Artigo de Revisão
Osteonecrose associada aos bifosfonatos
na odontologia - revisão de literatura
Osteonecrosis associated with bisphosphonates in
dentistry - Literature Review
Resumo
Introdução: Os bifosfonatos são análogos dos pirofosfatos
endógenos e possuem alta afinidade pelos tecidos mineralizados,
atuando em sítios de grande formação e reabsorção óssea,
sendo utilizados no tratamento da osteoporose, osteogênese
imperfeita, displasia fibrosa, doença de Paget, mieloma múltiplo
e nas metástases ósseas das complicações de vários tipos de
neoplasias malignas.Contudo, numerosas complicações de
seu uso vêm sendo descritas, destacando-se o aparecimento
de osteonecrose nos ossos gnáticos. Esta desordem pode se
assemelhar à outras patologias, como a osteorradionecrose e
osteomielites. Objetivos: Os objetivos dessa revisão de literatura
foram indicar os mecanismos envolvidos na etiopatogenia desta
complicação, as manifestações clínicas, bem como os protocolos
de prevenção, diagnóstico e tratamento para a osteonecrose
dos maxilares. Revisão de Literatura: A osteonecrose por
bifosfonatos é mais comum em pacientes com mieloma múltiplo
e câncer de mama, embora também tenha sido relatada em
pacientes sob tratamento para osteoporose. Com relação à
etiologia, sugere-se uma relação com exodontias e alterações
periodontais, embora casos aparentemente espontâneos
tenham sido relatados. A despeito da severidade da patologia,
não existem protocolos bem estabelecidos de tratamento,
variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e
bochechos com clorexidina, à radicais, como a mandibulectomia
e maxilectomia. Tratamentos alternativos também podem ser
realizados, utilizando-se o plasma rico em plaquetas associado
às ressecções. Conclusão: Diante dos efeitos dos bifosfonatos
aos ossos gnáticos, deve-se dar enfâse à prevenção realizando
exames clínicos e radiográficos, a fim de detectar possíveis
infecções dentais e realizar os procedimentos convenientes como
extrações dentárias, tratamentos endodônticos e periodontais.
A instituição de protocolos prévios odontológicos a terapia dos
bifosfonatos deveria ser uma rotina no início do tratamento
médico, promovendo assim à prevenção da osteonecrose.
Descritores: Difosfonatos; Odontologia; Osteonecrose.
Nádia Nara Soares Teixeira 1
Geane Moreira 2
Abstract
Introduction: Bisphosphonates are analogous to endogenous
pyrophosphates and present high affinity with mineralized
tissues, acting on sites with large bone formation and resorption.
Bisphosphonates are used for the treatment of osteoporosis,
osteogenesis imperfecta, fibrous dysplasia, Paget’s disease,
multiple myeloma and bone metastases form various types
of malignant neoplasias.However, several complications from
their use have been described, especially osteonecrosis of
gnathic bones. This disorder may be similar to those found in
other pathologies, like osteoradionecrosis and osteomyelite.
Objectives: The aims of this literature review were to identify the
possible involved mechanisms in the etiopatogenesis, the clinical
manifestations, as well as protocols of prevention, diagnosis
and treatment for osteonecrosis of gnathic bones. Revision
of Literature: It was reported that osteonecrosis caused by
bisphosphonates is more often in patients with multiple myeloma
and breast cancer, although it has also been reported in patients
treated for osteoporosis. The etiology of this condition has been
suggested as being a relationship between tooth extractions and
periodontal alterations, even though there have been reports of
apparently spontaneous cases. In spite of the severity of this
pathology, there are no established treatment protocols. The
treatment options range from conservative treatments using
antibiotics and chlorhexidine mouthrinses, to radical treatments
like mandibulectomy and maxillectomy. Alternative treatments
may also be performed, using platelet-rich plasma associated with
bone resections. Conclusion: Due to effects of bisphosphonates
on the gnathic bones, the emphasis should be on prevention, with
clinical and radiographic examinations for detection of possible
dental infections and perform the required procedures, like tooth
extractions and endodontic and periodontal treatments, as well as
removal of mandibular or maxillary tori, which are one of the most
affected anatomic areas. Dental protocols prior to bisphosphonate
therapy should be routine at the beginning of the medical treatment
as a means to prevent osteonecrosis.
Key words: Diphosphonates; Dentistry; Osteonecrosis.
1)Estudante de graduação em Odontologia - Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE). Aluna de iniciação científica.
2)Doutoranda em Patologia Geral pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Mestrado em Patologia Bucal pela Universidade Federal de Minas Gerais. Professora
das disciplinas de Patologia Bucal, Semiologia e Clínica de Diagnóstico Bucal das Faculdades Unidas do Norte de Minas - FUNORTE.
Insituição: Faculdades Unidas do Norte de Minas (FUNORTE).
Montes Claros/ MG – Brasil.
Correspondência: Geane Moreira - Avenida: Osmane Barbosa, s/n - Bairro: JK - Montes Claros / MG - Brasil - CEP: 39400-000 - E-mail: [email protected]
Recebido em 05/05/2011; aceito para publicação 19/11/2011; publicado online em 30/12/2011.
Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há.
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Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. INTRODUÇÃO
A osteonecrose dos ossos gnáticos tem sido descrita
como a principal complicação decorrente do tratamento
odontológico conduzido em usuários de drogas bifosfonadas1. Os efeitos colaterais dessa classe de drogas sobre o tecido ósseo podem ser muito semelhantes a outras
entidades patológicas como a osteorradionecrose e a osteomielite. Na etiologia destas complicações, sugere-se
uma relação com exodontias e alterações periodontais,
embora casos aparentemente espontâneos tenham sido
relatados2. Não existem protocolos bem estabelecidos de
tratamento, variando de conservadores, utilizando a antibioticoterapia e bochechos com clorexidina, à radicais,
como a mandibulectomia e maxilectomia2,3. O objetivo
desse trabalho foi apontar os mecanismos envolvidos na
patogênese da lesão, além de determinar os fatores de
risco, as apresentações clínicas e conduta terapêutica recomendada para os casos de osteonecrose dos maxilares associados ao uso de bifosfonatos.
REVISÃO DE LITERATURA
OS BIFOSFONATOS
O tecido ósseo adulto é caracterizado pela presença
de fosfato e cálcio, na forma de cristais de hidroxiapatita
[Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros
íons e sais, sendo os principais componentes minerais
constituintes do osso e essenciais para função de apoio
mecânico4. Em razão da dinâmica do tecido ósseo, este
é continuamente reabsorvido pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais4,5.
Os bifosfonatos são análogos sintéticos dos pirofosfatos endógenos com uma substituição de um átomo de
carbono por um átomo de oxigênio6. Os pirofosfatos são
reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorções
ósseas, mas são incapazes de inibir a calcificação “in
vivo” quando administrados por via oral, devido, à sua
degradação no trato gastrointestinal7, 8, 9.
Os bifosfonatos exibem em sua estrutura química dois
grupamentos fosfato (PO3) ligados covalentemente a um
carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas
genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia R1 é curta,
sendo responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas da droga, além de conferir, em conjunto com os
grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido ósseo. Já a
cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o
mecanismo de ação farmacológico. Ambas as cadeias são
importantes na efetividade destes medicamentos5,6,10.
Esta classe farmacológica apresenta, basicamente,
duas categorias de estrutura química da cadeia R2, que
são os bifosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados5, 10, 11. Ambas são internalizadas pelos osteoclastos
no processo de reabsorção óssea levando estas células à morte por apoptose, por diferentes mecanismos
de ação. Os não-nitrogenados ao serem metabolizados
Teixeira et al.
pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese
de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP), o
que acarretará na morte celular. Entretanto os nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos parecem
atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável
por guiar a síntese do colesterol6, 12. A interrupção deste
mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte da célula e
afetando diretamente a reabsorção óssea13.
Nesse contexto, os bifosfonatos possuem grande
afinidade pelos tecidos mineralizados, em especial a hidroxiapatita, e atuam em sítios de grande formação e
reabsorção óssea 7,8. Além disso, possuem meia - vida
farmacológica que podem durar de meses a anos. Estas
propriedades trópicas ósseas têm possibilitado sua utilização no planejamento de formas latentes de liberação
de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea.
Estes fármacos parecem prevenir a calcificação por um
mecanismo físico-químico, agindo como cristais após
absorção na superfície óssea, inibindo a reabsorção7.
Em virtude destas características iniciou-se o estudo do emprego desses medicamentos no tratamento de
patologias ósseas7,14. Sua administração pode ser por via
oral ou intravenosa, sendo bem distribuído pelo plasma
e, em parte (50%), absorvido pelo osso, sendo o restante excretado sem modificação pelos rins15.
Na década de 60, verificou-se que esse grupo de
drogas podia inibir a reabsorção óssea, favorencendo
a utilização no tratamento de osteogênese imperfeita, osteoporose, displasia fibrosa, doença de Paget e,
principalmente, nas metástases ósseas provenientes de
complicações de neoplasias malignas tais como mama,
próstata e pulmão8,16. Adicionalmente, a administração
dos bifosfonatos nestes casos foi relacionada ao alívio
de dores, redução da atividade lítica das lesões ósseas
com consequente redução da ocorrência de fraturas patológicas, o que acabou por sinalizar uma melhoria na
quaalidade de vida destes pacientes10,17,18.
No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza os bifosfonatos para o tratamento da osteogênese
imperfeita obtendo resultados favoráveis no que se refere à diminuição de fraturas ósseas1,8. Recentemente o
pamidronato foi introduzido na terapia da displasia fibrosa, apesar de não se dispor de um protocolo formalizado, podendo sua administração variar de meses a anos.
Por ser uma doença comum em pacientes jovens, o seu
uso está indicado em casos mais graves com relatos de
dores intensas ou envolvimento de estruturas nobres e
sem indicação de cirurgias corretivas19.
A elevada afinidade óssea também permitiu que os
bifosfonados fossem empregados como transportadores
osteotrópicos de outros fármacos, como radioisótopos,
agentes antineoplásicos, agentes teraupêuticos para
aumentar massa óssea, anti-inflamatórios, entre outros. Essa nova modalidade terapêutica é considerada
promissora, pois a seletividade dessas substâncias nos
ossos as tornariam mais eficazes e menos tóxicas nas
aplicações em doenças ósseas1.
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Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. Dentre os principais bifosfonatos identificados, destaca-se o aledronato (10 mg),que é uma droga aminada
de uso oral, utilizado na osteoporose, com finalidade de
aumentar a densidade óssea e diminuir fraturas patológicas. Na classe de bifosfonatos intravenosos estão o
pamidronato (90 mg), de segunda geração, e zoledronato (4 mg), de terceira geração, os quais podem estar
associados9,14.
OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFONATOS
Os bifosfonatos podem apresentar múltiplas reações
adversas principalmente no sistema digestivo, tais como
náuseas, vômitos, diarreia, esofagite com possível evolução para o aparecimento de úlceras esofágicas, além
de dores ósseas, musculares, articulares e reações alérgicas20,21.
Em cavidade bucal, recentemente, foi identificada
uma nova complicação associada ao tratamento com bifosfonados, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou
Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Esta
entidade patológica representa uma séria reação adversa
que acomete, por mecanismo ainda desconhecido, os ossos maxilares provocando grande destruição tecidual6,22,23.
As primeiras descrições da literatura sobre a osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bifosfonatos
foram em pacientes que faziam uso da droga por via intravenosa para tratamento de doenças ósseas metastáticas. Posteriormente, alguns casos relatados foram
relacionados ao uso das drogas por via oral, como o
alendronato e o ibandronato de sódio, indicados nos casos de osteoporose e osteopenia6,17.
No estudo de Adrac, 2005 em uma série de 368 casos de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos
na Austrália, foram constatados que 94% dos pacientes
que apresentavam mieloma múltiplo ou metástase óssea recebiam bifosfonatos intravenosos. Uma pequena
proporção fazia uso de bifosfonatos via oral para tratamento de osteoporose. O estudo também revelou que
60% das complicações foram precedidas por um procedimento cirúrgico-odontológico.
A etiopatogênese da osteonecrose associada à bifosfonatos ainda não foi completamente elucidada24.
No entanto, o aparecimento desta complicação bucal
parece ser resultante de uma complexa interação entre o metabolismo ósseo, trauma local, infecção, hipovascularização e o uso desta classe de drogas6,9,25. Os
usuários de bifosfonatos por via parenteral parecem ser
mais susceptíveis à osteonecrose dos maxilares do que
os tratados por via oral15,23. Adicionalmente, fatores sistêmicos tais como diabetes mellitus, imunossupressão,
uso de outras medicações concomitantes, como agentes
quimioterápicos e corticoesteroides também parecem influenciar a manifestaçãobucal13.
Alguns fatores de risco para o desenvolvimento das
complicações bucais podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos24,25,26. A potên-
Teixeira et al.
cia da droga e a duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da osteonecrose dos
maxilares. Outro aspecto relevante a ser considerado é
o fato de que pacientes que fazem uso de bifosfonatos
e são submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam
risco sete vezes maior de adquirir a complicação bucal
27
. A mandíbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infecções periodontais, periapicais e pericoronais
também são eventos predisponentes15,16. Pacientes fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente também
têm risco aumentado15, 28,29.
A American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons (AAOMS) determinou três critérios que devem estar presentes para definir um pacientes portador
de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos. Os
critérios diagnósticos são os seguintes: 1- Estar sendo
submetido a tratamento atual ou prévio com drogas pertencentes a esta classe farmacológica; 2- Apresentar osteonecrose na região maxilofacial por pelo menos oito
semanas; 3- Não ter sido submetido a radioterapia nos
maxilares3,30,31,32. A American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) adota os mesmos critérios da
AAOMS para determinação diagnóstica da Osteonecrose dos maxilares31,33.
Nas fases iniciais da osteonecrose maxilar, não são
identificados prontamente achados radiográficos significativos e normalmente os pacientes não apresentam sintomas15,19. Na medida em que a exposição óssea se torna
mais extensa, o sinal clínico mais comum é a presença
de rugosidades em tecido mole adjacente a área do osso
necrosado, podendo haver indícios de infecção secundária. Em estágios mais avançados, os indivíduos podem
queixar-se de dor intensa, com áreas de parestesia13,23.
Os indivíduos que fazem uso de bifosfonatos orais
a menos de três anos e não apresentam fatores de risco, não necessitam de qualquer alteração ou demora no
planejamento de um procedimento cirúrgico oral15,29,34.
No entanto é sugerida a confecção de um termo de consentimento informado que esclareça o possível risco de
manifestação da osteonecrose dos maxilares1,9.
As recomendações para os pacientes que fazem uso
das drogas por via oral a mais de três anos ou associam
seu uso com corticoesteroides, necessitam interromper a
administração dos bifosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso
após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos35. Também é recomendável a elaboração de um termo
de consentimento que esclareça os possíveis riscos1,12.
As modalidades terapêuticas disponíveis, atualmente, ainda não são totalmente eficientes no tratamento da
osteonecrose maxilar associada ao uso de bifosfonatos,
já que a doença é de prognóstico duvidoso36. O uso de
anti-sépticos bucais, como a clorexidina a 0,12%, antibioticoterapia sistêmica, além de procedimentos cirúrgicos, como curetagem e ressecção ósseas, têm sido
realizados como estratégias de tratamento 18,19.
A terapia de oxigenação hiperbárica também tem
sido descrita na literatura como medida terapêutica. No
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Osteonecrose associada aos bifosfonatos na odontologia - revisão de literatura. entanto, alguns trabalhos têm apresentado resultados
controversos quanto à eficácia deste tratamento, com
embasamentos pouco consistentes3, 11, 15, 37, 38, 39.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante dos efeitos dos bifosfonatos nos ossos maxilares, deve-se dar ênfase no manejo preventivo da desordem. Neste contexto, torna-se importante uma maior
divulgação sobre esta classe de drogas para a classe
odontológica a fim de se formalizar uma postura profissional que vise à diminuição da ocorrência de novos casos bem como reduza a morbidade dos agravos.
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Artigo 11 - Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço