Fernanda Águas
1. INTRODUÇÃO
Por volta dos 50 anos, um órgão fundamental
para a mulher, o ovário, deixa de funcionar e
a produção de hormonas que, por natureza,
lhe está atribuída, é abruptamente reduzida
provocando na maioria das mulheres o aparecimento de alterações físicas e psíquicas, fenómeno conhecido como síndrome climatérico.
O aumento da esperança de vida em geral,
nos países ocidentais, tem por efeito que as
mulheres possam viver mais de 30 anos após
a menopausa, ou seja, 1/3 da sua vida.
No final de 2007, a população estimada para
Portugal, com base nos números do último recenseamento, era de 10.617.575 habitantes1,
dos quais 51,6% eram mulheres. A proporção
da população com idade superior a 65 anos
em relação à população total também tem
vindo a aumentar, representando em 2007,
cerca de 17,4%1. Os dados permitem concluir
por uma maior longevidade feminina, com
uma esperança de vida ao nascer de 81 anos,
em relação ao sexo masculino para o qual
essa esperança de vida se situa nos 74 anos.
O fenómeno do envelhecimento é, portanto,
mais sentido no sexo feminino.
Daí decorre a necessidade de protecção da
saúde na mulher na fase da vida após os 50
anos, em que o seu papel na sociedade se
desdobra entre o exercício de uma profissão
a tempo inteiro, as funções de esposa e de
mãe, enfrentando muitas vezes, os problemas de primeiro emprego dos filhos que
sentem dificuldades em conseguir um modo
de vida independente.
Os médicos que acompanham a mulher nesta etapa da vida têm todas as vantagens em
dispor de elementos de compreensão da fisiologia das mudanças ocorridas e adquirir a
sensibilidade necessária para enquadrá-las
numa perspectiva abrangente de medicina
preventiva.
2. ESPECIFICAÇÕES TERMINOLÓGICAS
Menopausa é o termo que designa a última
menstruação, confirmada após 12 meses sucessivos de amenorreia, resultante da cessação definitiva da actividade folicular ovárica.
Perimenopausa ou climatério é um termo
utilizado para descrever o período em que se
manifestam os primeiros sintomas ou indicadores da proximidade da menopausa e que
termina 12 meses após a última menstruação.
Este período de transição tem duração variável de mulher para mulher, caracterizando-se
por alterações dos níveis das hormonas esteróides ováricas que se exprimem, por um
lado, por alterações do ciclo menstrual2,3 e,
por outro, pelo aparecimento de sintomatologia típica, sobretudo vasomotora.
Pós-menopausa é o termo que designa o conjunto dos anos que se seguem à menopausa.
Pré-menopausa, termo ambíguo e gerador
de alguma confusão, designa mais propriamente, todo o período de vida fértil da
mulher anterior à menopausa. É, por vezes,
utilizado como sinónimo da fase imediatamente anterior a menopausa, daí que possa
ser confundido com a perimenopausa.
295
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18 Menopausa
3. FISIOLOGIA  ALTERAÇÕES
HORMONAIS
A falência ovárica é um processo que se inicia muitos anos antes da menopausa e está
directamente relacionada com a redução do
capital folicular dos ovários, que começa com
o nascimento. O número de folículos primordiais, que atinge o seu máximo durante a
296
vida fetal, vai progressivamente diminuindo
ao longo dos anos, independentemente da
idade da menarca, do número de gestações
ou do tipo de contracepção utilizado. Foi
demonstrada uma relação entre o número
de folículos primordiais e a regularidade do
ciclo menstrual, tendo-se concluído que um
declínio marcado no número de folículos
ováricos constitui a base morfológica que
explica as alterações ocorridas no climatério.
A menopausa dá-se quando o número de folículos se situa abaixo dum limiar crítico, cerca de 1.000, independentemente da idade5.
No que se refere à fisiologia do aparelho reprodutor feminino, é útil recordar que o ciclo
menstrual da mulher resulta da interacção
cíclica da hormona hipotalâmica GnRH com
os péptidos hipofisários FSH e LH e os esteróides ováricos, estradiol e progesterona.
Todo o processo de alterações hormonais
do climatério tem a sua origem no ovário.
Assim, do ponto de vista histológico, há alterações a nível folicular, entre as quais a diminuição do número de células da teca interna
e da granulosa e um aumento do número de
células intersticiais, local de produção dos
androgénios.
O primeiro sinal biológico de falência ovárica é o aumento de FSH, reflexo da diminuição da qualidade folicular que tem por
consequência a redução da síntese e secreção do estradiol. Ao contrário do que anteriormente se dizia, os níveis de estradiol
diminuem progressivamente nos anos que
precedem a menopausa, permanecendo, no
entanto, mais ou menos estáveis até aproximadamente ao ano anterior à cessação do
desenvolvimento folicular5. Por outro lado,
as células da granulosa sintetizam cada vez
menos inibina, glicoproteína que, tal como
o estradiol, exerce um efeito inibidor sobre
a secreção de FSH pela hipófise. É possível
que tanto a inibina-A como a B estejam envolvidas6, a primeira na fase luteínica, e a
segunda na fase folicular. Os valores de FSH
doseados no sangue são geralmente superiores a 30 mUI/ml.
Capítulo 18
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Há vários tipos de menopausa, apresentando cada um desses tipos particularidades e
questões próprias com reflexos na escolha
das orientações terapêuticas.
Assim, a expressão menopausa espontânea
ou natural utiliza-se sempre que a falência ovárica ocorre de forma gradual e sem
intervenção médica ou de qualquer outro
agente externo. Ao contrário do que acontece com a idade da menarca, apesar da melhoria das condições de vida e de saúde das
populações, a idade média a que ocorre a
menopausa não se tem alterado. Nos países
ocidentais, na maioria das mulheres a menopausa ocorre entre os 45 e os 56 anos de idade, situando-se a média nos 51 anos4.
Menopausa cirúrgica é a expressão que designa a situação decorrente de uma intervenção cirúrgica em que são removidos ambos
os ovários, habitualmente em conjunto com
o útero. Nas mulheres com idade inferior a
50 anos é frequente realizar-se a histerectomia isolada, com conservação dos ovários e
sem que daí resulte um estado de menopausa. Ao contrário da menopausa espontânea,
a menopausa cirúrgica acontece de forma
inesperada e habitualmente associa-se a um
quadro sintomático mais exuberante.
Menopausa precoce é a expressão utilizada
para designar a situação de ocorrência da menopausa, segundo a maioria dos autores, antes
dos 40 anos. Importa contudo salientar que,
sempre que a menopausa ocorre antes dos
45 anos, as suas consequências para a saúde
da mulher levam a considerá-la como precoce
em termos de intervenção terapêutica.
poral dado que o tecido adiposo é o grande
responsável por aquela actividade.
Na mulher ooforectomizada, para além da
privação em estrogénios, verifica-se igualmente a ausência dos androgénios produzidos pelo ovário.
4. CLÍNICA
Durante o período do climatério, um número significativo de mulheres experimenta
múltiplos e intensos sintomas, enquanto
outras apenas dão conta de perturbações
mínimas ou nem sequer apresentam qualquer tipo de queixa. As diferenças socioculturais têm reconhecidamente influência
sobre a expressão clínica das alterações
biológicas e podem explicar algumas das
diferenças encontradas entre as mulheres
ocidentais e as orientais, ou entre outros
grupos étnicos, no que respeita à vivência
da menopausa.
A tradução da clínica associada à falência
ovárica é em termos didácticos descrita
numa série de acontecimentos que se manifestam por etapas, conforme se pode verificar no quadro 1.
Quadro 1. Consequências da falência ovárica
Duração
Sistema
Sintoma/doença
Agudos
Neuroendócrino
Afrontamentos
Suores nocturnos
Insónia
Ansiedade/irritabilidade
Alterações da memória
Perturbações da concentração
Intermédios
Tracto urogenital
Tecido conjuntivo
Atrofia urogenital
Incontinência urinária/prolapso
Dispareunia/síndrome uretral
Diminuição da libido
Atrofia da pele
Esquelético
Arterial
Osteoporose
Doença cardiovascular
Crónicos
Menopausa
297
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Numa fase posterior, assiste-se a um aumento da LH, em média, três vezes superior aos
valores da pré-menopausa. A produção de
LH está sujeita ao controlo hipotalâmico,
através da GnRH que é segregada de forma
pulsátil, e também ao efeito de feedback negativo do estradiol e da progesterona, cujos
níveis estão francamente reduzidos devido à
diminuição do número e da actividade dos
folículos. A relação FSH/LH, quase sempre
superior à unidade, mantém-se elevada ao
longo de todo o período pós-menopausa,
atingindo o máximo nos primeiros três anos.
Com o desaparecimento dos folículos, os
níveis elevados de gonadotrofinas levam o
tecido ovárico remanescente a produzir androgénios, essencialmente, androstenediona e testosterona. Apesar desta situação, os
níveis séricos de testosterona são inferiores
aos encontrados na pré-menopausa.
Como foi anteriormente referido, a produção de estrogénios pelos ovários cessa com
a menopausa. Contudo os níveis desta hormona podem, nalgumas mulheres, ser significativos graças à aromatização extraglandular da androstenediona e testosterona. O
grau de conversão está directamente relacionado com a percentagem de gordura cor-
298
guns casos, apresentam-se mesmo quadros
de humor depressivo, embora não existam
provas científicas de que a menopausa, por
si só, origine depressões severas ou mesmo
alterações significativas do comportamento.
No estudo SWAN (Study of Women’s Health
Across the Nation), a prevalência de alterações
do humor aumentou da fase da pré para a
fase de perimenopausa de 10 para 16,5%10,11.
Tanto a memória como as capacidades cognitivas vão-se modificando ao longo da vida.
O avanço na idade é geralmente associado
a um desempenho intelectual mais fraco. Os
efeitos dos estrogénios são especialmente
notórios na memória verbal. Embora nem
todos os estudos consigam demonstrá-lo,
há que observar que as dificuldades cognitivas e de concentração bem como as perturbações de memória são comuns após a
menopausa, podendo mesmo, nalguns casos, constituir o primeiro sinal de um processo de demência. A doença de Alzheimer é o
quadro de demência mais frequente e atinge preferencialmente o sexo feminino12. Não
se conhece com exactidão a dimensão dos
efeitos dos estrogénios sobre o sistema nervoso central, embora lhe sejam atribuídos
efeitos anti-oxidantes contra a toxicidade
neuronal, a redução dos depósitos celulares
do componente P amilóide, que mais não é
que a proteína acumulada na doença de Alzheimer, o aumento das sinapses e do crescimento neuronal com especial incidência na
densidade das dendrites espinais.
O estado de hipoestrogenismo é causa de
alterações tróficas dos tecidos de revestimento do aparelho urogenital que consistem em
diminuição da espessura do epitélio, dos tecidos de suporte e do colagénio, bem como
redução da vascularização local13. A falta de
lubrificação vaginal é indicada habitualmente
pela mulher após a menopausa e associa-se à
perda da elasticidade da vagina. Como consequência destas alterações, surgem as queixas
de dispareunia a que muitas vezes se juntam
uma sensação de prurido e um ardor vulvovaginal. Estas consequências constituem um
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Os sintomas vasomotores são a imagem da
menopausa que cerca de 70 a 80% das mulheres experimentam e cuja intensidade e
duração variam de mulher para mulher. Em
muitos casos, os sintomas iniciam-se precocemente na perimenopausa, ao mesmo
tempo que começam a manifestar-se as primeiras irregularidades do ciclo menstrual. Os
afrontamentos são descritos como uma súbita sensação de calor da extremidade superior
do corpo, associada à vermelhidão da face,
pescoço e tórax, que podem ser seguidos
de sudorese. A sua duração pode variar de
segundos a longos minutos, podendo tratarse de episódios esporádicos ou de múltiplos
episódios por dia, agravados por situações
de stress. Habitualmente os afrontamentos
manifestam-se também durante a noite e
estão associados a suores nocturnos que
perturbam o sono e, naturalmente, o repouso nocturno7. Na maioria das mulheres, estes
sintomas persistem por períodos de um a
dois anos, havendo embora casos em que as
queixas existem durante cinco ou mais anos.
Aproximadamente 3% das mulheres descrevem afrontamentos muito frequentes 15
anos depois da menopausa, 12% dos quais
são de intensidade moderada a severa8.
No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/
Progestin Interventions Trial), a percentagem
de mulheres do grupo de placebo que apresentava sintomas vasomotores diminuiu de
56% na avaliação basal para 30% após três
anos9. O alívio rápido da sintomatologia vasomotora pela terapêutica hormonal (TH) foi
também comprovado por este estudo9.
Na fase de flutuações hormonais da perimenopausa, com impacto em neuromediadores
cerebrais, catecolaminas e B-endorfinas, surgem alterações do humor com níveis mais
elevados de ansiedade e irritabilidade, diminuindo a capacidade de lidar com os problemas diários. Estas perturbações psicológicas
associam-se normalmente aos sintomas vasomotores, afectando a qualidade do sono
e causando instabilidade emocional, quadro
clínico conhecido como «efeito dominó». Nal-
Menopausa
nível dos sistemas esquelético e arterial, traduzidas na clínica por complicações importantes para a saúde da mulher: osteoporose
e doenças cardiovasculares.
4.1. OSTEOPOROSE
Osteoporose, palavra derivada do grego «osteo» (osso) e «poros» (buraco), designa uma
doença esquelética caracterizada por uma
diminuição da massa óssea que compromete a resistência desse tecido e predispõe para
um aumento do risco de fracturas16,17. Desde
1940, com Fuller Albright, que esta situação
foi associada à carência estrogénica, embora
inicialmente fosse considerada como uma
consequência natural do envelhecimento.
Só em 1994 foi reconhecida como doença
pela Organização Mundial da Saúde (OMS)16.
A osteoporose pode ocorrer em ambos os
sexos mas é mais frequente na mulher após
a menopausa, atingindo, nesta fase da vida,
50% das mulheres.
O pico de massa óssea é alcançado por volta
dos 35 anos, havendo autores que afirmam
não existir ganhos de massa óssea a partir dos 20 anos18, e é determinado por uma
combinação de factores, sendo os principais
os genéticos, os hormonais e os ambientais.
A perda de massa óssea na mulher inicia-se
após os 40 anos e acentua-se cerca de 1,5
anos antes da última menstruação. A taxa
de reabsorção aumenta para 2 a 3% após a
menopausa e mantém-se constante durante
aproximadamente 8 a 10 anos, resultando
numa perda de massa óssea total que pode
atingir os 40% nos casos mais graves.
Fisiologicamente, a massa óssea mantém-se
constante, devido ao fenómeno cíclico da
remodelação que mais não é que uma sucessão de fases de reabsorção e formação, a cargo de unidades estruturais que funcionam
em sincronismo, influenciadas por citocinas
e esteróides sexuais19. Os osteoclastos são as
células responsáveis pela reabsorção óssea e
os osteoblastos são células que asseguram a
síntese dos diferentes constituintes da matriz
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obstáculo, entre outros, a uma sexualidade
satisfatória. A disfunção sexual pode afectar
os dois membros do casal e está associada sobretudo ao estado geral de saúde de ambos,
com especial relevância para as terapêuticas
utilizadas no tratamento de doenças crónicas. Também a uretra e a bexiga são afectadas
pela fragilidade dos tecidos, epitelial, conjuntivo e muscular. A disúria, a polaquiúria e a
urgência miccional surgem em consequência
da atrofia da mucosa urogenital. O facto de
o pH da vagina se tornar mais alcalino13 poderá impedir o normal desenvolvimento dos
lactobacilos e aumentar a susceptibilidade às
infecções por agentes patogénicos fecais. Estes microrganismos podem causar infecções
urinárias, cistite e uretrite, difundidas por via
ascendente. A incontinência urinária agravase com a idade e as alterações anteriormente
descritas criam condições propícias para que
falhem os mecanismos de contenção. Os estudos relativos aos efeitos dos estrogénios na
incontinência urinária não são esclarecedores, havendo autores que chegam a conclusões diametralmente opostas. Foram publicadas metanálises que descrevem melhoria
daqueles sintomas14 e estudos randomizados
em que não foram encontrados benefícios,
pelo contrário, concluem pelo agravamento
da sintomatologia15.
Os efeitos da redução dos estrogénios fazem-se sentir também na pele que perde
colagénio e elasticidade, alterando o seu
aspecto e tornando-se mais espessa, seca e
enrugada. Estas alterações podem ser agravadas por factores ambientais tais como, por
exemplo, a exposição solar e o consumo de
tabaco. As marcadas alterações dos níveis
séricos de estrogénios e de androgénios e
do respectivo coeficiente, agravado pela redução da proteína transportadora (SHBG),
provocam também o aumento do desenvolvimento piloso, que pode atingir um grau de
hirsutismo moderado.
Na etapa mais tardia da pós-menopausa,
manifestam-se as consequências mais graves decorrentes da carência estrogénica a
trica e maior dinamismo metabólico, que
as consequências mais se fazem sentir, havendo um aumento do risco de fracturas ao
mínimo traumatismo a nível das vértebras e
extremidades distais dos ossos longos. A importância da osteoporose está directamente
relacionada com a gravidade dos seus efeitos: fracturas osteoporóticas, suas consequências a nível de mortalidade, morbilidade e os custos directos e indirectos inerentes
ao respectivo tratamento20.
Um milhão e seiscentas e seis mil fracturas da
anca ocorreram em todo o mundo em 1990,
calculando-se que este número aumente exponencialmente e atinja os seis milhões em
205021. A mortalidade associada às fracturas
da anca pode aproximar-se dos 20%, sendo
ainda relevante que 50% das mulheres que
sobrevivem ao episódio inicial ficam com incapacidades que as tornam funcionalmente
dependentes. Prevenir a osteoporose através de medidas higienodietéticas aplicadas
à população desde as fases mais precoces da
vida será a fórmula mais eficaz.
Nas mulheres após a menopausa, importa
identificar os grupos de risco e seleccionar
criteriosamente as situações que requerem
intervenção farmacológica (Quadro 2).
Quadro 2. Factores de risco de osteoporose
Major
Idade > 65 anos
Fractura vertebral por compressão
Antecedentes familiares de fractura osteoporótica
Tratamento com corticóides sistémicos com duração—
> 3 meses
Síndrome de má absorção
Hiperparatiroidismo primário
Tendência para quedas
Osteopenia aparente em Rx
Hipogonadismo
Menopausa precoce (< 45 anos)
300
Minor
Artrite reumatóide
Hipertiroidismo
Tratamento crónico com anticonvulsivantes
Baixo aporte de cálcio
Tabagismo
Consumo excessivo de álcool
Consumo excessivo de cafeína
Peso < 57 kg
Perda de peso > 10% do peso aos 25 anos
Tratamento crónico com heparina
Capítulo 18
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óssea, cuja mineralização controlam. Numerosos factores intervêm na regulação do
metabolismo ósseo, discutindo-se ainda os
seus exactos mecanismos de funcionamento
e a importância relativa de cada um deles no
decurso do processo. A perda de massa óssea
associada à menopausa e ao envelhecimento
é devida a um excesso de actividade dos osteoclastos, prevalecendo a reabsorção sobre
a formação. Pensa-se que os mecanismos de
acção dos estrogénios sobre o osso podem
ter uma acção genómica mediada por receptores e não genómica que inibe a apoptose. A
sua redução afecta também indirectamente
o tecido ósseo, através de uma diminuição
da absorção intestinal do cálcio e aumento
da sua excreção urinária. Os níveis séricos
dos metabolitos da vitamina D também diminuem com a idade. A isto acresce ainda o
fraco consumo de cálcio na alimentação das
mulheres após a menopausa, sendo normalmente insuficiente para suprir as suas necessidades. A redução da calcemia estimula
a hormona paratiroideia que mobiliza cálcio
do osso, agravando a perda de massa óssea.
Embora a aceleração da perda de massa óssea afecte todo o esqueleto, é sobre o osso
trabecular, com maior exposição volumé-
tação, revelou uma redução global de fracturas osteoporóticas de 24%, correspondente a
35% de fracturas vertebrais e 33% de fracturas da anca24. O facto mais notável é que estes
resultados foram obtidos numa população de
mulheres não seleccionadas em função desta
doença e, portanto, com baixo risco de fractura. Contudo, quando o tratamento é suspenso nota-se rapidamente perda dos efeitos benéficos dos estrogénios no osso, como pode
ser comprovado pelo aumento de incidência
de fracturas que se seguiu ao decréscimo de
utilização da TH na pós-menopausa, em consequência dos resultados do WHI25.
4.1.1. TERAPÊUTICA DA OSTEOPOROSE
Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos são quimicamente análogos ao pirofosfato (P-O-P) em que a substituição do átomo de oxigénio por um átomo de carbono conduz a um aumento da
ligação óssea e da resistência à hidrólise
enzimática. Os seus efeitos na prevenção da
reabsorção óssea traduzem-se pela redução
da actividade dos osteoclastos e o aumento
da respectiva apoptose. A retenção no esqueleto é prolongada, o que pode favorecer a
longa duração dos efeitos ósseos. O etidronato foi o primeiro fármaco do grupo a ser utilizado na osteoporose, seguiram-se-lhe o alendronato e risedronato e, mais recentemente,
o ibandronato e o zoledronato. Diferem na
estrutura, o que modifica a ligação aos receptores e condiciona a sua potência de acção.
As alternativas posológicas são variadas: diárias, semanais, mensais e até anuais.
Quadro 3. Critérios de diagnóstico da osteoporose
*
Classificação
Valor de DMO – T Score*
Normal
>a – 1 DP
Osteopenia
–1 a –2,5 DP
Osteoporose
< –2,5 DP
O T Score representa o número de desvios-padrão (DP) relativamente ao osso do adulto jovem.
Menopausa
301
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Estes factores têm um papel importante na
avaliação e orientação da população que
está exposta ao risco de fractura16,17. Contudo, a determinação da densidade mineral
óssea (DMO) através da densitometria bifotónica por Rx continua a ser o exame complementar considerado como gold standard
para o diagnóstico da osteoporose. Nela se
baseiam os critérios da OMS16 (Quadro 3).
O risco de fractura duplica por cada descida de
um desvio-padrão no valor da DMO, sendo o
valor preditivo da medição efectuada no colo
do fémur o mais exacto. Apesar disso, não se
provou que este exame complementar seja
aplicável para rastreio generalizado de osteoporose em mulheres pós-menopausa com menos de 65 anos de idade. Em 2008, um grupo
de trabalho da OMS utilizou a conjugação dos
factores de risco clínico, que pode ser acrescido
ao valor obtido pela medição da DMO do colo
do fémur, para construir um modelo de cálculo
de probabilidade de fractura num horizonte
temporal de 10 anos22. Este algoritmo denominado FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)23, encontra-se disponível online e apresenta opções
de cálculo adaptadas à realidade de cada população, constituindo uma importante ajuda
na decisão terapêutica, permitindo maximizar
a relação custo-eficácia dos tratamentos20.
Em conformidade com os conhecimentos
existentes acerca da fisiopatologia da doença,
a TH tem comprovado em todos os estudos,
tanto observacionais como randomizados,
aumentar a densidade mineral óssea e reduzir o risco de fracturas. O WHI (Women’s Health Initiative), estudo de grandes dimensões,
prospectivo, randomizado e com dupla ocul-
302
com duração de 15 minutos com um seguimento de três anos, o grupo submetido a
terapêutica activa registou uma redução
de 70% de fracturas vertebrais e de 41% de
fracturas da anca32.
Cálcio e vitamina D
Um equilíbrio na ingestão de cálcio é fundamental para complementar os efeitos de
qualquer das terapêuticas utilizadas para a
osteoporose. A ingestão diária de cálcio da
maioria das mulheres pós-menopausa não
ultrapassa os 500 mg, pelo que para atingir
a dose diária recomendada de 1.500 mg é
necessário administrar cerca de 1.000 mg.
Em mulheres mais velhas, o suplemento de
cálcio pode ter, por si só, efeitos benéficos
no osso. Também com a idade surgem alterações no metabolismo da vitamina D
devido à progressiva perda da capacidade
da pele e do rim de sintetizarem a sua forma activa. A tudo isto acresce o facto de a
absorção intestinal da vitamina D diminuir
com a idade e ainda a redução do tempo de
exposição solar e a utilização de protectores solares. É, portanto, recomendável que
as mulheres com risco de deficiência, sejam
igualmente suplementadas com vitamina
D, na dose diária de 800 UI.
Calcitonina
A calcitonina é uma hormona peptídica que
actua contrariando os efeitos osteolíticos da
hormona paratiroideia, vitamina D e outras
substâncias. Funciona também como inibidor da reabsorção óssea, reduzindo a actividade e o número de osteoclastos. Os seus
efeitos são mais marcados no osso trabecular
das vértebras onde previne a perda de massa óssea e reduz o risco de fracturas. Num
estudo clínico randomizado, em que foi administrada calcitonina, 200 UI diárias por via
intranasal durante cinco anos, verificou-se
a redução apenas de fracturas vertebrais33.
Têm-lhe sido atribuídos efeitos analgésicos
por diminuição central da sensação de dor,
devido ao aumento das endorfinas, inibição
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Os bisfosfonatos administrados via oral requerem que o estômago esteja vazio e que
a toma se faça com um copo cheio de água
pelo menos 30 minutos antes da ingestão de
alimentos.
Os efeitos adversos mais comuns com eles
relacionados são as erosões gastroesofágicas. Estão descritos raros casos de osteonecrose da mandíbula26, sobretudo em doentes oncológicos, e também existem estudos
que associam o uso de bisfosfonatos a um
aumento de risco de incidência de fibrilhação auricular27.
A eficácia destes fármacos na redução do
risco de fracturas osteoporóticas foi comprovada em múltiplos ensaios clínicos randomizados. No estudo FIT (Fracture Intervention Trial), o alendronato administrado
diariamente na dose de 5 mg nos primeiros
dois anos seguido de 10 mg durante o terceiro ano, reduziu em 50% o risco de fracturas vertebrais, do punho e da anca em comparação com o placebo28. O risedronato
reduziu, no estudo VERT (Vertebral Efficacy
with Risedronate Therapy), o risco cumulativo de novas fracturas vertebrais em 45% ao
fim de três anos, em 65% ao fim do primeiro
ano29. Num grupo de mulheres mais velhas,
o risedronato reduziu a incidência de fractura da anca em 40%; nos casos com prevalência de fracturas vertebrais, essa redução
aumentou para 60%30. A eficácia do ibandronato administrado por via oral de modo
contínuo ou intermitente foi verificada no
estudo BONE (Bonviva Osteoporosis Trial in
North America and Europe) e foi da ordem
dos 52% nas fracturas vertebrais morfométricas, ao fim de cinco anos de avaliação31.
A incidência de fracturas não-vertebrais
foi semelhante à do placebo na população
global do estudo, tendo-se verificado redução dessa incidência apenas numa análise
post hoc de um grupo de doentes de alto
risco. O zoledronato foi tratado no estudo
HORIZON (Health Outcomes and Reduced
Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly)
para uma administração endovenosa anual
Ranelato de estrôncio
O ranelato de estrôncio é um produto para
administração oral constituído por dois átomos de estrôncio e uma molécula de ácido
ranélico. O seu mecanismo de acção dissocia
as fases de formação e reabsorção óssea, via
osteoproteogina, estimulando a primeira e
inibindo a segunda. Os ensaios laboratoriais
demonstraram que o ranelato de estrôncio
melhora as propriedades biomecânicas do
osso e aumenta a sua resistência. A sua eficácia a nível de risco de fracturas foi comprovada em estudos randomizados que testaram
um grupo de mulheres pós-menopausa com
osteoporose a tomar o medicamento na
dose diária de 2 g.
O estudo SOTI34 (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) teve como principal
objectivo a avaliação da eficácia a nível de
fracturas vertebrais e o estudo TROPOS35
(Treatment of Peripheral Osteoporosis) foi direccionado para as fracturas não-vertebrais.
Após três anos de terapêutica, verificou-se
uma redução do risco de novas fracturas
vertebrais de 41% e uma redução de fractura do colo de fémur de 36%, num subgrupo
de mulheres considerado de alto risco. Uma
extensão dos estudos até cinco anos comprovou a sustentabilidade dos resultados
obtidos, com reduções de fracturas de 31 e
27%, para fracturas vertebrais e não-vertebrais respectivamente. Ambos os estudos revelaram aumentos da DMO correlacionados
com a redução do risco de fractura.
Na interpretação da densitometria em mulheres a tomar ranelato de estrôncio, importa ter presente que cerca de 50% do aumento da DMO se deve à retenção da radiação
emitida, pelo estrôncio.
A absorção do medicamento é prejudicada
pelos alimentos, especialmente leite e seus derivados, pelo que se recomenda um intervalo
de duas horas entre a toma e as refeições.
Os efeitos adversos mais comuns foram a
Menopausa
diarreia, náuseas e irritação cutânea. Por
precaução, não deve ser administrado a mulheres com antecedentes de tromboembolismo, embora não tenha sido provado que
cause alterações na coagulação.
Teriparatide
Foi demonstrado por experiências laboratoriais e estudos de investigação clínica que a
paratormona tem acções anabólicas sobre
o esqueleto. O teriparatide é um fragmento
recombinante da paratormona que aumenta a massa óssea e melhora a sua microestrutura. O seu efeito sobre a prevenção de
fracturas foi testado no FTP (Fracture Prevention Trial)36 com dosagens de 20 e 40 μg
administradas diariamente por via subcutânea. Verificou-se, ao fim de 18 meses, uma
redução do risco de fracturas vertebrais de
cerca de 70% e de fracturas não-vertebrais
de 60%. Os ensaios clínicos foram posteriormente suspensos devido à ocorrência, em
ratos, de osteossarcoma associados à administração de altas doses do medicamento.
Tal efeito nunca se verificou em seres humanos. O teriparatide é bem tolerado e estão descritas reacções adversas minor que
incluem náuseas e vómitos. As indicações
para o seu uso limitam-se a situações de osteoporose grave com alto risco de fractura
e por períodos de tempo que não devem
ultrapassar os 18 a 24 meses.
4.2. DOENÇA CARDIOVASCULAR
As doenças cardiovasculares são a principal
causa de mortalidade em ambos os sexos,
como é bem expresso no relatório da OMS
para a Europa em 2004, em que lhe são atribuídas 43 e 55% das mortes ocorridas, respectivamente nos sexos masculino e feminino. Desde 1984 que o número de mortes
por doença cardiovascular nas mulheres ultrapassa o dos homens e é cerca de 10 vezes
superior ao número de mortes causadas por
cancro da mama. Constata-se que existe um
atraso, em média de 10 anos, entre a idade a
303
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da síntese de prostaglandinas e ainda por interferência nos fluxos de cálcio.
304
reactiva pode funcionar, nesta fase, como
marcador não-específico da resposta inflamatória vascular. Os estrogénios, no início
de todo o processo, são susceptíveis de
prevenir a formação da placa de ateroma,
promover a vasodilatação e desempenhar
um papel protector a nível vascular. Mais
tarde, a vasoconstrição e os fenómenos de
trombose levam à instabilidade da placa de
ateroma. Neste processo, intervêm as enzimas metaloproteinases de matriz, produzidas pelas células inflamatórias e induzidas
pelos estrogénios, que, nesta fase, apresentam efeitos pró-trombóticos41.
A maioria das doenças cardiovasculares surge em consequência da aterosclerose e os
principais factores de risco são a hipertensão arterial, o tabagismo, a diabetes mellitus, a obesidade e as dislipidemias. Muitos
desses factores podem ser neutralizados
pelos hábitos de vida, nomeadamente pela
dieta e pelo exercício físico. As alterações
do perfil lipídico consequentes à menopausa podem ser revertidas com a estrogenioterapia42,43.
A presença da mulher nas consultas de ginecologia deve ser encarada como uma oportunidade para associar aos rastreios oncológicos dos cancros da mama e colo do útero,
a avaliação da pressão arterial e do perfil lipídico, com vista à adopção das respectivas
medidas correctivas.
Quanto à influência da TH da pós-menopausa no risco de doença cardiovascular,
nas últimas décadas, tem-se assistido a uma
mudança nas correntes de opinião e nas
recomendações emanadas de diversos organismos oficiais perante os resultados dos
estudos randomizados publicados a partir
de 1998. Com efeito, nos anos 80-90 os estudos observacionais como, por exemplo,
o NHS (Nurses’s Health Study)44 revelavam
uma redução do risco de doença coronária,
situado entre 30-50%, nas mulheres que
utilizavam TH, quer com estrogénios isolados, quer com a associação de estrogénios
e progestativos. Alguns estudos chegaram
Capítulo 18
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que se manifesta a doença coronária na mulher comparativamente ao que se passa no
homem. Depois dos 50 anos, idade em que
habitualmente ocorre a menopausa, uma
mulher tem 65% de probabilidade de vir a
desenvolver hipertensão arterial, 46% de hipóteses de vir a sofrer de doença coronária e
31% de probabilidades de morrer de doença
cardiovascular37.
Existem numerosos estudos epidemiológicos que demonstram claramente que, na
mulher, o risco de doença cardiovascular
aumenta, não só com a idade, mas também
com a menopausa37,38. Ainda recentemente foi concluído num estudo de corte, com
grandes dimensões e follow-up de longa
duração, que a ooforectomia bilateral antes
dos 45 anos de idade estava associada a aumento da mortalidade cardiovascular39.
Na verdade, os efeitos das hormonas esteróides não se limitam ao aparelho reprodutor e estendem-se a quase todos os outros
órgãos e sistemas. Assim, no que respeita
ao aparelho cardiovascular, o papel dos
estrogénios sente-se sobretudo a dois níveis: o perfil lipídico e a acção directa a nível da parede vascular. Após a menopausa,
o colesterol total aumenta cerca de 6%, o
colesterol das LDL 11% e os triglicerídeos
9%. Concomitantemente, verifica-se um
decréscimo de 6% do colesterol das HDL40.
Por outro lado, há um aumento da oxidação
da LDL, produzindo uma LDL modificada
que causa os primeiros depósitos de gordura no endotélio. Essa alteração origina
disfunção endotelial e afecta a produção de
óxido nítrico e de prostaciclinas, elementos
importantes que intervêm nos mecanismos
de vasodilatação. A proliferação e migração de células musculares lisas, também
influenciada por factores de crescimento
e citocinas, dá início à lesão aterosclerótica
formando uma placa fibrosa. Contribuem
ainda para danificar o endotélio, alterações
inflamatórias e deposição de células de monócitos circulantes, que posteriormente se
convertem em macrófagos41. A proteína C
Menopausa
Com a finalidade de conseguir explicações
para os resultados obtidos, o estudo WHI
foi alvo de várias reanálises. No que respeita à doença cardiovascular, os autores verificaram que não existia qualquer aumento
de risco associado à TH, no subgrupo de
mulheres com idades compreendidas entre
os 50-59 anos (HR (hazard ratio) – 0,70) 48,49.
Contudo, esse risco aumentava progressivamente nos subgrupos de 60-69 anos
(HR – 1,05) e 70-79 anos (HR – 1,14)48,49. Verificou-se ainda que, à data do início da terapêutica, o facto de ter decorrido um maior
número de anos a partir da menopausa estava associado à ocorrência de um aumento
de eventos cardiovasculares48,49. Com base
nestes elementos e de acordo com a fisiopatologia da doença, aventou-se a hipótese de os estrogénios poderem prevenir o
desenvolvimento da placa ateromatosa em
mulheres com menopausa recente ou pelo
contrário agravar lesões vasculares presentes em mulheres mais velhas.
À luz dos conhecimentos actuais, continua
a não ser recomendada a utilização da TH
na prevenção, primária ou secundária, da
doença cardiovascular. Admite-se porém
que existe uma «janela de oportunidade»
para o uso desta terapêutica em mulheres
com menopausa recente e idade inferior a
60 anos50, sendo provável que nestes anos
possa proteger quanto à morbilidade e
mortalidade decorrentes de doenças cardiovasculares.
5. TERAPÊUTICA HORMONAL
A TH foi, a partir dos anos 60, utilizada com
sucesso para tratar os sintomas associados
ao estado de deficiência em estrogénios,
sendo os mais representativos os vasomotores e urogenitais. Nos anos 90, a filosofia de
prescrição da TH alterou-se e, a partir de um
mero tratamento sintomático, criaram-se
grandes expectativas quanto à prevenção
de complicações tardias da menopausa que
305
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a apontar para uma protecção do cardiovascular superior nas mulheres com doença coronária já diagnosticada. No sentido
de confirmar estes resultados e justificar a
prescrição da TH na prevenção primária e
secundária da doença cardiovascular, surgiram os ensaios clínicos randomizados.
Em 1998, o HERS (The Heart and Estrogen/
progestin Replacement Study)45, estudo de
prevenção secundária, encontrou um inesperado aumento de eventos cardiovasculares no grupo da TH em comparação com o
grupo placebo. Quatro anos mais tarde, são
divulgados os primeiros resultados do WHI,
estudo que foi concebido com o objectivo
principal de avaliar o efeito da terapêutica
hormonal na prevenção primária da doença cardiovascular. Ao fim de 5,2 anos de administração da associação de estrogénios
e progestativos, o risco de eventos cardiovasculares foi de 1,29, o que em números
absolutos significa mais sete casos por cada
10.000 mulheres que durante um ano utilizaram a TH24. Posteriormente, foram conhecidos os resultados do braço do WHI referente a mulheres histerectomizadas a fazer
estrogénios isolados e, neste caso, o efeito
foi neutro, com um risco relativo (RR) de doença cardiovascular de 0,91 para o grupo
de tratamento46.
É importante salientar as discrepâncias entre
estes dois tipos de estudos47, observacionais
e randomizados, pois se atendermos as estas
diferenças, conclui-se que os resultados de
ambos não são tão díspares como à primeira vista poderia parecer. Assim, nos estudos
observacionais, as hormonas foram prescritas de forma individualizada a mulheres na
fase do climatério, a maioria apresentando
sintomatologia vasomotora, com idades
que variavam entre os 50 e 55 anos, quando
iniciaram o tratamento. Pelo contrário, nos
estudos randomizados, uma TH padrão foi
administrada a mulheres assintomáticas, na
sua maioria com idades superiores a 60 anos
e decorridos vários anos sobre a data da última menstruação.
5.1. INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES
Os benefícios da TH são os decorrentes da
acção dos estrogénios nos órgãos e sistemas
onde se faz sentir a sua privação. A decisão de
iniciar a terapêutica deve ser individualizada
e partilhada, tendo sempre em consideração
o binómio risco/benefício, não perdendo de
vista que a sua principal finalidade é tratar
os sintomas do climatério, e contribuir para
a melhoria da qualidade de vida da mulher.
Para atingir este objectivo, é recomendado
o uso da menor dose de medicamento necessária para obter os efeitos pretendidos
durante um espaço temporal limitado. No
entanto, a persistência da sintomatologia
poderá exigir o prolongamento do seu uso.
As alternativas não-hormonais preconizadas
para o tratamento dos sintomas vasomotores apresentam uma eficácia claramente inferior à da TH (Quadro 4).
Ainda que não constituam indicações específicas para iniciar ou manter um tratamento
hormonal, afigura-se como um dado adquirido que, enquanto a mulher o faz, previne
a perda de massa óssea e reduz o risco de
fracturas. Também há indícios de que o tratamento hormonal pode proporcionar à mulher protecção contra as doenças cardiovasculares, se iniciado nos primeiros anos após
a menopausa.
As contra-indicações absolutas para TH resumem-se a situações graves como cancros
hormonodependentes, doenças tromboembólicas, cardiovasculares e hepáticas. Por
seu lado, as contra-indicações relativas são
representadas por situações clínicas que requerem uma rigorosa selecção de entre as
várias opções terapêuticas e um cuidadoso
acompanhamento (Quadro 5).
Quadro 4. Terapêuticas não-hormonais dos sintomas vasomotores
306
Fármaco
Dose
Eficácia
Fluoxetina51
20 mg
m 50%
Paroxetina52
12,5 mg
25 mg
m 62%
m 65%
Venlafaxina53
37,5 mg
75 mg
150 mg
m 37%
m 61%
m 61%
Gabapentina54
900 mg
m 50%
Capítulo 18
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implicavam tratamentos de longa duração.
Com a sua crescente utilização, por parte
das mulheres, começaram a surgir estudos
científicos que permitiram alargar os conhecimentos acerca destas terapêuticas. Concomitantemente, os temas da menopausa e da
TH passaram a ser alvo de interesse da comunicação social e a Internet abriu janelas para
informação fácil, mas por vezes de qualidade
duvidosa. Os médicos e as mulheres ficaram
então expostos a opiniões completamente
diferentes sobre assuntos complexos e controversos, factos que tornaram extremamente difícil tomar decisões.
É, pois, fundamental que, com base numa
interpretação séria e actualizada de toda a
informação divulgada nos últimos anos, se
estabeleçam normas de actuação transversais e se melhore a comunicação entre os
profissionais e entre estes e as mulheres na
pós-menopausa.
Indicações
Contra-indicações
Confirmadas
Absolutas
Sintomas vasomotores
Tumores hormonodependentes
Atrofia urogenital
Doença tromboembólica
Prevenção e tratamento da osteoporose
Doença cardiovascular grave
Acidente cerebrovascular
Doença hepática grave
Porfiria
Meningioma (apenas ao progestativo)
Hemorragia uterina de causa desconhecida
Potenciais
Relativas
Prevenção da doença cardiovascular
Prolactinoma
Prevenção da doença de Alzheimer
Litíase biliar
Prevenção do cancro colorrectal
Adenoma hepático
Tromboflebite superficial
Endometriose
Mioma uterino
5.2. HORMONAS ESTERÓIDES
E REGIMES DE ADMINISTRAÇÃO
Para efectuar a TH, existem diversos tipos de
compostos que se podem subdividir em dois
grandes grupos: estrogénios e progesterona ou seus derivados sintéticos. Enquanto os
primeiros são responsáveis pela supressão
dos sintomas decorrentes da falência ovárica, os segundos apenas são importantes na
medida em que asseguram a protecção do
endométrio face à estimulação estrogénica.
Daí decorre que, salvo raríssimas excepções,
os progestativos não devem fazer parte da TH
das mulheres histerectomizadas, situação em
que está indicada a estrogenioterapia isolada.
Os estrogénios55 são fundamentalmente de
dois tipos: os naturais e os sintéticos, dos
quais o principal representante é o etinilesMenopausa
tradiol, de que não é conhecida nenhuma
utilização em TH. Dos naturais há a considerar os humanos (estradiol, estriol, estrona), os
ésteres (valerianato de estradiol) e os equinoconjugados. O 17-β estradiol é o princípio
activo natural e o valerianato de estradiol é
uma pró-hormona, que depois de hidrolisado se transforma em estradiol. Os estrogénios equinoconjugados são compostos essencialmente por estrona e equilina, embora
contenham ainda outras substâncias com
actividade estrogénica. O estriol é um metabolito com fraca afinidade para o receptor de
estrogénio e rapidamente eliminado da célula o que limita a sua actividade sistémica.
Os progestativos56,57 são moléculas que têm
a capacidade de transformar um endométrio
estimulado por estrogénios numa fase secretora; actuam por diminuição dos receptores
307
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Quadro 5. Indicações e contra-indicações da TH
308
ção via transdérmica59. Ao evitar o efeito de
primeira passagem hepática, a via transdérmica origina uma relação estrona/estradiol
mais fisiológica e apresenta menor impacto
metabólico. Por estas razões esta deverá ser
a via preferencial em situações de patologia
hepatobiliar e de hipertrigliceridemia, bem
como quando se pretende evitar as alterações no sistema de coagulação e nos mecanismos de controlo da pressão arterial ligados ao sistema renina-angiotensina.
A aplicação de estrogénios por via vaginal é
especialmente útil no tratamento da atrofia
urogenital, há, no entanto, que não menosprezar a absorção sistémica especialmente
quando se utiliza o estradiol numa vagina
com epitélio atrófico.
O dispositivo intra-uterino com libertação
de levonorgestrel tem sido utilizado de forma eficaz na protecção local do endométrio
contra a estimulação causada pela estrogenioterapia isolada, minimizando os efeitos
sistémicos dos progestativos60.
A dose convencional de administração oral
de estrogénios é de 2 mg de estradiol ou do
seu éster e de 0,625 mg para os estrogénios
conjugados equinos. Seguindo a recomendação de utilizar a menor dose possível de
estrogénios para obter os efeitos pretendidos, foram disponibilizadas as baixas dosagens, 1 mg de estradiol e 0,375 mg de estrogénios conjugados equinos, e prevê-se que
no futuro se possa caminhar em direcção às
dosagens ultrabaixas.
Na via transdérmica a dose padrão é de 50 μg
e a baixa dosagem é 25 μg de 17β estradiol.
Os regimes terapêuticos combinados variam
sobretudo devido às diferentes dosagens e
duração de administração do progestativo56,57,61. Quando o progestativo é utilizado
durante 10 a 14 dias por mês, o regime posológico é combinado sequencial, havendo
lugar a uma hemorragia de privação cíclica. Se o progestativo for administrado diariamente em conjunto com o estrogénio,
então trata-se de um esquema combinado
contínuo (Quadro 6).
Capítulo 18
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de estrogénios e da actividade mitótica celular. A maioria dos progestativos sintéticos
disponíveis para uso clínico é derivada da
progesterona natural ou da testosterona. A
progesterona natural possui uma biodisponibilidade oral fraca que aumenta quando
metabolizada em 17-β hidroxiprogesterona
ou nos derivados em 19-norprogesterona.
A testosterona e os seus análogos possuem
propriedades androgénicas e anabólicas; a
remoção dos constituintes na posição C19
da testosterona origina a 19-nortestosterona que pode ser utilizada como um progestativo. Consoante o seu perfil específico,
os progestativos interagem com outros receptores de esteróides como os de androgénios, estrogénios, mineralocorticóides e
glucocorticóides. Destas diferenças resulta
que os progestativos derivados da progesterona natural têm um perfil mais favorável
ao aparelho cardiovascular e os derivados da
testosterona têm efeitos mais marcados no
sistema esquelético.
Para além dos estrogénios e da progesterona, a testosterona e seus análogos podem
ter indicações muito específicas no decurso
de uma TH, especialmente se houver uma
predominância de sintomas relacionados
com humor depressivo e desejo sexual hipoactivo. Como estes produtos nem sempre
se encontram disponíveis em formulações
adequadas para a mulher, a solução é adaptá-los, através da redução da dose, como
por exemplo, no caso do gel para aplicação
transdérmica de testosterona58. Também é
aconselhável nestes casos monitorizar a testosterona total sérica e manter os seus níveis
entre os 20 e os 80 ng/dl.
Os medicamentos utilizados em TH podem
ser administrados por diferentes vias e segundo vários esquemas posológicos. A via
oral é a mais utilizada quer para os estrogénios quer para os progestativos. As vias percutânea e transdérmica podem ser utilizadas
para o estradiol, enquanto para os progestativos apenas os compostos derivados da
noretisterona são passíveis de administra-
Progestativo
Dose
Sequencial
Combinado contínuo
200 mg
100 mg
Dihidrogesterona
10 mg
5 mg
Medroxiprogesterona
10 mg
5 mg
Acetato noretisterona
1 mg
0,5 mg
Acetato ciproterona
1 mg
Progesterona natural
Acetato
Levonorgestrel
0,075 mg
Gestodeno
0,02 mg
Dienogeste
2,0 mg
Drospirenona
2,0 mg
Estrogénios e progestativos são susceptíveis
de causarem efeitos secundários, muitos dos
quais podem ser atribuídos apenas a um dos
tipos de hormonas em questão. Sabe-se, no
entanto, que a maior parte dos problemas
de tolerância são originados pelo progestativo e se traduzem por queixas de retenção
hídrica, deterioração do humor e mastalgia.
Relativamente aos estrogénios estão descritas reacções de hipersensibilidade mamária,
náuseas, cefaleias, cãibras musculares e edemas. Saliente-se que, na sua maioria, estas
reacções indesejáveis regridem espontaneamente com a continuação do tratamento.
Podem ainda ser adoptadas medidas simples, tais como: diminuir a dose, administrar
o medicamento ao deitar, alterar a via de administração ou o tipo de progestativo.
5.3. RISCO ONCOLÓGICO
Um dos maiores obstáculos ao uso da TH é
a preocupação tanto do médico como da
mulher de que as hormonas possam causar
Menopausa
cancro. As mulheres que se submetem à TH
não têm um risco acrescido de desenvolver
cancros em órgãos que não pertençam ao
aparelho genital. Há inclusivamente estudos que revelam uma redução da incidência
e da mortalidade do cancro colorrectal nas
mulheres que utilizam este tipo de terapêuticas24,62. Quanto aos cancros ginecológicos,
sabe-se que representam perto de metade dos cancros femininos e surgem na sua
maioria em mulheres menopáusicas.
O adenocarcinoma do endométrio é o cancro genital mais frequente, sendo, antes da
menopausa, uma doença rara; só 7,5% dos
casos são diagnosticados antes dos 50 anos.
A partir dos 40 e até aos 65 anos, a incidência aumenta rapidamente para, a partir daí,
se manter constante. Com base em estudos
experimentais e clínicos pôde concluir-se
que os estrogénios endógenos e exógenos
estão associados a um aumento do risco de
hiperplasia e cancro do endométrio. O aumento de incidência de cancro do endométrio aconteceu nos anos 70 e coincidiu com a
309
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Quadro 6. Doses de progestativos segundo o esquema de administração
310
dade, menopausa tardia, consumo de álcool,
dieta com excesso de gorduras e obesidade.
Muitos destes factores de risco sugerem uma
relação entre as hormonas esteróides ováricas e o risco de cancro da mama, já que são
situações que apresentam uma exposição
prolongada aos estrogénios. Apesar duma
experiência de mais de seis décadas com a
TH, e não obstante a falta de prova directa,
nem tudo está esclarecido sobre o papel que
este tipo de terapêutica pode desempenhar
na génese e evolução do cancro da mama.
Desde há muitos anos que os estudos observacionais apontavam para um aumento
do risco de cancro da mama associado à
utilização da TH, sobretudo em tratamentos
com duração superior a cinco anos. De todos
eles o mais representativo foi efectuado pelo
Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonais no Cancro da Mama, uma metanálise de
51 estudos, publicada em 199766. Os autores
apuraram que o risco de cancro da mama estava relacionado com a duração terapêutica
e só era significativo a partir dos cinco anos
de uso (RR 1,19). Em números absolutos, o
uso de TH levaria a um acréscimo de dois casos aos cinco anos, seis aos 10 anos e 12 aos
15 anos, em cada 1.000 mulheres que durante um ano a utilizaram. O aumento anual, de
2,3%, no risco de cancro da mama com TH
seria idêntico ao adiar um ano a data da menopausa. Não se verificaram diferenças entre os estrogénios isolados e associados ao
progestativo, nem entre os diversos regimes
terapêuticos. Após a suspensão da TH o risco
diminuiu gradualmente regressando aos valores basais passados cinco anos.
No anteriormente mencionado estudo WHI,
foi encontrado, no braço referente à associação de estrogénios e progestativos, um aumento do risco de cancro invasivo da mama
de 26% após 5,2 anos de tratamento, o que,
em números absolutos, corresponde a um
acréscimo de oito casos por 10.000 mulheres/ano a efectuar terapêutica24. Este ensaio
incluía mulheres que tinham feito TH vários
anos a seguir à menopausa previamente
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utilização de estrogénios isolados em TH63. O
RR de contrair cancro do endométrio devido
ao uso de estrogénios isolados varia de 2,8 a
8,0. Esse risco está relacionado com a duração
do tratamento, a dose utilizada e o esquema de administração. Doses mais elevadas e
tratamentos prolongados com estrogénios
isolados estão associados a um aumento do
risco de adenocarcinoma do endométrio, que
pode persistir durante 10 anos após a suspensão da terapêutica. Contudo, os cancros que
ocorrem devido aos estrogénios têm habitualmente uma maior diferenciação celular e
são diagnosticados em estádios mais precoces, verificando-se menor grau de invasão do
miométrio e consequentemente uma maior
sobrevivência aos cinco anos. Demonstrouse que, a associação de um progestativo ao
estrogénio utilizado na TH reduz o risco de
neoplasia para valores semelhantes aos encontrados na população em geral, ou mesmo,
para valores ainda mais baixos64. Quando o
progestativo é administrado ciclicamente no
intuito de prevenir o aparecimento de patologia endometrial, a duração do tratamento
é mais importante do que a dose utilizada.
Preconiza-se um período mínimo de 10 a 14
dias de progestativo por cada ciclo mensal de
TH, ao qual os autores atribuíram um RR de
cancro do endométrio de 0,964.
O cancro da mama é a neoplasia mais frequente na mulher nos países industrializados.
Aproximadamente uma em cada 12 mulheres vai ter um cancro da mama durante a sua
vida. Em 2005, nos EUA, foram diagnosticados 186.467 novos casos de cancro da mama,
a taxa de incidência foi de 117,7/100.000
mulheres por ano; morreram nesse ano
41.116 mulheres devido à doença65.
O cancro da mama difere do cancro do endométrio no que se refere à sua etiologia multifactorial e ao seu tempo de latência que se
situa na ordem dos 10 a 20 anos. Têm sido
referidos muitos factores de risco de cancro
da mama entre os quais: idade superior a 50
anos, menarca precoce, primeira gravidez a
termo depois dos 30 anos de idade, nulipari-
Menopausa
estabelecer correlação entre o uso de TH e o
risco de desenvolver cancro do ovário, porque os estudos, ainda que detalhados quanto ao tipo de estrogénios usados, associação
com progestativos e análise dos subtipos histológicos, limitam-se a um escasso número
de casos. A maioria dos estudos observacionais aponta para um aumento do risco destes tumores associados ao uso de TH, sobretudo aos estrogénios isolados, em casos de
administração prolongada70. Pelo contrário,
na maioria dos estudos caso-controlo não se
apurou aumento de risco de cancro do ovário, independentemente do tipo de terapêutica utilizado71. Até à publicação do WHI não
estava determinado o risco da associação de
estrogénios e progestativos com o cancro
do ovário. No entanto, neste estudo esse risco foi de 1,58, que correspondeu a 20 casos
diagnosticados no grupo de tratamento e 12
casos no grupo placebo72. Atendendo à raridade desta patologia, podemos concluir que
não existe prova suficiente para que estes resultados demovam do uso de TH.
6. OUTRAS TERAPÊUTICAS
COM MEDIAÇÃO HORMONAL
6.1. FITOESTROGÉNIOS
Os fitoestrogénios são componentes vegetais
estruturais e funcionalmente similares aos estrogénios ováricos e placentários e também
aos seus metabolitos activos. Estão classificados em três grandes grupos: isoflavonas, linhanos e coumestranos. Os mais conhecidos
e estudados são as isoflavonas de soja cujos
principais componentes são a genisteína e a
daidzeína. Ambos são biologicamente inactivos necessitando de serem transformados no
seu metabolito bacteriológico, o equol, pela
flora intestinal. Estes compostos actuam através de ligação aos receptores de estrogénios
α e B, com predominância dos últimos, embora a sua capacidade de ligação seja mais fraca
do que as das hormonas naturais.
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à sua inclusão nos grupos de estudo. Na
reanálise dos dados, verificou-se que o aumento de risco de cancro da mama aos 5,2
anos não se aplicava às mulheres que estavam a fazer TH pela primeira vez em toda
a sua vida, mas precisamente às que já anteriormente o tinham feito67. Com alguma
surpresa, no braço do estudo que avaliava
a terapêutica com estrogénios isolados em
mulheres histerectomizadas, verificou-se
uma redução do risco de cancro da mama
nas mulheres, menos sete casos por 10.000
mulheres tratadas por ano, o que corresponde a um RR de 0,7746. A situação de menopausa cirúrgica pode no entanto introduzir
um factor de enviesamento no estudo, dado
que a influência da ooforectomia não é possível completamente determinar. Na análise
de publicações sobre o assunto, devemos
ter em conta que os autores são unânimes
em referir que estas mulheres, a fazer TH,
realizam mais 31% de mamografias do que
os grupos sem terapêuticas e que os cancros
diagnosticados quase sempre se detectam
em fase mais precoce, com uma percentagem significativamente inferior de invasão
ganglionar68. Foi recentemente relatada a
redução da incidência de cancro da mama,
nos EUA, que segundo alguns autores é paralela à diminuição de utilização de TH pela
população feminina verificada após a publicação do WHI, facto que naturalmente leva
a que se tente estabelecer uma relação causa-efeito69. Esta situação carece, no entanto,
de uma análise mais profunda uma vez que
a incidência de cancro da mama nos EUA já
revelava uma tendência para a diminuição
antes de 2002, data da publicação do WHI,
e por outro lado o mesmo fenómeno não ter
sido verificado noutros países onde também
foram registados decréscimos significativos
de utilização de TH na pós-menopausa.
O cancro do ovário representa 4 a 5% dos
cancros da mulher, e embora corresponda a
28% de todos os cancros genitais, causa mais
mortes do que todas as outras doenças pélvicas malignas em conjunto. Tem sido difícil
6.2. MODULADORES SELECTIVOS DOS
RECEPTORES DE ESTROGÉNIOS
Os moduladores selectivos dos receptores
de estrogénios (SERMs) actuam de modo
selectivo nos receptores de estrogénios distribuídos pelos diversos tecidos, com efeitos
agonistas ou antagonistas. Na actualidade
312
o fármaco mais representativo desta família
é o raloxifeno que tem efeitos semelhantes
aos estrogénios no osso e lípidos, mas não
estimula o endométrio nem tem efeitos proliferativos na mama.
O aumento da densidade mineral óssea e a
redução de fracturas vertebrais foram descritos na publicação do estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), em
que um grupo de mulheres a tomar raloxifeno durante quatro anos foi comparado com
um grupo de placebo77. Foi verificada uma
redução de 49% no risco de fracturas vertebrais com o raloxifeno, em mulheres com osteoporose, ao passo que, no grupo em que
existiam fracturas prévias, essa redução foi
de 34%. A redução de fracturas vertebrais foi
equivalente à encontrada com a TH ou com
os bisfosfonatos apesar dos aumentos de
massa óssea terem sido inferiores, 2,6 e 2,1%
para a coluna lombar e colo do fémur, respectivamente. Não foi comprovada redução de
fracturas periféricas, quer do colo do fémur
quer do rádio distal. O efeito adverso mais
importante neste estudo foi um aumento
de risco de tromboembolismo venoso de
magnitude comparável ao que acontece
durante a terapêutica com estrogénios.
Também se registou um aumento dos afrontamentos sem significado estatístico relativamente ao grupo de placebo e que não
motivou abandonos da terapêutica.
O raloxifeno demonstrou ainda reduzir o risco de cancro da mama. Segundo o estudo
MORE, ao fim de quatro anos, houve uma
redução de 72% na incidência de cancro da
mama invasivo, e de 84% na incidência dos
tumores com receptores de estrogénio positivos77. Quando comparado com o tamoxifeno na prevenção do cancro da mama invasivo em mulheres de risco, o raloxifeno revelou
eficácia idêntica à daquele fármaco78.
Apesar do impacto positivo nos lípidos com
redução das LDL, aumento das HDL, o estudo RUTH (Raloxifene Use for The Heart) não
conseguiu demonstrar benefícios na redução do risco de doença cardiovascular79.
Capítulo 18
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A sua utilização expandiu-se, nos últimos anos,
no mundo ocidental onde são habitualmente
prescritos para o tratamento dos sintomas vasomotores73. Os estudos que defendem a sua
aplicação clínica não são consistentes, por
um lado, porque as casuísticas não são representativas e, por outro, têm curta duração. Na
sua maioria, aqueles estudos revelaram uma
diminuição da sintomatologia vasomotora
que estatisticamente não é significativa relativamente ao placebo (45 versus 30%).
Embora alguns dados sugiram que as isoflavonas possam ter um efeito benéfico a nível da
perda de massa óssea, escasseiam os estudos
nos seres humanos e os que existem, mais
uma vez têm por base números pouco significativos e períodos de avaliação insuficiente74.
Contrariamente ao que acontece com os alimentos ricos em soja, não foi demonstrada
redução nos níveis séricos de colesterol com
a utilização de isoflavonas75. Alguns suplementos de fitoestrogénios são susceptíveis
de causar aumento das HDL-C (high density
lipoprotein cholesterol) e da distensibilidade
arterial. Assim, não existe base científica que
suporte a utilização dos fitoestrogénios na
prevenção de doença cardiovascular.
Também não há provas de que as isoflavonas
confiram algum grau de protecção contra o
cancro da mama. Estudos observacionais
realizados em mulheres orientais mostram
que, para a baixa prevalência da doença naquelas regiões, é necessária a exposição prépubertal à soja e respectivos componentes76.
Também não há estudos que garantam a segurança da sua utilização nas mulheres operadas a cancro da mama ou outros tumores
hormonodependentes.
6.3. TIBOLONA
A tibolona é uma molécula semi-sintética
de estrutura química relacionada com os
progestativos noresteróides cuja actividade
depende dos seus metabolitos (3 α-OH, 3
β-OH, Δ-4 isómero) e da respectiva ligação
aos receptores de estrogénios, progesterona
e testosterona. A tibolona tem efeitos semelhantes aos dos estrogénios relativamente
aos afrontamentos e à atrofia vaginal. Tem
ainda a vantagem de melhorar a libido e outros aspectos da resposta sexual.
Relativamente à prevenção da perda de massa óssea os seus efeitos são semelhantes aos
dos estrogénios, conseguindo obter ganhos
significativos de massa óssea tanto na coluna
vertebral como no colo do fémur, tendo sido
já comprovados efeitos de redução no risco
de fracturas vertebrais e não-vertebrais80. As
suas acções no aparelho cardiovascular são
neutras no que concerne à doença coronária e
tromboembólica, contudo foi descrito um aumento do risco de acidente cerebrovascular80.
O endométrio não é estimulado pela tibolona81, embora já tenham sido publicados
estudos sobre casos de patologia maligna
em mulheres a fazer esta terapêutica82, pelo
que se aconselha a investigação sempre
que se registe a ocorrência de metrorragias
persistentes.
Na mama, os efeitos da tibolona são complexos e envolvem enzimas com interferência no metabolismo local dos estrogénios,
predominando a inibição da sulfatase e a
diminuição das concentrações mamárias de
estradiol. Com base nestes conhecimentos,
a tibolona foi a opção terapêutica preferencial em mulheres com patologia mamária ou
com alto risco para cancro da mama. Os resultados do Million Women Study83 provocaMenopausa
ram dúvidas quanto à neutralidade da tibolona em relação ao risco de cancro da mama.
Os resultados publicados recentemente de
um estudo de não-inferioridade em que a
tibolona foi utilizada durante 3,1 anos em
doentes tratadas por cancro da mama demonstraram um aumento de 40% do risco
de recorrência da doença, em comparação
com as doentes que receberam placebo84.
7. CONCLUSÃO
A compreensão da menopausa e da sua
orientação passa não só pela competência
do médico, mas também pela dedicação de
todos os outros profissionais com responsabilidades na área da saúde da mulher. O
envolvimento da mulher num modelo preventivo em que sejam identificados factores
de risco susceptíveis de ser contornados por
hábitos de vida saudáveis pode contribuir
positivamente para melhorar a qualidade de
vida após a menopausa. A todas as mulheres
deve ser aconselhada uma dieta que mantenha o balanço calórico e pobre em gorduras;
adequado consumo de cálcio e vitamina D;
actividade física regular; não fumar e não ingerir bebidas alcoólicas em excesso. A decisão de realizar ou não TH deve ser individual,
de acordo com as recomendações vigentes
e periodicamente reavaliada.
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313
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Actualmente são objecto de investigação novas moléculas de SERM, de actividade mais
selectiva, e que, no futuro, poderão trazer
novas avaliações no binómio risco/benefício
do tratamento da mulher pós-menopausa.
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