se 2,0 mmol de NaBH4 ao meio reacional. Essa mistura foi agitada
em temperatura ambiente por 15 minutos adicionais, e o produto 4a foi obtido com
91% de rendimento (Esquema 37).
CHO
1. Al2O3, MO Dométisco
60 oC (400 W), 1,5 min
H2N
2a
2. NaBH4, t.a., 15 min
N
H
4a
1a
91%
Esquema 37
46
O produto 4a obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica,
utilizando uma mistura de hexano/acetato de etila na proporção de 80:20 e em
seguida foi rota-evaporado para a retirada do solvente. Esse produto foi analisado
através de RMN 1H, RMN 13C e IV.
No espectro de RMN 1H (Figura 20), destaca-se a ausência do tripleto
centrado em 7,63 ppm característico do hidrogênio imínico, indicando a redução do
grupo imino (C=N). Além disso, nota-se a presença do multipleto entre 5,07 e 5,15
ppm, referente ao hidrogênio ligado carbono vinílico (C3). Ainda, observa-se um
multipleto entre 2,57 e 2,69 ppm, referentes aos hidrogênios ligados aos C8 e C11,
carbonos vizinhos do nitrogênio.
10
9
11 13
4
6 8N
2
1 3
7 H 12 14
5
5.150
5.100
2.700
8.0
2.650
7.0
5.050
2.600
6.0
2.550
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
1
Figura 20. Espectro de RMN H do composto 4a em CDCl3 a 400 MHz.
Da mesma forma, no espectro de RMN
13
C (Figura 21), destaca-se a
ausência do pico em 164.1 ppm característico do carbono do grupo imino. O pico em
131,1 ppm refere-se ao carbono vinílico C2 e o pico em 124,7 ppm refere-se ao
carbono vinílico C3. Também se destaca a presença de 2 picos, um em 49,5 ppm e
outro em 47,6 ppm, referentes a C8 e C11, carbonos vizinhos do nitrogênio.
47
10
9
11 13
4
6 8N
2
1 3
7 H 12 14
5
170
160
150
140
130
120
110
100
Figura 21. Espectro de RMN
90
13
80
70
60
50
40
30
20
10
0
C do composto 4a em CDCl3 a 50 MHz.
Na análise no IV (Figura 22), foi possível verificar a presença de uma banda
fraca em 3394,7 cm-1, referente à deformação axial de N-H de amina secundária e
uma banda intensa em 1454,3 cm-1 referente à deformação angular simétrica no
plano da ligação N-H. O desaparecimento da banda em 1668,4 cm-1 confirma a
redução da imina, e, portanto, a formação da N-butilcitronelilamina (4a).
105
%T
1118,71
3394,72
75
1058,92
90
1454,33
1377,17
60
45
2956,87
2926,01
2870,08
30
15
9
11 13
4
6 8N
2
1 3
7 H 12 14
5
0
3600
Amostra liquida
3200
10
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Figura 22. Espectro de infravermelho do composto 4a.
48
De modo a reduzir o tempo na etapa de redução, a reação foi realizada
utilizando o MO após a adição do NaBH4. Neste caso, tanto a preparação da imina
quanto na redução one-pot foi realizada sob irradiação de MO científico. Assim, após
tempo suficiente para a formação da imina 3a (2,0 minutos), foi adicionado o NaBH4
e a reação foi novamente submetida à irradiação no MO científico (60 oC; 200 W) por
2,0 minutos. A amina secundária 4a foi obtida com 89% de rendimento após um
tempo total de 4,0 minutos (Esquema 38).
CHO
H2N
2a
1. Al2O3, MO Científico,
60oC (200 W), 2 min
2. NaBH4, MO Científico,
60 oC (200 W), 2 min
N
H
4a
89%
1a
Esquema 38
O método de aminação redutiva one-pot foi estendido a outros aldeídos e/ou
aminas (Esquema 39). Todos os resultados obtidos na síntese de aminas
secundárias por aminação redutiva one-pot estão resumidos na Tabela 8.
O
C
R
H
1a,d,e
H2NR1
2a,d,g
H
1. Al2O3, MO Doméstico
ou MO científico
2. NaBH4, t.a. ou MO
Científico
CH NH
R1
R
4a-f
Esquema 39
Tabela 8. Aminas secundárias obtidas por aminação redutiva one-pot.
Linha
Aldeído 1
Amina 2
1
1a
2a
Produto 4
4a
2
1a
2a
3
1a
2d
4
1a
5
1d
2a
N
H
4d
Rend.(%)
D
16,5 min
91
E
4,0 min
89
D
17 min
87
D
16 min
84
D
17 min
86
N
H
2g
4c
Tempo
N
H
4a
4b
Método
N
H
49
Tabela 8. Aminas secundárias obtidas por aminação redutiva one-pot
(Continuação)
6
1d
2g
D
18 min
82
E
5,0 min
91
D
16 min
85
N
H
4e
7
1d
8
2g
CHO
4e
2g
N
H
4f
1e
Método: (D) a imina foi sintetizada conforme método B (Tabela 6, pág. 42) e deixada esfriar a
temperatura ambiente; após, foi adicionado NaBH4 (2,0 mmol) e deixado agitar por mais 15 minutos a
temperatura ambiente; (E) a imina foi sintetizada conforme método C (Tabela 6, pág. 42) e deixada
esfriar a temperatura ambiente; após, foi adicionado NaBH4 (2,0 mmol) e colocada novamente em
o
forno de microondas científico (60 C; 200 W).
Observando a tabela 8, verifica-se que a formação de todas as aminas
secundárias aconteceu com rendimentos satisfatórios. Além disso, a reação ocorreu
num tempo bastante curto, sem o uso de solventes e com apenas 2,0 mmol de
NaBH4, caracterizando-se como uma metodologia limpa.
Entretanto, não foi possível sintetizar a amina 4g através desse método.
Neste caso, foi realizado o método de aminação redutiva indireta, no qual a imina 3j
foi sintetizada e isolada previamente. Após foi adicionado 2,0 mmol de NaBH4 e está
mistura foi colocada sob agitação em meio livre de solvente e a temperatura
ambiente por 2,0 horas. O produto 4g foi obtido com 54% de rendimento (Esquema
40).
N
3j
NaBH4
t.a., 2h
Esquema 40
N
H
4g
54%
2.2.1. Identificação das aminas secundárias sintetizadas
As aminas secundárias foram purificadas por cromatografia em coluna de
sílica, utilizando uma mistura de hexano/acetato de etila, numa proporção variável
de 95:5 a 80:20. Em seguida, foram rota-evaporadas para a remoção do solvente.
Após sua purificação, elas foram submetidas a análises de RMN 1H, RMN
13
C e IV.
50
Semelhante ao ocorrido na identificação das iminas por RMN 1H e RMN
13
C, devido
à demora na realização das análises por RMN, algumas aminas sofreram
decomposição, não podendo ser identificadas através dessas analises. Os dados
espectrais das aminas secundárias obtidas estão resumidos na tabela 9.
Tabela 9. Dados espectrais de RMN 1H e RMN 13C das aminas secundárias 4a-g.
Linha
1
Produto
N
H
4a
2
N
H
4b
3
4c
4
N
H
4d
N
H
1
13
RMN H
(400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
5,07-5,09 (m, 1H); 2,572,69 (m, 4H); 1,93-2,01 (m,
2H); 1,68 (s, 3H); 1,60 (s,
3H); 1,12-1,54 (m, 10H);
0,92 (t, J= 7,6 Hz, 3H); 0,89
(d, J= 6,8 Hz, 3H).
RMN C
(50 MHz, CDCl3) δ
(ppm)
131,1,
124,7, 49,5, 47,6,
37,1, 36,7, 31,7,
30,6, 25,6, 25,4,
20,4, 19,5, 17,6,
13,9.
(200 MHz, CDCl3) δ (ppm)
5,00-5,15 (m, 1H); 3,43 (d,
J= 2,4 Hz, 2H); 2,52-2,60
m, 2H); 2,22 (t, J= 2,4 Hz,
1H) 0,80-2,10(m, 8H); 1,68
(s, 3H); 1,60 (s, 3H); 0,90
(d, J= 6,4 Hz, 3H).
(100 MHz, CDCl3)
(KBr, cm ):
3307,9
(N-H e
δ (ppm) 131,1,
124,7, 82,2, 71,2,
e ≡C-H);
46,5, 38,1, 37,1, 1452,4 (N-H).
36,9, 30,5, 25,7,
25,4, 19,5, 17,6.
instável
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7,29-7,35 (m, 3H); 7,217,28 (m, 2H); 4,13 (dd, J=
13,5 e 3,0 Hz, 1H); 3,71 (sl,
1H); 3,56 (dd, J= 13,5 e 9,0
Hz, 1H); 2,52-2,64 (m, 2H);
1,43-1,65 (m, 2H); 1,021,21 (m, 2H); 0,74 (t, J= 7,0
Hz, 3H).
-1
-1
instável
instável
-1
-1
instável
(KBr, cm ):
3404,4 (N-H);
1602,8;
1508,3; 767,7;
750,3; 692,5;
650,0.
-1
6
N
H
4f
7
(KBr, cm ):
3383,5 (N-H);
1602,9;
1498,7;
1454,3; 748,4;
692,4.
(KBr, cm ):
(75 MHz, CDCl3) δ
(ppm)
134,3, 3203,8 (N-H);
1496,8;
129,3,
128,9,
128,6, 59,7, 52,8, 1456,3; 752,2;
698,3.
28,1, 19,8, 13,4.
5
N
H
4e
IV
-1
(KBr, cm ):
3394,7 (N-H);
1454,3 (N-H).
N
H
4g
instável
instável
(300 MHz, CDCl3) δ (ppm) (75 MHz, CDCl3) δ
3,83 (sl, 1H); 2,70-2,90 (m, (ppm) 48,5, 31,1,
4H); 1,60 (quinteto, J= 7,2 19,7, 13,5.
Hz, 4H); 1,50-1,20 (m, 4H);
0,94 (t, J= 7,2 Hz, 6H).
(KBr, cm ):
3410,2 (N-H);
1600,9;
1504,5; 747,4;
691,5.
-1
(KBr, cm ):
3431,4 (N-H).
51
As principais bandas de absorção no IV que caracterizam as aminas
secundárias são: uma banda fraca na região de 3350-3310 cm-1, referente a
deformação axial de N−H; uma banda de deformação angular simétrica de
intensidade média ou forte na região de 1650-1580 cm-1; e uma banda de
intensidade média a fraca, na região entre 1250-1020 cm-1, referente a deformação
axial de C−N.
2.2.2. Síntese da 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina
Como podemos observar na tabela 8, essa metodologia contemplou a
síntese do composto 3,7-dimetil-N-(prop-2-inil)oct-6-en-1-amina (4b), o qual já teve
sua
atividade
biológica
comprovada
em
estudo
realizado
por
Wright
e
colaboradores. Essa amina secundária é um análogo do hormônio juvenil ativo em
moscas de estábulos (Stomoxys calcitrans) e moscas comuns (Musca domestica).3
Esse produto foi obtido após aquecer a mistura de 1,0 mmol de (R)-citronelal
(1a) com 1,0 mmol propargilamina (2f) em MO doméstico a 60 oC (400 W) por 2,0
minutos. Em seguida, foram adicionados 2,0 mmol de NaBH4 e deixado agitar por 15
minutos a temperatura ambiente. O rendimento foi de 89% (Esquema 41).
CHO
1. Al2O3, MO Dométisco
60 oC (400 W), 2 min
H2N
2d
2. NaBH4, t.a., 15 min
1a
N
H
4b
89%
Esquema 41
Com o objetivo de mostrar a simplicidade da metodologia desenvolvida
neste trabalho, o composto 4b foi sintetizado a partir do óleo essencial bruto de
citronela, que contém cerca de 40 a 51% de (R)-citronelal. Dessa forma, pesou-se
0,342 gramas de óleo de citronela (considerando que o óleo bruto apresentava 45%
de (R)-citronelal, equivalente a 1,0 mmol deste composto) e adicionou-se 1,0 mmol
da amina propargílica e 1,0 mmol de Al2O3. Essa mistura foi colocada em MO
doméstico a 60 oC (400 W), e após 2,0 minutos houve a formação da imina. Em
seguida, o NaBH4 (2,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi mantida sob agitação a
52
temperatura ambiente por 6,0 horas ou sob irradiação de MO doméstico por 4,0
minutos, e a amina 4b foi obtida com rendimentos de 85% e 91%, respectivamente.
A reação foi acompanhada por IV (Figuras 23 a 25). Na figura 23, pode ser
observar uma banda em 1726,3 cm-1 referente a carbonila do (R)-citronelal, presente
no óleo essencial de citronela bruto.
105
%T
90
889,18
1111,00
1097,50
1051,20
60
1234,44
1670,35
1643,35
2723,49
75
3400,50
3390,86
1024,20
45
1377,17
1726,29
1454,33
30
2962,66
2922,16
2870,08
2856,58
15
0
4000
Oleo bruto
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Figura 23. Espectro de infravermelho do óleo essencial de citronela bruto.
Já a figura 24 mostra o desaparecimento da banda em 1726,3 cm-1 da
carbonila do (R)-citronelal (presente na figura 23) e o aparecimento da banda em
1668 cm-1 referente ao grupo imino, indicando a formação da imina 3d.
53
105
%T
889,18
90
1236,37
3309,85
1454,33
45
1377,17
1741,72
1668,43
3363,86
60
1026,13
75
2962,66
2870,08
2856,58
30
11
4
6 8N
1 23
7
5
12
0
4000
CE005B
3600
3200
10
9
2922,16
15
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
13
800
1/cm
Figura 24. Espectro de infravermelho da imina 3d obtida a partir do óleo essencial
de citronela bruto.
Na figura 25 houve o desaparecimento da banda característica do grupo
imino em 1668 cm-1 (presente na Figura 24), que indica a redução da imina e
conseqüente formação da amina 4b.
105
%T
1109,07
1095,57
1053,13
1028,06
1010,70
1741,72
75
1236,37
1670,35
1643,35
90
1450,47
45
1377,17
3309,85
3367,71
60
2962,66
2868,15
2856,58
30
9
0
4000
3600
Amostra liquida
3200
10
11
4
6 8N
2
1 3
7 H 12
5
2924,09
15
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
13
800
1/cm
Figura 25. Espectro de infravermelho do composto 4b obtido diretamente do óleo
essencial de citronela bruto, sem purificação do produto.
54
2.3. Estudos preliminares do potencial biológico de alguns dos
compostos sintetizados
Paralelamente,
algumas
citroneliliminas
e
citronelilaminas
sintetizadas
durante a realização deste trabalho foram repassadas ao Grupo de pesquisa do
professor Wladimir Padilha da Silva da UFPel - FAEM/DCTA, para realizar a
avaliação do potencial bactericida/bacteriostático em bactérias patogênicas de
importância na indústria de alimentos. Para este estudo foram avaliados o (R)citronelal 1a, o citral 1b, as iminas 3g, 3h e 3i, as aminas 4a, 4b e 4c, e o óleo
essencial de citronela modificado contendo a amina 4a’ (Figura 26). A atividade
biológica dos compostos foi analisada através da técnica da difusão em Agar
utilizando a técnica do disco.45 Foram testadas cepas padrão de Listeria
monocytogenes (ATCC 19117), Staphylococcus aureus (ATCC 29213) e Salmonella
enteritidis (ATCC 13076).
CHO
CHO
1a
N
1b
N
H
4a
4a'
N
3g
3h
N
H
N
H
4b
N
3i
N
H
4c
Figura 26. Compostos que tiveram sua atividade bactericida/bacteriostática testada.
A tabela 10 apresenta os halos de inibição das citroneliliminas e
citronelilaminas testadas com as bactérias Listeria monocytogenes, Staphylococcus
aureus e Salmonella enteritidis e comparados aos resultados apresentados pelo (R)citronelal e pelo citral.
55
Tabela 10. Halos de inibição dos produtos testados (em mm).
Microrganismo
Listeria
monocytogenes
Staphylococcus
aureus
Salmonella
enteritidis
Concentração
Compostos Testados
1a
3g
4a
4a'
4b
1b
3h
3i
200mg/mL
16,0
10,0
23,0
22,0
16,0
30,0
22,0
18,0
100mg/mL
10,0
9,0
18,0
20,0
14,0
29,0
18,0
15,0
50mg/mL
9,0
8,0
15,0
11,0
13,0
19,0
12,0
12,0
200mg/mL
14,0
11,0
18,0
28,0
14,0
30,0
20,0
17,0
100mg/mL
12,0
8,0
13,0
23,0
14,0
22,0
15,0
9,0
50mg/mL
9,0
8,0
11,0
19,0
12,0
22,0
10,0
10,0
200mg/mL
11,0
10,0
15,0
20,0
15,0
24,0
24,0
13,0
100mg/mL
11,0
9,0
12,0
19,0
15,0
23,0
21,0
10,0
50mg/mL
10,0
8,0
11,0
19,0
12,0
22,0
16,0
8,0
Através da análise dos dados nota-se que os compostos que apresentaram
bons resultados foram os produtos 4a, 4a' e 3h. Os compostos 4a e 4a' são os
mesmos, mas com a diferença que o 4a’ foi testado sem ser isolado do óleo
essencial de citronela. De um modo geral o produto bruto 4a' apresentou melhores
resultados que a citronelilamina 4a pura, com exceção das concentrações de 200 e
50 mg/mL para L.monocytogenes, que apresentaram halos maiores para 4a. Isto
indica que os componentes presentes no óleo essencial de citronela apresentam um
efeito sinérgico com a N-butilcitronelilamina (4a). Outro bom agente antimicrobiano
foi a imina derivada do citral 3h. Porém, o citral apresentou maior halo de inibição
que está imina. Esses resultados preliminares mostraram que a presença de grupos
nitrogenados no citral e no citronelal levou a formação de derivados com alto
potencial antimicrobiano.
56
Considerações Finais e Conclusões
57
Baseado nos objetivos propostos neste trabalho e analisando os resultados
obtidos, pode-se concluir que foi desenvolvida uma nova metodologia geral para a
síntese de iminas, onde se destaca a utilização de aldeídos alifáticos e aromáticos,
bem como aminas alifáticas e aromáticas. Essa metodologia atende a vários
princípios da Química Verde, onde destaca-se o uso do composto (R)-citronelal,
uma substância obtida de matéria-prima proveniente de fonte de natural renovável.
Além disso, promoveu-se a reação em meio livre de solvente e fazendo uso de Al2O3
anidra como agente secante em quantidade equimolar, diminuindo assim a geração
de resíduos ao final do processo. Aliado a isso, a promoção da eficiência de energia
em reações que utilizaram temperatura ambiente ou aquecimento por irradiação de
microondas são as principais vantagens que essa metodologia oferece.
Além disso, foi desenvolvida uma metodologia de aminação redutiva one pot,
bastante simples e ecologicamente correta, a qual proporcionou a formação, em
poucos minutos, de aminas secundárias com atividade biológica comprovada e com
bons rendimentos.
Por fim, a continuidade desse trabalho será realizada através da agregação
de alguns grupos funcionais, tais como organo-enxofre e organo-selênio, aos
compostos sintetizados, de modo a avaliar a atividade biológica desses novos
compostos funcionalizados.
58
Capítulo 3
Parte Experimental
59
3.1. Materiais e Métodos
3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear
Os espectros de RMN 1H e RMN
13
C foram obtidos em espectrômetros
Bruker DPX, que operam na freqüência de 200 MHz e 400 MHz, (Departamento de
Química – UFSM e 300 MHz (Instituto de Química – UFRGS). Os deslocamentos
químicos (δ) estão relacionados em parte por milhão (ppm) em relação ao padrão
interno (TMS, utilizado como padrão interno para os espectros de RMN 1H e CDCl3
para os espectros de RMN
13
C), colocando-se entre parênteses a multiplicidade (s =
singleto, sl = singleto largo, d = dubleto, dd = duplo dubleto, td = tripleto de dubleto,
dl = dubleto largo, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto), o número de hidrogênios
deduzidos da integral relativa e a constante de acoplamento (J) expressa em Hertz
(Hz).
3.1.2. Espectroscopia de Infravermelho
Os espectros de infravermelho foram obtidos a partir de um aparelho de
espectrofotometria em Infravermelho de marca Shimadzu – modelo IR Prestige-21
com Transformada de Fourier (Central Analítica - Instituto de Química e Geociências
- Universidade Federal de Pelotas (UFPel) - Pelotas - RS).
3.1.3. Rota-evaporadores
Para remoção dos solventes das soluções orgânicas, foram utilizados:
Rota-evaporador Quimisul, modelo Q-344B2 de 1000 W.
Linha de Vácuo conectada ao rota-evaporador – Bomba D’água
Ferrari, modelo IDB – 40, de 370 W, com rotação do motor de 3450
rpm e com a presença de Trompa D’água.
60
3.1.4. Bomba de Auto-vácuo
Imediatamente após a remoção dos solventes através do rota-evaporador,
os compostos foram submetidos novamente à pressão reduzida, produzido desta
vez por uma Bomba de Auto-vácuo – Edwards, modelo E-2 M-8, para remoção
completa do solvente.
3.1.5. Solventes e Reagentes
Os solventes Hexano e Acetato de Etila (AcOEt) foram purificados por
destilação fracionada. Os reagentes restantes foram obtidos de fontes comerciais e
utilizados sem prévia purificação. Nas reações de condensação foi utilizada alumina
90 – Merck neutra que foi ativada segundo procedimento 3.2.2.
Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna (CC), utilizandose gel de sílica 60 (230-400 mesh – MERCK) e, como eluente, um solvente ou
mistura de solventes hexano/acetato de etila. As placas de cromatografia em
camada delgada (CCD) foram obtidas de fontes comerciais; Sílica G/UV254 (0,20
mm). Utilizou-se, como método de revelação, cuba de iodo, luz ultravioleta e solução
ácida de vanilina.
3.2. Procedimentos Experimentais
3.2.1. Procedimento Geral para a obtenção do (R)-citronelal a partir do
Óleo Essencial de Citronela
O (R)-citronelal foi obtido através da destilação fracionada sob pressão
reduzida do óleo essencial de citronela, produzido no Pólo Oleoquímico de Três
Passos/UNIJUÍ e doado pelo Prof. Luiz Volney Viau. A destilação foi realizada, em
linha de vácuo, utilizando-se uma bomba de alto vácuo com capacidade de atingir
uma pressão mínima de 10-2 mmHg. O aquecimento foi realizado em manta com
agitação magnética e utilizou-se uma coluna Vigreux de 40 cm de comprimento e um
61
balão de 100 mL de volume, contendo 75 mL do óleo bruto. Nestas condições, o
citronelal foi obtido em bom rendimento e com alto grau de pureza.
O (R)-citronelal destilou a 85oC sob pressão de 9 mmHg, e foi analisado por
Cromatografia em Camada Delgada. A comparação dos fatores de retenção do
destilado com o fator de retenção dos padrões de citronelal permitiu a identificação.
3.2.2. Procedimento Geral para a preparação do Suporte Sólido
Os catalisadores e agentes secantes utilizados foram submetidos a previa
secagem em forno elétrico da marca Suggar, Modelo FE2322BR – Potência 1500 W,
a uma temperatura de 250 °C por 3 horas e depois mantidos em um dessecador.
3.2.3. Procedimento para a Calibração do Forno de Micro-ondas
Antes de realizar o estudo da obtenção das iminas, foi realizada a
calibração da potência a cada nível (1 a 10) e da distribuição da potência no interior
do forno de Micro-ondas doméstico Panasonic – modelo Piccolo NN-S42BK.
3.2.3.1. Procedimento para a Calibração da Potência por Nível
(determinação da potência real)
A calibração da potência do forno de MO, nos seus 10 níveis, foi realizada
utilizando-se um béquer de vidro com 1000 mL de água deionizada. O sistema foi
irradiado no centro do prato giratório durante 120 segundos. A temperatura da água
foi medida antes e depois da irradiação, calculando-se a diferença de temperatura.
Foram realizadas 4 medidas para cada nível e a potência foi calculada utilizando-se
a seguinte fórmula:
62
K. cp. m. T
Potência =
t
Onde: K = 4,184 Ws/cal
Cp = 1 cal/ g ºC
m = massa em gramas
T = diferença de temperatura em ºC
t = tempo de aquecimento em segundos
Após calcular a média entre as 4 medidas obtidas para cada nível, chegou-se
aos seguintes resultados para a potência real, que estão mostrados na Tabela 11.
Tabela 11. Calibração do Forno de Micro-ondas Doméstico Panasonic – modelo
Piccolo NN-S42BK.
a
Potência Nominal
Nível
150 W
1
200 W
2
300 W
3
400 W
4
500 W
5
550 W
6
650 W
7
750 W
8
800 W
9
900 W
10/Jet
a
Potência fornecida pelo fabricante.
Potência calculada no cento do prato giratório
34,8 W
95,8 W
148,2 W
196,9 W
280,0 W
418,4 W
548,0 W
575,3 W
610,1 W
697,3 W
3.2.3.2. Procedimento para a Calibração da distribuição da potência no
interior do forno de Micro-ondas
Para verificar a distribuição da potência no interior do forno, o prato giratório
foi dividido em 9 raios concêntricos, distantes 1,9 cm, conforme figura 27.
1
4
23
78
5 6
9
Figura 27. Distribuição da Potência no interior do Forno de Micro-ondas.
63
Foram utilizados 4 béqueres de vidro de 50 mL, devidamente numerados (1
a 4), contendo 25 mL de água deionizada e dispostos no prato giratório como
mostrado acima. Os béqueres foram irradiados sob potência máxima nível (10/Jet),
durante 30 segundos. A temperatura da água foi medida antes e depois da
irradiação. Para determinar a potência usou-se a mesma fórmula descrita no item
3.2.3.1. (página 62). Este procedimento foi realizado em duplicata para cada raio do
prato giratório. No centro do prato foi colocado apenas um béquer e no raio 1 foram
colocados 2 béqueres por vez. O resultado desta calibração pode ser observado na
Tabela 12.
Tabela 12. Distribuição da Potência no Forno de Micro-ondas Doméstico Panasonic
– modelo Piccolo NN-S42BK.
Raio
Centro
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Potência (W)
196,9
185,6
196,9
183,1
196,1
142,9
185,6
137,9
142,9
122,0
A calibração do forno de MO doméstico foi concluída, observando-se que a
potência nominal difere bastante da potência real calculada no centro do prato, como
está apresentado na Tabela 11 (página 63). Além disto, a potência está ligeiramente
mais concentrada no seu centro do que nas extremidades, conforme mostra a
Tabela 12.
3.3. Procedimento para a síntese da N-butilcitronelilimina a temperatura
ambiente utilizando diferentes agentes secantes
A N-butilcitronelilimina foi preparada em um vial de vidro de 20 mL, ao qual
foram adicionados o (R)-citronelal (1,0 mmol, 0,154 gramas), a N-butilamina (1,0
mmol, 0,073 gramas) e o agente secante (1,0 mmol). Em seguida, o frasco foi
tampado com um septo de borracha, e colocado em agitação a temperatura
ambiente. O progresso da reação foi acompanhado por CCD. Após agitar por 1,5 a
64
15,0 horas, adicionou-se 10 mL de acetato de etila, e a solução orgânica foi
separada do catalisador por filtração; o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
3.4. Procedimento Geral para a síntese das iminas a temperatura ambiente
A preparação das iminas foi realizada em um vial de vidro de 20 mL, ao qual
foram adicionados o aldeído (1,0 mmol), a amina primária (1,0 mmol) e a Al2O3
anidra (1,0 mmol; 0,101 gramas). Em seguida, o frasco foi tampado com um septo
de borracha, e colocado em agitação a temperatura ambiente. O progresso da
reação foi acompanhado por CCD. Após agitar por período entre 4,0 e 24h,
adicionou-se 10 mL de acetato de etila, e a solução orgânica foi separada da Al2O3
por filtração, sendo o solvente evaporado sob pressão reduzida.
3.5.
Procedimento
para
a
síntese
da
N-butilcitronelilimina
utilizando
aquecimento convencional
A N-butilcitronelilimina foi preparada em um balão de vidro de 25 mL, ao
qual foram adicionados o (R)-citronelal (1,0 mmol; 0,154 gramas), a N-butilamina
(1,0 mmol; 0,073 gramas) e 1,0 mmol do agente secante (Al2O3 ou Na2SO4). Essa
mistura foi colocada em um balão de 25 mL, com agitação sob aquecimento
convencional em banho de óleo. Após 2,0 horas na temperatura de 60 oC observouse o completo consumo do citronelal por CCD. Adicionou-se 10 mL de acetato de
etila e a solução orgânica foi separada do catalisador por filtração, sendo o solvente
evaporado sob pressão reduzida.
3.6. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de
Micro-ondas Doméstico
A preparação das iminas utilizando irradiação de MO doméstico foi realizada
em um vial de vidro de 20mL, ao qual foram adicionados o aldeído (1,0 mmol), a
amina primária (1,0 mmol) e a Al2O3 anidra (1,0 mmol; 0,101 gramas), sendo estes
65
agitados previamente por 1,0 minuto. Em seguida o frasco foi tampado com um
septo de borracha, e colocado no centro do prato giratório do forno de MO. A mistura
foi irradiada na potência de 400 W, durante 1,5 a 9,0 minutos. O progresso da
reação foi acompanhado por CCD. Após esse período, adicionou-se 10 mL de
acetato de etila, sendo a solução orgânica separada da Al2O3 por filtração e o
solvente evaporado sob pressão reduzida.
3.7. Procedimento Geral para a preparação das Iminas utilizando Irradiação de
Micro-ondas Científico
Para a realização das reações no MO científico, foi utilizado um aparelho da
marca CEM Explorer monomodo, com uma frequência magnética de 2450 MHz. A
potência máxima é de 300 W, com controle de temperatura de - 80 a 300 oC e
agitação magnética.
Em um tubo de 10 mL foram colocados o aldeído (1,0 mmol) e a amina (1,0
mmol) em presença de 1,0 mmol de Al2O3 anidra. O tubo foi fechado com um septo
e colocado na cavidade do MO, sendo irradiado com agitação, sob uma potência
máxima de 200 W na temperatura de 60 oC e pressão não-invasiva por período de
2,0 a 4,0 minutos. Após a formação do produto, a reação foi resfriada a temperatura
ambiente, filtrada com acetato de etila (10 mL) e posteriormente rota-evaporada.
3.8. Procedimento Geral para a preparação das Aminas Secundárias utilizando
temperatura ambiente
Para a preparação das aminas secundárias utilizando temperatura ambiente,
primeiro as iminas foram sintetizadas utilizando MO doméstico, conforme descrito no
item 3.6 (Página 65) e após a mistura reacional esfriar a temperatura ambiente, foi
adicionado ao frasco reacional o NaBH4 (2,0 mmol; 0,076 gramas). A mistura foi
agitada por 15 minutos adicionais a temperatura ambiente. Após, acetato de etila (10
mL) foi adicionado à solução orgânica, a qual foi separada da Al2O3 e do NaBH4
através de filtração. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (10
66
mL), sendo então separada através de funil de decantação e posteriormente seca
com MgSO4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
3.9. Procedimento Geral para a preparação das aminas secundárias utilizando
irradiação de Micro-ondas Científico
Para a preparação das aminas secundárias utilizando MO científico,
primeiramente sintetizaram-se as iminas, conforme descrito no item 3.7 (Página 66).
Deixou-se a mistura esfriar a temperatura ambiente, e se adicionou ao frasco
reacional NaBH4 (2,0 mmol; 0,076 gramas). A mistura foi colocada novamente no
MO científico (60 oC; 200 W) por 2,0 minutos adicionais. Após, acetato de etila (10
mL) foi adicionado, e o produto foi separado da Al2O3 e do NaBH4 através de
filtração. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (10mL), sendo
então separada através de funil de decantação e posteriormente seca com MgSO4
anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
3.10. Procedimento de recuperação da Al2O3
Após a imina ser isolada por filtração, a Al2O3 que ficou retida no papel filtro
foi submetida a uma simples lavagem com acetato de etila (10 mL). Em seguida, a
Al2O3 foi colocada em forno elétrico na temperatura de 250 oC por 3,0 horas para
secagem. As massas de Al2O3 utilizadas após cada recuperação estão listadas na
tabela 13.
Tabela 13. Recuperação da Al2O3.
Linha
Ciclo
Equivalente (mmol)
1º
Massa recuperada
(em gramas)
0,101 (Al2O3 Nova)
1
2
2º
0,098
0,97
3
3º
0,095
0,94
4
4º
0,090
0,89
5
5º
0,088
0,87
1,0
67
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73
Capítulo 4
Espectros Selecionados
74
N
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
ppm (t1)
Espectro de RMN 1H do composto 3b em CDCl3 a 200 MHz.
N
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ppm (t1)
Espectro de RMN 13C do composto 3b em CDCl3 a 100 MHz.
75
105
%T
831,32
968,27
1147,65
1743,65
75
1238,30
1325,10
90
60
2962,66
2926,01
15
1666,50
2872,01
2850,79
30
1377,17
1454,33
45
0
4000
3600
Amostra liquida
3200
N
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3b.
76
N
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
ppm (t1)
Espectro de RMN 1H do composto 3c em CDCl3 a 400 MHz.
N
170
160
ppm (t1)
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Espectro de RMN 13C do composto 3c em CDCl3 a 100 MHz.
77
105
%T
90
75
1377,20
1669,42
3308,94
45
1454,35
1435,06
60
2962,71
2915,46
2872,06
2855,66
30
15
N
0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3d.
78
N
H
ppm (t1)7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Espectro de RMN 1H do composto 4b em CDCl3 a 200 MHz.
N
H
ppm (t1) 130
120
110
100
90
Espectro de RMN
80
13
70
60
50
40
30
20
10
0
C do composto 4b em CDCl3 a 100 MHz.
79
100
%T
1112,93
95
1375,25
1452,40
85
3307,92
90
80
2854,65
75
2922,16
65
2960,73
70
60
55
3300
3000
Amostra líquida
2700
2400
2100
1950
1800
1650
1500
1350
1200
1050
900
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 4b.
80
N
Espectro de RMN 1H do composto 3e em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3e em CDCl3 a 75 MHz.
81
105
%T
1238,30
75
889,18
1047,35
1346,31
962,48
90
1377,17
60
1666,50
1450,47
45
2852,72
30
N
2926,01
15
0
3600
Amostra liquída
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3e.
82
N
Espectro de RMN 1H do composto 3f em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3f em CDCl3 a 75 MHz.
83
100
%T
90
3028,24
1028,06
80
1494,83
70
1377,17
60
696,30
1452,40
2960,73
40
1666,50
2870,08
2850,79
732,95
50
2912,51
30
20
3600
Amostra liquida
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3f.
84
N
8.0
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Espectro de RMN 1H do composto 3g em CDCl3 a 400 MHz.
N
170
ppm (t1)
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Espectro de RMN 13C do composto 3g em CDCl3 a 100 MHz.
85
N
Espectro de RMN 1H do composto 3h em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3h em CDCl3 a 75 MHz.
86
100
%T
90
1201,65
873,75
856,39
80
70
1446,61
50
1377,17
2827,64
1616,35
60
40
2958,80
2927,94
20
1651,07
2860,43
30
10
3600
Amostra líquida
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3h.
87
N
Espectro de RMN 1H do composto 3i em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3i em CDCl3 a 75 MHz.
88
100
%T
1305,81
80
869,90
852,54
1201,65
90
1377,17
2914,44
2966,52
50
1444,68
2873,94
2858,51
3300,20
60
1614,42
70
1651,07
40
30
N
20
3600
Amostra líquida
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3i.
89
N
Espectro de RMN 1H do composto 3j em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3j em CDCl3 a 75 MHz.
90
N
H
Espectro de RMN 1H do composto 4g em CDCl3 a 300 MHz.
N
H
Espectro de RMN 13C do composto 4g em CDCl3 a 75 MHz.
91
105
%T
2958,80
2929,87
45
1315,45
2870,08
60
1153,43
1255,66
1274,95
1427,32
1463,97
3408,22
3049,46
75
991,41
1379,10
90
30
1498,69
1600,92
15
N
0
3600
Amostra líquida
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3k.
92
N
8.0
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Espectro de RMN 1H do composto 3l em CDCl3 a 400 MHz.
N
170
160
ppm (t1)
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Espectro de RMN 13C do composto 3l em CDCl3 a 50 MHz.
93
100
%T
974,05
1026,13
1377,17
1309,67
80
1579,70
3061,03
3026,31
90
2872,01
2860,43
2835,36
1450,47
70
60
2956,87
2929,87
754,17
50
N
1647,21
40
30
3600
Amostra líquida
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
1/cm
Espectro de Infravermelho do composto 3l.
94
N
H
Espectro de RMN 1H do composto 4d em CDCl3 a 300 MHz.
N
H
Espectro de RMN 13C do composto 4d em CDCl3 a 75 MHz.
95
N
Espectro de RMN 1H do composto 3m em CDCl3 a 300 MHz.
N
Espectro de RMN 13C do composto 3m em CDCl3 a 75 MHz.
96