Artigo de Revisão Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura Osteonecrosis associated with bisphosphonates in dentistry - Literature Review Resumo Introdução: Os bifosfonatos são análogos dos pirofosfatos endógenos e possuem alta afinidade pelos tecidos mineralizados, atuando em sítios de grande formação e reabsorção óssea, sendo utilizados no tratamento da osteoporose, osteogênese imperfeita, displasia fibrosa, doença de Paget, mieloma múltiplo e nas metástases ósseas das complicações de vários tipos de neoplasias malignas.Contudo, numerosas complicações de seu uso vêm sendo descritas, destacando-se o aparecimento de osteonecrose nos ossos gnáticos. Esta desordem pode se assemelhar à outras patologias, como a osteorradionecrose e osteomielites. Objetivos: Os objetivos dessa revisão de literatura foram indicar os mecanismos envolvidos na etiopatogenia desta complicação, as manifestações clínicas, bem como os protocolos de prevenção, diagnóstico e tratamento para a osteonecrose dos maxilares. Revisão de Literatura: A osteonecrose por bifosfonatos é mais comum em pacientes com mieloma múltiplo e câncer de mama, embora também tenha sido relatada em pacientes sob tratamento para osteoporose. Com relação à etiologia, sugere-se uma relação com exodontias e alterações periodontais, embora casos aparentemente espontâneos tenham sido relatados. A despeito da severidade da patologia, não existem protocolos bem estabelecidos de tratamento, variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e bochechos com clorexidina, à radicais, como a mandibulectomia e maxilectomia. Tratamentos alternativos também podem ser realizados, utilizando-se o plasma rico em plaquetas associado às ressecções. Conclusão: Diante dos efeitos dos bifosfonatos aos ossos gnáticos, deve-se dar enfâse à prevenção realizando exames clínicos e radiográficos, a fim de detectar possíveis infecções dentais e realizar os procedimentos convenientes como extrações dentárias, tratamentos endodônticos e periodontais. A instituição de protocolos prévios odontológicos a terapia dos bifosfonatos deveria ser uma rotina no início do tratamento médico, promovendo assim à prevenção da osteonecrose. Descritores: Difosfonatos; Odontologia; Osteonecrose. Nádia Nara Soares Teixeira 1 Geane Moreira 2 Abstract Introduction: Bisphosphonates are analogous to endogenous pyrophosphates and present high affinity with mineralized tissues, acting on sites with large bone formation and resorption. Bisphosphonates are used for the treatment of osteoporosis, osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, Paget’s disease, multiple myeloma and bone metastases form various types of malignant neoplasias.However, several complications from their use have been described, especially osteonecrosis of gnathic bones. This disorder may be similar to those found in other pathologies, like osteoradionecrosis and osteomyelite. Objectives: The aims of this literature review were to identify the possible involved mechanisms in the etiopatogenesis, the clinical manifestations, as well as protocols of prevention, diagnosis and treatment for osteonecrosis of gnathic bones. Revision of Literature: It was reported that osteonecrosis caused by bisphosphonates is more often in patients with multiple myeloma and breast cancer, although it has also been reported in patients treated for osteoporosis. The etiology of this condition has been suggested as being a relationship between tooth extractions and periodontal alterations, even though there have been reports of apparently spontaneous cases. In spite of the severity of this pathology, there are no established treatment protocols. The treatment options range from conservative treatments using antibiotics and chlorhexidine mouthrinses, to radical treatments like mandibulectomy and maxillectomy. Alternative treatments may also be performed, using platelet-rich plasma associated with bone resections. Conclusion: Due to effects of bisphosphonates on the gnathic bones, the emphasis should be on prevention, with clinical and radiographic examinations for detection of possible dental infections and perform the required procedures, like tooth extractions and endodontic and periodontal treatments, as well as removal of mandibular or maxillary tori, which are one of the most affected anatomic areas. Dental protocols prior to bisphosphonate therapy should be routine at the beginning of the medical treatment as a means to prevent osteonecrosis. Key words: Diphosphonates; Dentistry; Osteonecrosis. 1)Estudante de graduação em Odontologia - Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE). Aluna de iniciação científica. 2)Doutoranda em Patologia Geral pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Mestrado em Patologia Bucal pela Universidade Federal de Minas Gerais. Professora das disciplinas de Patologia Bucal, Semiologia e Clínica de Diagnóstico Bucal das Faculdades Unidas do Norte de Minas - FUNORTE. Insituição: Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE). Montes Claros/ MG – Brasil. Correspondência: Geane Moreira - Avenida: Osmane Barbosa, s/n - Bairro: JK - Montes Claros / MG - Brasil - CEP: 39400-000 - E-mail: [email protected]. Recebido em 05/05/2011; aceito para publicação 19/11/2011; publicado online em 30/12/2011. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. 214 e���������������������������������������� Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.40, nº 4, p. 214-217, outubro / novembro / dezembro 2011 Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. INTRODUÇÃO A osteonecrose dos ossos gnáticos tem sido descrita como a principal complicação decorrente do tratamento odontológico conduzido em usuários de drogas bifosfonadas1. Os efeitos colaterais dessa classe de drogas sobre o tecido ósseo podem ser muito semelhantes a outras entidades patológicas como a osteorradionecrose e a osteomielite. Na etiologia destas complicações, sugere-se uma relação com exodontias e alterações periodontais, embora casos aparentemente espontâneos tenham sido relatados2. Não existem protocolos bem estabelecidos de tratamento, variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e bochechos com clorexidina, à radicais, como a mandibulectomia e maxilectomia2,3. O objetivo desse trabalho foi apontar os mecanismos envolvidos na patogênese da lesão, além de determinar os fatores de risco, as apresentações clínicas e conduta terapêutica recomendada para os casos de osteonecrose dos maxilares associados ao uso de bifosfonatos. REVISÃO DE LITERATURA OS BIFOSFONATOS O tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio, na forma de cristais de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo os principais componentes minerais constituintes do osso e essenciais para função de apoio mecânico4. Em razão da dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente reabsorvido pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais4,5. Os bifosfonatos são análogos sintéticos dos pirofosfatos endógenos com uma substituição de um átomo de carbono por um átomo de oxigênio6. Os pirofosfatos são reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorções ósseas, mas são incapazes de inibir a calcificação “in vivo” quando administrados por via oral, devido, à sua degradação no trato gastrointestinal7, 8, 9. Os bifosfonatos exibem em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (PO3) ligados covalentemente a um carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia R1 é curta, sendo responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas da droga, além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido ósseo. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico. Ambas as cadeias são importantes na efetividade destes medicamentos5,6,10. Esta classe farmacológica apresenta, basicamente, duas categorias de estrutura química da cadeia R2, que são os bifosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados5, 10, 11. Ambas são internalizadas pelos osteoclastos no processo de reabsorção óssea levando estas células à morte por apoptose, por diferentes mecanismos de ação. Os não-nitrogenados ao serem metabolizados Teixeira et al. pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP), o que acarretará na morte celular. Entretanto os nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol6, 12. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte da célula e afetando diretamente a reabsorção óssea13. Nesse contexto, os bifosfonatos possuem grande afinidade pelos tecidos mineralizados, em especial a hidroxiapatita, e atuam em sítios de grande formação e reabsorção óssea 7,8. Além disso, possuem meia - vida farmacológica que podem durar de meses a anos. Estas propriedades trópicas ósseas têm possibilitado sua utilização no planejamento de formas latentes de liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea. Estes fármacos parecem prevenir a calcificação por um mecanismo físico-químico, agindo como cristais após absorção na superfície óssea, inibindo a reabsorção7. Em virtude destas características iniciou-se o estudo do emprego desses medicamentos no tratamento de patologias ósseas7,14. Sua administração pode ser por via oral ou intravenosa, sendo bem distribuído pelo plasma e, em parte (50%), absorvido pelo osso, sendo o restante excretado sem modificação pelos rins15. Na década de 60, verificou-se que esse grupo de drogas podia inibir a reabsorção óssea, favorencendo a utilização no tratamento de osteogênese imperfeita, osteoporose, displasia fibrosa, doença de Paget e, principalmente, nas metástases ósseas provenientes de complicações de neoplasias malignas tais como mama, próstata e pulmão8,16. Adicionalmente, a administração dos bifosfonatos nestes casos foi relacionada ao alívio de dores, redução da atividade lítica das lesões ósseas com consequente redução da ocorrência de fraturas patológicas, o que acabou por sinalizar uma melhoria na quaalidade de vida destes pacientes10,17,18. No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza os bifosfonatos para o tratamento da osteogênese imperfeita obtendo resultados favoráveis no que se refere à diminuição de fraturas ósseas1,8. Recentemente o pamidronato foi introduzido na terapia da displasia fibrosa, apesar de não se dispor de um protocolo formalizado, podendo sua administração variar de meses a anos. Por ser uma doença comum em pacientes jovens, o seu uso está indicado em casos mais graves com relatos de dores intensas ou envolvimento de estruturas nobres e sem indicação de cirurgias corretivas19. A elevada afinidade óssea também permitiu que os bifosfonados fossem empregados como transportadores osteotrópicos de outros fármacos, como radioisótopos, agentes antineoplásicos, agentes teraupêuticos para aumentar massa óssea, anti-inflamatórios, entre outros. Essa nova modalidade terapêutica é considerada promissora, pois a seletividade dessas substâncias nos ossos as tornariam mais eficazes e menos tóxicas nas aplicações em doenças ósseas1. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.40, nº 4, p. 214-217, outubro / novembro / dezembro 2011 ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 215 Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. Dentre os principais bifosfonatos identificados, destaca-se o aledronato (10 mg),que é uma droga aminada de uso oral, utilizado na osteoporose, com finalidade de aumentar a densidade óssea e diminuir fraturas patológicas. Na classe de bifosfonatos intravenosos estão o pamidronato (90 mg), de segunda geração, e zoledronato (4 mg), de terceira geração, os quais podem estar associados9,14. OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFONATOS Os bifosfonatos podem apresentar múltiplas reações adversas principalmente no sistema digestivo, tais como náuseas, vômitos, diarreia, esofagite com possível evolução para o aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas20,21. Em cavidade bucal, recentemente, foi identificada uma nova complicação associada ao tratamento com bifosfonados, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Esta entidade patológica representa uma séria reação adversa que acomete, por mecanismo ainda desconhecido, os ossos maxilares provocando grande destruição tecidual6,22,23. As primeiras descrições da literatura sobre a osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bifosfonatos foram em pacientes que faziam uso da droga por via intravenosa para tratamento de doenças ósseas metastáticas. Posteriormente, alguns casos relatados foram relacionados ao uso das drogas por via oral, como o alendronato e o ibandronato de sódio, indicados nos casos de osteoporose e osteopenia6,17. No estudo de Adrac, 2005 em uma série de 368 casos de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos na Austrália, foram constatados que 94% dos pacientes que apresentavam mieloma múltiplo ou metástase óssea recebiam bifosfonatos intravenosos. Uma pequena proporção fazia uso de bifosfonatos via oral para tratamento de osteoporose. O estudo também revelou que 60% das complicações foram precedidas por um procedimento cirúrgico-odontológico. A etiopatogênese da osteonecrose associada à bifosfonatos ainda não foi completamente elucidada24. No entanto, o aparecimento desta complicação bucal parece ser resultante de uma complexa interação entre o metabolismo ósseo, trauma local, infecção, hipovascularização e o uso desta classe de drogas6,9,25. Os usuários de bifosfonatos por via parenteral parecem ser mais susceptíveis à osteonecrose dos maxilares do que os tratados por via oral15,23. Adicionalmente, fatores sistêmicos tais como diabetes mellitus, imunossupressão, uso de outras medicações concomitantes, como agentes quimioterápicos e corticoesteroides também parecem influenciar a manifestaçãobucal13. Alguns fatores de risco para o desenvolvimento das complicações bucais podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos24,25,26. A potên- Teixeira et al. cia da droga e a duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da osteonecrose dos maxilares. Outro aspecto relevante a ser considerado é o fato de que pacientes que fazem uso de bifosfonatos e são submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam risco sete vezes maior de adquirir a complicação bucal 27 . A mandíbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infecções periodontais, periapicais e pericoronais também são eventos predisponentes15,16. Pacientes fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente também têm risco aumentado15, 28,29. A American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) determinou três critérios que devem estar presentes para definir um pacientes portador de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos. Os critérios diagnósticos são os seguintes: 1- Estar sendo submetido a tratamento atual ou prévio com drogas pertencentes a esta classe farmacológica; 2- Apresentar osteonecrose na região maxilofacial por pelo menos oito semanas; 3- Não ter sido submetido a radioterapia nos maxilares3,30,31,32. A American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) adota os mesmos critérios da AAOMS para determinação diagnóstica da Osteonecrose dos maxilares31,33. Nas fases iniciais da osteonecrose maxilar, não são identificados prontamente achados radiográficos significativos e normalmente os pacientes não apresentam sintomas15,19. Na medida em que a exposição óssea se torna mais extensa, o sinal clínico mais comum é a presença de rugosidades em tecido mole adjacente a área do osso necrosado, podendo haver indícios de infecção secundária. Em estágios mais avançados, os indivíduos podem queixar-se de dor intensa, com áreas de parestesia13,23. Os indivíduos que fazem uso de bifosfonatos orais a menos de três anos e não apresentam fatores de risco, não necessitam de qualquer alteração ou demora no planejamento de um procedimento cirúrgico oral15,29,34. No entanto é sugerida a confecção de um termo de consentimento informado que esclareça o possível risco de manifestação da osteonecrose dos maxilares1,9. As recomendações para os pacientes que fazem uso das drogas por via oral a mais de três anos ou associam seu uso com corticoesteroides, necessitam interromper a administração dos bifosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos35. Também é recomendável a elaboração de um termo de consentimento que esclareça os possíveis riscos1,12. As modalidades terapêuticas disponíveis, atualmente, ainda não são totalmente eficientes no tratamento da osteonecrose maxilar associada ao uso de bifosfonatos, já que a doença é de prognóstico duvidoso36. O uso de anti-sépticos bucais, como a clorexidina a 0,12%, antibioticoterapia sistêmica, além de procedimentos cirúrgicos, como curetagem e ressecção ósseas, têm sido realizados como estratégias de tratamento 18,19. A terapia de oxigenação hiperbárica também tem sido descrita na literatura como medida terapêutica. No 216 e���������������������������������������� Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.40, nº 4, p. 214-217, outubro / novembro / dezembro 2011 Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. entanto, alguns trabalhos têm apresentado resultados controversos quanto à eficácia deste tratamento, com embasamentos pouco consistentes3, 11, 15, 37, 38, 39. CONSIDERAÇÕES FINAIS Diante dos efeitos dos bifosfonatos nos ossos maxilares, deve-se dar ênfase no manejo preventivo da desordem. Neste contexto, torna-se importante uma maior divulgação sobre esta classe de drogas para a classe odontológica a fim de se formalizar uma postura profissional que vise à diminuição da ocorrência de novos casos bem como reduza a morbidade dos agravos. REFERÊNCIAS 1. Castro LF, Silva ATA, Chung MC. Bifosfonatos (BFs) como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova. 2004;27(3):456-60. 2. Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson DD, et al. Bisphophonate action: Aledronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest. 2001;88:2095-105. 3. AAOMS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate – Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillo Fac Surg. 2007;65:369-376. 4. Shani M, Guenther HL, Fleisch H, Collin P, Martin J. Bisphophonates act on rat bone resorption throught the mediation of osteoblasts. J Clin Invest. 1993;91:2004-11. 5. ADRAC. 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