Interações
Farmacológicas entre os
antiretrovirais e os
imunosupressores
Fabio Luis Nascimento Nogui
Medico Infectologista
UNIFESP/EPM
[email protected]
Imunosupressores utilizados
em transplante




Glicocorticóide
Agentes antilinfoproliferativo
Azatioprina
Mofetil de Micofenolato
Inibidores de calcineurina
Ciclosporina A
Tacrolimus
Outros
Anticorpos antilinfocitários policlonais
Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT3)
Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2
Sirolimus
Interação entre Drogas

ARV inibidores dos sistemas hepáticos
enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem
levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos)

ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos
→ ↓ [imunosupressores] e podem provocar
rejeição (lenta, levando dias a semanas)

IP: principal/e inibidores CYP3A4(componente do
citocromo P-450), elevando os valores de CSA,
tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via
metabólica)
Interação entre Drogas

Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo
(ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal
e interações baseada no CYP são raras;

Inibidores da transcriptase reversa
não
nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via
hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo
indutores, diminuindo os valores de CSA,
tacrolimus e sirolimus .
|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004
Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005
Glicocorticóides

Propriedades imunomoduladoras

Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza
os marcadores imunológicos.

CE – metabolizados e podem induzir o CYP3A4
Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995
Glicocorticóides
•
CE e ARV:

 da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP;

Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de
prednisolona;

Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd coadministrado com ITRNN;

CE em HIV transplantados: exacerba infecções
oportunistas,  risco e desmineralizção óssea e necrose
vascular aguda de cabeça de fêmur.
De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003
Ciclosporina

Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos
para transportadores p-gp e MRP2;

IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e
MRP2  induzir  CSA devido alteração do
metabolismo ou da atividade transportadora.
Ciclosporina

Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a
replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t,
independente de seu efeito imunosupressor

CSA A:  absorção de IP;

In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo
intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo
de efluxo celular.
Experiência Clínica

CSA isolada para HIV em vários estágios da
doença, contribuiu para  CD8 e  CD4 no
subgrupo-não AIDS;
Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988

Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos
tratados com CSA progrediram para aids e contagem
de CD4 manteve-se inalterada;
Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995

4 relatos de casos e uma revisão de literatura
relatam: incidência de aids significativa/e menor nos
HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA
Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993
Experiência Clínica


Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer
benefícios a longo prazo
Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio
inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas
do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e
sem elevação de célula-T total.
Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002
Interações Farmacocinéticas
SQV x CSA:
s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200
µg/L);



após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia,
fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580
µg/L), qnd  para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d 
cessaram os sintomas.

[SQV] foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a
mesma dose de SQV s/ CSA.
Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998
EFZ x CSA:
S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após
7d de iniciar EFZ  80 µg/.


Tseng et al, AIDS 16 – 2002
TACROLIMUS (TAC)

Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;

IP inibem CYP3A e podem induzir  níveis de TAC devido
alterações metabólicas.
Mecanismo de ação:

Semelhantes a CSA;

Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais
da ativação de célula-t.
Experiência Clínica

HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;

06 tx hepáticos (LTx)  tacrolimus e CE:
2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV);

4 tx renais (KTx)  tacrolimus, CE e MMF:
ITRN e ITRNN;
Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002
Experiência Clínica

Comparando c/ controles (LTx s/ HAART)  dose de tacrolimus
foi 16 < nos pacientes c/ HAART;

KTx  não houve alteração na dose de tacrolimus;

Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd.
comparado c/ o controle;

Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é
introduzido.
Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002
Interações Farmacocinéticas



Terapia combinada com SQV e RTV: ↑
tacrolimus >120x, podendo levar mais que 10
dias até sua normalização
NFV: baixo inibidor do CYP3A, qnd junto ao
tacrolimus necessita reduzir dose do
imunosupressor de 4mg 2x/d para 0.5mg a cada
3-5dias.
Análogos nucleosídeos (d4T, 3TC, DDI):
excretados pelo rim, não eleva tacrolimus
SIROLIMUS
Mecanismo de Ação:

Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com
outros imunossupressores;
Experiência Clínica e Interação Farmacocinética:

Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose)  significante elevação
sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram
NFV

IP/delavirdin inibe CYP3A e eleva a concentração de
sirolimus.

Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN
Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998
Azatioprina e MMF

Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de
replicação HIV;

MMF reduz replicação do HIV in vitro

AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas,
interações metabólicas hepáticos com ARVs são
improváveis.
Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998
MMF

Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados;

Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante
de órgãos sólidos;

MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo).

In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV);

MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente;

Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular;

MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina.
Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002
Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000
MMF

Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV
em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica

Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação
M184V

Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e
considerada

Associado aos análogos de timidina (AZT ou D4t)
deve ser evitada pelo antagonismo entre eles
Experiência Clinica

Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que
faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs;

Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio  139
na 24ª sem);

Média de queda de CV  0,15 log na 24ª sem;

MMF 500 mg 2x/d  declinio de CV 1.09 log;

Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª
semana.
Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001
CONSIDERAÇÕES


1.
2.

1.
2.
Risco de toxicidade renal de alguns ARVs
Txs de rejeição aguda
Hipóteses:
Problema farmacodinâmico de interação
Síndrome de reconstituição imune
Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a
transplante de orgãos sólidos:
ABV e DDI para terapia ARV
Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como
imunossupressores.
Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004
CONSIDERAÇÕES

Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e
tacrolimus) a longo prazo na sobrevida do pcte,
replicação viral e progressão da doença é desconhecido
e deve ser estudado em estudos controlados e
randomizados

Monitorização sistematica

Reduzir a CV

Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e
farmacologistas