Artigo de Revisão
Tratamento da osteonecrose dos
maxilares associada aos bifosfonatos:
revisão da literatura
Treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the
jaw: literature review
Resumo
A osteonecrose dos maxilares associada aos bifosfonatos
(OAB) é uma condição que afeta pacientes que receberam
tratamento com estes medicamentos. Sendo principalmente
utilizados no tratamento de neoplasias malignas ósseas, doença
de Paget e mais comumente nos casos de osteoporose pósmenopausa. O mecanismo pelo qual os bifosfonatos promovem
tal fenômeno ainda é desconhecido. O tipo de bifosfonato, a via
de administração, bem como a duração do tratamento com essas
drogas parece ter relação direta com a incidência de OAB. O
objetivo deste trabalho foi revisar alguns aspectos importantes
desta condição reforçando sua abordagem terapeutica.
Descritores: Osteonecrose; Protocolos Clínicos; Doença.
Introdução
A osteonecrose é uma condição normalmente associada à pacientes com câncer, principalmente aos que
recebem quimioterapia, radioterapia, tratamento com
corticóides e bifosfonatos1,2.
Os bifosfonatos são classificados em dois grupos: os
não nitrogenados (etidronato, clodronato e tiludronato) e
os nitrogenados (ibandronato, neridronato, olpadronato,
pamidronato, risedronato, alendronato e zoledronato).
Estes representam a terapia padrão para o controle da
hipercalcemia em pacientes com lesões metastáticas
associadas a mieloma múltiplo, tumores sólidos incluindo câncer de mama, próstata e pulmão . E também são
utilizados na doença de Paget, osteogênese imperfeita e
osteoporose3.
Estes medicamentos agem como potentes inibidores da atividade osteoclástica, sendo análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico com baixa absorção
intestinal, tendo sua excreção através dos rins sem al-
Carlos Fernando de Almeida Barros Mourão 1
Antônio Pedro Moura 2
José Eduardo Ferreira Manso 3
Abstract
Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a
condition that affects patients who received treatment with this
type of medication. It is mainly used to treat malignant bone
neoplasms, Paget’s disease and post-menopause osteoporosis.
The mechanism by which bisphosphonates promote such
damage is still unknown. The type of bisphosphonate, route of
administration and also therapy duration seems to have close
relation to the development of BRONJ. The main purpose of this
article was to review some important aspects of this condition and
its therapeutic approach.
Key words: Osteonecrosis; Clinical Protocols; Disease
terações metabólicas e com alta afinidade por cristais de
hidroxiapatita4.
Definição
Esta lesão é definida como a presença de osso necrótico exposto na região maxilofacial que não cicatriza no
período de oito semanas após a sua identificação clínica,
num paciente com história prévia de tratamento utilizando bifosfonatos nitrogenados e nunca realizou radioterapia nos maxilares5.
Patogênese
Em relação a patogênese da osteonecrose associada aos bifosfonatos (OAB), algumas hipóteses ainda são
discutidas, porém as mais aceitas são: a ação direta nos
osteclastos levar a uma significante diminuição na remodelação óssea6; e inibir o fator de crescimento endotelial
vascular7.
1)Mestre em Ciências Cirúrgicas - UFRJ.Pesquisador junto ao centro de Cirurgia Experimental da Faculdade de Medicina da UFRJ; Professor do curso especialização em Implantodontia da
Universidade Veiga de Almeida.
2)Especialista em Periodontia. Professor do curso de especialização em Implantodontia da Universidade Veiga de Almeida.
3)Doutor em Cirurgia Geral - UFRJ.Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Instituição: Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Rio de Janeiro / RJ – Brasil.
Correspondência: Carlos Fernando de Almeida Barros Mourão - Avenida Pau-Brasil, 540 / Bloco J - Ilha do Fundão - - Rio de Janeiro / RJ - Brasil – CEP: 21944-970 - Telefone: (+55 21) 2562-6549.
Artigo recebido em 30/07/2012; aceito para publicação em 04/11/2012; publicado online em 30/06/2013.
Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há.
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Tratamento da osteonecrose dos maxilares associada aos bifosfonatos: revisão da literatura. Dose X Tempo
Alguns estudos mostraram que a OAB parece estar
mais relacionada à utilização dos bifosfonatos intravenosos, com utilização mensal, por um periodo maior que
três anos. Porém o grande número de pacientes em tratamento de osteoporose, que usam os bifosfonatos orais
por um longo período, podem apresentar o desenvolvimento desta lesão , já que o tempo de uso é um dos
fatores de risco5,8,9.
Em estudo observando pacientes com mieloma múltiplo tratados com acido zoledrônico tiveram 9,5 mais
chances de desenvolver osteonecrose do que pacientes tratados com pamidronato somente. Esses dados
sugerem que o desenvolvimento da osteonecrose não
depende somente da dose cumulativa mas também da
potência do bifosfonato e o grau de inibição da remodelação óssea10.
Mourão et al.
Tabela 1. Estágio clínico da OAB.
Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
Osso necrótico exposto assintomático
Osso necrótico exposto associado à dor e
infecção
Osso necrótico exposto associado à dor,
infecção, fratura patológica, fístula extraoral
ou osteólise entendendo ao bordo inferior
to com tecido de granulação, um misto de infiltrado inflamatório e colonização fúngica/bacteriana. Ao exame de
cultura, muitos foram positivos para algumas espécies
fúngicas além de Actynomyces sp. e Streptococcus intermedius17,16.
Tratamento
Os achados histológicos mostram osso trabecular
necrótico com áreas de tecido vascular ao redor, cober-
Ruggiero et al.14, após revisarem 63 prontuários
entre fevereiro de 2001 e junho de 2003, avaliaram os
resultados obtidos após 45 sequestrectomias, 4 resecções mandibulares parciais, 6 resecções mandibulares
segmentares, 5 maxilectomias parciais e 1 maxilectomia
total. Dois pacientes receberam 30 sessões de uma hora
de terapia com oxigênio hiperbárico antes de serem submetidos a resecção do osso necrótico. A suspensão da
administração de bifosfonatos não teve maior influência
no desenvolvimento deste processo e 5 pacientes desenvolveram novas áreas de exposição óssea.
Marx et al.18 acompanharam 97 casos por um ano ou
mais e sugeriram que o tratamento deveria ser voltado
para eliminação ou controle da dor e prevenção da progressão da área de exposição óssea. Além de remover
as projeções ósseas que causariam inflamação de tecido
mole e dor. Os autores prescreveram uso prolongado ou
permanente de penicilina V-K 500mg 4 vezes ao dia e
bochecho com clorexidina 0,12% baseado na freqüente identificação de Actinomyces sp. nos fragmentos de
osso removidos de pacientes com esta condição. Em
casos refratários ou mais sintomáticos foi adicionado a
este regime, 500 mg de Metronidazol 3 vezes ao dia.
Dos 97 pacientes tratados, seis morreram devido ao câncer, restando 91 na amostra. Destes, três (3.3%) tiveram
que ser hospitalizados devido a celulite e dor que foram
controladas com antibióticos por via venosa e irrigação.
Nove pacientes (9.9%) apresentaram dor recorrente e
necessitaram um ajuste no regime de antibióticos alem
de irrigações diárias com peroxido de hidrogênio ou clorexidina. Os 82 pacientes restantes (90.1%) estão sem
dor sem a necessidade de irrigações ou mudança na antibioticoterapia .
Pires et al.19 relataram 11 casos (79%) onde após
tratamento conservador incluindo antibioticoterapia, bochechos com clorexidina 0.12% e irrigação com peróxido de hidrogênio a 10% e solução de iodo 2%, ainda
apresentavam áreas com exposição óssea e foram submetidos a debridamento cirúrgico. Sete pacientes (50%)
relataram ausência de dor após o procedimento porém
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Incidência
Em 2003, Marx1, foi o primeiro a demonstrar relação
entre a terapia com bifosfonatos para câncer e a osteonecrose dos maxilares. Ele descreveu 36 casos, sendo
80,5% em mandíbula, 14% na maxila e 5,5% em ambos os maxilares. Todos os indivíduos afetados utilizaram medicação por via venosa sendo pamidronato ou
zolendronato. E em 28 destes pacientes o aparecimento
clínico foi precedido por exodontia. Desde então, pesquisas relevantes sobre o assunto, relataram incidência
maiores ou iguais a 10%, de necrose óssea associada à
bifosfonatos intravenosos11,12.
Aspecto Clínico
O aspecto clínico da OAB é variado. Pode apresentar
exposição do osso necrótico com dor associada, inflamação nos tecidos adjacentes e supuração10. Ruggiero et
al.13 propuseram uma classificação para os estágios apresentados pelos pacientes com estas lesões (Tabela 1).
Aspecto Radiográfico
O aspecto radiográfico da OAB pode ser definido como:
esclerose óssea difusa, presença de seqüestro, reação
periosteal e fístula oro-antral assim como manchas radiolúcidas difusas. Radiografias panorâmicas podem detectar
lesões osteolíticas com envolvimento de cortical óssea14.
Ao exame tomográfico observa-se uma imagem mais
detalhada podendo ajudar no diagnóstico diferencial entre osteonecrose dos maxilares e doença óssea metastática. Pode haver reabsorção do trabecular ósseo com
alteração da sua estrutura, isto irá depender muito do
tamanho e intensidade do processo de OAB15.
Histopatológico
Tratamento da osteonecrose dos maxilares associada aos bifosfonatos: revisão da literatura. apenas 3 pacientes tiveram resolução completa da área
de osso necrótico exposto.
Ruggiero et al.13 sugeriram modalidades terapêuticas
baseadas nos diferentes estágios de evolução da doença: pacientes que apresentam ostenecrose ainda no primeiro estágio podem beneficiar-se do uso de bochechos
antimicrobianos de clorexidina a 0.12%, segundo a experiência dos autores. O estágio 2 representa a maioria
dos casos (67%) e dentro desse grupo, 75% dos pacientes foram estabilizados com o uso de clorexidina além
de terapia antibiótica determinada pela cultura de osso
necrótico e exsudato. Casos refratários podem requerer
longas administrações ou uma seção de antibioticoterapia venosa. O tratamento do estagio 3 é geralmente desafiador e o cirurgião acaba tendo que optar por um manejo mais agressivo como ressecção da mandíbula ou
maxila. Doze dos 15 pacientes tratados assim estavam
atualmente estáveis sem dor ou infecção. A interrupção
do tratamento com bifosfonatos endovenosos não teve
impacto na progressão ou tratamento deste processo.
Diego et al.20 interromperam a medicação oncológica de 10 pacientes que não responderam ao tratamento conservador da OAB e removeram as áreas de sequestro ósseo tentando obter fechamento primário dos
tecidos moles. Dois pacientes foram submetidos a maxilectomia parcial devido a persistência da doença após a
sequestrectomia e finalmente uma paciente que teve seu
tratamento interrompido devido ao prognóstico médico
não favorável que sofreu ressecção da sínfise mandibular
e reconstrução com placa. Ela ainda estava viva, sem
sintomas porém com a placa exposta.
Lau e Adachi16 relataram o caso de uma mulher de
56 anos que apresentou recorrência da OAB após debridamento cirúrgico. O Zolendronato foi suspenso sem
melhoras após 10 meses quando foi prescrita administração de teriparatide. Após o fim da terapia, que durou 18
meses, ela apresentou cicatrização de todas as áreas e
remissão da dor.
Williamson21 em estudo prospectivo realizado com
40 pacientes que faziam uso de bifosfonatos orais que
não responderam ao tratamento conservador, obteve
100% de sucesso após debridamento cirúrgico e fechamento primário. Sendo que todos os pacientes operados
receberam no pré-operatório 1g de amoxicilina e continuaram o uso da medicação na dose de 500mg por duas
semanas (Os pacientes alérgicos receberam 600mg no
pré-operatório e 450mg no pós operatório).
Cheung e Seeman22 relataram o caso de um paciente do sexo feminino, 88 anos que apresentava um
histórico de 12 meses de dor, exsudato e retardo na cicatrização de um alvéolo que fora submetido a extração
dentária mesmo após debridamento e antibioticoterapia.
A paciente fazia uso de alendronato (70mg por semana) por 10 anos. O tratamento realizado foi aplicação de
teriparatide (hormônio paratireóide recombinante 1-34)
subcutâneo a uma dose de 20µg por dia. Em 8 semanas
a paciente encontrava-se livre de sintomas. Teriparatide
pode estimular remodelação óssea promovendo a cica-
Mourão et al.
trização e remoção de osso afetado. Porém o teriparatide é contra-indicado para pacientes com osteosarcoma
ou metástases ósseas, grupo em que OAB é mais observado.
Scoletta et al. 23 em estudo prospectivo, avaliaram os
resultados obtidos após terapia da OAB. Foram incluídos no estudo 37 pacientes, 24 recebiam zolendronato (64.9%), nove recebiam zolendronato e pamidronato
(24.3%) enquanto 4 faziam uso de alendronato (10.8%).
Treze pacientes (35.1%) foram submetidos a cirurgia
após antibioticoterapia inicial enquanto 24 pacientes
(64.9%) receberam apenas antibioticoterapia. Ao fim do
período de acompanhamento, 29 pacientes (78,4%)
apresentavam resolução dos sintomas.
Pautke et al.17 relataram um caso de OAB após exodontia, o paciente apresentava história de adenocarcinoma prostático com metástase óssea e fazia uso do
ácido zoledrônico há 40 meses. Após o tratamento inicial com debridamento cirúrgico com auxílio da fluorescência, a mandíbula ficou com o corpo muito delgado,
necessitando de uma reconstrução, onde foi utilizado o
enxerto de ilíaco vascularizado. Entretanto a lesão continuou progredindo, causando uma pseudoartrose entre
o enxerto e o osso. O caso foi solucionado após novo
procedimento com remoção do tecido fibroso ao redor do
enxerto, que se apresentava vital ,e fixação com placa de
reconstrução.
Faloni et al.24 relataram um caso onde o paciente utilizou o alendronato sódico para tratamento da osteoporose por cinco anos. Após a exodontia dos elementos 37
e 38 progrediu com uma lesão local por dois anos até o
diagnóstico. Neste paciente foi realizado o debridamento
cirúrgico da lesão, seguido da cultura bacteriana, que revelou uma proliferação de Staphylococcus epidermidis.
Este foi tratado com levofloxacina por 14 dias, progredindo com remissão dos sintomas.
Kwon et al.25 após a avaliação de seis pacientes
diagnosticados com OAB a terapia com os bifosfonatos
foi suspensa, sendo introduzido o teriparatide, 20µg por
dia, o tempo da utilização da medicação variou entre um
e três meses. Apenas em um caso houve remissão completa da lesão espontaneamente, todos os outros necessitaram de cirurgia e antibioticoterapia para resolução do
quadro.
Freiberger et al.26 em seu estudo, recomendaram o
uso da terapia com câmara hiperbárica em casos mais
extensos com infecções profundas e graves dos tecidos
moles, ou em casos com osteomielite refratária. Nos
casos mais brandos apenas o debridamento cirúrgico
acompanhado da antibioticoterapia adequada.
Bittner et al.27 relatou um caso onde o paciente apresentava a lesão na região esquerda da mandíbula, foi
tratado previamente com antibióticos (gel de clorexidina
tópico e clindamicina 600mg três vezes ao dia) sem resposta satisfatória, evoluindo com dor crônica na região,
fístula intraoral e cervical. Sendo assim, foi sugerido a
ressecção parcial, com a lateralização do nervo alveolar
inferior e enxerto ósseo da escápula. No pós-operatório
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Tratamento da osteonecrose dos maxilares associada aos bifosfonatos: revisão da literatura. o paciente evoluiu bem, com redução da dor e integridade da mucosa oral.
Mozzati et al.28 em pesquisa realizada com 32 pacientes, utilizaram no transcirúrgico, após o debridamento do tecido ósseo necrosado, a aplicação do plasma
rico em plaquetas. Por este apresentar grande concentração de fatores de crescimento, entre eles o fator de
crescimento endotelial vascular e o fator de crescimento
derivado plaquetario, haveria a possibilidade deste devolver a atividade angiogênica ao tecido afetado. Após
a operação, todos os pacientes apresentaram resolução
definitiva da doença.
Cicciù et al.29 utilizaram em seus casos de OAB, terapia antibiótica e cirúrgica. Sendo adicionada a proteína morfogenética óssea recombinante humana tipo-2
(RhBMP-2) imediatamente após a remoção do tecido
ósseo necrosado. Todos os pacientes responderam
bem ao tratamento, sem intercorrências no pós operatório, exposição do tecido ósseo ou do biomaterial. Nas
analises após três e quarto meses, todos apresentavam
evidência radiográfica de formação óssea.
Vescovi et al.30 após revisar 567 casos, chegaram
a conclusão que OAB não induzida por cirurgia assim
como lesões precoces respondem melhor ao tratamento
seja este cirúrgico ou não.
Mourão et al.
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Considerações finais
Embora não haja um consenso unânime, foi observado que a utilização da antibioticoterapia, seja esta adjuvante ou não, faz parte do protocolo de tratamento.
Em casos onde o paciente apresenta exposição do
tecido ósseo associado a dor, é necessária parcimônia
do cirurgião quanto a necessidade do debridamento cirúrgico e fechamento primário da ferida. E nos que não
apresentam dor, o mais indicado é instrução de higiene
local e o acompanhamento periódico. Logo, seja qual for
o caso, a melhora na qualidade de vida do paciente deve
ser a prioridade.
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