INSERÇÃO DE DIPEPTÍDEO ENTRE OS CÓDONS 69 E 70 DA
TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV-1 DETECTADA EM
PACIENTE DA REGIÃO DE MARÍLIA, ESTADO DE SÃO PAULO,
BRASIL: RELATO DE CASO
TANIKAWA, A.A. 1,4; BARRETO, S.F.D. 1; ALHO, M.O. 1; ASSIS, R.C.F. 1; PENÇO, J.C.F. 2; SOUZA,
L.R.3; GROTTO, R.M.T. 1; PARDINI, M.I.M.C. 1,4
1Laboratório
de Biologia Molecular, Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina, UNESP, Botucatu-SP, Brasil.
2Hospital Regional de Assis, Assis-SP, Brasil.
3Núcleo de Vigilância à Saúde, Marília-SP, Brasil. É a Dra. Lenice (MRG)?????Se for, está errado
4Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Botucatu-SP, Brasil.
INTRODUÇÃO
A terapia antirretroviral dos indivíduos infectados pelo HIV é monitorada pela análise periódica da carga viral plasmática e o objetivo
principal é manter a supressão viral abaixo de 50 cópias/mL. No entanto, a capacidade do HIV-1 em desenvolver mutações de
resistência às drogas representa o principal obstáculo para a duração da efetividade da terapia anti-HIV-1. Substituições em ponto
de uma ou duas bases no gene da transcriptase reversa (TR) estão associadas com resistência aos inibidores desta enzima. Além
disso, já foi relatado que a resistência a múltiplos análogos nucleosídeos pode também ser resultante de diversas
inserções/mutações encontradas. A inserção de dois aminoácidos entre os resíduos 69 e 70 da TR do HIV-1 foi descrita em
pacientes sob uso prolongado da terapia com AZT, frequentemente junto com (ou seguida pela) administração de outros inibidores
nucleosídeos.
OBJETIVO
O presente estudo teve como objetivo relatar a presença de uma variante HIV-1 com inserção de dois aminoácidos entre os códons
69 e 70 da TR, a qual foi identificada em um paciente HIV positivo em tratamento na cidade de Marília, Estado de São Paulo, Brasil.
RELATO
Paciente do sexo masculino, 16 anos, caucasiano e com exposição vertical ao
HIV-1 (subtipo F1). Tem histórico de carga viral (CV) e CD4+ desde 2002 e
nunca apresentou CV indetectável (< 50 cópias/mL). Último exame realizado
(quando??)indicou CV de 4,62 log e CD4+ de 234 cel/mm3. Até o presente
momento só realizou tratamento com ARVs da classe dos inibidores de TR
análogos de nucleosídeos e não análogos, incluindo zidovudina, didadosina e
efavirenz. Realizou exame de genotipagem (TRUGENE® HIV-1 Genotyping Test)
no Laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro de Botucatu, Faculdade de
Medicina (UNESP), um dos pontos executores da Rede Nacional de
Genotipagem (RENAGENO) do Ministério da Saúde, em julho de 2011. A
sequência obtida mostrou a inserção de dois aminoácidos entre os códons 69 e
70, além da mutação treonina/serina no códon 69. A mutação T69S foi seguida
das inserções Ser-Gly (SG) e/ou Ser-Ala (SA), sugerindo a presença de mais de
uma variante viral positiva para a mutação em questão. O perfil de mutação
incluiu as mutações A62V, K101P/Q, K103N, V106I, V179D/E, Y188L, T215Y no
gene da transcriptase reversa, além das mutações L10I e M36I na protease.
Não foi observada nenhuma resistência aos inibidores de protease. Em
contrapartida, aos inibidores de TR (ITRs) houve resistência a múltiplas drogas
pertencentes a esta classe.
FIGURA 1: Eletroferograma da região gênomica da
transcriptase-reversa do HIV-1, mostrando a inserção
de dois aminoácidos entre o códon 69 e 70
DISCUSSÃO
A falha terapêutica às drogas antirretrovirais pode ocorrer por diversos fatores e um dos mais importantes é o desenvolvimento de
resistência aos medicamentos comumente utilizados na prática clínica. Há diferentes mecanismos envolvidos neste evento, sendo um
deles a inserção no códon 69 da TR. No entanto, sua participação na via de resistência aos ITRs análogos de nucleosídeos ainda é
controversa. A inserção de dois aminoácidos no códon 69, por si só, não confere resistência significativa aos ITRs, no entanto, quando
associada a substituições como T215Y e M41L ou L210W, pode ocasionar a emergência de variantes resistentes a múltiplos análogos
de nucleosídeos. O uso prolongado de AZT está relacionado com a presença destas inserções e padrões distintos de aminoácidos
inseridos (Ser-Ser, Ser-Ala ou Ser-Gly) podem conferir fenótipos de resistência aos ITRs sutilmente diferentes. Apesar da prevalência
relativamente baixa das inserções no códon 69, vírus carregando estas mutações frequentemente apresentam resistência de nível
moderado a alto, a todos os inibidores de TR análogos de nucleosídeos.