ACTA OBSTETRICA E
GINECOLOGICA PORTUGUESA
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ISSN 1646-5830
Depósito Legal nº 257465/07
Vol. 4 Nº 2 Abril/Junho 2010
Sumário/Summary
Editorial
José Alberto Moutinho. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Artigos Originais/Original Articles
Drilling ovárico: uma opção no tratamento de infertilidade /Ovarian drilling: a therapeutic
option in infertility
Ricardo Ribeiro, Helena Leite, Andreia Marques, Nuno Pereira, Sílvia Sousa, Sidónio Matias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Resultados perinatais e aspectos psicopatológicos da epilepsia na gravidez / Perinatal
results and psycopathologic aspects of epilepsy in pregnancy
Ana Domingues, Marta Durão, Tiago Marques, Margarida Silvestre, Elsa Vasco, Paulo Moura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Internato de Obstetrícia e Ginecologia em Portugal: retrato sob a forma de inquérito / Training
program of Obstetrics and Gynecology in Portugal: a portrayal through a survey
Hélder Ferreira, Teresa Diniz-da-Costa, Nuno Martins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Artigos de Revisão/Review Articles
O sangue do cordão umbilical em medicina regenerativa: uma revisão dos desenvolvimentos
científicos mais recentes / Umbilical cord blood in regenerative medicine - a review of recent
scientific developments
Ana Cabeleira, Margarida Vieira, Teresa Matos, André Gomes, Dolores Rivera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio / Endometrial cancer: surgical staging
Ricardo Ribeiro, Daniel Pereira-da-Silva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
Uso de psicofármacos na gestação/ Use of psychotropic drugs during pregnancy
Cassilda Costa, Constança Reis, Rui Coelho. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Caso Clínico/Case Report
Gravidez gemelar em mulher com síndrome de Turner / Twin pregnancy in a woman with
Turner’s syndrome
Olga Caramelo, Etelvina Fonseca, Paulo Moura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Editorial
A vacinação e o rastreio na prevenção do cancro do colo do
útero em Portugal
O cancro do colo está fortemente associado à infec-
ção pelo HPV de alto risco. O surgimento das vacinas
profiláticas contra o HPV constituiu por isso mesmo,
um importante marco na luta contra o cancro do colo
do útero. O benefício da vacinação contra o HPV têm
sido apoiada por múltiplos estudos científicos e também por evidência histórica - a história da medicina
tem demonstrado o papel determinante da vacinação
no controlo da principais doenças de carácter infeccioso que têm afectado a humanidade.
Para além da sua validade intrínseca, a vacinação
profilática contra o HPV tem-se feito acompanhar de
felizes efeitos adicionais. Trouxe para a ribalta a discussão pública, privada e institucional de uma doença que
pode ser prevenida. Nunca se falou tanto sobre cancro
do colo do útero como agora! O tema parece interessar a todos e é discutido em todo o lado. Toda a gente,
e principalmente as mulheres, querem saber o que é a
doença e como pode ser prevenida e tratada. Abundam
os folhetos explicativos, os sites na net, e o assunto inflama os meios de comunicação social mais influentes.
Também na sua prática clínica, os médicos sentem hoje
a necessidade de se envolverem mais activamente, e tomam de forma espontânea a iniciativa de elucidarem as
suas utentes. Hoje, parece estarmos todos (população e
profissionais de saúde) mais esclarecidos sobre o cancro
do colo do útero e por isso melhor preparados para nos
envolvermos no “combate” a esta doença.
Outro agradável efeito colateral que nos trouxe as
vacinas foi o de estimular a implementação de programas de rastreio organizado contra o cancro do colo
do útero. Até então, sobrevivia na Zona Centro do
nosso país, o único programa de rastreio organizado,
que teve o mérito de conseguir reduzir, naquela zona.
a taxa de mortalidade por cancro do colo do útero aos
melhores níveis europeus, graças à tenacidade e ao
profissionalismo dos seus responsáveis. Tentativas
de constituir outros programas de rastreio organizado
foram sempre infrutíferas, tendo esbarrado quer na
indiferença, quer na incompreensão dos organismos
oficiais. O ano de 2009 viu finalmente concretizar-se
um das mais sentidas aspirações médicas em Portugal, a cobertura nacional com programas de rastreio
organizado contra o cancro do colo do útero. Alguns
já se encontram em funcionamento, enquanto que outros ainda se encontram em fase de implementação,
mas é uma questão de tempo para que todos estejam a
dar os seus frutos. O importante é que passou a haver
vontade politica e governamental para a criação de
programas de rastreio em todo o território nacional.
Mas a introdução das vacinas contra o HPV também se fez acompanhar de alguns curiosos paradoxos.
Apesar de nunca ter sido desenhado um estudo randomizado para avaliar a eficácia do rastreio organizado
do cancro do colo do útero, em todos os locais onde
tem sido implementado, registou-se sempre uma significativa redução da mortalidade por aquela doença.
Hoje, não existem dúvidas quanto à evidência da sua
eficácia. Desde 2006, altura em que a vacina profilática contra o HPV foi aprovada pela FDA para uso
clínico, ainda não houve tempo para a demonstração
estatística da sua eficácia na redução da mortalidade
59
pelo cancro do colo do útero. Apesar disso, muitos
países, quase de imediato a incluíram nos seus respectivos programas nacionais de vacinação. No nosso
país, a inclusão da vacina contra o HPV no PNV foi
aprovada em 2008, embora de forma pouco ambiciosa – vão ser necessários mais de 30 anos para que a
maioria das mulheres portuguesas fiquem vacinadas.
Também não deixa de ser interessante que, tal como
foi referido na Reunião da Sociedade Portuguesa de
Ginecologia que decorreu na Curia, em Janeiro deste ano, a taxa de vacinação das jovens integradas no
programa nacional de vacinação, nos seus primeiros
meses, ultrapassou a taxa de participação das mulheres em qualquer dos programas de rastreio organizado
já em curso.
Num país tão pequeno como o nosso, parece ter
algo de paradoxal a existência, só no Continente, de
5 diferentes e independentes programas de rastreio
organizado do cancro do colo do útero (Alentejo,
Algarve, Lisboa e Vale do Tejo, Zona Centro e Zona
Norte). A descentralização é útil e necessária, mas a
coordenação centralizada poupa recursos e melhora a
qualidade e a funcionalidade.
Mais ainda se afigura curioso que os programas
de rastreio organizado do cancro do colo do útero
recentemente estruturados tenham optado por metodologias dispares, que ainda não foram testadas no
nosso país, fazendo-nos esquecer que em Portugal, já
existe um programa de rastreio organizado na Zona
Centro, desde há cerca de duas décadas, cuja eficácia
é uma indiscutível evidência epidemiológica. Num
princípio de uma prática médica baseada na evidência
científica, seria de esperar que os novos programas de
rastreio viessem a ter inspiração na experiência daquele programa de rastreio, já implementado na Zona
Centro, e que tão frutuosos resultados tem dado.
Estou em crer, de acordo com a evidência científica, que a vacinação profilática contra o HPV universal de todas as mulheres e talvez também dos homens,
vai ter um papel determinante no controlo do cancro
do colo do útero e das doenças que estão associadas
à infecção pelo HPV. Actualmente, há que difundir o
mais possível a vacinação contra o HPV, para que a
maioria das mulheres portuguesas possam estar vacinadas no mais curto espaço de tempo, mas isso não
nos deve fazer esquecer a necessidade de promover
o rastreio organizado do cancro do colo do útero, que
tem sido até à data, o único meio que se mostrou eficaz na redução da incidência e da mortalidade por
aquela doença, e mesmo na era “pós-vacinal” irá por
certo continuar a ter um papel fundamental.
Temos que nos congratular por o rastreio organizado do cancro do colo do útero em Portugal ser já
uma realidade que não vai ter retorno. As primeiras
barreiras já foram transpostas, mas o que falta, ainda
é muito!
José Alberto Moutinho
Editor Associado da AOGP
60
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):61-67
Artigo Original/Original Article
Drilling ovárico: uma opção no tratamento da infertilidade
Ovarian drilling: a therapeutic option in infertility
Ricardo Ribeiro*, Helena Leite**, Andreia Marques***, Nuno Pereira****, Sílvia Sousa*****, Sidónio Matias******
Maternidade Bissaya-Barreto, Coimbra
SUMMARY
Aim: To evaluate the efficacy and safety of laparoscopic ovarian drilling (LOD) carried out in our
department, as well as its impact on the promotion of fertility.
Population and Methods: Retrospective analysis of the clinical files of 53 patients, who were submitted to LOD between 2000 and 2006. The following parameters were evaluated to charecterise
the population: age, body mass index (BMI), origin, gynecologic and obstetric history and hormonal
profile. The sucess rate of the technique was evaluated according to obtained ovulation and pregnancy rates, as well as to the impact of surgery on clinical and laboratorial parameters.
Results: Mean age of patients was 29.9 years. The majority of patients (90.6%) has primary infertility. Twenty couples (37.7%) had other associated infertility factors. After LOD there was a significant
improvement in regularity of menstrual cycles (20.8% versus 64.1%, p<0.0001), hiperandrogenemia
(71.7% versus 22.6%, p<0.0001) and LH/FSH ratio >2 (50.9% versus 20.7%, p<0.05). Excluding
pregnancies obtained with artificial reproductive technologies, overall pregnancy rate was 39.2%,
with a mean interval between LOD and pregnancy of 10.8 months. Further exclusion of couples with
other infertility factors the pregnancy rate rose to 57.6%. A total of 40% of pregnancies occurred
within six months after surgery and there were two miscarriages (10%). No complications related to
surgery were documented.
Conclusion: LOD appears to be a sound therapeutic option in women with infertility and anovulation associated with polycystic ovarian syndrome resistant to clomiphene citrate.
Keywords: infertility; polycystic ovary syndrome; laparoscopy; ovarian drilling
Introdução
O Síndrome dos Ovários Poliquísticos (SOP) é a
endocrinopatia mais frequente nas mulheres em idade
fértil, apresentando, nesta faixa etária, uma prevalência de 6 a 8 %1. É uma entidade clínica há muito reco*Interno
Complementar de Ginecologia e Obstetrícia
Hospitalar Graduado
***Assistente Hospitalar
****Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia
*****Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia
******Assistente Hospitalar Graduado
**Assistente
nhecida, embora a sua etiopatogenia não esteja, ainda,
totalmente clarificada. Classicamente, o SOP caracteriza-se por hiperandrogenismo, anovulação e ovários
poliquísticos. No entanto, outras alterações têm sido
associadas a este síndrome incluindo a resistência à
insulina em 50 a 70% dos casos, a obesidade em 30 a
60% e a relação LH/FSH superior a 2 em 20 a 60%2.
O facto de se tratar de uma doença multifacetada com
diversas expressões fenotípicas tem dificultado a sua
definição, pelo que a Sociedade Europeia de Embriologia e Reprodução Humana (ESHRE) e a Sociedade
61
Ribeiro R, Leite H, Marques A, Pereira N, Sousa S, Matias S*
Americana de Medicina da Reprodução (ASRM), em
2003, estabeleceram o Consenso de Roterdão com o
objectivo de uniformizar os critérios de diagnóstico do
SOP. De acordo com este consenso, o diagnóstico de
SOP baseia-se na presença de, pelo menos, dois dos
seguintes critérios: anovulação crónica, hiperandrogenismo (hirsutismo, acne) e/ou hiperandrogenémia e
aspecto ecográfico de ovários poliquísticos, tendo garantida a exclusão de outras etiologias1,3.
A abordagem das doentes com infertilidade associada ao SOP engloba uma série de opções terapêuticas indutoras da ovulação, sendo o citrato de clomifeno o tratamento de primeira linha. No entanto, é
consensual que 15 a 20 % das doentes são resistentes
a este fármaco4. Existem outras possibilidades terapêuticas que podem ser utilizadas nos casos de resistência ao citrato de clomifeno. Pode optar-se por
uma abordagem farmacológica, através da utilização
de metformina, gonadotrofinas ou inibidores da aromatase, ou por uma abordagem cirúrgica, através da
realização de drilling ovárico laparoscópico. As principais desvantagens das gonadotrofinas são o facto de
serem dispendiosas e requerem uma monitorização
intensiva, devido à sua resposta imprevisível neste
grupo de doentes, com associação frequente a síndrome de hiperestimulação ovárica, gravidez múltipla e
abortamento espontâneo. São, no entanto, amplamente utilizadas.
Em 1935, Irving Stein e Michael Leventhal no
Hospital Michael Reese de Chicago descreveram, pela
primeira vez, o tratamento cirúrgico do SOP. Estes
dois ginecologistas constataram que algumas doentes
com amenorreia e infertilidade submetidas a uma biópsia ou cirurgia ovárica tinham uma probabilidade
maior de engravidar nos anos subsequentes, o que os
levou a descrever a ressecção cuneiforme do ovário.
Acreditavam que ao ressecarem cerca de um terço do
parênquima ovárico estavam a eliminar o obstáculo
mecânico que impedia a ovulação5. No global, a taxa
de ovulação após a ressecção cuneiforme dos ovários
é de cerca de 80% com uma taxa de gravidez mais
baixa, variando entre 25 a 86%4. A incidência de aderências perianexiais em 30 a 100% dos casos (consideradas, só por si, um factor de infertilidade) e vários
casos descritos de falência ovárica prematura, por
62
perda de tecido ovárico, levaram ao abandono deste
procedimento6. O interesse em torno da terapêutica
cirúrgica do SOP foi renovado por Gjonnaess, em
1984, ao descrever taxas de ovulação de 92% e de
gravidez de 80%, numa série de 35 doentes submetidas a uma nova técnica laparoscópica menos invasiva
e com menor probabilidade de ocorrência de aderências perianexiais4,6. Este procedimento designado por
drilling ovárico ou multiperfuração ovárica laparoscópica consiste na realização de múltiplos orifícios
na superfície do ovário com laser ou com electrocoagulação com o objectivo de proceder à destruição de
estroma ovárico produtor de androgéneos. Originalmente, Gjonnaess, descreveu a realização de 8 a 15
orifícios com 2 a 4 mm de profundidade na cápsula
de cada ovário, utilizando um eléctrodo monopolar
com energia de 300 a 400 W durante 2 a 4 segundos7.
Posteriormente, foram descritas várias variantes desta técnica. Uma das mais consensuais, actualmente,
consiste na realização de 10 a 15 orifícios na cápsula
de cada ovário, utilizando um eléctrodo monopolar
com corrente de coagulação de 40 W durante 2 segundos8. A maioria dos estudos tem apontado taxas de
ovulação entre 70 e 90% e taxas de gravidez até 70%.
Os efeitos do drilling ovárico podem manter-se até 72
meses, havendo alguns autores a referir a presença de
ovulações regulares até 20 anos após a cirurgia9. Na
actualidade, esta técnica tem indicação no tratamento
da infertilidade em doentes com SOP e anovulação
resistente ao citrato de clomifeno.
Objectivos
Avaliação da eficácia e segurança da realização de
drilling ovárico na terapêutica da infertilidade em
mulheres com SOP e anovulação resistente ao citrato
de clomifeno.
Material e métodos
Procedeu-se à análise retrospectiva, baseada na consulta dos processos clínicos de 53 doentes submetidas a
drilling ovárico no Serviço de Ginecologia da Maternidade Bissaya-Barreto, durante o período compreendido
entre Janeiro de 2000 e Dezembro de 2006 (7 anos).
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):61-67
O SOP foi definido de acordo com os critérios do
Consenso de Roterdão anteriormente referidos. A técnica de drilling ovárico utilizada consistiu na realização de 8 a 12 orifícios (dependendo da superfície da
cada ovário) perpendiculares à cápsula de cada ovário (evitando a região do hilo), utilizando uma agulha
monopolar com corrente de coagulação de 40 W durante 2 segundos, seguida de lavagem imediata com
solução salina para prevenção de aderências.
A caracterização da amostra baseou-se na avaliação dos seguintes parâmetros: idade, IMC, proveniência e antecedentes ginecológicos e obstétricos.
Procedeu-se à análise comparativa de variáveis clínicas, laboratoriais e imagiológicas antes e após a
realização do procedimento cirúrgico. A regularidade
dos ciclos foi avaliada, clinicamente, nos seis meses
anteriores e posteriores à cirurgia. Para a avaliação
laboratorial, foram realizadas colheitas de sangue
para estudo hormonal nos três meses que precederam
e que se seguiram ao drilling ovárico, durante a fase
folicular (entre os 2º e 4º dias do ciclo menstrual). As
mulheres com níveis de androgénios acima dos valores de referência utilizados pelo laboratório onde se
realizaram as análises (testosterona livre > 2,6pg/ml
ou androstenediona > 3,4ng/ml) foram consideradas
como tendo hiperandrogenémia. O seguimento das
doentes foi realizado por um período de 24 meses,
tendo apenas sido consideradas as gestações alcançadas neste período de tempo.
Os dados foram informatizados no programa Excel e a análise estatística foi efectuada com o programa SPSS version 16,0 for Windows.
Resultados
A idade média das doentes submetidas a drilling ovárico laparoscópico foi de 29,9 ± 4,05 anos com idade
média da menarca de 12,81 ± 2,10 anos. Ao exame clí-
Quadro I. Caracterização das doentes submetidas a drilling ovárico laparoscópico
IMC: Índice de massa corporal; * Média ± desvio padrão; ‡Definida como IMC >30 Kg/m2
63
Ribeiro R, Leite H, Marques A, Pereira N, Sousa S, Matias S*
nico, verificou-se um IMC médio de 27,82 ± 5,78 Kg/
m2, sendo que 39,6% (21/53) eram obesas (IMC> 30
Kg/m2). Das 53 doentes, 35,8% apresentavam sinais
de hiperandrogenismo, mais frequentemente acne e/
ou hirsutismo. Em termos imagiológicos, 79,2% das
doentes apresentavam critérios ecográficos de SOP,
ou seja, a existência de, pelo menos, 12 folículos em
cada ovário com 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume
ovárico >10 ml (Quadro I).
A maioria das doentes (90,6%) realizou a cirurgia no contexto de uma infertilidade primária. Foram
encontrados outros factores de infertilidade em 20
casais (37,7%), nomeadamente e por ordem decrescente: factor tubo-peritoneal (8/20), factor masculino
(4/20), factor uterino (3/20) e associação dos anteriores nos restantes casais (4/20). No que se refere à proveniência das doentes, verificou-se que 33 (62,3%)
foram referenciadas da consulta externa e 20 (37,7%)
haviam recorrido a apoio médico em regime privado
para estudo da sua infertilidade.
Comparando os resultados obtidos antes e depois
da realização da cirurgia assistiu-se a uma melhoria na
regularidade dos ciclos menstruais, tendo triplicado
a percentagem de mulheres que apresentavam ciclos
menstruais regulares (20,8% vs 64,1%, p<0,0001).
Em termos laboratoriais, verificamos que, previamente ao drilling ovárico, 71,7% das doentes apresentavam estudo hormonal compatível com hiperandrogenémia, tendo este valor diminuído para menos de um
terço após a cirurgia (22,6%, p<0,0001). Avaliando
a relação LH/FSH, constatou-se uma diminuição de
40% no número de doentes com relação LH/FSH >2
(50,9% vs 20,7%, p<0,05) (Quadro II).
Após a realização do drilling laparoscópico dos
ovários, obteve-se uma gravidez em 22 mulheres,
sendo que em duas foi obtida após técnicas de procriação medicamente assistida (PMA) em casais com
outros factores de infertilidade associados. Estas doentes foram excluídas da análise dos dados referentes
às gestações alcançadas, por não se poder relacionar
o sucesso obtido com o drilling ovárico efectuado.
Nas restantes 51 mulheres, foram alcançadas 20 gestações, o que perfaz uma taxa de gravidez de 39,2%.
No entanto, se incluirmos, apenas, os 33 casais sem
outros factores de infertilidade associados além do
factor anovulatório, conclui-se que a taxa de gravidez
alcançada foi de 57,6%. Analisando estas 20 gestações alcançadas, verificou-se que o intervalo médio
entre a realização do drilling e a gravidez foi de 10,8
meses, sendo que 40% ocorreram nos primeiros 6
meses após a cirurgia e 65%, 75% e 100% ocorreram
até aos 12, 18 e 24 meses, respectivamente.
Utilizaram-se fármacos indutores da ovulação em
27 mulheres (52,9%): citrato de clomifeno em 12
(23,6%), gonadotrofinas em 9 (17,6%) e ambos em
6 (11,8%). A gravidez ocorreu espontaneamente em
45% das gestações (9/20), após indução da ovulação
com citrato de clomifeno em 30% (6/20) e após indu-
Quadro II. Resultados obtidos com drilling ovárico laparoscópico (I)
64
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):61-67
Quadro III. Resultados obtidos com drilling ovárico laparoscópico (II)
* Média ± desvio padrão
ção da ovulação com gonadotrofinas em 25% (5/20).
Das 20 gestações obtidas, 18 (90%) terminaram num
parto a termo e nas restantes 2 (10%) ocorreram abortamentos espontâneos do 1º trimestre. Não houve nenhuma gravidez ectópica ou gravidez gemelar (Quadro III).
Em termos de segurança da técnica de drilling ovárico laparoscópico, não há complicações a registar.
Discussão
O SOP é a endocrinopatia mais frequente, podendo
ser identificado em 75% das mulheres inférteis com
anovulação. Nestas doentes, o citrato de clomifeno
continua a ser o tratamento de primeira linha, com
taxas de ovulação e gravidez, descritas na literatura
de 80 a 85% e até 70%, respectivamente4. O drilling
ovárico por laparoscopia surge como uma das alternativas terapêuticas nas mulheres com SOP e anovulação resistente ao citrato de clomifeno. Esta técnica
laparoscópica tem um mecanismo de acção que não
está totalmente esclarecido. Estão demonstradas alterações endócrinas semelhantes às ocorridas com a
realização da ressecção cuneiforme dos ovários, embora com muito menor risco de ocorrência de aderências peri-anexiais e falência ovárica prematura. Está
largamente demonstrada uma diminuição na concentração sérica de LH após a realização do drilling ovárico, assim como uma diminuição dos níveis circulantes de androgéneos, por provável destruição quer
de estroma ovárico produtor de androgéneos, quer de
folículos ricos neste tipo de hormona4,6,10. No entanto, o mecanismo de acção do drilling ovárico parece ser um pouco mais alargado que o simples efeito
mecânico. De facto, os trabalhos de Balen e Jacobs
demonstraram que a electrocoagulação unilateral de
um dos ovários seria suficiente para a ocorrência de
ovulação bilateral e que, inclusivamente, o ovário não
operado é, frequentemente, o primeiro a ovular, sugerindo que o drilling actua restaurando a função do
65
Ribeiro R, Leite H, Marques A, Pereira N, Sousa S, Matias S*
eixo hipotálamo-hipófise-ovário11. Os resultados do
nosso estudo estão de acordo com as alterações endócrinas descritas na literatura. De facto, comparando
os dados pré e pós-drilling verificamos uma diminuição estatisticamente significativa na percentagem de
doentes que apresentam estudo hormonal compatível
com hiperandrogenémia, passando de 71,7% das doentes para menos de um terço (22,6%). Da mesma
forma, no presente estudo, verificou-se uma diminuição, com significado estatístico, de 40% na percentagem de doentes com relação LH/FSH >2 (50,9% vs
20,7%). Estas alterações hormonais tiveram impacto
clínico, tendo triplicado a percentagem de doentes
com ciclos menstruais regulares (20,8% vs 64,1%),
diferença que também apresentou valor estatisticamente significativo.
A taxa de gravidez global do nosso estudo, após
exclusão de 2 casais que engravidaram com recurso
a técnicas de PMA, revelou-se um pouco inferior às
descritas na literatura (39,2%). No entanto, se nos limitarmos a avaliar os casais sem outros factores de
infertilidade conhecidos para além da anovulação feminina (critério adoptado por vários autores), obtivemos uma taxa de gravidez de 57,6%, enquadrável nos
resultados da literatura (entre 52 e 84%). Nos nossos
resultados, excluímos duas gravidezes alcançadas
com técnicas de PMA e incluímos apenas as gestações que ocorreram nos 24 meses após a realização
do drilling. Há vários estudos que incluem prazos
mais alargados, o que favorece a publicação de taxas
de gravidez mais elevadas.
Em comparação com a utilização de gonadotrofinas, o drilling ovárico tem sido apontado como apresentando resultados idênticos, embora aos 12 meses,
comparando com os 6 meses de utilização de gonadotrofinas12. Com um bom resultado aos 6 meses pós-cirurgia (40% das gestações ocorreram neste período),
o nosso estudo parece comprovar este relativo atraso
do drilling ovárico, já que o intervalo médio entre a
realização do drilling e a gravidez foi de 10,8 meses.
Para além dos riscos inerentes a qualquer tipo de
cirurgia laparoscópica existem duas potenciais complicações particularmente associadas ao drilling ovárico: formação de aderências perianexiais e falência
ovárica prematura. Embora os estudos comprovem
66
que a formação de aderências é nitidamente inferior
em relação à ressecção cuneiforme (10 a 20% versus
50 a 100%), esta é uma das desvantagens em comparação com as gonadotrofinas13. No nosso estudo,
esta variável não foi avaliada, já que pressupõe a realização de uma segunda laparoscopia que não realizamos, por rotina, no nosso Serviço. Segundo alguns
autores, esta laparoscopia de second-look permite
diagnosticar e tratar, precocemente, as aderências
peri-anexiais, pelo que defendem a sua realização
sistemática13. No entanto, esta opinião não é consensual. A falência ovárica prematura, por destruição do
parênquima ovárico, é outra das possíveis complicações do drilling. No entanto, este risco é, sobretudo,
teórico, uma vez que não tem havido casos descritos
com a utilização de técnica adequada14,15. Na nossa
experiência que incluiu 53 cirurgias, não ocorreu nenhum caso de falência ovárica durante os 24 meses de
seguimento das doentes.
O drilling ovárico laparoscópico apresenta como
grande vantagem em relação à indução da ovulação
com gonadotrofinas, o facto de não requerer uma monitorização intensiva da terapêutica. De facto, com
a realização da multiperfuração dos ovários não há
risco de ocorrência de gravidez gemelar, nem de hiperestimulação ovárica13. Os resultados do nosso estudo
comprovam estes dados, já que não ocorreu nenhuma
gravidez gemelar ou síndrome de hiperestimulação
ovárica. Com a realização de drilling ovárico, é menos frequente a ocorrência de abortamentos espontâneos do que com a indução da ovulação com gonadotrofinas (14% vs 30-40%)16. Na nossa experiência,
obtivemos uma taxa de abortamento de 10% (2/20),
sendo que os 2 casos ocorreram, espontaneamente, no
primeiro trimestre.
Em termos de segurança, devemos referir que não
se registaram complicações dignas de registo intra ou
pós-operatórias.
O nosso estudo permite concluir que o drilling
ovárico laparoscópico constitui uma opção terapêutica eficaz e segura no tratamento da infertilidade em
mulheres com SOP e anovulação resistente ao citrato
de clomifeno. Apresenta taxas de ovulação e gravidez
semelhantes às obtidas com a utilização de gonadotrofinas sem o risco de ocorrência de hiperestimu-
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):61-67
lação ovárica ou gravidez gemelar13,17,18. Este facto
faz com que esteja, particularmente, indicado em doentes que habitam longe da instituição hospitalar ou
que têm dificuldade em lhe recorrer com a frequência necessária para uma monitorização intensiva da
estimulação hormonal. O drilling constitui, também,
o método de escolha em doentes com SOP submetidas a laparoscopia pélvica por outro motivo além
da infertilidade associada à anovulação resistente ao
citrato de clomifeno.
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67
Domingues AP, Durão M, Marques TR, Silvestre M, Vasco E, Moura P
Artigo Original/Original Article
Resultados perinatais e aspectos psicopatológicos
da epilepsia na gravidez
Perinatal results and psycopathologic aspects
of epilepsy in pregnancy
Ana P Domingues*, Marta Durão**, Tiago R Marques***, Margarida Silvestre****, Elsa Vasco*****,
Paulo Moura******
Hospitais da Universidade de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Abstract
Objective: To evaluate the effect of epilepsy on the psychopathologic aspects and perinatal results
of pregnancy.
Study design: A prospective case-control study.
Population and methods: Pregnant women with a previous diagnosis of epilepsy were compared with a
control group of healthy pregnant women, regarding perinatal results, psychological aspects of pregnancy
and epilepsy and psychopathology occurring during pregnancy.
Results: Planned and desired pregnancies were more frequent in the control group. There were no statistically significant differences between the two groups in relation to perinatal results. Epileptic women
tended to have a worse self concept of their social acceptance, psychological maturity and impulsivity,
and their auto efficiency was significantly lower. They also had a greater tendency to refer psychopathological symptoms like obsessions-compulsions, interpersonal sensitivity, depression, anxiety, hostility,
phobic-anxiety, and paranoid ideation. They had significantly higher rates of psychoticism.
Conclusions: Our data suggest that perinatal results in epileptic pregnant women are similar to those
of the general population, which may reflect an enhanced prenatal surveillance. However, epileptic
women had a worse auto efficiency and a higher frequency of psychoticism.
Keywords: Epilepsy; Pregnancy; Psychological aspects; Psychopathology
Introduction
In modern societies, to suffer from epilepsy is still a
“stigma” reflecting itself in the person’s everyday life
and which will limit her/his aspirations of achieving
*Assistente
eventual de Ginecologia/Obstetrícia
Complementar de Ginecologia/Obstetrícia
***Interno Complementar de Psiquiatria
****Assistente Hospitalar de Obstetrícia
*****Chefe de Serviço de Obstetrícia
*******Professor Associado; Chefe de Serviço de Obstetrícia
**Interna
68
her/his own potentialities as a human being. Moreover, some myths still persist about this pathology: epilepsy is still associated with supernatural forces and
with mental disease; it is considered a serious lifelong disease; it is associated with chronic medication
and it is considered to be an obstacle to carry out a
great number of activities1.
Besides their basic experience as being “women”,
epileptic women have a learning that is often acquired
in difficult circumstances with limitations on their ex-
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):68-73
pectations. They also have some particular problems:
40% of the epileptic women are in the fertile age range;
seizures can be provoked by menstruation or happen
during sexual activity; confusion between seizures and
orgasm is possible; there is an interaction between antiepileptic drugs (AED) and oral contraceptives; they
are generally afraid of being rejected by others in a
relationship1-3. All these factors have obvious psychological consequences, like a decrease in self-esteem
and selfimage, insecurity, fear and anguish, isolation,
rejection and stigmatisation, educational and social
difficulties and familiar overprotection1.
It is frequent to find psychopathological disturbances in an epileptic patient, as well as emotional
and relational symptoms, anxiety, affective changes,
psychomotor slowing, aggressive behavioural disturbances, psychosis, personality changes and sexual
disturbances1,4.
Pregnancy represents a stage in life that fulfils
women’s role and allows them to form their intended
family. However, in epileptic women, pregnancy affects them physically and frequently creates unpleasant symptoms. It also provokes fears and insecurity
in relation to their children. In pregnancy it is usual to
find psychopathological changes resulting from that
state, like anxiety, insecurity, mood changes, psychotic reactions (which are more frequent during puerperium); and frequent emotional liability, especially in
the last three months of pregnancy1. However, the
worsening of the pre-existent pathology is not usual.
The birth-rate of epileptic women is very inferior to
what is expected, although the marriage rate is similar
to the general population. This could happen because
those women have ovulatory and menstrual irregularities. It also could be the result of seizure’s effects on
the hypophysis or occur due to pregnancy avoidance
caused by their fear of health problems. There is one
epileptic in each 200 pregnant woman (0.5%)5.
Pregnancy in epileptic women is considered of
high risk because the changes in the metabolism and
plasma concentrations of the AED make the control
of seizures more difficult1,2,3. The risk of an increase
of the frequency of seizures during pregnancy and labour is high (25-33%)2,3,5. These women also have
a higher risk of complications during pregnancy and
labour and their children have a higher morbidity and
mortality2,3,5.
The aim of this study was to assess the influence
of the epilepsy on pregnant women, studying the evolution of epilepsy and the development of pregnancy.
Evaluated items were evolution and outcome of pregnancy, psychological aspects of pregnancy and epilepsy and psychopathology during pregnancy.
Material and methods
Our study group was composed by 21 pregnant epileptic women, who attended the Outpatient Epilepsy
and Obstetrics Clinics, between January 2004 and
December 2007. These women were referred to Obstetrics Outpatient consultation with diagnose of epilepsy and had a stabilized disease (with no seizures
in the year preceding to pregnancy). This study also
included a control group, composed of 40 pregnant
women without any pre-existent pathology (neurological or psychiatric) matched for age and gestational age, selected among pregnant women who, during
the same period of time, attended the Outpatient Consultation of ours Obstetrics Clinic – for each epileptic
patient who went to Outpatient Consultation we had
selected the two next pregnant women attending to
the Outpatient Consultation without any pre-existing
pathology. One of the women from control group was
excluded because her inventories were inadequately
fulfilled.
A structured clinical interview was the tool used
for assessment, including: a “Questionnaire about
epilepsy and pregnancy”, elaborated by the authors;
an “Inventory of physical selfconcept” (A. Vaz Serra,
1988) and the “SCL 90 - E”- Self-report inventory
(Derogatis, Yevzeroff, & Wittelsberger). The interview was performed once in both groups during the
first trimester of pregnancy.
Items evaluated in the questionnaire were pregnancy desire and planning, as well as pregnancy related worries and satisfaction.
The “Inventory of physical self-concept” describes
4 factors, concerning: F1 – social acceptance; F2 –
auto-efficiency; F3 – psychological maturity and F4
- impulsivity. “Selfconcept” is defined as the percep69
Domingues AP, Durão M, Marques TR, Silvestre M, Vasco E, Moura P
tion the individual has about himself and the resulting
concept that he makes of himself. A good “physical
self-concept” implies a type of person who thinks
she/he has a body that causes a good impression on
others, that gives an impression of vitality and that is
able to communicate with others6.
The SCL 90-E is a multidimensional symptom selfreport inventory that quantifies psychopathology in
terms of nine primary symptoms/constructs: Somatization (SOM), Obsessions-Compulsions (O-C), Interpersonal Sensitivity (INT), Depression (DEP), Anxiety (ANX), Hostility (HOS), Phobic-Anxiety (PHOB),
Paranoid Ideation (PAR) and Psychoticism (PSY)7,8.
The surveillance of these women’s pregnancies
included folic acid >1st consultation, AED levels at
1st, 2nd and 3rd trimester, routine fetal ultrasound between 10-13th, 18-22th and 28- 32nd week of gestation and fetal echocardiography if AED intake.
Data were collected in a personal computer data
base and statistical analysis was performed in SPSS
version 15.0, using chi-squared test for qualitative
variables and the t-test for quantitative variables. A
value of p < 0.05 was considered as statistically significant with an 95% confidence intervals.
Results
Our population consisted of 21 pregnant women,
aged between 24 and 36 (mean age of 28.4±3.6 years)
generally with a low educational level (5 women with
primary school, 7 with basic school, 4 with secondary school and 5 with university frequency). Obstetric
history revealed 8 multigesta women. There was one
twin pregnancy.
The contraceptive methods used before pregnancies were: mechanical barriers, spermicidal or periodic abstinence in 52.4%; hormonal contraception in
38.1% and intrauterine device (IUD) in 9.5%.
Analysing the epileptic disease outcome, we
found that 14 women were under AED before pregnancy (11 under carbamazepin, 2 with lamictal and 1
with valproate). Of these, 3 had epileptic crisis (several epileptic convulsions occurred in the puerperium
period of one patient) and 2 have aggravated their
epilepsy during pregnancy with need to increase or
70
change their medication. Two others not medicated
before pregnancy had to initiate carbamazepin 400 e
600 mg after epileptic crisis on the 3rd and 1st trimester, respectively. Two women taking carbamazepin
suspended their medication without the occurrence of
crisis during pregnancy.
The woman expecting twins didn’t experience any
convulsions during pregnancy or puerperium and also
didn’t need to increase the AED dose.
Obstetric results are presented in terms of maternal and perinatal morbidities and the aspects we point
out are those that most authors consider to be influenced by the epileptic disease2,3,4,9,10.
In the epileptic group 33.3% initiated folic acid
therapy in the preconcepcional period (vs. 7.5% in
the control group), 33.3% in the first trimester (vs.
80%) and 28.6% after the 13th week (vs. 12.5%). In
this same group, 52.4% of women underwent first
trimester fetal ultrasound (against 87.5% of the nonepileptic group; p= 0.0015).
We found pregnancy complications in 23.8vs22.5%
(p= n.s.) – 2 renal colic, 1 urinary tract infection, 1
pruritis graviditis and 1 discordant growth in the epileptic group; 3 hypertensive disorders, 2 threatened
preterm labour, 1 gestational diabetes, 1 first trimester
bleeding, 1 renal colic and 1 severe anaemia in the
control group.
There was 1 reported case of intrauterine growth restriction in both groups (4.7vs2.5%; p= n.s.), and there
were 3 fetal malformations registered – 2 in the epileptic
group (interventricular communication; Mobius syndrome) and one in the controls (9.5vs2.5%; p= n.s.).
Preterm delivery before 32nd week gestation occurred in 2 pregnancies in both groups – 9.5 vs. 5%
(p= n.s.). Caesarean section was the mode of delivery
in 42.9 vs. 30% (p= n.s.) and neonatal birth weight
was 3309±436 vs. 3261±490 g (p= n.s.).
After delivery the contraceptive methods used by
the epileptic women were: mechanical barriers, spermicidal or periodic abstinence in 28.6%, tubal sterilization in 28.6%; hormonal contraception in 19%,
intrauterine device in 14.3% and progestative contraceptive implant in 9.5%.
Through the analysis of our “Questionnaire
about epilepsy and pregnancy”, we found that
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):68-73
Figure 1 – Results from Physical self-concept scale (F1 – social acceptance; F2 – autoefficiency; F3 – psychological
maturity; F4 – impulsivity)
among epileptic women, 71.4% referred that the
pregnancy was desired but only 47.6% defined it
as planned, numbers significantly lower than in the
control group (100 and 65%, respectively). The
epilepsy interfered with pregnancy desire in 38.1%
of women. Family members and family doctors
agreed with the pregnancy in 90.5 and 71.4% of
the cases, respectively.
Figure 2 – Results of the SCL 90-E (SOM – Somatization; O-C - Obsessive-Compulsive; INT - Interpersonal
Sensitivity; DEP – Depression; ANX – Anxiety; HOS – Hostility; PHOB - Phobic-Anxiety; PAR - Paranoid Ideation;
PSY – Psychoticism)
71
Domingues AP, Durão M, Marques TR, Silvestre M, Vasco E, Moura P
After analysing the 20 questions of the “Inventory
of physical self-concept”, we found that the epileptic group had a worse self-concept of themselves in
comparison with the non epileptic group (regarding
the social acceptance, the auto-efficiency, the psychological maturity and the impulsivity), although this
difference only achieved statistical significance (p=
0.01) with the auto efficiency (Figure 1). These results were independent to AED medication from the
epileptic women.
In relation to the SCL 90-E scale, our results show
that excluding somatization, epileptic women had a
greater tendency to have all the other psychopathological symptoms analysed through this inventory
(obsessions-compulsions, interpersonal sensitivity,
depression, anxiety, hostility, phobic-anxiety, paranoid ideation and psychoticism), although only the
last one achieved statistical significance (p= 0.03) –
Figure 2. These results were also independent to AED
medication from the epileptic women.
Discussion
The diminutive number of studies about this problematic published made us think carefully about the
findings we have documented and herein reported.
The small numbers (groups of 21 and 40 patients) of
this study don’t allow making general conclusions or
recommendations, but instead led us to some considerations exposed below.
Our data suggest a similar incidence of maternal
and perinatal morbidities in epileptic pregnant women when compared to the general population. This
may reflect an enhanced prenatal surveillance when
compared to a similar study from 10 years ago11 and
is in accordance with others studies9,10.
We also verified an improvement in folic acid intake
in the preconcepcional period, since 33.3% of the epileptic women in our study initiated at that time against
none of the women included in the previous study11.
As far as pregnancy desire and planning are concerned, we have observed that they are significantly
lower in the epileptic population. There might be
several hypothesis for this to happen such as fears of
passing on the disease to their children, of malforma72
tion, and of possible side effects of both seizures and
AED in the future child.
The main concerns of pregnant epileptic women
are related with the consequences of both epilepsy
and its therapy on the child. The level of reported
pregnancy-related satisfaction is dependent on the absence of complications during its evolution (namely a
normal ultrasound examination). Non-epileptic pregnant women are also worried about the normal development of their fetus. Their satisfaction is related
to the first signs of life of the fetus, as well as their
expectations about their child (gender, eye colour).
Regarding the physical self-concept evaluation,
we found that the non-epileptic pregnant population
had higher scores than the epileptic pregnant population. Besides a higher sensitivity that is common in
all pregnant women, who see their own body transformed, the lower selfconcept of epileptic women
might be explained by their frequent poor self-image,
health problems, and insecurities. These differences
are, however, statistically meaningful only with regard to auto-efficiency.
When applying the SCL-90, we also verified that
the psychological and psychopathological aspects of
the epileptic pregnant women were relevant, when
compared with the non-epileptic pregnant ones.
However, bibliography about epilepsy and pregnancy, concerning psychological and psychopathological
evaluation of women during the gestation, is scarce.
The results we obtained were a little different
from what we expected. Although these two groups
of women might have psychopathology previous to
pregnancy that we didn’t know about, we had thought
that there would be bigger psychopathological differences between them, considering the specific epileptic disease profile and its influence on the life and
behaviour of the person who suffers it chronically.
However, we observed that all pregnant women presented some levels of anxiety, mood changes and insecurity. It could be related with pregnancy fears and
problems and with psychological changes that occur
in this state. It is also our belief that in the epileptic
pregnant woman, these features appear much more
owing to their previous personality and the specific
psychopathological characteristics of the epileptic
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):68-73
patient – they usually appear in women subject to frequent social and familiar pressures, which influence
their behaviour from early on, increasing their fears
in stressful events or in risky situations and leading
them to worry about themselves, their health or their
child to be. In our evaluation all of these focused
items were a little more prevalent in the epileptic than
in the control group, although, because of what we
have just said, the psychoticism behaviour type was
the only that demonstrated a meaningful statistically
difference if we compare them to the non-epileptic
pregnant population.
Previous education and information of epileptic
women are of the greatest importance, so that pregnancy could develop favourably in obstetrical, neurological and psychological terms. So, it is our belief,
and of most authors, that the planning of an eventual
pregnancy must be promoted in order to stabilise
epilepsy; monotherapy in the lower possible dosage
should be used whenever possible1,2,3. It is advisable
to use adequate contraception while the disease is not
balanced and a supplement of folic acid should be introduced two months before conception.
We must point out that the majority of these epileptic women were under non-hormonal contraceptive methods before pregnancy and only about half of
them planned the pregnancy.
Both physicians and patients have a poor understanding of the safe use and efficacy of hormonal
contraception. Careful patient management, including the use of increased estrogens doses (≥50 micrograms) in patients receiving enzyme-inducing AED,
may further minimize the risk for unintended preg-
nancies. Increased awareness is needed to improve
patient management.
Epileptic pregnant women must be always sent
to a referral centre, where they can have access to a
multidisciplinary team composed by specialists on
Maternal-Fetal Medicine and Epilepsy, and to specific psychiatric support, so that their gestation might
have a good outcome both in medical and psychiatric
terms.
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published.
73
Ferreira H, Diniz-da-Costa T, Martins N
Artigo Original/Original Article
Internato de Obstetrícia e Ginecologia em Portugal: retrato sob
a forma de inquérito
Training program of Obstetrics and Gynaecology in Portugal.
A portray through a survey
Hélder Ferreira*, Teresa Diniz-da-Costa*, Nuno Martins*
PONTOG - Portugueses Network of Trainees in Obstetrics and Ginecology
Abstract
Objective: To describe the current status of training in Obstetrics and Gynecology in Portugal.
Population and methods: A multiple choice survey was developed and handed out to the local representatives of the 18 hospitals that admit trainees, for later distribution to all trainees. The questionnaire was divided into three parts: the first addressing residents’ organization, the second focusing
on the legislation and organization of the training program, and the third intending to characterize
the process of skill acquisition.
Results: An overall response rate of 60% was obtained from trainees with more than 6 months of
internship (119/198), arising out of the 18 (100%) selected hospitals. Of the respondents, 96% answered that there is the need to represent trainees in Portugal. The vast majority reported that their
department is motivated (89%) and ready to receive trainees (84%). However, 70% reported the absence or inaccessibility to simulators or endotrainers in their hospitals. A total of 25% stated they had
no training plan and 65% had not conducted annual assessments until the time of the survey. Regarding the scientific meetings organized by the College of Obstetrics and Gynecology, 74% referred
participating in them occasionally and 83% recognized their scientific interest and contribution to
training. Regarding the evaluation methodology, 84% agree with the need to reform the final exam.
Conclusions: Adequate training material needs to be readily available in all hospitals with trainees.
The vast majority believe that it is necessary to reassess the evaluation system.
Keywords: PONTOG; survey; training program; Portugal; evaluation
Introdução
A Obstetrícia/Ginecologia é uma especialidade bas-
tante abrangente que lida com a saúde da mulher e do
feto ao longo de todas as fases das suas vidas, desde a
gravidez até ao parto, da embriologia à patologia fetal,
assim como da infertilidade à oncologia, sempre com
as suas vertentes médica e cirúrgica. Pela vastidão de
conhecimentos que inclui e pela crescente exigência de
* Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia
74
qualidade na assistência por parte da mulher, o internato nesta especialidade reveste-se de uma importância
fulcral para o sucesso e melhor habilitação do médico
especialista para a sua prática futura.
O Internato no nosso país corresponde a um período de 6 anos, durante o qual o interno deverá
adquirir uma série de capacidades teórico-práticas
nas áreas da Obstetrícia e Ginecologia, assim como
outras competências indispensáveis para uma boa
conduta clínica.
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):74-80
A PONTOG está determinada a desempenhar o seu
papel na melhoria da qualidade do internato médico de
Obstetrícia e Ginecologia em Portugal. Desta forma,
considerou essencial retratar, analisar e avaliar qualitativa e quantitativamente a situação actual de todos os colegas em formação. Para tal, preparou um inquérito cuja
população alvo seria todos os internos da especialidade.
Material e métodos
O objectivo principal deste inquérito consistiu num estudo
descritivo do funcionamento do internato da especialidade no nosso país, a sua organização e a sua avaliação. Por
outro lado, pretendia sondar a existência de dificuldades
na aquisição dos respectivos objectivos quantificados de
desempenho em Obstetrícia e Ginecologia, assim como
de outras valências importantes na formação.
Os autores colocaram variadas questões de forma
a chegar a esse objectivo, tais como: “Há necessidade
de representar os Internos de Ginecologia/Obstetrícia?
Tenho o meu plano de formação? O meu serviço está
preparado para receber internos? O meu Serviço tem
modelos p/treino (endotrainer, parto…)? Fiz todas as
avaliações e relatórios anuais até ao momento? Vou aos
cursos de formação organizados pelo Colégio da Especialidade e estes têm interesse científico ou contribuem
para a formação? Participo em projectos de investigação clínica? Concordo com remodelações ao clássico
exame final? Qual o grau de satisfação global com o
Internato Ginecologia/Obstetrícia actualmente?”
Posteriormente, em relação aos objectivos quantificados do desempenho, era pedido aos inquiridos para
assinalar o que consta nos seus Curricula no momento
do inquérito. Dos itens apresentados, havia a possibilidade de responder afirmativamente ou negativamente
(Sim/Não). Aqueles que respondessem de forma negativa poderiam assinalar se achavam que cumpririam
aqueles objectivos ou não no final da especialidade.
Na área da Obstetrícia, os itens eram: 100 partos eutócicos, 5 partos pélvicos (vaginal), 5 partos gemelares
(vaginal), 50 partos instrumentados, 50 cesarianas, 100
ecografias obstétricas, amniocentese e cérclage do colo.
Na área da Ginecologia, os itens eram: 25 histerectomias (via abdominal), 15 histerectomias (via vaginal), 40
laparoscopias, 10 operações sobre a mama, 50 ecografias ginecológicas, 50 colposcopias, conização, 25 histe-
roscopias diagnósticas, histeroscopia cirúrgica, contacto
com FIV/outras técnicas P.M.A., cirurgia uroginecológica, histerectomia laparoscópica (ajuda), vulvectomia
(ajuda) e operação de Wertheim-Meigs (ajuda).
Finalmente, eram questionados outros pontos como:
competência em urgência obstétrica, competência em
trauma, acções na comunidade, actividade docente, 3
comunicações livres como 1º Autor, 3 posters como 1º
Autor e 2 artigos como 1º autor.
Entregámos inquéritos de escolha múltipla, contendo
questões qualitativas e quantitativas, aos representantes
locais dos 18 hospitais com capacidade formativa (Viana do Castelo, São Marcos-Braga, São João-Porto, Júlio Dinis-Porto, Santo António-Porto, Gaia, Guimarães,
HSTViseu, Hospitais da Universidade de Coimbra, Byssaia Barreto-Coimbra, Barreiro, Alfredo da Costa-Lisboa, Santa Maria-Lisboa, Lisboa Ocidental, EstefâniaLisboa, Fernando da Fonseca-Amadora/Sintra, Garcia
de Orta-Almada, Santarém e Faro), para que estes os
distribuíssem a todos os colegas dos seus serviços.
Os inquéritos preenchidos foram recolhidos entre
Fevereiro de 2008 a Março de 2009, um período relativamente longo devido às dificuldades no acesso à
totalidade da população alvo. Neste estudo foram excluídos internos com menos de 6 meses de internato.
O questionário apresentava três partes, uma primeira
abordava a Organização dos médicos Internos, a segunda parte incidia sobre a Legislação e Organização
do Internato e, a terceira parte questionava acerca de
diversas competências, práticas ou teóricas, quer no
âmbito da Obstetrícia, quer no da Ginecologia. O inquérito deveria ser respondido de forma anónima.
Resultados
Antes de tudo há que realçar a boa taxa de adesão dos
internos portugueses, de cerca de 60% do universo do
estudo (119 inquéritos, dos quais 111 de internos com
mais de 6 meses de internato). Participaram 18 (100%)
hospitais com capacidade formativa. Os inquéritos foram respondidos por 109 internos (55%) num universo
total de 198 internos com mais de 6 meses de internato, e 2 recém-especialistas. 83% dos participantes eram
do sexo feminino e 76% tinham idades compreendidas
entre os 25 e 30 anos. Vinte por cento estava no 1.º ano,
17% no 2.º ano, 26% no 3.º ano, 24% no 4.ºano, 6% no
75
Ferreira H, Diniz-da-Costa T, Martins N
5.ºano e 6% no 6.º ano. É de lamentar a baixa adesão
por parte dos internos com mais experiência (12% nos
últimos dois anos), potencialmente devida à sua inacessibilidade, motivada pela frequente realização de
estágios fora do Hospital de formação de base neste
período. 34% pertenciam a um hospital universitário.
Por regiões, 42% pertenciam à zona Norte, 27% à zona
Centro, 23% à zona Sul e 7% à Madeira.
Quase a totalidade das respostas (96%) indicava a
necessidade de representar os internos. Com respeito
à PONTOG, 81% dos internos tinha conhecimento
da sua existência, 79% concorda que deve ter assento
nas reuniões da FSPOG (Federação das Sociedades
Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia) e, 90%
respondeu que deve ter apoio das estruturas sénior e
organizar/apoiar/divulgar cursos e encontros.
No capítulo da formação, 25% dos participantes registaram que não têm qualquer plano de formação. Mais
de oitenta por cento dos internos responderam que o
seu serviço está motivado e preparado para os receber.
70% afirma que o seu serviço não tem modelos p/treino
(endotrainers, simuladores de parto). 65% nega reuniões periódicas de Interno/Orientador/Director, 32% não
concorda com a figura do orientador nos moldes actuais
Tabela 1 – Objectivos quantificados em obstetrícia
76
e 64,8% dos internos não haviam feito as avaliações e
relatórios anuais até ao momento. Relativamente aos
cursos para internos do Colégio da Especialidade, 74%
participam ocasionalmente, 83% reconhecem o seu interesse científico e contributo na formação, todavia 59,5%
acha que o seu agendamento não é atempado e a divulgação é insuficiente. 41% respondeu que era assinante
de uma publicação na área da Ginecologia/Obstetrícia.
Quarenta por cento dos colegas participam em projectos de investigação clínica e 34% respondeu que tencionam fazer pós-graduação/mestrado/doutoramento.
Na vertente da avaliação, 84% dos indivíduos concordam com remodelações ao clássico exame final e 70% é
apologista do apto/não apto no exame final (sem nota).
Dos inquiridos 57% não conta ter lugar disponível
no seu Serviço ao terminar.
Os resultados da terceira parte do inquérito (relativo
aos objectivos quantificados do desempenho) constam
das duas tabelas, sendo que todos os internos responderam sim ou não a cada questão. Aos que responderam negativamente, foi-lhes pedido que emitissem
uma opinião acerca da possibilidade de virem a obter
esses números mínimos até à conclusão do respectivo
internato.
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):74-80
Tabela 2 – Objectivos quantificados em ginecologia
Relativamente às restantes questões: 94% dos inquiridos não tem competência em trauma (ex: ATLS) e destes
apenas 15% terá no fim. Acções na comunidade: 64% respondeu que não e 59% terá no fim. Actividade docente:
52% respondeu que não e 25% terá no fim. Três comunicações livres como primeiro autor: 72% responderam que
não e 86% terá no fim. Três posters como primeiro autor:
61% respondeu que sim. Dois artigos como primeiro autor: 85% respondeu que não e destes 48% terá no fim.
Conclusão
Os resultados obtidos ilustram o sucesso deste inquérito na obtenção de uma fotografia do nosso internato neste momento. À semelhança do que foi já feito
a nível europeu, um novo inquérito dentro de alguns
anos poderá demonstrar a validade das alterações efectuadas no entretanto e as suas consequências, ou seja,
passa a existir agora um termo comparativo que per-
mitirá monitorizar no futuro a qualidade e eficácia das
modificações introduzidas.
Os inquiridos responderam positivamente acerca
da necessidade de representar os Internos de Obstetrícia e Ginecologia e afirmaram maioritariamente
que os nossos Serviços estão motivados para receber
Internos. Na vertente da avaliação, 84% dos indivíduos concordam com remodelações ao clássico exame
final e 70% é apologista do apto/não apto no exame
final (sem nota). Mais de metade dos internos (57%)
não conta ter lugar disponível no seu Serviço ao terminar a especialidade.
As recomendações da PONTOG vão portanto no
sentido de manter a facilidade de aquisição dos mínimos estipulados para uma aprendizagem adequada,
adaptar esses mínimos à realidade nacional (incluindo
a criação de novos objectivos), apetrechar adicionalmente os serviços com idoneidade e rever o sistema
de avaliação no internato.
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Ferreira H, Diniz-da-Costa T, Martins N
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Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):74-80
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Artigo de Revisão/Review Article
O sangue do cordão umbilical em medicina regenerativa:
uma revisão dos avanços científicos mais recentes
Umbilical cord blood in regenerative medicine - a review of
some recent scientific developments
Ana Cabeleira, Margarida Vieira, Teresa Matos,
André Gomes, Dolores Rivera
Crioestaminal
Abstract
Stem cells are characterized by their self-renewal properties, high proliferative potential and capacity
of differentiation into several types of cell lineages. One of the most promising sources of stem cells
for cellular therapy is the umbilical cord blood, which is collected after birth and most often discarded as a biological waste. The easy collection, coupled with the fact that it is a non controversial stem
cell source, had prompted the expansion of the clinical use of umbilical cord blood cells, during the
last two decades. At present, the main indications are for hematologic and oncological diseases, such
as leukemia, lymphomas, immunodeficiencies, among others. Although the present applications of
cord blood cells are mainly in the haematological field, current research is showing that further
areas may take advantage of this particular stem cell source, either in regenerative medicine, tissue
engineering or gene therapy. This review is focused on recent developments of cord blood stem cell
research, including basic research, pre-clinical animal studies, as well as ongoing patient trials. It
describes some of the breakthroughs achieved in the field of cord blood stem cell research and how
these exciting discoveries are being translated into the clinics.
Keywords: células estaminais; sangue do cordão umbilical; transplantes; medicina regenerativa
Células Estaminais e Terapia Celular
As células estaminais são células indiferenciadas,
que possuem uma capacidade de auto-renovação ilimitada. Por esta razão conseguem, através de um processo de divisão simétrica, originar uma grande população de células idênticas. Contudo, sob determinadas
condições, podem também diferenciar-se, originando
diferentes tipos de células (por divisão assimétrica),
as quais adquirem propriedades (expressão génica e fenotípica) características do tecido a que dão
origem, sofrendo uma redução da sua capacidade de
proliferação.1-2
De acordo com a sua origem, as células estaminais podem ser divididas em dois grupos principais:
células estaminais embrionárias e células estaminais
adultas3. As células estaminais embrionárias provêm
da massa celular interna do blastocisto (4º-6º dia do
desenvolvimento embrionário) e são designadas por
células pluripotentes, uma vez que podem dar origem a qualquer tipo de célula humana, com excepção dos tecidos extra-embrionários.1 Apesar do seu
81
Cabeleira A, Vieira M, Matos T, Gomes A, Rivera D,
elevado potencial, existem obstáculos de natureza
técnica e questões éticas e morais que limitam a utilização clínica das células estaminais embrionárias.
Por seu lado, as células estaminais adultas têm sido
isoladas dos mais diversos tecidos, como é o caso da
medula óssea, do sangue periférico, da pele, do epitélio intestinal, do fígado, do cérebro, dos músculos,
do tecido adiposo, do bolbo dentário e do pâncreas.1,4
São células imaturas que, para além de contribuírem
para a homeostase tecidular, também promovem a
regeneração e a recuperação em situações de stress
ou trauma.5 Existem células estaminais em tecidos
neo-natais, tais como o sangue do cordão umbilical,
a matriz do mesmo ou a placenta.4-7 Estas incluem-se
no grupo das células adultas, uma vez que podem ser
obtidas após o nascimento do indivíduo. No entanto,
alguns autores defendem que devia ser atribuído um
grupo próprio para este tipo de células, já que reúnem
características intermédias, que não permitem classificá-las inequivocamente, nem como adultas, nem
como embrionárias.5
De entre as fontes neo-natais, a melhor caracterizada é o sangue do cordão umbilical, a partir do qual
é possível isolar várias populações de células estaminais, tais como:
• Células estaminais hematopoiéticas, caracteriza-
das pelo marcador CD34+, dão origem a todos os
tipos de células da linhagem sanguínea; são as que
se encontram em maior quantidade e, na actualidade, possuem importância clínica reconhecida;
Células progenitoras endoteliais, as quais se diferenciam em células endoteliais, constituintes dos
vasos sanguíneos;
Células estaminais mesenquimais, com capacidade de diferenciação em diversas linhagens celulares, tais como células ósseas, cartilagem, células
musculares e células do tecido adiposo; alguns
trabalhos sugerem a possibilidade de diferenciar
células neurais a partir de células estaminais mesenquimais;
Células USSC (do inglês unrestricted somatic stem
cells), também designadas como células estaminais
somáticas não-restritas. Alguns autores consideram
estas células pluripotentes como uma população de
•
•
•
82
•
células estaminais mesenquimais mais primitiva,
uma vez que também se podem diferenciar, em
células do tecido adiposo, células neurais, células
ósseas, cartilagem e, ainda, em células sanguíneas
e do músculo cardíaco;
Células estaminais embryonic-like, capazes de dar
origem a células características das três linhas germinativas (ectoderme, mesoderme e endoderme),
podendo-se destacar, respectivamente, as células
neurais, sanguíneas e hepáticas.
Em termos de desenvolvimento, o sangue do cordão umbilical representa uma fonte de células estaminais mais próxima das células estaminais embrionárias/fetais, do que a maioria das células estaminais
adultas, pelo que o seu potencial de diferenciação e
proliferação é superior.4-5,8-9 Considerada uma fonte
muito promissora de células estaminais na área da
medicina regenerativa, o sangue do cordão umbilical
tem actualmente uma importância clínica reconhecida
nos transplantes hematopoiéticos, para o tratamento
de diversas doenças do foro hemato-oncológico.11,12
Transplante de sangue do cordão
umbilical para reconstituição
hematopoiética
O primeiro transplante de sangue do cordão umbilical
ocorreu em 1988, numa criança com anemia de Fanconi. Foi utilizada uma amostra de sangue do cordão
umbilical previamente recolhida e criopreservada,
pertencente a um irmão que apresentava compatibilidade HLA (Human Leukocyte Antigen).13 Na altura,
ficou demonstrado que o sangue do cordão umbilical
contém células estaminais hematopoiéticas em quantidade suficiente para a reconstituição hematopoiética
e imunológica da medula do doente.
Decorridos vinte anos após o primeiro transplante
com células do sangue do cordão umbilical, é cada
vez maior o interesse nesta fonte não controversa de
células estaminais, tendo sido já realizados mais de
20 000 transplantes em todo o mundo.14 O sangue do
cordão umbilical é hoje considerado uma fonte viável de células estaminais hematopoiéticas, com uma
eficácia semelhante à das células provenientes da me-
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):81-87
dula óssea ou do sangue periférico, mas com algumas
vantagens a destacar 2,5,11-17:
• A transplantação múltipla, que consiste na infu-
são de várias unidades de sangue de cordão umbilical;
A expansão ex vivo das células CD34+. Esta pode
ser conseguida através da aplicação de citocinas,
que promovem a sobrevivência e proliferação celulares;
A co-transplantação das células do sangue do cordão umbilical com:
· Células hematopoiéticas do cordão expandidas
ex vivo;
· Células CD34+ haploidênticas provenientes, por
exemplo, da medula óssea;
· Células estaminais mesenquimais, que desempenham uma função de suporte, fornecendo um
microambiente necessário para a reconstituição
hematopoética;
A aplicação directa das células na medula óssea
vs as infusões endovenosas, evitando a perda de
células que poderiam ficar retidas noutros órgãos
(como os pulmões e o fígado).
• Em transplantes alogénicos não é necessário um •
•
•
•
•
•
•
•
nível tão elevado de compatibilidade para o sucesso do transplante (são aceites 1-3 discrepâncias
HLA); também é menor o risco da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH);
Verifica-se uma maior acessibilidade e menor tempo de espera aquando do transplante;
A colheita de sangue do cordão umbilical é não invasiva, sem qualquer risco para a mãe ou para o
bebé;
Existe menor risco de transmissão de infecções por
vírus latentes (citomegalovírus e vírus Epstein–
Barr);
As amostras podem ser facilmente caracterizadas,
criopreservadas e guardadas durante anos sem que
ocorra perda de viabilidade;
A criopreservação é feita em pequenos volumes,
facilitando o transporte das amostras e diminuindo
a exposição do paciente ao crioprotector DMSO
(dimetil sulfóxido);
Ao contrário das células adultas que vão acumulando lesões ao longo da vida (especialmente ao nível
do DNA), as células do sangue do cordão umbilical não foram ainda sujeitas a essas agressões;
As células são mais primitivas (em termos imunológicos e de desenvolvimento), apresentando um
potencial proliferativo superior, taxas de divisão
mais elevadas e telómeros maiores.
A maior limitação do transplante com células do
sangue do cordão umbilical está relacionada com a
quantidade de células CD34+ existentes na amostra
que, nalguns casos, pode não ser suficiente para uma
aplicação clínica com sucesso, e que tem sobretudo
impacto na transplantação em adultos. De facto, o
número de células transplantadas é um dos principais factores de recuperação e sobrevivência após
o transplante.11,12 Diversas estratégias (algumas em
ensaio clínico) têm sido avaliadas para aumentar o
número de células transplantadas e/ou facilitar a recuperação hematológica e imunológica do paciente,
entre as quais se destacam14-17 :
•
•
Ultrapassada a limitação da dose celular, a taxa de
sucesso do transplante de sangue do cordão umbilical
é comparável ou mesmo superior à do transplante de
medula óssea.14
O sangue do cordão umbilical em
medicina regenerativa
A medicina regenerativa é uma área da ciência que
aplica princípios da biologia celular e de engenharia
para a reparação e/ou substituição de tecidos ou órgãos que perderam as suas funções devido ao envelhecimento, a doença, a lesões ou defeitos congénitos.
A terapia com células estaminais constitui um campo
promissor e de rápido desenvolvimento da medicina
regenerativa, podendo vir a ser muito útil no tratamento de doenças que, hoje em dia, ainda não têm
tratamento eficaz. Têm sido publicados inúmeros
trabalhos sobre a utilização de células estaminais do
sangue do cordão umbilical em doenças cardiovasculares, doenças do sistema nervoso central, diabetes,
entre muitas outras. Abaixo descrevem-se alguns dos
avanços mais relevantes.
83
Cabeleira A, Vieira M, Matos T, Gomes A, Rivera D,
Doenças cardiovasculares / vasculares
As doenças cardiovasculares são uma das principais
causas de morte e incapacidade, sobretudo ao nível
dos países mais desenvolvidos, constituindo um dos
grandes desafios da medicina actual. Dado que a capacidade endógena de regeneração do músculo cardíaco é bastante limitada, têm sido testadas estratégias
de terapia celular, recorrendo a células estaminais
adultas retiradas do próprio paciente, por exemplo,
da medula óssea ou do tecido adiposo, cujos efeitos
estão a ser actualmente avaliados em ensaios clínicos,
alguns em fase já muito avançada.18
As células estaminais do sangue do cordão umbilical são uma fonte interessante para terapia celular no
contexto cardiovascular, dado o seu potencial cardiomiogénico.19 Diversos trabalhos têm demonstrado que,
em modelos animais, as células do sangue do cordão
umbilical contribuem para a angiogénese, melhorando
a função cardíaca. Um dos parâmetros que tem sido
estudado é o modo de administração das células estaminais. A aplicação das células do sangue do cordão
umbilical pode ser feita através da infusão directa na
zona lesada (miocárdio), na circulação sanguínea ou
nas coronárias. Geralmente, ocorre migração selectiva
das células estaminais para o tecido danificado, observando-se um aumento da densidade de capilares no local, diminuição da área do enfarte e melhoria da função
cardíaca, mesmo na ausência de miogénese.20 Apesar
dos mecanismos da regeneração cardíaca não serem
ainda totalmente conhecidos, várias hipóteses têm sido
levantadas: 1) há quem defenda que as células estaminais do sangue do cordão umbilical se diferenciam em
cardiomiócitos, no entanto, por si só, esta diferenciação não seria suficiente para a recuperação da função
cardíaca;21 2) outros estudos evidenciam que o principal mecanismo de recuperação resulta da produção de
factores de crescimento angiogénicos, devido à hipóxia tecidular, observando-se tanto in vivo como in vitro
a formação de novos vasos sanguíneos, bem como a
migração de células estaminais endógenas do próprio
coração; 3) um outro fenómeno, que também poderá
contribuir para a recuperação cardíaca, é a capacidade
de modelação da inflamação, que é conseguida através
do controlo da expressão de moléculas pertencentes à
cadeia da resposta inflamatória.22
84
Diversos trabalhos comprovaram que, quando
aplicadas em modelos animais, as células estaminais
do sangue do cordão umbilical contribuem também
para a regressão dos efeitos de isquémia dos membros. Actualmente encontra-se em curso na Coreia
do Norte um ensaio clínico aprovado pela FDA
(NCT00518934), que tem por objectivo analisar a
segurança e eficácia do transplante de células do sangue do cordão umbilical em doentes com arteriopatia
isquémica. Foram publicados os resultados obtidos
em pacientes que apresentam a doença de Buerger,
verificando-se uma melhoria clínica significativa da
circulação sanguínea periférica e da cicatrização de
lesões epiteliais.23
Sistema nervoso central
Ao longo da vida, o sistema nervoso central está
sujeito a diferentes lesões/doenças tais como traumatismos crânio-encefálicos, acidentes vasculares
cerebrais (AVC), lesões da medula espinal, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Parkinson,
doença de Alzheimer e doença de Huntington, entre
outras. No entanto, a sua capacidade de regeneração é
bastante reduzida, pelo que a terapia com células estaminais exógenas poderá ter um papel importante na
regeneração neural, contribuindo para a recuperação
funcional dos pacientes.
Utilizando marcadores específicos, vários estudos
mostraram ser possível diferenciar in vitro células do
sangue do cordão umbilical em neurónios e oligodendrócitos funcionais.24 Esta capacidade que as células
do sangue do cordão umbilical possuem para se diferenciarem em vários tipos de células neurais parece ser um dos factores chave para a regeneração das
lesões da medula espinal em ratinhos. Em modelos
animais demonstrou-se que, após a infusão de células
do sangue do cordão umbilical, as células estaminais
transplantadas migram para a zona da lesão, permitindo a regeneração dos axónios e a recuperação da
função motora.24 Relativamente a estudos em pacientes foi publicado o caso de uma paciente paraplégica
de 37 anos, que após transplante com células do sangue do cordão umbilical apresentou uma recuperação
parcial da percepção sensorial e da mobilidade nos
membros inferiores.25
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):81-87
Em modelos animais da doença de Parkinson, de
Alzheimer e de Huntington, a infusão endovenosa de
células estaminais do sangue do cordão umbilical parece retardar a progressão da doença e o aparecimento
dos sintomas, com prolongamento da sobrevida.26-28 Da
mesma forma, a administração endovenosa de sangue
do cordão umbilical em ratinhos com acidente vascular
cerebral (AVC) induz angiogénese no tecido isquémico,
contribuindo para a neurogénese, bem como para a redução da área afectada e consequente recuperação dos
défices físicos e comportamentais associados à doença.
Os efeitos observados parecem ser dependentes tanto da
via de administração (intravenosa ou intraperitoneal),
como da dose celular.29 À semelhança do que se passa com o tecido cardíaco, ainda são desconhecidos os
mecanismos moleculares responsáveis pela regeneração
neural após o transplante de células, mas a redução da
inflamação, a protecção contra a apoptose, a neovascularização, a migração de células progenitoras neurais
endógenas e a reorganização da fibra nervosa parecem
contribuir para tal.22,23
Os resultados promissores dos estudos em modelo
sanimais, demonstrando existir uma acção, ainda que indirecta, das células do sangue do cordão umbilical na regeneração neural, forneceram a base experimental para
o início de ensaios clínicos em humanos. Desde 2005
que, no departamento de pediatria da Duke University,
nos EUA, se estão a realizar, em regime experimental,
transplantes autólogos de sangue do cordão umbilical
em crianças com paralisia cerebral e traumatismo crânio-encefálico. Ocasionalmente têm surgido notícias
que relatam melhorias notáveis e progressos ao nível
motor e de desenvolvimento, em algumas destas crianças. Aguarda-se a publicação dos resultados iniciais
destes estudos em revistas médicas da especialidade.
Na Duke University foi também iniciado em 2008 um
ensaio clínico (NCT00593242) com o objectivo de analisar a segurança e eficácia da infusão de células do sangue do cordão umbilical autólogas em recém-nascidos
com encefalopatia isquémica secundária à hipoxia.
Diabetes
A diabetes tipo 1 é uma doença crónica resultante
da destruição auto-imune das células β-pancreáticas,
responsáveis pela produção de insulina. Ao contrário
da diabetes tipo 2, a diabetes tipo 1 ocorre geralmente
na infância e adolescência.
A utilização de células estaminais do sangue do
cordão umbilical em crianças com diabetes tipo 1
começou a ser avaliada em 2006, no âmbito de um
ensaio clínico em curso nos EUA (NCT00305344),
promovido pela Universidade da Florida, em conjunto com a Juvenile Diabetes Research Foundation.
Este ensaio tem por objectivo estudar a eficácia e segurança desta terapia em crianças com diabetes tipo
1, avaliando a hipótese terapêutica de que as células
do sangue do cordão umbilical poderão induzir uma
tolerância imunológica, impedindo a destruição das
células β-pancreáticas, com a consequente restauração da produção de insulina.
Os primeiros dados, apresentados no 67º Congresso da Associação Americana para a Diabetes,31,32
demonstram um decréscimo nos níveis de HbA1c e
menor dependência de insulina diária, sugerindo um
efeito benéfico das infusões autólogas de sangue do
cordão umbilical nos pacientes com diabetes tipo 1.
Uma hipótese avançada pelos autores do estudo é que
as células estaminais possuem propriedades imunomoduladoras, quer ao nível do decréscimo da resposta inflamatória, quer pela inibição e/ou supressão de
células T efectoras ou de outras populações celulares
envolvidas no processo auto-imune da doença. Os
autores sugerem ainda que as células do sangue do
cordão umbilical possam ter uma função de suporte
daqueles tecidos ainda viáveis, favorecendo a proliferação das células pancreáticas endógenas.33
Na sequência destes resultados preliminares, os
mesmo investigadores postulam que a suplementação
com vitamina D e ácidos gordos ómega 3, para além
da infusão de células estaminais de sangue do cordão
umbilical, poderá trazer benefícios adicionais, o que
os motivou a iniciar um outro ensaio (NCT00873925)
que actualmente se encontra em fase II.
Produção de componentes sanguíneos
A falta de disponibilidade de sangue para transfusões
continua a ser um problema crónico nos hospitais,
dado que a procura é superior à oferta existente nos
bancos de sangue. Diversos investigadores têm procurado encontrar uma solução para este problema, atra85
Cabeleira A, Vieira M, Matos T, Gomes A, Rivera D,
vés da produção in vitro de componentes sanguíneos
e sangue artificial. As células estaminais hematopoiéticas do sangue do cordão umbilical diferenciam-se
nos vários tipos de células sanguíneas, e podem ser
expandidas in vitro em grande quantidade. Em 2005
Giarratana e colaboradores descreveram um protocolo laboratorial em 3 passos que permitiu a expansão
das células estaminais hematopoiéticas do sangue do
cordão umbilical por um factor de 2 milhões, e a diferenciação completa destas células em glóbulos vermelhos.34 A aplicação deste protocolo em larga escala
poderá permitir que uma unidade de sangue de cordão
umbilical origine cerca de 4-10 triliões de glóbulos
vermelhos adultos, equivalentes a 2-4 unidades de
concentrados de eritrócitos.
Diversos protocolos têm também sido estudados
para optimizar a produção de plaquetas in vitro a
partir de células do sangue do cordão umbilical. Os
sistemas de produção em bioreactores (sistemas 3D)
parecem ser mais eficientes, permitindo produzir uma
maior quantidade de plaquetas e durante mais tempo, quando comparado com os sistemas tradicionais
de cultura em placa. Estes bioreactores permitiram
produzir até 1,2 milhões de plaquetas por dia, de um
modo contínuo, durante mais de 32 dias. Apesar de,
neste trabalho, a produção de plaquetas ficar ainda
aquém da dose necessária para transfusão, os autores
esperam que o estudo seja a base para o desenvolvimento de sistemas de produção rentáveis com aplicação na prática clínica.
As células estaminais do sangue do cordão umbilical podem constituir no futuro uma fonte alternativa
de produtos sanguíneos, nomeadamente para o próprio
paciente, beneficiando de bons rendimentos transfusionais e evitando o perigo de muitas reacções adversas.
Conclusões
Tendo em conta a sua capacidade de renovação, as células estaminais constituem uma importante ferramenta para a recuperação funcional de tecidos e órgãos,
possibilitando a melhoria e, até mesmo, a recuperação
de várias doenças. À medida que as propriedades destas células vão sendo delineadas e compreendidas, vai
sendo possível uma manipulação mais controlada das
86
mesmas, tanto in vitro como in vivo, o que permitirá,
num futuro próximo, alargar a sua aplicação clínica,
às mais variadas áreas.
O sangue do cordão umbilical é uma fonte importante de células estaminais hematopoiéticas, tendo-se
constituído uma alternativa à medula óssea e ao sangue periférico nos transplantes para recuperação da
hematopoiese. Diversos trabalhos têm demonstrado a
existência de diferentes populações de células estaminais no sangue do cordão umbilical, com capacidade
de diferenciação em linhas celulares características
dos três folhetos germinativos embrionários, endoderme, mesoderme e ectoderme o que, juntamente com a
sua fácil obtenção, as torna ideais para a regeneração
de qualquer tecido do organismo. A importância destas células na reparação de tecido neural, cardíaco,
hepático, entre outros, tem sido estudada em modelos animais, estando também em curso alguns ensaios
clínicos para patologias do sistema nervoso central e
diabetes tipo 1. É expectável que as células estaminais
do sangue do cordão umbilical venham a ter um papel
cada vez mais importante na medicina do futuro.
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87
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
Artigo de Revisão/Review Article
Estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio
Endometrial cancer: surgical staging
Ricardo Ribeiro*, Daniel Pereira da Silva**,
Instituto Português de Oncologia, Coimbra
Abstract
Endometrial cancer is the most common genital tract malignancy in western countries. The longterm survival of patients with endometrial cancer is related to the stage at diagnosis. In 1988, FIGO
(International Federation of Gynaecology and Obstetrics) recognized the limitations of clinical assessment of disease extent and recommended a surgical staging process. This staging requirement
raised numerous controversies around the importance of determining nodal status and its impact
on outcomes including which patient subsets might actually benefit from surgical staging and the
magnitude of that benefit. Definitive guidelines were not established for assessment of lymphatic
dissemination. Different institutional or physician philosophies are reflected in the various staging
and treatment algorithms. The diversity of opinions regarding surgical staging which includes lymph
node sampling, ranges from those whose opinion is that staging is required for all patients even when
the a priori risk of nodal involvement is extremely low through to those who consider that staging is
unnecessary in any patient. This review examines some data regarding surgical staging in patients
with clinically early endometrial cancer and the impact on survival and toxicity of this approach.
Keywords: Endometrial cancer; staging; lymphadenectomy; survival
Introdução
O cancro do endométrio é, actualmente, o tumor
maligno ginecológico mais frequente nos países ocidentais, representando cerca de 6% dos cancros no
sexo feminino. Em Portugal apresenta uma incidência e uma mortalidade de 13,2 e 2,4 por 100000 mulheres, respectivamente. Nos EUA, o risco de desenvolvimento de cancro do endométrio ao longo da vida
é de 2,4% na mulher de raça branca e 1,3% na de raça
negra. O pico de incidência da doença ocorre nas 6ª e
7ª décadas de vida, sendo que cerca de 75% dos casos
*Interno Complementar de Ginecologia e Obstetrícia do IPO, Coimbra
**Director do Serviço de Ginecologia do IPO, Coimbra
88
ocorrem após a menopausa. No entanto, 2 a 5% ocorrem antes dos 40 anos de idade2.
Cerca de 90% dos carcinomas do endométrio manifestam-se através do aparecimento de hemorragia uterina anormal. Geralmente, esta hemorragia por via vaginal surge em estadios iniciais da evolução da doença,
permitindo que a maioria dos casos seja diagnosticada
precocemente. Por essa razão, o prognóstico global é significativamente melhor do que o dos outros cancros ginecológicos mais frequentes. Em mulheres idosas, com
o canal cervical obliterado, o 1º sintoma da doença pode
ser um quadro de algias pélvicas, por vezes com cólicas
abdominais intensas devido a contracções uterinas secundárias à existência de hematometra ou piometra3.
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
A ecografia ginecológica transvaginal e a histeroscopia são métodos complementares de diagnóstico
frequentemente utilizados na avaliação das suspeitas
de cancro endometrial. No entanto, o diagnóstico definitivo é, sempre, histológico, pelo que é mandatória a realização de biópsia endometrial (curetagembiópsia, guiada por histeroscopia ou com sistema de
biópsia endometrial).
Segundo a classificação de 2002 para os tumores
do aparelho genital feminino da Organização Mundial de Saúde (OMS), o cancro do endométrio divide-
se em 9 tipos histológicos4 (Quadro I). Os factores
de prognóstico mais importantes são o tipo celular,
estadio da doença (Quadro II), grau histológico (Quadro III), profundidade de invasão miometrial (Quadro
IV), invasão dos espaços linfovasculares, metastização linfática e citologia peritoneal positiva2. Os seguintes factores aumentam o risco de doença extrauterina e de recidivas: tumor do tipo seroso papilar ou
de células claras, G3, com invasão superior a 50% da
parede miometrial, extensão tumoral além do fundo
do útero (segmento inferior, colo, anexos), invasão
Quadro I. Cancro do endométrio: tipos histológicos
Adaptado de Silverberg SG, Kurman RJ, Nogales F, et al. Tumours of uterine corpus. In: World Health Organization Classification of
Tumours: Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Devilee P (eds). IARC: Lyon,
France; 2003:218–32
Quadro II. Influência do estadio da doença na sobrevida das doentes com cancro do Endométrio
Adaptado de Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the corpus uteri: FIGO annual report. Int J Gynaecol
Obstet 2003; 83:79.
89
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
Quadro III. Taxa de recorrência de carcinoma endometrial no estadio I cirúrgico
Adaptado de Morrow CP, Bundy BN, Kumar RT et al. Gynecol Oncol 1991; 40:55
Quadro IV. Incidência de metastização ganglionar pélvica e paraaórtica no estadio I de cancro do endométrio
Adaptado de Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, et al. Cancer 1987; 60 (8 Suppl):2035
do espaço linfovascular, metastização ganglionar e
tumor superior a 2cm ou que preenche a totalidade da
cavidade5. O cancro do endométrio pode disseminarse por quatro mecanismos: extensão directa, via linfática, via transtubar e via hematogénea6.
Estadiamento
A sobrevida a longo prazo das doentes com cancro do
endométrio está fortemente relacionada com o estadio
da doença no momento do diagnóstico. De facto, a sobrevida aos 5 anos para tumores confinados ao útero é
de cerca de 80%, mas diminui para cerca de 40% nos
tumores com invasão da serosa, trompas de Falópio
ou ovário7. Até 1988, o estadiamento do cancro do
endométrio era feito clinicamente (Quadro V). Esta
90
forma de estadiamento tinha como base a realização
de biópsia fraccionada do endométrio, o tamanho da
cavidade uterina e o exame físico da doente. O estadiamento clínico foi sendo abandonado, conforme
surgiam novos dados acerca da importância de outros
factores como a invasão do miométrio e eram revelados resultados de estudos favoráveis à realização de
estadiamento cirúrgico. Em 1988, a FIGO (Federação
Internacional de Ginecologia e Obstetrícia) reconheceu as limitações do estadiamento clínico e aprovou
um novo paradigma no estadiamento do cancro do
endométrio, recomendando que fosse realizado cirurgicamente8 (Quadro VI).
O estadiamento cirúrgico completo inclui a realização de citologia de lavados peritoneais, biópsia
de lesões suspeitas (intra ou retroperitoneais), histe-
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
Quadro V. Estadiamento clínico da FIGO para o carcinoma do endométrio (1971)
* FIGO: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia. Adaptado de FIGO. Classification and staging of malignant tumors
in the female pelvis. Int J Gynecol Obstet. 1971;9:172-75.
Quadro VI. Estadiamento cirúrgico da FIGO para o carcinoma do endométrio (1988)
* FIGO: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia. Adaptado de AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002),
publicado por Springer- Verlag New York, Inc.
91
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
rectomia total extrafascial, anexectomia bilateral e
linfadenectomia pélvica e para-aórtica8. Constituem
uma excepção à necessidade de realização de estadiamento cirúrgico, as doentes com alto risco de mortalidade ou morbilidade cirúrgicas, muitas vezes por
co-morbilidades associadas, e as doentes com comprovação histológica de infiltração dos paramétrios,
metástases vaginais extensas ou invasão da bexiga e/
ou recto9. As doentes com contra-indicação cirúrgica
por patologia médica associada, poderão ser tratadas
com radioterapia, embora com resultados inferiores.
Nestes casos utilizar-se-á o estadiamento clínico da
FIGO de 197110 (Quadro V).
Em doentes com doença avançada, vários estudos
demonstraram benefício na sobrevida com a realização de cirurgia de máxima redução tumoral. Enquanto se aguarda o resultado de futuros estudos prospectivos, dever-se-á fazer o esforço cirúrgico de máxima
remoção de tumor9.
De referir que os adenocarcinomas endometriais de
tipo seroso ou de células claras podem desenvolverse em endométrios atróficos, tendo como precursor
conhecido o carcinoma intra-epitelial do endométrio
e não a hiperplasia endometrial. Os adenocarcinomas
serosos podem ser multifocais e apresentarem doença
à distância sem invasão miometrial. Por essa razão,
o estadiamento deste tipo de tumores é idêntico ao
cancro do ovário, devendo complementar-se com a
realização de omentectomia, biópsias peritoneais
múltiplas e citologia das cúpulas diafragmáticas9.
O estadiamento cirúrgico permite uma melhor determinação da extensão da doença e associa-se a claro benefício terapêutico e prognóstico nas mulheres
com cancro do endométrio. De facto, vários autores
demonstraram a melhoria da sobrevida obtida com a
realização de estadiamento cirúrgico11,12,13,14.
(extra-uterina)31. No entanto, o significado da presença de lavados peritoneais positivos isoladamente
(na ausência de outro foco de doença extra-uterina),
estadio IIIA1, é pouco claro e não é consensual o seu
significado clínico. Apesar de na maioria dos estudos,
a citologia peritoneal positiva isolada se ter revelado
como um factor com pouca capacidade de influenciar
o prognóstico, os resultados são controversos. Kador
e col32 concluíram que a citologia peritoneal positiva
não influencia adversamente a sobrevida no caso de
doença localizada ao útero, mas apenas nos casos de
doença disseminada aos anexos, peritoneu ou nódulos linfáticos. Estes dados sugerem que nem todas as
células neoplásicas evidenciam capacidade de crescimento autónomo na cavidade peritoneal. Pelo contrário, Havrilesky e col33, num estudo alargado, referiram que as doentes nos estadios IIIA1 e IIIA2 tinham
taxas de sobrevida global e livre de doença idênticas.
Na análise multivariada deste estudo, a citologia peritoneal positiva revelou-se um factor preditivo independente de menor sobrevida global e livre de doença.
Apesar de ser um assunto controverso, uma citologia
peritoneal positiva isolada parece constituir um factor
de risco para ocorrência de metastização à distância,
pelo que a terapêutica adjuvante deve ser individualizada e discutida com a doente apesar de não haver
estudos prospectivos que comprovem o benefício do
tratamento adjuvante34.
Biópsia de lesões suspeitas
Durante a cirurgia de estadiamento, toda a cavidade
abdominal deve ser cuidadosamente inspeccionada e
qualquer lesão suspeita (intra ou retroperitoneal) deve
ser biopsada.
Histerectomia total extrafascial
CITOLOGIA PERITONEAL
Logo após a abertura da cavidade abdominal, deverá proceder-se à colheita de líquido peritoneal para
estudo citológico. Entre 12 a 15% das doentes submetidas a estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio terão citologia peritoneal positiva, ocorrendo
mais frequentemente nos casos de doença avançada
92
Após a realização de citologia peritoneal e biópsia
de qualquer lesão suspeita, deverá ser realizada histerectomia total extrafascial. Após a histerectomia,
podemos proceder à abertura da peça operatória e seu
exame macroscópico para avaliação da extensão do
tumor e profundidade de invasão no miométrio. O
objectivo desta análise macroscópica seria dirigir a
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
nossa decisão no sentido de completar o estadiamento
cirúrgico com a linfadenectomia ou, pelo contrário,
dispensar a sua realização. Um estudo multicêntrico
que incluiu 403 mulheres demonstrou que esta avaliação macroscópica na sala operatória apresenta uma
sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo
e valor preditivo negativo, para invasão miometrial
superior a 50%, de 73%, 93%, 85% e 86%, respectivamente15. A baixa sensibilidade desta técnica levou
os autores a afirmarem que a sua realização tem pouca
utilidade na decisão de realizar linfadenectomia, no
caso de a opção ser a sua dispensa em tumores endometrióides G1 ou G2, até ao estadio Ib. A realização
de biópsia extemporânea fornece resultados adicionais, embora os estudos comparativos entre biópsia
extemporânea e resultado anatomopatológico final
não tenham revelado, com consistência, altos níveis
de concordância, principalmente nos casos de estadio
e grau de diferenciação precoces16,17,18,19,20. Tem sido
apontada a importância deste tipo de avaliação ser
realizada por anatomopatologistas especializados na
área ginecológica, o que melhora, significativamente
os níveis de concordância obtidos21.
O uso da laparoscopia para estadiamento do cancro endometrial propicia melhores resultados perioperatórios com idêntica eficácia no tratamento em
relação com a laparotomia. Em 2008 foi publicada
uma revisão de estudos randomizados22 que incluiu
mulheres com cancro do endométrio submetidas a estadiamento cirúrgico completo, comparando os resultados para diferentes abordagens cirúrgicas: laparotomia, vaginal assistida por laparoscopia e totalmente
laparoscópica. As técnicas laparoscópicas associaram-se a menor taxa de complicações intra e pós-operatórias, menores perdas hemáticas, menor tempo de
internamento e menor absentismo laboral. O número
de gânglios linfáticos ressecados, bem como as taxas
de sobrevida global e tempo livre de doença foram
semelhantes nos diferentes grupos. Actualmente, está
a decorrer um grande estudo randomizado, orientado pelo Gynecology Oncology Group, comparando
a laparoscopia com a laparotomia para estadiamento
do cancro do endométrio. Os resultados a divulgar
poderão clarificar o papel das técnicas minimamente
invasivas no estadiamento e tratamento deste tipo de
cancro. Alguns autores23,24 defendem que, no caso de
se optar por técnicas endoscópicas, dever-se-á evitar
a disseminação de células malignas para a cavidade
peritoneal e vagina, através de simples cuidados cirúrgicos como a laqueação tubar no início da cirurgia
e a não utilização de manipuladores vaginais. Pelo
mesmo motivo, não deverá ser utilizado o morcelador uterino, pelo que no caso de úteros de grandes
dimensões, que não permitam a sua remoção por via
vaginal, deveremos optar pela realização de histerectomia por via abdominal.
Anexectomia bilateral
A realização de anexectomia bilateral deve fazer parte integrante do estadiamento cirúrgico do cancro do
endométrio para excluir a presença de micrometástases ou de um tumor síncrono anexial. Pretende-se,
igualmente, com a remoção dos ovários inibir a produção de estrogéneos. No entanto, alguns autores25,26
sugeriram que a preservação ovárica pode ser aceitável em mulheres jovens, devidamente esclarecidas e
com baixo risco de malignidade nos anexos (doença
limitada ao útero e com estadio e grau de diferenciação baixos). A possibilidade de preservação ovárica
tem sido amplamente discutida e pode ser uma opção,
mas em casos muito seleccionados, atendendo ao facto de haver um risco relativamente alto de tumor síncrono do ovário. De facto, até 5% das mulheres com
cancro do endométrio apresentam um tumor síncrono
do ovário e até 10% das que têm cancro do ovário
apresentam um tumor síncrono do endométrio27,28. O
risco de tumor síncrono no ovário é, ainda, superior
nas mulheres com cancro do endométrio em idade
pré-menopáusica (5 a 29%)29. Devemos suspeitar de
doença metastática no ovário (em vez de tumor síncrono) no caso do tumor ovárico ser pequeno, bilateral, multinodular, com implantes superficiais ou com
invasão angiolinfática do córtex30.
Linfadenectomia
A incidência de metástases em gânglios pélvicos e para-aórticos é directamente proporcional à profundidade de invasão miometrial e ao grau de diferenciação,
93
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
Figura 1. Principais cadeias ganglionares implicadas no cancro
do endométrio
sendo, portanto, maior nas doentes com cancros pouco diferenciados e profundamente invadidos (Quadro
V). Na ausência de invasão do miométrio, dificilmente
haverá metastização linfática. As doentes com nódulos linfáticos metastizados têm alto risco de recidiva,
o que justifica terapêuticas adjuvantes. Na verdade,
um dos mais importantes factores de prognóstico é a
presença ou ausência de doença extra-uterina, principalmente nas cadeias ganglionares pélvica e paraaórtica (Figura 1). Neste sentido, a linfadenectomia
pélvica (Figura 2) e para-aórtica é essencial para o estadiamento completo do cancro do endométrio, tendo
sido demonstrado o seu valor diagnóstico e terapêutico. Vários autores demonstraram que a sua realização
se associa a melhoria na sobrevida35. No entanto, não
é consensual a sua realização sistemática, nem a sua
extensão. Na verdade, não foram definidas linhas de
orientação precisas para a necessidade de realização
de linfadenectomia. Os vários algoritmos encontrados
para estadiamento e tratamento do cancro do endomé94
trio reflectem a diversidade de estratégias adoptadas
por vários autores e instituições acerca da realização
de linfadenectomia. Várias questões têm sido debatidas: devemos fazer linfadenectomia em todos os
casos, mesmo em tumores G1 nos estadios precoces
IA e IB? Devemos fazer linfadenectomia selectiva
ou completa? Em relação à sua extensão, devemos
incluir sempre as cadeias ganglionares para-aórticas
e em caso afirmativo deve ser infra-mesentérica ou
infra-renal? Qual o papel da avaliação pré-operatória
nesta decisão? Qual o valor da pesquisa do gânglio
sentinela? Que repercussão terá no tratamento adjuvante a instituir? Estas interrogações e dúvidas têm
provocado muita controvérsia acerca da importância
da determinação do envolvimento ganglionar e seu
impacto nos resultados obtidos. É controversa a definição do subgrupo de doentes que, realmente, beneficiarão do estadiamento cirúrgico e qual a magnitude
deste benefício.
Muitos têm sido os autores a defenderem a realização de linfadenectomia sistemática, argumentando que as formas de avaliação pré e intra-operatórias
(cadeias ganglionares, grau de diferenciação tumoral,
invasão miometrial) não têm sensibilidade suficiente para determinar o risco de invasão ganglionar, não
sendo, portanto, possível identificar com segurança
as doentes que poderiam dispensar o estadiamento
cirúrgico completo36,37. No cancro do endométrio,
aproximadamente 50% das metástases localizadas
nos nódulos linfáticos têm diâmetro inferior a 1cm. A
tomografia computorizada (TC) fornece uma má avaliação da invasão do miométrio, tem fraco valor como
predictor do envolvimento ganglionar e cervical e raramente altera a conduta clínica38,39. A ressonância
magnética nuclear (RMN), na avaliação da profundidade de invasão miometrial, tem sensibilidade, valor preditivo positivo e eficácia não suficientes para
suportar decisões clínicas40. Num estudo de 2006,
Nakao e al41 afirmaram que a RMN tem valor preditivo negativo para invasão miometrial de apenas 40%,
concluindo que não deve ser utilizada para selecção
das doentes que deverão ser submetidas a linfadenectomia. A PET (Positron Emission Tomography) tem
apenas moderada sensibilidade na detecção de metástases ganglionares e não pode substituir a realização
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
Figura 2. Linfadenectomia pélvica
de linfadenectomia42. Em termos laboratoriais, sabese que o marcador tumoral CA-125, quando elevado,
é o melhor factor preditivo de disseminação extrauterina43. No entanto, também não pode substituir o
estadiamento cirúrgico, pois apresenta baixa sensibilidade para detecção de doença extra-uterina, principalmente nos estadios precoces (15% para o estadio I).
A diminuição do cut-off a utilizar (20 U/ml em vez de
35U/ml) aumentaria a sensibilidade, mas diminuiria
a especificidade, pelo que não há consenso acerca do
valor a utilizar44. Intra-operatoriamente, também não
há métodos para definir as doentes que, com segurança, podem dispensar a realização de linfadenectomia.
Como referido anteriormente, cerca de 50% das metástases ganglionares têm menos de 1cm de diâmetro,
pelo que a inspecção e palpação das cadeias ganglionares retroperitoneais não permitem excluir a presença de metastização ganglionar. O exame macroscópico da peça de histerectomia tem uma sensibilidade
e valor preditivo negativo de, respectivamente, 73%
e 86% para invasão miometrial superior a 50%, pelo
que a sua realização tem pouca utilidade na decisão
de realizar linfadenectomia, no caso de a opção ser a
sua dispensa em tumores endometrióides G1 ou G2,
até ao estadio IB15. A realização de biópsia extemporânea fornece resultados adicionais, embora tenham
sido demonstrados problemas de concordância entre
biópsia extemporânea e resultado anatomopatológico
final. Desta forma, e segundo estes autores, na ausência de testes pré-operatórios ou intra-operatórios
válidos, o estadiamento cirúrgico permanece como o
método mais eficaz de determinar a verdadeira extensão da doença45. Ben-Shachar, num estudo publicado
em 2005, foi um dos autores a advogar a realização
de linfadenectomia sistemática37. Este estudo incluiu
181 mulheres com adenocarcinoma do endométrio G1
em que 82% fizeram estadiamento cirúrgico completo. Nestas doentes com estadiamento cirúrgico, houve
complicações cirúrgicas em 3,2% dos casos. Em 19%
das mulheres houve re-estadiamento com agravamento do estadio, 4,4% apresentavam envolvimento ganglionar e em 26% foram identificados factores uterinos
de alto risco (invasão miometrial superior a 50%, G3,
tipos histológicos de alto risco ou envolvimento cervical). Este autor conclui que em mulheres com cancro
do endométrio G1, o estadiamento cirúrgico pode alte95
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
rar a abordagem pós-operatória e que omitir a sua realização condicionará casos de tratamento pós-operatório
inapropriado. Não foram apresentados resultados referentes ao impacto na alteração da sobrevida.
Nos últimos anos, têm surgido várias publicações
tentando identificar um subgrupo de doentes com
cancro do endométrio que não necessitariam de estadiamento cirúrgico completo, nomeadamente da realização de linfadenectomia. As doentes com tumores
bem diferenciados no estadio IA ou IB têm um risco
de metastização ganglionar de apenas 3 a 5% (Quadro
IV) e uma sobrevida aos 5 anos com a realização de
histerectomia total com anexectomia bilateral isolada
superior a 90% (Quadro II). Os actuais defensores da
não realização de linfadenectomia nos estadios precoces de cancro do endométrio alegam que, nestas
doentes, a morbilidade associada à sua realização é
significativa, enquanto as taxas de sobrevida global e
livre de doença são idênticas. De facto, a realização de
linfadenectomia aumenta o tempo operatório, 8% das
mulheres necessitarão de transfusão sanguínea, 3%
desenvolverão linfedema e 1 a 5% linfocelo. Quanto
à ineficácia dos meios pré-operatórios e intra-operatórios na predição do risco de doença extra-uterina,
estes autores referem que a questão relevante não é a
simples constatação de que cerca de 19% das doentes
sofrerão agravamento do risco, mas em que proporção de doentes de baixo risco este re-estadiamento
terá impacto na estratégia de tratamento adjuvante ou
na taxa de sobrevida. Por exemplo, se a realização
de estadiamento cirúrgico alterar um tumor endometrióide confinado à metade interna do miométrio de
G1 para G2, não alterará significativamente o risco
de doença extra-uterina, nem a estratégia de não realização de radioterapia adjuvante. Num estudo que incluiu 482 doentes com adenocarcinoma do endométrio G1, o estudo anatomopatológico final agravou o
grau do tumor definido pelo estudo extemporâneo em
15% dos casos, mas em apenas 1% deles para grau
superior a G231. Pelos motivos expostos, estes autores
referem que nas doentes de baixo risco de envolvimento ganglionar, estadio I, a morbilidade associada
à linfadenectomia supera os benefícios31. Um estudo
observacional, de mulheres com adenocarcinoma endometrióide do endométrio comparou os resultados
96
de 12333 mulheres estadiadas cirurgicamente com
realização de linfadenectomia e 27063 mulheres estadiadas cirurgicamente sem realização de linfadenectomia. Os autores concluíram que nas doentes de alto
risco e risco intermédio (Estádio IB-G3, Estádio IC;
II, III e IV – qualquer G) há melhoria na sobrevida,
ao contrário dos grupos de bom prognóstico (estadio
I-G1eG2) em que não houve benefício35.
Um número crescente de autores vem, assim, defendendo que poderá não ser necessária a realização
de linfadenectomia sistemática em doentes de baixo risco de disseminação linfática, nomeadamente
no subgrupo de doentes que preenche as seguintes
condições: adenocarcinoma endometrióide, estadio
IA ou IB, tumor G1 ou G2, inferior a 2cm de diâmetro que não preencha a totalidade da cavidade e
sem nódulos linfáticos palpáveis45,46. Estas doentes,
aquando da cirurgia, são consideradas de baixo risco e, apesar da relativa ineficácia dos métodos pré e
intraoperatórios na avaliação do risco, os benefícios
obtidos com o estudo dos gânglios linfáticos através
da linfadenectomia são negligenciáveis. A incidência de complicações sérias com o estadiamento cirúrgico completo é de 6 a 7%, pelo que não parece
justificável a realização de linfadenectomia ou de radioterapia adjuvante neste grupo de doentes45. É importante referir que se deve proceder à realização de
linfadenectomia nos casos de doentes com adenopatias palpáveis, pelo que a inspecção e palpação das
cadeias ganglionares continuaria a ser obrigatória.
A avaliação da invasão e do grau de diferenciação
do tumor faz-se através de estudo extemporâneo da
peça de histerectomia47. Num estudo prospectivo recente, realizado na Mayo Clinic46, os autores referem
não incluir a linfadenectomia no estadiamento cirúrgico deste subgrupo de doentes, baseados na análise de 915 doentes tratadas na sua instituição entre
1984 e 1996. Neste estudo, 112 doentes preenchiam
as condições para dispensa da linfadenectomia. No
entanto, em 22 casos foi realizada por adenopatia
palpável, por hábito do cirurgião ou porque a dissecção foi realizada antes de se ter conhecimento do
resultado do estudo extemporâneo da peça operatória. Em nenhum destes casos, se identificou envolvimento ganglionar, confirmando a pouca ou nenhuma
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
utilidade da linfadenectomia neste grupo de doentes
de baixo risco de doença extra-uterina.
As condições discriminadas a seguir, são indicativas de alto risco de metastização ganglionar, mesmo
em tumores no estadio I, pelo que se deverá proceder
a linfadenectomia pélvica e para-aórtica: tumores serosos, células claras ou G3, invasão tumoral superior
a 50% da espessura do miométrio, tumores superiores
a 2cm de diâmetro ou que preenchem a totalidade da
cavidade endometrial e a existência de nódulos palpáveis nas cadeias ganglionares.
A pesquisa do gânglio sentinela poderia ajudar na
identificação das doentes com envolvimento ganglionar e, portanto, com necessidade de linfadenectomia.
Trata-se de um técnica aprovada e correntemente utilizada para o cancro da mama, melanoma e cancro do
pénis e que se encontra em fase inicial de investigação
no cancro do endométrio. O melhor local de injecção
do produto radioactivo não está definido, tendo sido
descritas várias técnicas: cervical, miometrial e endometrial guiada por histeroscopia48. São necessários
mais estudos que comprovem a sua utilidade e qual o
melhor local de injecção do produto radioactivo, pelo
que a sua utilização, actualmente, se limita a estudos
de investigação.
Existe, ainda, controvérsia acerca da melhor atitude
aquando da realização de linfadenectomia: selectiva
ou completa. No passado, a linfadenectomia selectiva
foi apontada como uma alternativa válida à linfadenectomia completa, por fornecer informação acerca do
envolvimento ganglionar, minimizando a morbilidade
inerente à realização da linfadenectomia. Apesar da
maior morbilidade associada à linfadenectomia completa, esta permite um estadiamento mais fidedigno,
uma melhor programação da extensão da radioterapia
adjuvante, a obtenção de maior redução tumoral nas
doentes com metástases ganglionares e, consequentemente, melhores resultados diagnósticos e terapêuticos. Por estas razões, actualmente, é o procedimento
de escolha, embora não existam estudos randomizados que comparem as duas atitudes31. Vários estudos
retrospectivos referem diminuição das recorrências
com a linfadenectomia completa em doentes com nódulos positivos49. Um outro estudo refere que a extensão da linfadenectomia é um factor de prognóstico
importante para a sobrevida nos tumores endometrióides de intermédio e alto risco35. Pelo exposto, sugerese a realização de linfadenectomia pélvica completa
com extensão aos gânglios para-aórticos em vez de
biópsias ganglionares selectivas31.
Sabendo, então, que a linfadenectomia no estadiamento cirúrgico do cancro do endométrio pode ser
dispensada nos estadios precoces (conforme analisado anteriormente) e nos restantes casos deve ser completa e não selectiva, devemos reflectir sobre qual o
grau de extensão que devemos realizar. Devemos incluir as cadeias ganglionares para-aórticas e, em caso
afirmativo, o seu limite superior deve ser a artéria mesentérica inferior ou os vasos renais? Embora alguns
dados sugiram que a linfadenectomia para-aórtica
pode ser evitada nos casos de mulheres com gânglios
pélvicos negativos, actualmente, esta tendência não
pode ser aceite como apropriada50. Num estudo prospectivo, randomizado, publicado em 2008, Mariani e
col incluíram 422 doentes com cancro do endométrio46. Em 281 foi realizada linfadenectomia pélvica e para-aórtica no estadiamento cirúrgico, pois não
obedeciam aos critérios de dispensa descritos anteriormente. Destas 281 doentes submetidas a linfadenectomia, 63 (22%) tinham metastização ganglionar,
das quais 62% tinham gânglios para-aórticos positivos
(39 doentes) e 16% (10 doentes) tinham metastização
para-aórtica isolada (gânglios pélvicos negativos), o
que levou os autores a referir a importância da linfadenectomia para-aórtica na definição da extensão da
doença e da estratégia de terapêutica adjuvante. De
facto, baseados nestes resultados, os autores referem
que uma abordagem terapêutica baseada na realização de histerectomia total com anexectomia bilateral
seguida de radioterapia pélvica não é suficiente para
a maioria das doentes que têm metastização linfática,
devido à grande probabilidade de coexistência de metastização na área para-aórtica. Das 39 doentes com
gânglio para-aórticos positivos, em 26 foi possível
saber o local de metastização relativo à artéria mesentérica inferior: 77% das doentes com metastização
para-aórtica tinham gânglios metastáticos acima da
artéria mesentérica inferior. Das mulheres com gânglios afectados acima da artéria mesentérica inferior,
60% tinham gânglios homolaterais negativos abaixo
97
Ribeiro R, Pereira-da-Silva D
da artéria mesentérica inferior e 71% tinham gânglios
homolaterais negativos na região da artéria ilíaca comum. Um outro dado interessante deste estudo é que
das doentes com gânglios para-aórticos positivos, em
28% houve envolvimento metastático dos vasos ováricos ou tecido celular circundante. Os autores comentam que linfadenectomias para-aórticas realizadas, por
rotina, apenas até à artéria mesentérica inferior deixarão escapar 38% a 46% das doentes com nódulos paraaórticos positivos, devido à alta taxa de envolvimento isolado acima da artéria mesentérica inferior. 63%
das doentes com gânglios positivos abaixo da artéria
mesentérica inferior, também terão gânglios positivos
acima desta artéria. Desta forma, concluem os autores,
a análise do território ganglionar entre a artéria mesentérica inferior e os vasos renais é muito importante para
o conhecimento da extensão da doença e para a terapêutica completa das doentes46.
Em Dezembro de 2008, Panici e col. publicaram
um estudo randomizado, realizado em vários hospitais
de Itália, onde são incluídas 514 doentes com carcinoma do endométrio51. Foram excluídas as doentes no estádio IAG1 e IBG1. Realizaram linfadenectomias pélvicas em 264 doentes com uma média de 20 nódulos/
doente e em 250 não realizaram linfadenectomia. Os
autores concluem que a linfadenectomia pélvica não
teve qualquer impacto da sobrevida, que aumentou o
tempo da cirurgia e internamento, e que os linfedemas
e linfocelos foram mais frequentes no grupo que fez
linfadenectomia. Em Janeiro de 2009 foi publicado
o estudo ASTEC (A Study in the Treatment of Endometrial Cancer)52 envolveu 1373 mulheres com doença limitada ao corpo do útero, independentemente
do grupo de risco de prognóstico, que foram divididas
em dois grupos randomizados: um grupo foi orientado
para a realização de cirurgia convencional e o outro
para cirurgia com linfadenectomia pélvica. Os autores
concluíram que as taxas de sobrevida (87% no grupo
da cirurgia convencional vs 85% no grupo da cirurgia
com linfadenectomia pélvica) e de intervalo livre de
doença, aos três anos, foram idênticas nos dois grupos,
pelo que a realização de linfadenectomia pélvica não
acrescentou benefício em termos de sobrevida.
Note-se que ambos os trabalhos incluíram doentes
de prognóstico favorável (no grupo italiano IAG2 e
98
IBG2; no ASTEC IAG1eG2, IBG1eG2). Em qualquer dos dois trabalhos não foi realizada linfadenectomia lomboartica, o que é limitativo das suas conclusões, na medida em que ficaram sem avaliação cerca
de 20% das doentes que apresentam exclusivamente
metastização a esse nível, como o demonstra o trabalho de Mariani e col.
CONCLUSÃO
Em 1998, a FIGO reconheceu as limitações do estadiamento clínico do cancro do endométrio e recomendou o estadiamento cirúrgico. No entanto, não
foram definidas orientações precisas para a avaliação
da disseminação linfática. Passadas duas décadas,
assistimos a várias formas de estadiamento e tratamento nas diferentes instituições, sendo o tema mais
controverso, a avaliação da necessidade e extensão da
linfadenectomia a realizar concomitantemente com a
histerectomia e anexectomia bilateral. Os objectivos
a alcançar deverão ser a minimização do tratamento
excessivo, identificando as doentes que não necessitam de linfadenectomia ou radioterapia, assim como a
minimização do tratamento inadequado, identificando as doentes que beneficiarão com um ou ambos os
métodos. Está identificado um subgrupo de doentes
que não beneficia da realização de linfadenectomia
(adenocarcinoma endometrióide, estadio IA ou IB,
tumor G1 ou G2, inferior a 2cm de diâmetro que não
preencha a totalidade da cavidade e sem nódulos linfáticos palpáveis). Inversamente, segundo alguns autores, as restantes são candidatas para estadiamento
cirúrgico completo, pelo que deverão ser submetidas
a linfadenectomia completa pélvica e para-aórtica,
devendo esta última ser alargada até ao território dos
vasos renais. Só esta abordagem permite a determinação completa de extensão da doença, assim como
do tipo e extensão da terapêutica adjuvante46. No
entanto, este tipo de abordagem não é consensual e
não beneficia claramente as doentes, até porque não
temos terapêuticas adjuvantes eficazes para os vários
grupos de risco. Os dois estudos randomizados mais
recentes que avaliaram o valor terapêutico da linfadenectomia pélvica no cancro do endométrio e que
verificam resultados comparáveis nos grupos com e
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):88-100
sem realização de linfadenectomia, em termos de taxa
de sobrevida global e livre de doença, sem claro benefício para as doentes, pode ser objecto de critica porque o seu desenho não é isento de eventuais viezes,
mas não nos obrigam a não realizar a linfadenectomia
sistemática51,52. Vários autores advogam que perante
estes resultados não existe evidência actual que comprove o valor terapêutico da linfadenectomia no cancro do endométrio, apesar de reconhecer o seu valor
no estadiamento da doença35,51-53.
De facto, apesar de passadas duas décadas após a
recomendação da FIGO para que o estadiamento do
cancro do endométrio passasse a ser cirúrgico, este
tema não é totalmente consensual. As formas de actuação estão dependentes da filosofia do cirurgião, do
tipo corporal da doente e co-morbilidades associadas.
Espera-se que a discussão acerca deste tema, alicerçada em resultados de futuros estudos investigacionais,
possa conduzir à definição de orientações mais precisas e universais. Desta forma será mais exequível
a comparação de resultados entre diferentes centros,
indispensável à definição da forma de estadiamento
mais adequada para o cancro do endométrio.
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Artigo de Revisão/Review Article
Uso de psicofármacos na gravidez
Use of psychotropic drugs during pregnancy
Cassilda Costa*, Constança Reis**, Rui Coelho***
Serviço Psiquiatria, Hospital de S. João, Porto
Abstract
Pregnancy is usually regarded as a period of emotional well-being, and motherhood as a joyful moment in a woman’s life. However, many patients report feelings of sadness and anxiety during these
phases. Psychiatric disorders represent a risk both to the mother and to the fetus, and usually also
affect other members of the family. The impact of such suffering may at times be dramatic.
The decision to prescribe psychopharmacologic therapy during pregnancy is always difficult, and
must balance the threat posed by maternal mental disorders versus the potential risk of harm from
fetal drug exposure. In this review we evaluate current evidence on the risks to pregnancy associated
with the use of the most common psychotropic drugs.
Key words: mental disorders, psychotropic drugs, pregnancy.
Introdução
A gestação é um período da vida da mulher que
deve ser abordado com especial atenção. Caracterizase por alterações físicas, hormonais, psíquicas e de
inserção social, que se reflectem directamente na sua
saúde mental.
Existem poucos dados na literatura em relação à
verdadeira prevalência das perturbações psiquiátricas
na gestação sendo consensual a evidência da sua subestimação e sub-diagnóstico. O não tratamento destas perturbações associa-se frequentemente a graves
consequências materno-fetais, com implicações mesmo durante o trabalho de parto.1,2
* Interna Complementar de Psiquiatria
** Assistente Hospitalar Graduada de Psiquiatria
*** Chefe de Serviço de Psiquiatria
No entanto, na literatura a segurança do uso dos
psicofármacos durante a gestação ainda não foi estabelecida. A decisão de instituir terapêutica psicofarmacológica deverá ser tomada sempre com base na
gravidade da doença mental e apenas quando o risco
potencial para o feto resultante da exposição à terapêutica for superado pelo risco do não tratamento da
perturbação materna. É um processo de decisão complexo, que envolve uma interacção constante entre
doente, família, obstetra e psiquiatra, sendo fundamental o estabelecimento de uma aliança terapêutica.
Perante uma história clínica o mais completa possível, devem ser oferecidas as opções de tratamento,
incluindo a opção de não tratar. Wisner et al3 alertam
para algumas das preocupações que os médicos deverão ter, nomeadamente a necessidade de consentimento informado e o respeito pelos valores e pelas
101
Costa C, Reis C, Coelho R
preferências da doente, manifestando com clareza a
sua experiência na discussão e oferecendo suporte e
soluções aos problemas levantados. Dever-se-á ter
sempre em atenção os potenciais sentimentos de culpa de muitas doentes, que poderão prejudicar a adesão ao tratamento e a aceitação de uma doença numa
fase que deveria ser de celebração.1
Psicofármacos e Gestação
Os autores salientam que a confiança depositada pela
gestante nos seus médicos minimizará qualquer intercorrência, nomeadamente os efeitos colaterais que
poderão ocorrer durante o tratamento. Todo o algoritmo de opções de tratamento deverá depender da
gravidade da doença, sendo essencial o tratamento
individualizado a cada situação.
O período de maior vulnerabilidade situa-se entre
a 8ª e a 12ª semana, devendo, sempre que possível,
ser evitada a instituição de psicofármacos nas primeiras 12 semanas. Se necessária a sua instituição durante este período, deverão ser mantidos na mínima dose
indispensável ao controlo sintomático.
O risco de teratogenecidade é uma das principais
preocupações da gestante e dos médicos que a acompanham. A “Food and Drug Administration” (FDA),
órgão norte-americano que controla alimentos e fármacos, estabeleceu uma classificação que tem como
principal finalidade auxiliar os médicos em relação
à segurança reprodutiva de vários fármacos.1 Esta
classificação engloba cinco categorias de risco (A,
B, C, D e X), de acordo com o grau de risco na gestação, tomando por base, predominantemente, o 1º
trimestre de gestação. Esta classificação, tem por
base o tempo que um determinado fármaco possui
no mercado, ou seja, a experiência a ele associado.1
No entanto, este sistema de classificação nem sempre proporciona um método confiável para auxiliar a
prescrição médica, sendo em certos casos, ambíguo,
incerto e confuso.4
Nenhum psicofármaco foi aprovado pela FDA
para uso durante a gestação. Todos eles atravessam a
placenta de modo a permitir que a concentração sérica materna e fetal se equiparem, o que expõe o feto a
algum grau de risco.5,6
102
Têm sido descritos três tipos de riscos decorrentes da exposição do feto aos psicofármacos1,6,7: os
efeitos teratogénicos com elevação do risco de malformações congénitas usualmente durante o primeiro
trimestre de gestação, relatadas entre 2,0 a 2,5% dos
casos; a toxicidade neonatal e o síndrome de descontinuação usualmente relacionados com a utilização no
3º trimestre, decorrentes da exposição fetal aos psicofármacos próximo ou durante o parto; e os efeitos
comportamentais e desenvolvimentais, que englobam
as alterações no desenvolvimento psicomotor e coeficiente de inteligência a longo termo em crianças expostas a psicofármacos no útero materno (quadro1).
Por razões éticas óbvias não é possível desenvolver estudos randomizados com placebo na segurança
dos fármacos em mulheres grávidas. Os estudos existentes sobre as estimativas de risco materno fetal na
gestação são na maioria estudos naturalísticos de tipo
relatos de caso, casos-controlo ou estudos epidemiológicos de coorte retrospectivos, com as suas limitações metodológicas inerentes. Estes estudos comportam viéses frequentes devido à existência de variáveis
de confundimento, nomeadamente, estado clínico nutricional, idade materna, uso de álcool e drogas, tabagismo, toxinas ambientais, história genética, abortos
prévios, idade gestacional durante exposição aos psicofármacos e dose total dos fármacos utilizadas.4
Em muitos casos, a gestação só é detectada através do atraso menstrual, por volta da 4ª semana de
gestação, no período da organogénese, crítico para o
desenvolvimento de malformações fetais. É frequente
que, decorrente dos seus próprios medos ou resultante
do aconselhamento bem intencionado de técnicos de
saúde, algumas mulheres em tratamento com psicofármacos optem por descontinuar abruptamente a sua
medicação quando descobrem que estão grávidas.8 A
descontinuação de psicofármacos pela gestante que
já está em uso de uma dose activa, implica avaliar o
risco e o benefício da terapêutica versus permitir que
a doença evolua para quadros mais graves, inclusivamente no pós-parto. As taxas de recaída quando os
psicofármacos são descontinuados em doentes com
perturbações de humor, esquizofrenia e perturbações
da ansiedade são elevadas. Tratar estas doentes é enfrentar o desafio de minimizar o risco para o feto e
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):101-111
Quadro 1 Uso de Psicofármacos na Gestação
Efeitos
Perinatais
Efeitos
Comportamentais
Amitriptilina
B
Sem evidências
de risco
Nortiptilina
B
Sem evidências
de risco
Sintomas transitórios de
toxicidade ou abstinência:
letargia, hipotonia,
obstipação, retenção
urinária, taquicardia.
Sem evidências de
alterações a
longo termo
SSRIs
Fluoxetina
B
Sem evidências
de risco
Sertralina
B
Sem evidências
de risco
Citalopram
B
Sem evidências
de risco
Fluvoxamina
C
Sem evidências
de risco
Escitalopram
C
Sem evidências
de risco
Paroxetina
D
Risco teratogénico
Importante
Relatos de
complicações perinatais:
taquipneia, icterícia
(semivida longa)
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Sem evidências
de alterações a
longo termo
IMAOs
B
Contra-Indicados
(efeitos
hipotensores) Risco de Crises
Hipertensivas se
associados a
fármacos tocolíticos
Dados
Insuficientes
Classe
FDA
Risco
Fetal
Antidepressivos
Triciclícos
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Outros
Venlafaxina
C
Mirtazapina
C
Reboxetina
C
Bupropiona
D
Sem evidências
de risco
Sem evidências
de risco
Sem evidências
de risco
Risco teratogénico
Significativo
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Benzodiazepinas
Alprazolam, C
Clonazepam
Lorazepam
C
Diazepam
D
Clorodiazepóxido
D
Relatos de
malformações fetais:
lábio leoporino,
hipospádias,
criptorquidismo.
Risco aumentado
de lábio leoporino
e fenda palatina
Risco teratogénico
Significativo
Relatos de sintomas
de abstinência neonatal
Dados
Insuficientes
Relatos de sintomas
de abstinência neonatal
Relatos de sintomas
de abstinência neonatal
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Relatos de sintomas
de abstinência neonatal
Dados
Insuficientes
103
Costa C, Reis C, Coelho R
Quadro 1 Continuação
Estabilizadores
do Humor
Carbonato de Lítio
D
Risco malformações
Cardiovasculares
(anomalia de Ebstein)
Carbamazepina
C
Risco de espinha
bífida, defeitos tubo
neural, anomalias
craniofaciais
Valproato de Sódio D
Defeitos tubo neural,
“Síndrome de
Valproato Fetal”
Lamotrigina
C
Sem evidências
de risco
Topiramato
C
Relatos de anomalias
craniofaciais e esqueléticas
Antipsicóticos
Relatos de
hipotonia muscular,
“síndrome floppy baby”
Risco de
hemorragia
neonatal
Dados
Insuficientes
Complicações neonatais
como desacelerações,
toxicidade hepática
e sintomas de abstinência
Dados
Insuficientes
(risco potencial de
rash cutâneo severo)
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Fenotiazinas
B
Sem evidências
Efeitos Hipotensores
de risco
significativos
Haloperidol
B
Sem evidências
Risco de sintomas
de risco
extrapiramidais no RN:
hiperactividade, tremores,
movimentos anormais
Risperidona
C
Relato de caso de
Dados
agenesia corpo caloso
Insuficientes
Olanzapina
C
Sem evidências
Relatos de icterícia,
de risco
sedação, letargia
Clozapina
B
Sem evidências
Relatos de “síndrome
de risco
de floppy baby”, convulsões
(monitorização leucócitos)
limitar o impacto da morbilidade materna. Decidir o
que constitui risco razoável durante a gestação requer
responsabilidade partilhada, mas a decisão final, assenta na doente informada.
Antidepressivos
O uso de antidepressivos durante a gestação é comum,
apesar da ausência de guidelines baseadas na evidência para direccionar o uso clínico destes fármacos. A
literatura e as directrizes da FDA para uso de psicofármacos na gestação indiciam como mais seguros os
antidepressivos com menor potencial anticolinérgico e
104
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Dados
Insuficientes
Sem evidências
de alterações a
longo termo
Sem evidências
de alterações a
longo termo
Dados
Insuficientes
Sem evidências
de alterações
a longo termo
Dados
Insuficientes
cujo nível plasmático possa ser monitorizado. Apesar
da ausência de estudos que garantam a segurança do
uso de antidepressivos na gestação, a sua interrupção
súbita tem sido associada a sintomas de descontinuação e a re-emergência da perturbação psiquiátrica de
base. De entre os sintomas habitualmente descritos incluem-se sintomas somáticos gerais, gastrointestinais,
afectivos, perturbações de sono, entre outros. Estes podem ocorrer abruptamente, ao fim de alguns dias, até
semanas após a interrupção ou redução da terapêutica;
a re-emergência da depressão geralmente ocorre gradualmente ao fim de algumas semanas. O alívio dos
sintomas de descontinuação com a reintrodução da
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):101-111
terapêutica ocorre ao fim de um a dois dias, mas a depressão poderá demorar várias semanas a responder.8
Antidepressivos Triciclícos
Decorrente do seu longo período no mercado, a segurança dos antidepressivos triciclícos tem sido estabelecida ao longo dos anos, particularmente com
a amitriptilina (risco B).1 Existem relatos de mais
de 400 recém-nascidos expostos aos antidepressivos
tricíclicos e em nenhum foi comprovado consistentemente um aumento do risco de malformações congénitas, mesmo quando usados no 1º trimestre.9 Têm
sido descritos sintomas transitórios de toxicidade ou
abstinência perinatal, na forma de letargia e hipotonia, bem como efeitos anticolinérgicos como obstipação, taquicardia e retenção urinária quando usados
próximo da altura do parto.10
Em termos de alterações comportamentais a longo termo existem ainda poucos estudos, não havendo
evidência de alterações a nível do desenvolvimento
comportamental, quociente intelectual global, desenvolvimento da linguagem, temperamento, humor, distratibilidade e comportamento na 1ª infância.11
De entre os triciclícos, a nortriptilina é preferível,
atendendo aos seus efeitos anticolinérgicos e hipotensores baixos, sendo o triciclico de escolha na gestação.4,12
Inibidores Selectivos da Recaptação da
Serotonina (SSRIs)
A segurança dos SSRIs tem também sido estabelecida
ao longo do tempo, embora tenham, obviamente menos tempo no mercado que os tricíclicos.13
Os efeitos da gestação na farmacocinética dos
SSRIs são ainda pouco conhecidos. Teoricamente a
hemodiluição, a mudança do trânsito intestinal e a indução enzimática implicariam a necessidade de um
aumento de dose de modo a manter os níveis terapêuticos, especialmente no 2º e 3º trimestre. No entanto,
devido à ampla faixa terapêutica dos SSRIs, as doses
padrão geralmente são eficazes na gestação.
Numa metanálise recente (2005) de estudos comparativos prospectivos, o risco relativo de malformações major com os antidepressivos (escitalopram,
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) foi de
2,01%. O estudo concluiu que, como grupo, os novos
antidepressivos não estão associados a um risco aumentado de malformações major acima da linha de
base de 1-3% na população em geral.15
De entre os SSRIs, a fluoxetina é aquela que
melhor tem sido estudada na gestação. A maioria
dos estudos existentes com a fluoxetina não encontraram risco aumentado de abortamento ou de
malformações congénitas, sendo largamente usada
e classificada com risco B; alguma restrição ao seu
uso associa-se com a sua semi-vida bastante longa.
Numa eventual necessidade de suspensão, o fármaco
permaneceria durante algum tempo no organismo.1
Para além disso, o seu uso no terceiro trimestre, tem
sido associado com taxas elevadas de complicações
perinatais (taquipneia, icterícia, parto pré-termo)
bem como com baixo peso ao nascer. Em relação
às consequências do seu uso no desenvolvimento
neuropsicomotor estas permanecem ainda pouco esclarecidos, mas, existem estudos que mostram que
crianças expostas à fluoxetina durante a gestação
não se diferenciam da população controlo quanto ao
desenvolvimento físico, intelectual, social ou de linguagem na idade escolar.11,14
Particularmente seguros, e cada vez mais utilizados, são a sertralina e o citalopram (risco B).
A fluvoxamina tem risco C, bem como o escitalopram, embora não haja relato de teratogenicidade
para estes fármacos.
A paroxetina, que até recentemente era bastante
utilizada em gestantes, teve a sua segurança contestada num estudo de William e Wooltorton (2005), que
evidenciou risco teratogénico importante, tendo esta
sido reclassificada como risco D, devendo ser utilizada apenas como última opção. (1)
Outros Antidepressivos
Os Inibidores da Mono Amino-Oxídase (IMAOs) têm
risco B atribuído, mas atendendo aos seus efeitos hipotensores, o seu uso deverá ser restrito. Os IMAOs
podem ainda produzir crises hipertensivas quando
associados a fármacos tocolíticos, devendo o seu uso
ser evitado durante a gestação.1
105
Costa C, Reis C, Coelho R
A venlafaxina, a mirtazapina e a reboxetina têm classificação C, sendo o seu uso durante a gestação cada vez
mais frequente. A duloxetina é um fármaco muito recente e ainda não tem classificação apropriada.
Em relação à bupropiona, num estudo efectuado por
Chun-Fai-Chan et al em mulheres expostas durante o
primeiro trimestre de gestação, foram encontradas diferenças estatisticamente significativas em relação ao aumento de abortos espontâneos no grupo da bupropiona,
devendo o seu uso ser evitado durante a gestação.16
Benzodiazepinas
As benzodiazepinas são fármacos frequentemente
prescritos, inclusivamente a gestantes. Alguns dados
norte-americanos indicam que cerca de 2% das gestantes americanas receberam uma ou mais prescrições
de benzodiazepinas.17 São usadas comummente como
terapêutica adjuvante para a estabilização do humor,
para a ansiedade, a agitação e problemas de sono.
Têm tido alguma teratogeneicidade associada, embora os dados sejam controversos, pela sua frequente
associação com álcool e substâncias ilícitas. (1) Todos os
componentes das principais classes de benzodiazepinas
difundem-se através da placenta para o feto, sendo o
risco de malformações fetais superior quando o feto é
exposto entre a 2ª e a 8ª semana após a concepção.
Deverão ser evitadas durante o primeiro trimestre de
gravidez, em especial entre a 6ª e a 9º semana, quando
ocorre o encerramento dos lábios e da fenda palatina.
O uso intermitente, de pequenas doses, de benzodiazepinas sem metabolitos activos e de semivida
curta poderá ser útil em diversas etapas da gravidez.
Deverá ser evitado, sempre que possível, o uso
contínuo, em altas doses, e por períodos prolongados,
dado poder resultar na acumulação no recém-nascido,
e associar-se ao desenvolvimento do síndrome do “floppy baby” e/ou de abstinência. Estes sinais podem
aparecer logo após o parto ou até 3 semanas depois, e
estender-se por várias semanas.9,17 Em relação às anomalias neurocomportamentais, nos estudos efectuados,
não foram encontrados défices motores, cognitivos e
de quociente intelectual até aos quatro anos de idade.4
Em relação ao alprazolam não existem relatos formais de teratogenecidade (risco C).1 O seu uso na ges106
tação não tem sido associado a aumento do risco de
malformações major. Existem apenas relatos de casos
de associação com malformações como lábio leporino,
hérnia inguinal, hipospádias, criptorquidismo, fistula
traqueosofágica, persistência do canal arterial, microcefalia, estrabismo, deslocamento congénito da anca,
fusão do canal lacrimal, estenose pilórica, hérnia umbilical, síndrome de abstinência neonatal entre outros.18
O clorodiazepóxido (risco D) atravessa a placenta
e tem sido associado a teratogenicidade, em particular
se usado nos primeiros 42 dias de gestação.
A exposição ao lorazepam tem sido associada a
atrésia anal e a sintomas de abstinência neonatal, tais
como baixos scores de Apgar, depressão respiratória,
hipotermia, dificuldades na sucção e icterícia. Os sintomas de abstinência neonatal podem ser graves, decorrentes da sua semi-vida curta. Quando usado no último
trimestre, tem sido associado a recém-nascidos hipotónicos ou com lentificação de respostas, incluindo o
reflexo de sucção, sendo classificado como risco D.1,18
Os estudos em relação ao uso do diazepam durante o
primeiro trimestre de gestação são controversos. Dados
de estudos de caso-controlo sugerem que a exposição in
útero ao diazepam durante o primeiro trimestre está associado a risco aumentado de lábio leporino e fenda palatina. Nestes casos sugerem que seja realizada ecografia
nível dois entre a 18ª e a 20ª semana de gestação.17
O clonazepam apresenta relativa segurança e recebe a classificação C. O seu uso durante a gestação tem
sido associado a doença cardíaca congénita, defeito do
septo ventral, deslocação da anca, obstrução da junção
uteropélvica, hérnia inguinal bilateral, íleo paralítico
do intestino delgado, cianose, letargia e hipotonia. Os
autores salientam a dificuldade de interpretação destes
resultados devido ao uso concomitante de antiepiléticos como a fenitoína e os barbitúricos.3,18.
Das restantes benzodiazepinas, não existem ainda
informações estabelecidas em relação ao seu uso durante a gestação.1,4
Estabilizadores do Humor
No passado, a descontinuação abrupta do lítio ou
outros tratamentos psicofarmacológicos era prática
comum, de modo a evitar a probabilidade associada
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):101-111
com a exposição fetal a teratogéneos potenciais. No
entanto, uma abordagem mais apropriada é a de considerar os riscos de modo mais abrangente, incluindo
os elevados riscos de recorrência que podem seguirse à descontinuação do lítio ou de outros estabilizadores de humor.19
Os anticonvulsivantes são o tratamento de primeira linha para a epilepsia, e alguns exercem efeitos
úteis como estabilizadores do humor para o tratamento da perturbação afectiva bipolar. Comparativamente com o lítio, os anticonvulsivantes apresentam um
risco teratogénico mais sério. Existem vários registos
em relação ao uso de anticonvulsivantes na gestação,
nomeadamente, “The International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy” (EURAP), “The North American Antiepileptic Pregnancy Registry”, “The
International Lamotrigine Pregnancy Registry”, “The
United Kingdom Epilepsy and Pregnancy Register” e
“The Australian Pregnancy Registry”; os dados destes registos têm como objectivo ajudar os profissionais de saúde a reconhecer os riscos associados aos
anticonvulsivantes durante a gestação e a comunicar
esses riscos às doentes.19,20
Como sempre, a estratégia a adoptar deverá ser
individualizada a cada caso e apesar das restrições,
em mulheres com história de doença em actividade
ou descompensada a terapêutica poderá ter que ser
mantida. Em mulheres com longos períodos de estabilidade inter-episódios, tem sido recomendado,
sempre que possível, a descontinuação lenta e cuidadosa da terapêutica previamente à concepção. Poderá
também ser diminuída a cada 4 semanas, evitando-se
a interrupção brusca, muitas vezes associada a risco
aumentado de recaída. Outra alternativa proposta é a
do tratamento sintomático específico de cada fase da
doença, em prejuízo temporário da estabilização do
humor, sempre que o quadro clinico o permita, na tentativa de contornar/evitar os riscos de teratogénese.
Lítio
De entre os estabilizadores do humor o lítio deverá ser
considerado de primeira linha no tratamento durante
a gestação, sendo um dos principais psicofármacos
para o tratamento da perturbação afectiva bipolar e o
estabilizador de humor mais seguro para uso durante
a gestação. (21)
Apesar disso, o carbonato de lítio (risco D) tem
sido associado a malformações, em particular cardiovasculares, especialmente a anomalia de Ebstein
(hipoplasia do ventrículo direito e implantação baixa da válvula tricúspida), sendo sempre que possível
desaconselhado o seu uso no primeiro trimestre de
gestação. Poderá ser usado no 2º e 3º trimestres de
gestação com maior segurança, se esgotadas outras
possibilidades.1
O risco de anomalia de Ebstein em recém-nascidos
expostos ao lítio no primeiro trimestre foi inicialmente
proposto em 400 x superior à linha de base, sendo actualmente o risco estimado após exposição no primeiro
trimestre entre 1/1000 (0,1%) e 1/2000 (0,05%) nascimentos. Apesar deste risco ser 10 a 20 vezes superior
ao da população em geral, o risco absoluto poderá ser
considerado pequeno (0,05-0,1%). Durante o trabalho
de parto, a exposição ao lítio poderá associar-se a casos de hipotonia muscular, muitas vezes referido como
síndrome de “floppy baby”. Em relação ao prognóstico em termos comportamentais em crianças expostas
ao lítio in útero existe ainda pouca informação, mas
o follow up de crianças (3-3,5 anos) expostas ao lítio
durante a gravidez não revelou evidência de problemas
comportamentais significativos.22,23,24,25
Atendendo aos relatos de toxicidade em recémnascidos, alguns autores recomendam a descontinuação do lítio dias ou semanas antes do parto de modo
a minimizar o risco de toxicidade neonatal. No entanto, a sua descontinuação tem sido associada a risco
significativo de descompensação, especialmente num
período de proximidade com o pós-parto, pelo que a
estratégia adoptada deverá ser individualizada e tomada em parceria.25
Durante a gestação, e decorrente das alterações fisiológicas da gestação, verifica-se um aumento da taxa
de filtração glomerular e um aumento do volume hídrico, com consequente redução do nível sérico do lítio
em cerca de 30 a 50%. Deverá ser realizada uma monitorização semanal da litémia de modo a evitar reduções na concentração do lítio que poderão favorecer a
recorrência. Do mesmo modo, após o parto ocorre uma
depleção hídrica de aproximadamente 40% podendo
107
Costa C, Reis C, Coelho R
esta estar associada a uma elevação abrupta da litémia.
De modo a minimizar o risco de toxicidade materna,
a dose de lítio deverá ser reduzida em 30-50% duas
semanas antes do parto. Deverá também ser tida em
atenção a necessidade de hidratação contínua e de evitar o uso de anti-inflamatórios não-esteroídes (AINES)
para tratamento da dor no período pós parto.21
Em termos posológicos, preferencialmente deverá ser prescrito em múltiplas doses diárias, de modo
a evitar a exposição do feto a níveis sanguíneos em
pico. Os doseamentos plasmáticos devem ser, no mínimo, mensais, de modo a prevenir a diminuição dos
níveis litémicos associada ao aumento do volume de
fluidos maternos e da clearance renal. Se usado durante o primeiro trimestre, deverá ser efectuada ecocardiografia fetal durante a 16ª e 20ª semana de gestação para documentar anomalia de Ebstein.5,21
Carbamazepina
A carbamazepina e a oxcarbazepina têm risco C associado, mas parecem ser a melhor opção entre os anticonvulsivantes, particularmente para o primeiro trimestre, já que o valproato/divalproato atravessa facilmente
a placenta e tem sido associado a algumas malformações, em particular a espinha bífida (risco D)1
A carbamazepina também tem sido associada a um
risco 2-3x superior de malformações cardíacas, especialmente de espinha bífida, quando utilizada nos dois primeiros trimestres da gestação. A incidência na população
geral dessa patologia é de 0,03% aumentando para 0,5 a
1% em vigência do uso da carbamazepina. Tem sido também associada a defeitos do tubo neural em cerca de 1%
dos fetos expostos durante a organogénese. Pode ainda
associar-se a fenda platina, atrésia anal, meningomielocelo, genitália ambígua e a chamada face anticonvulsivante que é caracterizada por hipoplasia da região média da
face, nariz curto e lábio superior longo.6,26
O uso da carbamazepina pode causar deficiência
de vitamina K no feto. Visto serem necessários níveis
adequados de vitamina K para o crescimento normal
da face média e para o funcionamento dos factores
de coagulação, a exposição in útero à carbamazepina poderá aumentar o risco de hemorragia neonatal e
anomalias da face média. De modo a minimizar este
108
risco, em gestantes medicadas com carbamazepina
deverão ser administrados 20 mg/dia de vitamina K
oral no último mês de gestação.
Tem sido recomendado, sempre que possível, o
planeamento da gestação com suplementos de ácido fólico, 4 mg/dia, prévio à concepção e até à 12ª
semana de gestação (reduz o risco de malformações
cardíacas). A realização de ecografia e ecocardiografia durante a 16ª e a 18ª semana de gestação, o doseamento de alfa fetoproteína para detecção precoce de
defeito do tubo neural e amniocentese para detecção
de espinha bífida são também algumas das directrizes
em gestantes medicadas com carbamazepina.21
Valproato de Sódio
O valproato de sódio é considerado um provável teratogéneo humano quando usado durante o primeiro
trimestre de gestação, aumentando o risco de malformações fetais em cerca de cinco vezes. O risco de
malformação fetal está associado à dose utilizada,
sendo superior com doses diárias acima de 1000 mg e
concentrações séricas acima de 70 μg/ml. Sempre que
necessária a sua utilização durante a gestação, são recomendadas doses reduzidas e fraccionadas (2-3x/
dia) por apresentarem menor risco de dano fetal.4
Os defeitos do tubo neural são as anomalias mais
comummente associadas à exposição in utero ao valproato e estimam-se que ocorram em 1-2% dos fetos
expostos, com aumento das taxas de risco acima das
taxas de base da população em geral, que são cerca de
0,5%. Estes riscos têm particular interesse atendendo
ao facto da formação do tubo neural ocorrer no primeiro mês de gestação, muitas vezes antes da gestação ter
sido detectada. O defeito do tubo neural encontrado nos
recém-nascidos expostos, é mais comummente lombossagrado em vez de anencéfalo, sugestivo de efeito
de um fármaco no encerramento da crista neural.26
O chamado “Síndrome do Valproato Fetal” foi descrito em aproximadamente 53% dos bebés expostos, sendo
caracterizado por anomalias crânio-faciais com hipoplasia da região média da face, micrognatia, implantação
baixa das orelhas, fenda palatina e hipertelorismo.4
Quando usado próximo ao parto tem sido associado a complicações neonatais como desacelerações
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):101-111
da taxa cardíaca, toxicidade hepática, hipoglicemia,
reduções nos níveis de fibrinogénio neonatais e sintomas de abstinência como irritabilidade, icterícia,
dificuldades alimentares e tónus anormal.27
Atendendo a que o defeito do tubo neural é a malformação major mais comummente associada, o diagnóstico pré-natal é focado na sua detecção. As duas
ferramentas principais para a detecção pré-natal são os
doseamentos da alfa fetoproteína e a ecografia. A ecografia deverá ser direccionada para a espinha caudal,
mesmo na presença de níveis normais da alfa fetoproteína. A amniocentese poderá ser aconselhada às gestantes
como um exame mais exacto do que o doseamento da
alfa fetoproteína, sendo geralmente usada quando não
é possível uma ecografia satisfatória, por exemplo, nas
mulheres extremamente obesas. Nos casos em que o valproato de sódio não pode ser descontinuado no primeiro
trimestre, deverá proceder-se à análise de alfa fetoproteína no líquido amniótico na 16ª semana, e a uma ecografia, entre a 18ª e a 22ª semana, para detecção de defeito
do tubo neural. O doseamento da acetilcolinestérase no
líquido amniótico, é um marcador mais específico para
defeito do tubo neural permitindo um diagnóstico mais
definitivo. A suplementação de folatos (3-4 mg/dia) poderá reduzir a incidência desses defeitos, devendo ser
instituído para todas as mulheres quatro semanas antes
da concepção (quando possível) e durante o primeiro trimestre, assim como a Vitamina B12 que poderá prevenir
a agranulocitose secundária ao uso deste fármaco.26
expostos à Lamotrigina durante a gestação. Cunnington
et al relataram 2,9% de incidência de malformações
major ao nascer, incidência semelhante à da população
em geral, com aumento para 12,5% se associada com
o valproato de sódio. A clearance renal da lamotrigina
aumenta 50% durante a gestação regressando aos valores basais após o parto. Este facto deve ser tido em consideração, de modo a proceder-se ao aumento da dose
no período gestacional. O nível sérico do bebé é de 25
a 30% em relação ao nível materno. O risco de desenvolvimento de rash cutâneo severo potencialmente letal
como a Síndrome de Stevens-Johnson associado ao uso
da lamotrigina preconiza cautela na utilização deste fármaco na gestação.28
Não existem estudos adequados para uso da Gabapentina e do Topiramato durante a gestação. O Topiramato também é classificado como de risco C, embora
tenha demonstrado alguma teratogenicidade em animais. Os estudos em animais têm demonstrado anomalias craniofaciais e esqueléticas bem como baixo peso
ao nascer. Ainda não existem dados em relação a possíveis efeitos teratogénicos do topiramato em humanos. Em relação à Gabapentina os estudos pré-clínicos
(em animais) sugerem potencial fetotoxicidade com
atraso na ossificação, hidronefrose e aumento da taxa
de hidroureter. Não existe informação disponível em
relação a possíveis efeitos teratogénicos em humanos,
devendo o seu uso ser evitado na gestação.1,29
Antipsicóticos
Lamotrigina, Topiramato, Gabapentina
Os dados em relação à segurança reprodutiva dos
novos estabilizadores de humor permanece limitada,
devendo ser evitados.
Entre os anticonvulsivantes mais recentes, com potencialidade de estabilizador de humor (lamotrigina,
gabapentina, topiramato), existem alguns estudos em
animais com a lamotrigina que têm evidenciado não
atravessar a placenta, apresentando um potencial de segurança inicial para uso em gestantes, a ser confirmado.
A lamotrigina tem relativamente pouco tempo de uso e a
classificação de risco é C.1 Em 1992 foi iniciado um estudo prospectivo intitulado “International Lamotrigine
Pregnancy Registry” com intenção de monitorizar fetos
As mulheres com antecedentes de psicose crónica ou
que desenvolvem psicoses agudas durante a gestação
deverão ter tratadas com antipsicóticos. Apesar de
existirem alguns relatos de complicações em recémnascidos expostos a antipsicóticos durante o trabalho
de parto, não existe qualquer fundamentação para a
sua descontinuação antes do parto.
O haloperidol e as fenotiazidas (levomepromazina,
cloropromazina) apresentam segurança relativamente
bem estabelecida, pelo tempo de mercado que possuem
(risco B). Entre os antipsicóticos disponíveis, a evidência de segurança é superior para os de elevada potência.
De entre os antipsícóticos de alta potência, o haloperidol é o melhor estudado em relação ao seu uso durante
109
Costa C, Reis C, Coelho R
a gestação. A maioria dos estudos não encontrou aumento de malformações fetais em crianças expostas ao
haloperidol durante o primeiro trimestre de gestação.
O seu uso em doses elevadas e por períodos prolongados pode associar-se a sintomas extra-piramidais no
recém-nascido, podendo este vir a apresentar hiperactividade, movimentos anormais e tremores. Não foram
encontradas evidências de alterações neurocomportamentais. Apesar da possibilidade de induzir efeitos
extra-piramidais no recém-nascido, os antipsicóticos
de alta potência são preferíveis na gestação, sendo mínimos os efeitos adversos maternos anticolinérgicos,
anti-histamínicos e hipotensores.4 Os antipsicóticos
de baixa potência como a cloropromazina deverão ser
evitados, decorrente dos seus efeitos laterais, tais como
hipotensão. Numa meta-análise efectuada em relação
ao prognóstico após exposição às fenotiazidas no primeiro trimestre verificou-se um aumento do risco de 2
para 2,4% mas sem evidência de malformações fetais
orgânicas específicas após exposição fetal. Quanto a
anomalias neurocomportamentais, os estudos realizados não encontraram evidências de alterações comportamentais, emocionais e cognitivas.4
Os antipsicóticos de gerações mais recentes têm, actualmente, a preferência no tratamento, especialmente
pela sua eficácia nos sintomas negativos. Estão a tornarse a primeira linha de tratamento para muitos doentes
com esquizofrenia atendendo ao facto de não terem
alguns dos efeitos laterais dos fármacos antigos e aparentemente resultarem em respostas agudas melhores a
longo prazo. Quanto ao seu uso na gestação os dados são
ainda muito limitados em relação à sua segurança reprodutiva. O seu uso ainda não está suficientemente estudado e restringe-se na literatura a relatos de casos, séries e
revisões ocasionais. De entre os antipsicóticos atípicos a
risperidona usufrui de mais tempo no mercado, e não lhe
têm sido atribuídos riscos, embora ainda apresente risco C. Estudos em animais mostram aumento da taxa de
mortes neonatais precoces e de nados-mortos. Existe um
relato de caso de agenesia do corpo caloso numa criança
exposta à risperidona in utero.29
A quetiapina e a olanzapina, também, têm alguma
segurança associada (risco C), pois ainda não foi feita
nenhuma associação com teratogenicidade. Em relação
à olanzapina, a percentagem que atravessa a placenta
110
humana é inferior a 20%, parecendo ter um perfil de
segurança bastante promissor. Num estudo efectuado
por Goldstein et al. onde foram recolhidos dados de gestações expostas à olanzapina as taxas de complicações
foram inferiores ou comparáveis à média das taxas de
base para a população em geral. Alguns dos efeitos adversos consistem em icterícia, sedação, cardiomegalia,
sopro cardíaco, sucção deficitária, letargia, protusão da
língua, eritema cutâneo, diarreia e alterações do sono.1,29
Em relação aos efeitos a longo termo não foram encontradas quaisquer sequelas comportamentais pós-natais
em crianças até à idade de 6-10 anos.
A quetiapina é a menos estudada, mas pode ser um
fármaco interessante pela sua falta de acção sobre a prolactina. Os estudos animais com o uso da quetiapina na
gravidez têm evidenciado atraso na ossificação esquelética, peso fetal reduzido e aumento das mortes fetais.
Os estudos em humanos são ainda muito escassos. Num
estudo efectuado por Teny et al. verificou-se ausência
de anomalias durante a gestação, o parto e período pósnatal com o uso da quetiapina.30
A clozapina é o único antipsicótico que pertence à
categoria B da FDA. Alguns relatos de caso existentes
em relação à exposição materna à clozapina durante a
gravidez não encontraram associação definitiva entre
exposição materna e anomalias congénitas quer em estudos animais ou humanos. Alguns estudos têm associado o seu uso ao síndrome de “floppy baby”, convulsões
neonatais, diabetes mellitus de novo ou agravamento da
diabetes gestacional, distocia de ombros, atraso do crescimento intra-uterino, oligohidrâmnios, morte in utero e
doença de refluxo gastroesofágico. Devido ao risco associado de agranulocitose em adultos, é recomendada a
monitorização dos leucócitos no recém-nascido.31
O uso de ziprazidona durante a gestação em estudos
animais tem evidenciado atrasos de desenvolvimento,
efeitos teratogénicos (cardíacos, renais e esqueléticos)
e aumento dos partos pré-termo. Em estudos animais
o aripiprazol tem mostrado toxicidade neurodesenvolvimental, incluindo efeitos teratogénicos possíveis,
nomeadamente, atraso da ossificação esquelética e diminuição do peso fetal.
Os antipsicóticos de tipo dêpot devem ser evitados
na gestação de modo a limitar o tempo de exposição
do feto ao fármaco.
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):101-111
Conclusão
Face à dinâmica do conhecimento e do surgimento de
novos fármacos, as informações necessitam ser actualizadas constantemente de modo a proporcionar uma
maior segurança ao psiquiatra, obstetra e pediatra.
Existe uma necessidade urgente para uma maior investigação nesta área de modo a fornecer informação
em relação ao uso dos psicofármacos na gravidez. Apesar dos estudos recentes documentarem a relativa segurança destes fármacos durante a gravidez, mantêm-se
níveis elevados de ansiedade entre doentes e médicos
em relação à sua segurança em mulheres grávidas.
O conhecimento farmacológico permitirá ao profissional propiciar um tratamento adequado à mãe
salvaguardando o bem estar do seu bebé.
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111
Caramelo O, Fonseca E, Moura P
Caso Clínico/Case Report
Gravidez gemelar em mulher com
Síndrome de Turner
Twin pregnancy in a woman with
Turner’s syndrome
Olga Caramelo, Etelvina Fonseca, Paulo Moura
Hospitais da Universidade de Coimbra, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Abstract
Hormone replacement therapy (HRT) is crucial for the development of normal female sexual characteristics and to prevent cardiovascular complications and osteoporosis in patients with Turner’s
syndrome. Fertility is extremely rare and only 2% of pregnancies are the result of spontaneous ovulation, as ovarian failure is a typical feature of the syndrome. Oocyte donation is currently seen as a
treatment option for infertility in these women. The authors report the case of a 38 year-old woman
with a 45, XO karyotype, submitted to ovum donation and intrauterine transfer of two embryos. A
twin pregnancy was achieved with an unremarkable evolution. A cesarean section was performed
near term, with the birth of two healthy boys.
Keywords: Turner syndrome; twin gestation; pregnancy; oocyte donation
Introduction
Turner’s syndrome is one of the most common sex
chromosome abnormalities. It is characterized by a
complete or partial absence of one X chromosome
and has typical phenotypic features. The most frequent chromosomal constitution is 45, XO 1. About
half the patients have a mosaic chromosome complement, the most common being 45XO/46XX (15%),
and 6% of the patients possess 46XXq or 46XXp
deletions. Ovarian failure and amenorrhea are typical features of Turner’s syndrome with 95-98% of the
women being infertile due to gonadal dygenesis 2
The case of a twin pregnancy achieved after oocyte
donation in a woman with Turner’s syndrome is here
reported.
112
Case Report
A 38 year-old patient was referred to our institution
for a pregnancy follow up. The patient suffered from
gonadal dysgenesis with primary amenorrhea which
motivated a karyotype analysis - a diagnosis of 45,XO
Turner’s syndrome was hence established. She started
HRT at age of seventeen and years later a primary infertility was detected.
There were no descriptions of thyroid abnormalities,
hypertension or known autoimmune diseases. The patient
had some phenotypic features of Turner’s syndrome, like
short stature (1,49 m high), short neck, cubitus valgo, low
posterior hairline and multiple pigmented nevi.
Turner’s syndrome was diagnosed, revealing a 45
XO karyotype without evidence of mosaicism. The
Acta Obstet Ginecol Port 2010;4(2):112-114
patient became pregnant after an oocyte donation
and intrauterine transfer of two embryos performed
in another institution, resulting in a twin dichorionic
diamniotic pregnancy. Her pregnancy follow-up in
our institution started at the 12th gestational week.
The twin pregnancy developed without complications with appropriate antenatal care. All ultrasound
and Doppler fluxometry exams were normal, identifying a breech presentation in both fetuses at thirty
five weeks. Therefore two healthy male newborns
were delivered by cesarean section at thirty six weeks
of pregnancy, weighting 2380 g and 2360 g. At the
time of cesarean section no distinct evident ovarian
tissue was found. The histological study of placenta
revealed no abnormalities.
Discussion
Ovarian failure is a common feature of Turner’s syndrome, as there is an accelerated loss of oocytes after
the 18th week of fetal life or over the first few postnatal months and years2,3.
Ovaric tissue is composed of small amounts of
connective tissue with follicles being absent or few
and atrectic; in the present case the existence of ovaries couldn’t be diagnosed macroscopically. Amenorrhea and poor development of female sexual characteristics are indications for hormone replacement
therapy (HRT), which contributes to the development
of normal female sexual characteristics and prevents
osteoporosis and cardiovascular complications.
The typical clinical features of Turner’s syndrome
are short stature, square appearance, webbed neck,
low posterior hairline, broad chest with widely spaced
nipples, cubitus valgus and multiple pigmented nevi.
Patients have an elevated rate of renal and cardiovascular abnormalities. Cardiovascular anomalies occur
in 10-40% of women with Turner’s syndrome4.
Coarctation of the aorta and a bicuspid aortic valve
are the most common malformations, with the dissection of aortic aneurisms being the most dangerous one
with several fatal cases, mainly during pregnancy5.
Hashimoto’s thyroiditis; hypothyroidism, metabolic
disorders such as glucose intolerance with mild insulin resistance are also common. As a consequence of
these abnormalities, patients with Turner’s syndrome
have a shorter life span than the general population.
The present patient had few phenotypic characteristics of Turner’s syndrome and presented no cardiovascular or renal abnormalities.
Natural pregnancies occur in at least 2% of women
with Turner’s syndrome2. Most have a mosaic Turner’s karyotype containing a 46 XX line. The rate of
miscarriage, stillbirths, and abnormal babies in these
pregnancies is very high2,6. The reason for this poor
prognosis is the diminished endometrial receptivity7.
In our case we couldn’t find any signs of uterine
hypoplasia or hypovascularization, which are frequent in women with this syndrome. Probably that
is the reason why our patient supported a twin pregnancy without any sign of uterine failure.
Oocyte donation is now available as an option
for infertility treatment in women with Turner’s
syndrome. It has been successfully used as a treatment for ovarian failure for more than two decades8.
The implantation and pregnancy rates are similar
to those cases with primary ovarian failure due to
other causes2. After oocyte donation the achieved
pregnancies are at high risk, with an elevated miscarriage rate, which means that the cause cannot
only be genetic2. Additionally, there are higher
rates of maternal morbility and mortality due to
hypertensive disorders, aortic rupture and dissection in oocyte donated pregnancies in women with
Turner’s syndrome5,9.
Since a pregnancy in a Turner’s syndrome patient
is a high risk one, the selective transfer of one embryo
should ideally be performed in order to avoid additional risks associated with multiple pregnancies10. In
addition, because the implantation rate is high in these
women, transfer of one embryo is acceptable and
highly recommended3. This case appears to be one
of the few twin pregnancies described that achieved
thirty-six weeks of pregnancy without any maternal
or perinatal complications. This fact contradicts the
presence of a hypoplasic uterus and endometrial defect. Although there is a general consensus to avoid
multiple pregnancies because of the increased risk of
complications, we describe a case where the results
were amazingly good.
113
Caramelo O, Fonseca E, Moura P
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ACTA OBSTETRICA E
GINECOLOGICA PORTUGUESA
Órgão oficial da Federação das Sociedades Portuguesas de Obstetrícia e Ginecologia
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115
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contain any reference to the authors or to the institution(s) where research
was conducted.
2. Todos os textos submetidos devem ter duplo espaço entre linhas, usando
a fonte Times New Roman de 11 pontos.
2. All texts should be submitted double spaced, using an 11-point Times
New Roman font.
3. O texto principal do artigo tem estrutura e dimensão máxima (excluíndo
referências) de acordo com o tipo de artigo:
• ESTUDO ORIGINAL – secções divididas com os títulos: Introdução, Métodos,
Resultados e Discussão; dimensão máxima 3000 palavras.
• ARTIGO DE REVISÃO – estrutura livre; dimensão máxima 5000 palavras.
• ARTIGO DE OPINIÃO – estrutura livre; dimensão máxima 1500 palavras.
• CASO CLÍNICO – secções divididas com os títulos Introdução, Caso Clínico
e Discussão; dimensão máxima 1500 palavras.
3. The structure and maximum dimensions (excluding references) of the main
manuscript vary according to the type of article:
• ORIGINAL STUDY – separate sections with headings: Introdution, Methods,
Results and Discussion; limit of 3000 words.
• REVIEW ARTICLE – free structure; limit of 5000 words.
• OPINION ARTICLE – free structure; limit of 1500 words.
• CASE REPORT – separate sections with headings: Introduction, Case Report
and Discussion; limit of 1500 words.
4. As investigações que envolvem seres humanos ou animais devem incluir no texto
uma declaração relativa à existência de aprovação prévia por uma Comissão de
Ética apropriada. Com seres humanos é ainda necessário incluir uma declaração
relativa à solicitação de consentimento informado dos participantes.
4. All research involving human subjects or animals should contain a statement
in the text regarding the existance of prior approval by an appropriate Ethics
Committee. With human subjects it is also necessary to include a statement
concerning the request of informed consent from participants.
5. As abreviaturas devem ser empregues com moderação e definidas por
extenso aquando da primeira utilização, tanto no resumo como no texto
principal do artigo.
5. Abbreviations should be used sparingly and written in full extent at first
usage, both in the article’s abstract and in the full body of the text.
6. Devem ser sempre utilizados os nomes genéricos dos medicamentos,
excepto quando o nome comercial é particularmente relevante. Neste caso,
devem ser acompanhados do símbolo ®.
7. Os equipamentos técnicos, produtos químicos ou farmacêuticos citados
no texto devem ser seguidos entre parentesis do nome do fabricante, cidade
e país onde são comercializados.
8. No final do texto principal os autores podem incluir os agradecimentos
que queiram ver expressos no artigo.
9. As referências deverão ser numeradas consecutivamente na ordem em que são
mencionadas no texto, tabelas ou legendas de figuras, usando números arábicos
em sobrescrito; exemplo 1,2,3. Os artigos aceites para publicação mas ainda
não publicados podem ser incluidos na lista de referências no formato habitual,
usando o nome da revista seguido da expressão in press. As comunicações
pessoais, abstracts em livros de resumos de congressos, páginas web e artigos
ainda não aceites não podem ser incluídos na lista de referências.
• ESTUDO ORIGINAL – máximo de 50 referências.
• ARTIGO DE REVISÃO – máximo de 125 referências.
• ARTIGO DE OPINIÃO – máximo de 20 referências.
• CASO CLÍNICO – máximo de 20 referências.
6. Drugs should always be referred to by their generic names, except when the
trade name is of particlular relevance. In this case they should be accompanied
by the symbol®.
7. Technical equipments, chemical or pharmaceutical products cited in the
text should be followed in brackets by the name of the manufacterer, city and
country where they are commercialised.
8. At the end of the main text, authors may include the aknowlegments that
they would like published in the article.
9. References should be numbered consecutively in the order that they are
first mentioned in the text, tables or figure legends, using arabic numbers in
superscript; i.e 1,2,3. Papers accepted for publication but not yet published
may be cited in the reference list in the usual format, using the journal name
followed by the words in press. Personal communications, abstracts published
in congress proceedings, web pages, and articles submitted for publication
but still under evaluation may not be cited as references.
• ORIGINAL STUDY – maximum of 50 references.
• REVIEW ARTICLE – maximum of 125 references.
• OPINION ARTICLE – maximum of 20 references.
• CASE REPORT – maximum of 20 references.
10. A lista des referências deve seguir as normas do Uniform Requirements for
Manuscripts Submitted to Biomedical Journals www.icmje.org/icmje.pdf. Os títulos
das revistas são abreviados de acordo com a lista da National Library of Medicine,
disponível em ftp://nlmpubs.nlm.nih.gov/online/journals/ljiweb.pdf.
Exemplo de artigos publicados em revistas:
Grant JM. The whole duty of obstetricians. BJOG 1997;104:387-92.
Exemplo de Capítulos de livros::
Goldenberg RL, Nelson KG. Cerebral Palsy. In: Maternal-Fetal Medicine (4th
Edition). Creasy RK, Resnik R (eds). WB Saunders;1999:1194-214.
10. The reference list should follow the guidelines of the Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals www.icmje.
org/icmje.pdf. Journal titles should be abbreviated according to the National
Library of Medicine list, available at ftp://nlmpubs.nlm.nih.gov/online/
journals/ljiweb.pdf.
Example of articles published in scientific journals:
Grant JM. The whole duty of obstetricians. BJOG 1997;104:387-92.
Example of Book chapters:
Goldenberg RL, Nelson KG. Cerebral Palsy. In: Maternal-Fetal Medicine (4th
Edition). Creasy RK, Resnik R (eds). WB Saunders;1999:1194-214.
11. Os quadros são submetidos em formato digital, separadamente do texto
principal. Devem ser numerados sequencialmente em numeração romana
(I, II, III, IV etc.) e não apresentar linhas verticais internas; as únicas linhas
horizontais a incluir são na margem superior e inferior do quadro e após os
títulos das colunas. Os dados contidos nos quadros e nas legendas devem
ser concisos e não devem duplicar a informação do texto. As legendas dos
quadros devem ser submetidas nos mesmos ficheiros dos quadros.
11. Tables are to be submitted in digital format, separately from the main
manuscript. They should be numbered sequentially with roman numerals (I,
II, III, IV etc.) and must not display internal vertical lines; the only horizontal
lines that should appear are above and below the table, and following the
column headings. Data contained in the tables should be concise and must
not duplicate the information given in the text. Table legends should be
submitted in the same files as the tables.
12. As figuras devem ser numeradas sequencialmente na ordem que aparecem no
texto, usando numeração arábica (1, 2, 3, etc.) e submetidas em formato digital,
em ficheiros separados do texto principal e dos quadros. Podem ser submetidas
figuras a preto e branco ou a cores. As legendas das figuras devem ser submetidas
dentro do texto principal, numa página separada, após as referências.
12. Figures should be numbered sequentially in the order that they appear in
the text, using arabic numerals (1, 2, 3, etc.) and submitted in digital format, in
separate files from those of the main manuscript and tables. Both black-and-white
and colour figures may be submitted. Figure legends should be submitted within
the main manuscript file, on a separate page, following the references.
13. Após aceitação de um artigo, mas antes da sua publicação, os autores
deverão enviar por email à revista o Formulário de Garantia dos Autores,
disponível em www.aogp.com.pt/authors_form.pdf, assinado por todos.
13. After acceptance of an article, but before its publication, the authors
must send to the journal by email the Authors’ Guarantee Form, available
at www.aogp.com.pt/authors_form.pdf, signed by all.
CARTAS AO EDITOR
LETTERS TO THE EDITOR
1. As cartas ao Editor referem-se em principio a artigos publicados nos últimos
dois números da revista, mas poderão ocasionalmente também ser publicadas
cartas sobre outros temas de especial interesse. Se for considerado relevante
o Editor Chefe solicitará uma resposta dos autores do artigo original.
1. Letters to the Editor usually refer to articles published in the last two
issues of the journal, but those addressing other themes of special interest
may ocasionally be published. If considered relevant, the Editor-in-Chief will
ask for a reply from the authors of the original article.
2. As cartas ao Editor e as respostas dos autores não devem exceder 750
palavras nem 5 referências.
2. Letters to the Editor and replies from the authors should not exceed 750
words nor 5 references.
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