Oftalmologia - Vol. 33: pp. 51- 56
Paramiloidose Ocular
após Transplante Hepático
Eliana Neto 1, Ana Ferreira 1, Leonor Almeida 2, Filomena Pinto2, M. Monteiro Grillo 3
1 – Interna do Internato Complementar de Oftalmologia
2 – Assistente Hospitalar Graduada de Oftalmologia do HSM
3 – Director do Serviço de Oftalmologia do HSM
Clínica Universitária de Oftalmologia – Hospital de Santa Maria;
Centro de Estudo das Ciências da Visão – Faculdade de Medicina de Lisboa
[email protected]
RESUMO
Objectivo: A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) é uma patologia hereditária
multissistémica caracterizada pela deposição extracelular de material amilóide. A proteína
anómala é produzida predominantemente no fígado, pelo que o transplante hepático é
considerado uma terapêutica eficaz como forma de bloquear a progressão da doença.
São apresentados 2 casos clínicos de PAF tipo I após transplante hepático, em que
manifestações oftalmológicas de novo e/ou a sua progressão, revelam a produção ocular da
proteína amilóide. Material e Métodos: Caso 1: Mulher, 40 anos, diagnóstico há 8 anos
e transplante hepático há 3 anos. Caso 2: Mulher, 55 anos, diagnóstico há 18 anos e
transplante hepático há 11 anos. Realizou-se exame oftalmológico completo incluindo
gonioscopia, retinografia, ecografia e ultrabiomicroscopia (UBM). Os achados clínicos
foram comparados com os achados de observações anteriores. Resultados: Identificou-se
a presença de material anómalo traduzido por queratoconjuntivite sicca, depósitos na
face anterior do cristalino e bordo pupilar, irregularidade do bordo pupilar, anisocória,
opacidades vítreas e anomalias dos vasos retinianos e conjuntivais. Em ambos os doentes
foram identificadas manifestações de novo ou verificada a sua progressão, após transplante
hepático. Conclusão: A produção ocular de proteína amilóide é autónoma da sua síntese
a nível hepático e condiciona depósitos em vários tecidos oculares. A evolução das
manifestações oftalmológicas de PAF é independente da evolução e duração do quadro
sistémico e da realização de transplante hepático. A vigilância oftalmológica dos doentes
com PAF torna-se fundamental a par da vigilância sistémica, mesmo após transplante
hepático.
ABSTRACT
Introduction: Familial Amyloidotic Polyneuropathy (FAP) is an hereditary, multissistemic
disorder, characterized by extracellular deposition of amyloid material. The abnormal
protein is produced mainly in the liver, explaining why liver transplantation is considered
an effective treatment used to block the disease progression. 2 cases of FAP type 1 are
presented, both after liver transplantation. New and/or progressive ophthalmologic
manifestations reveal ocular production of amyloid protein. Material and Methods:
Case 1: woman, 40 years old, 8 years after diagnosis and 3 years after liver transplantation.
VOL. 33, JANEIRO - MARÇO, 2009
51
Eliana Neto, Ana Ferreira, Leonor Almeida, Filomena Pinto, M. Monteiro Grillo
Case 2: woman, 55 years, 18 years after diagnosis and 11 years after liver transplantation.
A complete ophthalmologic evaluation was performed, including gonioscopy,
retinography, ecography and ultrabiomicroscopy (UBM). Clinical findings were compared
with previous observations. Results: The presence of abnormal material was revealed
by keratoconjunctivitis sicca, deposits in the anterior lens surface and pupillary border,
irregularities of pupillary border, anisocoria, vitreous opacities and retinal/conjunctival
vessel abnormalities. In both patients new manifestations and/or their progression were
identified, after liver transplantation. Conclusion: The ocular production of amyloid
protein occurs independently of liver synthesis, conditioning deposits in several ocular
tissues. The evolution of FAP´s ophthalmologic manifestations is independent of systemic
disease and liver transplantation. Ophthalmologic follow-up of patients with FAP is
mandatory as well as systemic follow-up, even after liver transplantation.
Palavras Chave: Amilóide; PAF; Polineuropatia; Transplante Hepático.
Key Words: Amyloid; FAP; Polyneuropathy; Liver Transplantation.
Introdução
O
termo amiloidose refere-se a um vasto
grupo de patologias definido pela presença de depósitos de proteína insolúvel (fibrilhas) nos tecidos. A sua classificação é feita
consoante os sinais clínicos e o tipo bioquímico
da proteína amilóide envolvida.
As Polineuropatias Amiloidóticas Familiares
(PAF) estão englobadas nas Amiloidoses Hereditárias. Dentro destas, a PAF tipo I, de Andrade
ou tipo Português, é a forma mais frequente e
severa. Apresenta transmissão autossómica
dominante, sendo resultante de uma mutação
(Val30Met) no gene da transtirretina (TTR),
localizado no cromossoma 18 6.
Clinicamente tem envolvimento multissistémico, cursando com alterações sensitivas, motoras e autonómicas, que afectam inicialmente o
sistema nervoso periférico e evoluem de forma
crónica e progressiva. A nível ocular estão
descritas manifestações como anomalias dos
vasos conjuntivais, queratoconjuntivite sicca,
alterações pupilares, opacidades vítreas e
glaucoma 7.
A proteína anómala é produzida predominantemente no fígado, motivo pelo qual o transplante
hepático é considerado a terapêutica de eleição 1. Brevemente, após a sua realização, está
provado que os níveis serológicos da proteína
52
mutada descem para menos de 1% dos níveis
pré-transplante 8. Dependendo da duração da
doença sintomática antes do transplante, é
verificada melhoria ou pelo menos estabilização
da sintomatologia, sendo possível, em alguns
casos, demonstrar objectivamente regressão das
lesões.
Sabe-se no entanto que a proteína amilóide
também é produzida, se bem que em menor
quantidade, nos plexos coroideus e tecidos
oculares 3.
No presente estudo os autores pretendem
avaliar a produção ocular da proteína amilóide
pela identificação de manifestações oftalmológicas de novo e/ou a sua progressão, após transplante hepático.
Material e Métodos
Foi feito o estudo de 2 doentes (4 olhos), com
diagnóstico clínico e genético de PAF tipo I
(mutação TTR Val30Met), já submetidos a transplante hepático.
Caso 1:
Doente do sexo feminino, de 40 anos,
caucasiana, com diagnóstico clínico e genético
de PAF I conhecido há 8 anos. Submetido a
transplante hepático 5 anos após o diagnóstico.
OFTALMOLOGIA
Paramiloidose Ocular após Transplante Hepático
Aquando do presente estudo, apresentava polineuropatia periférica com alteração da sensibilidade e grave atrofia muscular dos membros
inferiores e em menor grau nos membros superiores, além de disfunção gastrointestinal e perda
ponderal. O doente foi observado na consulta
de Oftalmologia no ano anterior à realização
de transplante hepático, tendo-se identificado
como manifestações oftalmológicas da doença,
queratoconjuntivite sicca e anisocória.
Caso 2:
Doente do sexo feminino, de 55 anos, caucasiana, com diagnóstico clínico e genético de
PAF I conhecido há 18 anos. O transplante hepático foi realizado 7 anos após o diagnóstico.
Aquando do presente estudo apresentava alteração da sensibilidade periférica e discreta atrofia muscular dos membros inferiores. O doente
foi observado na consulta de Oftalmologia
6 anos após transplante, não apresentando alterações no exame oftalmológico. À data deste
estudo (11 anos após transplante), o doente
referia miodesópsias e diminuição da acuidade
visual à esquerda, com um ano de evolução.
Foi realizada avaliação oftalmológica completa dos doentes, incluindo gonioscopia.
Efectuou-se retinografia, ecografia e ultrabiomicroscopia, para pesquisa de fibrilhas na córnea,
câmara anterior, íris, ângulo, superfície anterior
do cristalino, vítreo e retina. Os achados clínicos foram comparados com os achados das
observações anteriores.
conjuntiva, evidenciadas pelos corantes fluoresceína sódica e Rosa de Bengala, com maior
gravidade à esquerda. O teste de Schirmer I,
tendo sido subnormal, foi sugestivo de se tratar
de queratoconjuntivite sicca. Identificaram-se
depósitos de material fibrilhar na face anterior
do cristalino (Fig. 1) e bordo pupilar, além de
rectificação do bordo pupilar temporal superior
em OE (Fig. 2). Não foram observadas fibrilhas
na avaliação do ângulo por gonioscopia. A fundoscopia não revelou opacidades vítreas, sendo
o aspecto do disco óptico, mácula e arcadas vasculares considerado normal em ambos os olhos.
O estudo ecográfico realizado com sonda
de 20 MHz revelou a manutenção da normal
ecoestrutura do globo ocular, não se identifi-
Fig. 1 – Deposição de material amilóide na face anterior
do cristalino.
Resultados
Em ambos os doentes foram identificadas
manifestações oftalmológicas de PAF.
O doente do caso 1 apresentava anisocória,
com reflexos pupilares mantidos mas lentificados à esquerda. A acuidade visual não corrigida
era de 1.0 ODE e a tensão ocular era de 12 mm
Hg bilateralmente, medida por tonometria de
aplanação de Goldman. Na biomicroscopia
observaram-se lesões epiteliais da córnea e
VOL. 33, JANEIRO - MARÇO, 2009
Fig. 2 – Rectificação do bordo pupilar, temporal superior.
53
Eliana Neto, Ana Ferreira, Leonor Almeida, Filomena Pinto, M. Monteiro Grillo
cando material ecogénico na cavidade vítrea. No
estudo ultrabiomicroscópico da câmara anterior,
efectuado com sonda de 50 MHz, não foram
observados depósitos no ângulo irido-corneano.
No caso 2, o exame oftalmológico revelou
acuidade visual corrigida mantida em OD (1.0)
mas reduzida em OE (0.7). A tensão ocular
medida por tonometria de aplanação de Goldman
foi de 16 mmHg no OD e de 18 mmHg no OE.
Na biomicroscopia identificaram-se depósitos de
material amilóide na face anterior do cristalino
e no bordo pupilar, além da irregularidade do
mesmo (Fig. 3). Pela gonioscopia não foi identificada a presença de fibrilhas no ângulo.
o diagnóstico) relativamente ao segundo caso
(17 anos após o diagnóstico). No caso 1, apesar
do tempo de evolução do quadro sistémico
(8 anos) ser inferior ao do caso 2 (18 anos), apresenta maior gravidade clínica.
Fig. 4 – Fundo ocular à esquerda.
Fig. 3 – Depósito de material amilóide e irregularidade do
bordo pupilar.
A observação do fundo ocular, apesar de
dificultada pela presença de opacidades vítreas
(mais evidentes à esquerda), revelou disco óptico
e área macular de aspecto normal, bilateralmente
(Fig. 4). As arcadas vasculares temporal superior
e inferior apresentaram-se rectificadas.
No estudo ecográfico realizado com sonda
de 20 MHz foi possível identificar a presença
de material fibrilhar hiperecogénico na cavidade
vítrea, mais exuberante no olho esquerdo (Fig. 5).
No estudo ultrabiomicroscópico da câmara anterior, efectuado com sonda de 50 MHz, observaram-se depósitos na superfície da íris, ao
contrário do ângulo irido-corneano que se apresentou livre.
As manifestações oftalmológicas ocorreram
mais precocemente no primeiro caso (4 anos após
54
Fig. 5 – Opacidades vítreas evidenciadas no exame ecográfico do olho esquerdo.
Discussão
O transplante hepático, ao aumentar a sobrevida dos doentes com PAF, permite a identificação
de manifestações oftalmológicas que surgem de
novo, assim como a constatação da progressão
de manifestações já observadas no período pré-transplante.
OFTALMOLOGIA
Paramiloidose Ocular após Transplante Hepático
Existem na literatura várias referências ao
estudo oftalmológico de doentes com PAF, na fase
pós-transplante. São exemplo, casos descritos
por Ando et al.1, em que novas manifestações
oftalmológicas surgiram após transplante hepático, assim como depósitos de material amilóide
nas leptomeninges e níveis aumentados de
proteína mutada no líquido céfalo-raquidiano
(LCR). Outros autores descreveram o caso de um
doente submetido a vitrectomia por opacidades
vítreas que surgiram após transplante hepático,
condicionando deterioração progressiva da acuidade visual. Pela análise laboratorial, foi identificada no material vítreo a presença de fibrilhas
amilóides 2.
Foi ainda observado por Haraoka et al que
os níveis de TTR (forma normal e mutada) no
humor aquoso de doentes com PAF submetidos a
transplante hepático, são equivalentes aos encontrados em doentes não transplantados 9.
Adicionalmente, sabendo-se que a TTR não
atravessa em quantidade significativa a barreira
hemato-encefálica, uma fonte de produção local
deverá existir de forma a justificar as manifestações oftalmológicas e o alto nível de proteína
mutada no LCR 6. Vários estudos foram feitos
para demonstrar a sua produção a nível dos
tecidos oculares e dos plexos coroideus. Por
hibridação in situ e polymerase chain reaction,
foi identificada a expressão de mRNA da TTR
não só no epitélio pigmentar da retina como
também no epitélio pigmentar ciliar 4.
No que se refere aos doentes em estudo, no
caso 1 procedeu-se à comparação da avaliação
oftalmológica do doente feita à data deste estudo
e um ano pré-transplante. Os autores verificaram
que as manifestações clínicas inicialmente identificadas apresentaram um carácter evolutivo,
com agravamento da queratoconjuntivite sicca
e manutenção da anisocória. Verificou-se ainda
como manifestações oftalmológicas de novo
(pós-transplante), a deposição de material fibrilhar na face anterior do cristalino e na bordo
pupilar, com rectificação do bordo pupilar temporal superior do OE.
No caso 2 as manifestações oftalmológicas
identificadas pelos autores (deposição de material amilóide na face anterior do cristalino e
VOL. 33, JANEIRO - MARÇO, 2009
bordo pupilar, irregularidade do bordo pupilar),
não foram verificadas na sua última observação
oftalmológica (6 anos após transplante). Constatou-se também que os sintomas de miodesópsias
e diminuição da acuidade visual, ambos com um
ano de evolução, se deviam à presença bilateral
de opacidades vítreas, mais densas em OE.
No presente estudo, ao serem identificadas
manifestações oftalmológicas de novo (Tabela 1)
e/ou verificada a sua progressão, foi corroborada
a hipótese de que a síntese in situ da proteína
mutada permanece activa, não sendo prevenida
pelo transplante hepático.
Tabela 1 – Manifestações oftalmológicas de novo e/ou
com progressão após transplante hepático.
Manifestações Oftamológicas «de novo»
Caso 1
• Depósito amilóide na face anterior do cristalino
e margem pupilar
• Rectificação do bordo pupilar
Caso 2
• Depósito amilóide na face anterior do cristalino
e margem pupilar
• Irregularidade do bordo pupilar
• Opacidades vítreas
Manifestações Oftamológicas com progressão
após Transplante Hepático
Caso 1
• Queratoconjuntivite sicca
• Anisocória
Desta forma, parece evidente que os doentes
com PAF deverão permanecer sob vigilância
oftalmológica, independentemente da evolução
sistémica da doença e da realização de transplante
hepático.
No seu seguimento é de considerar que determinadas manifestações clínicas poderão ter um
valor preditivo da evolução da doença ocular.
É o caso da deposição de material amilóide
no bordo pupilar, presente em ambos os casos
apresentados, considerada por Kimura et al. um
achado preditivo da evolução para glaucoma,
num período aproximado de 2.55 +/- 1.43 anos10.
55
Eliana Neto, Ana Ferreira, Leonor Almeida, Filomena Pinto, M. Monteiro Grillo
Conclusão
A produção ocular da proteína amilóide é
autónoma da sua síntese a nível hepático, mantendo-se após transplante hepático.
Condiciona depósitos em vários tecidos oculares, sendo responsável por um vasto leque de
manifestações tais como glaucoma, queratoconjuntivite sicca, deposição de material fibrilhar
no bordo pupilar, face anterior do cristalino e
vítreo.
A evolução das manifestações oftalmológicas
de PAF é independente da evolução e duração
do quadro sistémico e realização de transplante
hepático.
A vigilância oftalmológica dos doentes com
PAF torna-se fundamental a par da vigilância
sistémica, mesmo após transplante hepático.
15. PLANTÉ-BORDENEUVE V.: The diagnosis and management of familial amyloid polyneuropathy. Rev Neurologie (Paris). 2006; 162 (11): p 1138-46
16. HOU X, AGUILAR MI, SMALL D.: Transthyretin and
familial amyloidotic polyneuropathy. FEBS Journal,
2004 Apr, 274 (7): p1637-1650
17. ANDO E, ANDO Y, OKAMURA R, UCHINO M, ANDO M,
NEGI A.: Ocular manifestations of familial amyloidotic
polyneuropathy type 1: long-term follow up. Br J Ophthalmol. 1997 Apr 81 (4): p 295-8
18. ANDO E, ANDO Y, HARAOKA K.: Ocular Amyloid Involvement alter Liver Transplantation for Polyneuropathy. Annals of Internal Medicine 2001 Nov, 135 (10):
p 931-2
19. HARAOKA K, ANDO Y, ANDO E, SUN X, NAKAMURA
M, TERAZAKI H, MISUMI S, TANOUE Y, TAJIRI T, SHOJI
S, ISHIZAKI T, OKABE H, TANIHARA H.: Presence of
variant transthyretin in aqueous humor of a patient
with familial amyloidotic polyneuropathy after liver
transplantation. Amyloid. 2002 Dec; 9(4): p 247-51
10. KIMURA A, ANDO E, FUKUSHIMA M, KOGA T, HIRATA A,
ARIMURA K, ANDO Y, NEGI A, TANIHARA H.: Secondary
glaucoma in patients with familial amyloidotic polyneuropathy. Arch Ophthalmol. 2003 Mar;121(3): p 351-6
Agradecimentos
Dr.ª Helena Filipe (IOGP) pela colaboração
e realização de ultrabiomicroscopia dos doentes
em estudo.
Bibliografia
1. ANDO Y, TERAZAKI H, NAKAMURA M, ANDO E, HARAOKA
K, YAMASHITA T, UEDA M, OKABE H, SASAKI Y, TANIHARA
H, UCHINO M, INOMATA Y.: A different amyloid formation mechanism: de novo oculoleptomeningeal amyloid
deposits after liver transplantation. Transplantation. 2004
Feb 15; 77 (3): p 345-9
2. MUNAR-QUÉS M. SALVA-LADARIA L. MULET-PERERA
P, SOLÉ M, LÓPEZ-ANDREU FR, SARAIVA MJ.: Vitreous
amyloidosis after liver transplantation in patients with
familial amyloid polyneuropathy: ocular synthesis of
mutant transthyretin. Amyloid.2000 Dec; 7(4): p 266-9
3. HARAOKA K, ANDO Y, ANDO E, SANDGREN O, HIRATA
A, NAKAMURA M, TERAZAKI H, TAJIRI T, TANOUE Y,
SUN X, OKABE H, TANIHARA H.: Amyloid deposition
in ocular tissues of patients with familial amyloidotic
pyneuropathy (FAP). Amyloid 2002; 9(3): p183-9
4. KAWAJI T, ANDO Y, ANDO E, HIRATA A, NAKAMURA M,
YAMAMOTO K, TAKANO A, INOMATA Y, TANIHARA H.:
Transthyretin synthesis in rabbit ciliary pigment epithelium. Exp Eye res. 2005; 81(3): p 306-12
56
OFTALMOLOGIA