FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
APLICADA
Otoni Moreira Gomes
Coordenador e Orientador de Pós-Graduação Estrito Senso em
Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE-MEC 576/91 )
Diretor Científico da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis
ServCor
Prof. Titular / Cirurgia Cardiovascular - Departamento de Cirurgia da FM.
UFMG
Presidente do Dpto. de Cardiologia da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Cardiovascular
Presidente do Departamento de Pesquisas Experimentais da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (DEPEX - SBCCV)
Presidente do Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia
Experimental da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DFCVR-CEX-SBC)
Executive Director of the International Academy of Cardiovascular
Sciences
( South American Session )
VERDADE É JESUS - São João 14.6
JESUS ES LA VERDAD - San Juan 14.6
TRUTH IS JESUS - St. Jonh 14.6
FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
APLICADA
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VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
Editora Coração Ltda.
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Elton Silva Gomes
Todos os direitos reservados
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Gomes, Otoni Moreira.
Fisiologia cardiovascular aplicada��
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Moreira Gomes. – Belo�����������
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EDICOR, ������
2005.
606 p. : il. ; 29 cm .
ISBN 85-99179-07-1
1. Fisiologia. 2. Cardiologia. 3. Cirurgia����������������
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cardiovascular.
I. Título��
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CDD: 612
Impresso no Brasil
Dedicatória
Com amor,
para minha esposa
Maria Aparecida
e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton,
equipe inabalável, minha estrada e meu
porto.
Com amor para Michelle, Marcella, Joana,
Henrique e Fernando, luzes em nossas vidas e
futuro de nossos sonhos e ideais.
Na certeza de que todo Amor vem de Jesus.
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Agradecimentos
Especiais
Aos autores e colaboradores, cuja competência, amizade e
confiança incondicional definem o valor e realizam o pioneirismo
desta Edição.
À preciosa equipe de Editoração da Fundação Cardiovascular São
Francisco de Assis, Sr. Elton Silva Gomes, Sra. Maristela de Cássia
Santos Xavier,
Sr.. Fábio Costa e Sr. Odélcio Júnior Rogério M. Júnior pela
competência e dedicação inestimáveis, tornando possível também
esta realização.
À Dra. Elaine Maria Gomes de Albuquerque (OAB), Diretora Presidente da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis
/ ServCor, pela competência, dedicação e enlevo que agregam,
motivam e viabilizam o trabalho constante e a diferenciação da
qualidade na assistência, ensino e pesquisa.
Reconhecimento/Reconocimiento/ Tribute
Professor Mundial de Ciências Cardiovasculares
Professor de Ciências Cardiovasculares en el mundo
Professor of Cardiovascular Sciences all over the World
NARANJAN S. DHALLA
PhD, MD (Hon), DSc (Hon),
Distinguished Professor and Director
Institute of Cardiovascular Sciences
St. Boniface General Hospital Research Centre
Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada
Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
COLABORADORES
Alberto J. Crottogini
Universidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de
Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y Bioquímicas. CONICET: Investigador
Clínico Categoría Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5.
Alfredo Inácio Fiorelli
Professor Colaborador e Doutor de Cirurgia Cardiopulmonar da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo
Coordenador da Equipe de Transplante Cardíaco e Diretor da Unidade de
Perfusão e Assistência
Cardiorrespiratória do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Alicia Mattiazzi
Centro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horácio Cingolari,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Director del Nacional de La
Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Amanda de Paula Freitas Cardoso
Médica Formada pela Faculdade de Medicina de Teresópolis
Andrzej Loesch
Department of Anatomy and Developmental Biology, University College
London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Investigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad
de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900,
Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Cristina Kallás Hueb
Chefe do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital Geral de
Guarulhos – SP
Doutora em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo
Daniel Bia Santana
Asistente del Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad
de la República. Montevideo. Uruguay.
Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermería. Universidad
de la República. Montevideo. Uruguay.
Domingos S. R Souza
Department of Cardiothoracic Surgery3, Örebro University Hospital, S7-701
85 Örebro, Sweden.
Edmundo I. Cabrera Fischer
Médico Doctor en Medicina. Investigador del Conicet. Universidad
Favaloro
Eduardo R. Migliaro
Prof. Titular y Director del Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina-Montevideo URUGUAY
Ernesto Misael Cintra Osterne
Médico Formado pela Faculdade de Medicina de Teresópolis
Eros Silva Gomes
Diretor Clínico do Serviço do Coração - ServCor
Especialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva AMIB
Evandro César Vidal Osterne
Mestre e Doutor em Cardiologia pela FCSFA. Professor do Curso de Medicina
da Universidade Católica de Brasília. Responsável Técnico pelo Instituto de
Coração de Taguatinga-DF, Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital
Brasília, Chefe do Setor de Hemodinâmica do Hospital de Base de Brasília
Gustavo L. Vera Janavel
Investigador, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y
Bioquímicas - Universidad Favaloro, Argentina
Ivan Berkowitz
MBA Harvard - Director of Development, International Academy of
Cardiovascular Sciences
Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre
José Ildevaldo de Carvalho
Mestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de
Assis / Servcor
Julieta Palomeque
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
Assistente do Departamento de Fisiologia - Prof. Osvaldo Sampaio NettoUniversidade Católica - DF
Leticia Vittone
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Luiz Ricardo Goulart
PHD em Genética e docente do Instituto de Genética e Bioquímica da Universidade
Federal de Uberlândia – MG
Marcílio Faraj
Mestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de
Assis / ServCor
Prof. Adjunto de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Barbacena
da FUNJOB
Coordenador e Preceptor da Residência Médica de Clínica Médica da Santa
Casa de Misericórdia de Barbacena -MG
Marta Del Riego Cuesta
Médica Veterinária - Pós-Grad.Latu Sensu Clínica Médica de Pequenos
Animais - PUC Minas
Martín Donato
Becaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Martin G. Vila Petroff
Centro de Investigaciones Cardiovasc., Fac. Ciencias Méd., Univ. Nac. La
Plata, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Mauro Ricardo Nunes Pontes
Cardiologista - Instituto de Cardiologia - IC/FUC - RS
Mestre em Fisiologia - Laboratório de Fisiologia Cardiovascular - ICBS/
UFRGS
Médico Assistente da Clínica de Insuficiência Cardíaca - Complexo Hospitalar
ULBRA/RS
Supervisor do Programa de Residência em Clínica Médica - Universidade
Luterana do Brasil - ULBRA/RS
10
Melissa R. Dent
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Messias Antônio Araújo
Doutor em Genética e docente do departamento de Clínica Médica da Universidade
Federal de Uberlândia – MG
Michael R Dashwood
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
Noeme Maria A.C.Osterne
Médica Residente do Hospital das Forças Armadas de Brasíliia
Osvaldo Sampaio Netto
Prof. Titular e Coordenador do Departamento de Fisiologia da Pontifícia
Universidade Católica do Distrito Federal
Otoni Moreira Gomes
Orientador de Pós-Graduação Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (Parecer CFE/MEC 576/91) - Fundação Cardiovascular São
Francisco de Assis / ServCor
Professor Titular do Departamento de Cirurgia da FMUFMG
Paola Contreras
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY
Patricia Cabeza Meckert
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro
Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia de Buenos Aires2,
Argentina
Patrícia de Moura Silva
Fisioterapeuta – Bacharel em Fisioterapia pela FCMMG.
Especialista em fisioterapia respiratória pela UFMG
Paulo Antônio Marra Mota
Médico Cardiologista Intervencionista do Hospital de Base, Instituto do
Coração de Taguatinga, Hospital Santa Lúcia e Centro de Tratamento
Cardiovascular do Hospital de Brasília
Radhi Anand
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
11
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Rafael Diniz Abrantes
Membro do Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (GEPESC – FCSFA/ServCor). Ac. da Faculdade de Ciências
Médicas de Minas Gerais
Ricardo L. Armentano
Prof. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina
Ricardo J. Gelpi
Prof. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la
Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana
de la Academia Internacional de Ciências Cardiovasculares, Investigador del
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET)
Rubén P. Laguens
Prof. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patológica Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro
Rolando A. Agramont
Médico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC
Sandra J. Pereira
Especialista em Cardiologia Pediátrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Pediátrica do
Hospital dos Servidores do Estado.
Thomas Edson Cintra Osterne
Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília
Ubirajara Fernandes Valladares
Médico Clínico - Mestrando de Medicina pela F.C.S.F.A. – ServCor.
Verónica D´Annunzio
Becaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Victor Murad
Prof. Titular de Cardiologia da EMESCAN
12
Conteúdo
1- 2- 3- A EVOLUÇÃO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17
Otoni M Gomes
ANATOMIA TORÁCICA E CARDIOVASCULAR..............................37
Otoni Moreira Gomes
PRINCÍPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES
ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS......................................................57
Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta
4- FISIOLOGIA CARDÍACA FUNDAMENTAL.....................................90
Otoni Moreira Gomes, Rafael Diniz Abrantes
5- CICLO CARDÍACO............................................................................119
6- Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
FISIOGIA APLICADA DOS MÚSCULOS PAPILARES..................125
Otoni Moreira Gomes
7- PULSO ARTERIAL............................................................................132
Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne
8- PULSO VENOSO
.....................................................................147
Evandro César Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
9- FLUXO CORONÁRIO.......................................................................157
Paulo Antônio Marra Mota
10- FENÔMENO DE DERIVAÇÃO FLUXO VENOSO
CORONARIANO .............................................................................168
Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj, Alfredo Inácio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
13
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
11- FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAÇÃO
MATERNO FETAL..............................................................................178
Sandra J. Pereira
12- FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ.........................192
Cristina Kallás
13- SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA..................199
Marcílio Faraj
14- Fisiologia Básica da Membrana Mitocondrial...........220
Ubirajara Fernandes Valladares
RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO...................................................230
Alicia Mattiazzi, Cecilia Mundiña-Weilenmann, Leticia Vittone
15- FISIOLOGÍA APLICADA DE LOS TÚBULOS EN T Y DEL
16- Canais de Cálcio: Ultra-estrutura, Fisiologia e
Farmacologia Aplicada..........................................................250
Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima
Coutinho
17- Metabolismo do cálcio e doença da discinesia
miocárdica de estresse..........................................................261
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont
18- FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE........................................276
José Ildevaldo de Carvalho
19- Replicación de los miocitos en el corazon adulto
normal y patológico..............................................................283
Rubén P. Laguens, Patricia Cabeza Meckert
20- Metabolismo Miocárdico Diastólico:
o fator Endotelial e o paradoxo do
atp na parada cardíaca..........................................................292
14
Otoni Moreira Gomes
21- BASES FISIOLÓGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA
FRECUENCIA CARDÍACA...............................................................304
Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras
22- ADAPTAÇÕES
FISIOLÓGICAS CARDIOVASCULARES AO
EXERCÍCIO.......................................................................................316
Patrícia de Moura Silva
23- EXERCISE FOR HEART HEALTH ...................................................324
Ivan Berkowitz, Melissa R. Dent
24- ENDOTÉLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA À
DISFUNÇÃO ....................................................................................332
Mauro Ricardo Nunes Pontes
25- fisiologia aplicada das válvulas venosas
DE membros inferiores..........................................................347
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
26- VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY ..................................357
Michael R Dashwood, Otoni M. Gomes, Radhi Anand
Andrzej Loesch, Domingos S. R. Souza
27- FISIOLOGÍA APLICADA DE LA PROLIFERACIÓN
VASCULAR........................................................................................371
Alberto J. Crottogini, Gustavo L. Vera Janavel
28- BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA
FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR............................................382
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera Fischer
29- FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION AGUDA..........................................................406
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera Fischer
15
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
30- MECANISMOS DE PROTECCIÓN MIOCÁRDICA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA...........................................................431
Martín Donato, Verónica D´Annunzio, Ricardo J. Gelpi
31- pRÉ E pÓS-cONDICIONAMENTO
iSQUÊMICO mIOCÁRDIO..............................................................459
Otoni Moreira Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor Murad
32- FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN
EL CORAZON INSUFICIENTE........................................................468
Martin G. Vila Petroff, Julieta
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Palomeque, �����������������
Alicia Mattiazzi
Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes
33- fisiologia Aplicada da reSpiração.....................................482
34- APNÉIA DO SONO: FISIOPATOLOGIA E IMPLICAÇÕES
CARDIO VASCULARES....................................................................514
Mauro Ricardo Nunes Pontes
35- Fisioterapia, o sétimo coração .........................................525
Otoni Moreira Gomes
36- FISIOLOGIA DO CORAÇÃO TRANSPLANTADO...........................536
37
38
16
Alfredo Inácio Fiorelli
Fisiologia Aplicada da Coagulação e
Anticoagulação Sangüínea................................................565
Otoni Moreira Gomes
Mecanismos Genéticos Potenciais na
Doença Arterial Coronariana..........................................578
Messias Antônio Araújo
Luiz Ricardo Goulart
Capítulo
1
A EVOLUÇÃO
DA FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
As primeiras noções da humanidade referentes ao sistema circulatório, remontam aos três primeiros milênios antes do nascimento do Senhor
Jesus Cristo, e constam de escritas egípcias em hieróglifos, descrevendo
as artérias como os vasos contendo ar. Esta interpretação, possivelmente,
prende-se ao fato de que nos cadáveres as artérias ficam vazias, enquanto
que no leito venoso o sangue permanece coagulado. A destruição da Biblioteca de Alexandria, em 391 da nossa era, (1) criou um hiato sombrio na
cultura médica, por sepultar um milênio, precisamente o último, da cultura
egípcia clássica, ficando uma impressão injusta de que os conhecimentos
fundamentais tiveram origem na cultura greco-romana.
Por isso, os registros seguintes, mais próximos documentados,
datam do século IV a.C.. Hipócrates (350 a.C.), considerava o coração
como o centro da vida e das emoções. Erasistratos (310 a.C.), descreveu
fundamentos importantes da atividade do coração como bomba,
identificando alterações da freqüência cardíaca e sedimentou o conceito de
que “coração dá origem ao espírito vital que é levado pelas artérias a todas
as partes do corpo”. Herófilo (300 a.C.), que também como Erasistratos era
médico em Alexandria, sendo anatomista e clínico, descreveu as pulsações
e considerou ser o pulso um fenômeno intravascular. (2)
Relata-se que Erasistratos realizava experiências de dissecação em
prisioneiros humanos vivos, os quais pediam a execução sumária para não
serem dissecados. (3)
Com o advento do cristianismo, as dissecações em humanos foram
primeiro abandonadas e posteriormente proibidas, porque não havia outra
atitude possível, para proteger seres humanos da dissecação e evisceração,
em vida, sem nenhuma anestesia. Este motivo não tem sido suficientemente
ensinado, para explicar a proibição da Igreja para estudos em humanos
naquela época.
17
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
No primeiro século de nossa era, a importância clínica da circulação
já era tão sedimentada, a ponto de Lucius Annaeus Seneca (4 a.C. - 65 d.C.)
afirmar que “O médico não pode prescrever por carta, nós precisamos
sentir o pulso”. (4) No século seguinte, Galeno, em Roma, desenvolveu
estudos importantes de correlação entre anatomia e fisiologia, com base
unicamente em dissecações de animais. É importante creditarmos a
Galeno um espírito humanitário notável, porque sua opção pela medicina
experimental, poupando o ser humano, foi voluntária, já que o cristianismo
só alcançaria força de administração mais de duzentos anos após, com a
opção do imperador Constantino (300 d.C.) pela fé cristã e, posteriormente,
em 350 d.C., com o estabelecimento do cristianismo como religião oficial
do império romano, pelo imperador Teodósio.
Galeno, fundamentado em suas experiências com animais,
estabeleceu pioneiramente o coração como massa muscular com finalidade
de bombear o sangue para os pulmões , saindo do ventrículo direito e
retornando ao ventrículo esquerdo, e o fato de que as artérias e veias eram
preenchidas com sangue. Assim, corrigiu o conhecimento egípcio, grego
e romano, que afirmava que os vasos só continham ar, e que o coração
era apenas um órgão depositário de espíritos. Seus ensinamentos, quanto à
circulação, foram recusados porque era fantasiosa a idéia de que os animais
pudessem ser semelhantes aos homens. E Galeno, que era supervisor médico
de gladiadores (os quais deve ter atendido também moribundos, ou mortos)
na antiga Pérgamo, nunca associou ou comparou ou relatou semelhanças
entre seus achados em animais com os observados em homens. Para
Galeno, o sangue misturava-se com o ar nos pulmões, para ser esfriado, o
coração possuía três ventrículos, existiam poros de comunicação entre os
ventrículos, o fígado gerava o sangue e o útero possuía várias cavidades,
conceitos que persistiriam incontestáveis, por mais de 1400 anos.(5)
O conceito de uma circulação completa pulmonar, ou pequena circulação,
independente da circulação sistêmica (sepultado na obra de Galeno), foi
exposto por Ibn an Nafis (1210 - 1280), entre os árabes, e Miguel Servet, na
Itália, em 1553. Servet, de origem espanhola e profundo conhecedor da
obra de Galeno, realizou estudos de anatomia, atestou e defendeu que
pela artéria pulmonar o ventrículo direito bombeava todo o sangue do
retorno venoso e não apenas pequena parte dele para a nutrição pulmonar;
defendeu que não existiam poros entre os dois ventrículos e que o pulmão
poderia modificar o sangue .
Miguel Servet, publicou suas descobertas anatômicas em 1546,
ocupando apenas poucos parágrafos de um manuscrito, escrito mais para
18
defender conceitos político-religiosos tidos como heréticos. Enviou seu
manuscrito para o líder protestante João Calvino, que o repudiou e execrou.
Servet desconsiderou a advertência e pagou pela impressão de seu livro,
em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra
de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.(6)
Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos
da anatomia cardíaca e ilustrações alegóricas, sugerindo o funcionamento
de válvulas cardíacas como portas unidirecionais , que não foram superados
na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) “De humani corporis
fabrica, libri septem”, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina
como ciência.
Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o
“Fabrica” como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha
consciência do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustrações,
a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basiléia, na Suíça. O
“Fabrica” continha 700 páginas de excepcional qualidade tipográfica, em
sete volumes, encadernados em veludo de seda purpúrea oriental, com letras
de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecação, o “Fabrica”
foi condensado em um volume, denominado “Epítome”, intensamente
utilizado por professores e alunos nos séculos seguintes.
Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardíaca
contendo apenas dois ventrículos, contudo, como seus desenhos
anatômicos não tiveram a mesma divulgação de suas pinturas e inventos,
coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itália, em
1521, publicar seu livro “Comentários à Anothomia”, corrigindo o conceito
tri-ventricular de Galeno.(3,5)
O sucessor de Vesalius na cátedra de anatomia em Pádua foi Realdo
Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena
circulação, sem alusão aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra
póstuma (De re anatômica, Libri XV, 1559),(7) Colombo revelou também a
existência de válvulas na aorta e artéria pulmonar, conceituou o movimento
coordenado de contração e relaxamento cardíaco - a sístole e diástole - e
estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmões para
o coração, levavam apenas sangue e não sangue misturado com ar.
O sucessor de Realdo Colombo na cátedra de anatomia em Pádua
foi Girolamo Fabrici, também conhecido como Fabrício Acquapendente,
que, pioneiramente, em 1603, descreveu as válvulas venosas,(8) preocupando
seu discípulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto à explicação de sua
utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou
19
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
seu livro histórico “Exercitacio anatômica de motu cordis et sanguinis
in animalibus”,(3,9) conhecido universalmente como “De moto cordis”,
conceituando definitivamente a seqüência da contração atrial antecedendo
a ventricular e o fato de que a mesma massa sanguínea circulava
constantemente. Até ele, todo o conhecimento médico fundamentava-se
no estudo do corpo inerte. Após Harvey a anatomia e a fisiologia ganham
movimento e vida e com elas toda a medicina se revitaliza. Seu livro, que
mudou o mundo, tinha 72 páginas, com dezessete capítulos mal impressos,
com 126 erros na primeira edição, com cerca de 200 exemplares, dos quais
possivelmente ainda restem 53 (informação de Geoffrey Keynes, citado por
Friedman e Friedland). Harvey não chegou a entender a drenagem linfática,
e não aceitou a descoberta de Caspare Aselli (1627) de que a linfa ou quilo
deixava os intestinos por vasos linfáticos, drenando para o ducto torácico.
Harvey não soube que os pulmões oxigenavam o sangue, e também nunca
mencionou a diferença de cor entre o sangue venoso e o arterial, mas
anatomistas predecessores já o haviam notado. Não conheceu a existência
da circulação capilar, nem como o coração podia bater, e acreditava que as
artérias se esvaziavam diretamente nas veias. Mas esses conhecimentos não
poderiam precedê-lo, porque seriam incompreensíveis sem a evidência de
que o sangue circulava, como ele demonstrou.
Harvey era médico de grande prestígio na corte e amigo particular
do Rei Carlos I. Esta amizade está perenizada na pintura de Robert Hannah
(Museu de Londres) mostrando Harvey ensinando sobre o coração para o
rei, na presença de seu jovem filho Jorge, que optou pela advocacia e foi o
instituidor do Habeas Corpus.
Harvey, já aposentado em 1649, recebeu a visita do jovem Dr George Ent, seu
amigo e admirador, que organizou os conhecimentos e escritos de Harvey
sobre embriologia, publicados por Harvey em 1651, no livro “Excitaciones
de geratione animalium”, onde afirma que toda vida tem início por um
óvulo ou ovo, e daí prossegue o seu desenvolvimento. Esta informação,
contudo, não teve nenhum impacto em sua época, até porque ainda não
existia microscópio nem a microbiologia. Robert Hook, em 1664, apresentou
na Sociedade Real de Londres (London Royal Society) seu microscópio, que
só permitia visão mais acurada de superfícies já visíveis a olho nu, e Antoni
van Leeuwenhoek, só em 1673, apresentou seu microscópio, que embora
sendo menos complexo do que o modelo de Hook, possuía lentes polidas,
com resolução incrivelmente maior, abrindo para a medicina o universo
da microbiologia. E foi, exatamente Regnier de Graaf, médico e anatomista
holandês, altamente conceituado, descobridor do ponto gerador de óvulos
20
pelos ovários, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade,
recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek à Sociedade Real de
Londres. A descoberta, definitiva do óvulo no ovário humano aconteceu
em 1827, por Karl von Baer.(3)
Richard Lower, em 1669,(10) demonstrou que o sangue ao passar
os pulmões mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da
exposição ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso
aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi também
Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da
contração miocárdica: Em reunião com representantes da sociedade
científica da época, Lower retirou um coração de animal, esvaziou todo o
sangue, cortou os ventrículos em várias partes e mostrou que os pedaços
de ventrículos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que
era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocárdio
que fazia o miocárdio pulsar. Richard Lower, então, fez uma demonstração
experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o
sangue sair pela carótida cortada, até não haver mais sangue e vazar apenas
cerveja. Como o coração continuasse batendo, o experimento foi aprovado
como demonstração suficiente de que o coração batia por automatismo!
Conversa à parte: Que cerveja fantástica!
Uma das conseqüências do conhecimento de que o sangue
circulava, foi o início da terapêutica transvenosa, tendo Johann Daniel
Major, de Pádua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos
muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a
primeira transfusão de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos
introduzidos em vasos sanguíneos. Também a prática de transfusões de
sangue de animais para homens é descrita por Lyons e Petrucelli-II(5) como
iniciada pelo próprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para
um jovem procurando melhorar seu caráter. Jean-Baptiste Denis, em 1667,
repetiu esta experiência, com o mesmo propósito em outro jóven, mas o
paciente teve uma reação violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas
os governos italiano e francês proibiram todas as transfusões de sangue. O
Parlamento inglês proibiu a transfusão de sangue animal para humanos,mas
manteve a permissão da transfusão do sangue homólogo. A solução para
o problema da incompatibilidade sanguínea veio apenas em 1901, quando
Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner,
em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade.
Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,(11) foi quem
descreveu a circulação capilar completando a monumental obra de William
21
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Harvey.
No século XVIII destacaram-se as contribuições do médico alemão
Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem
venosa cardíaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias
mínimas (Veias de Tebésio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na França,
descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares
(Sistema arterial de Vieussens).(12) Foram também imprescindíveis para a
moderna estimulação cardíaca, as contribuições de Luigi Galvani (1737
- 1798), demonstrando que os músculos podiam ser estimulados por
corrente elétrica (mimetizando a ação do sistema nervoso), e de Alessandro
Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia elétrica em
pilhas, originando as baterias elétricas. No final deste século, Karl Wilhelm
Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxigênio do ar, e Joseph Priestley
(1733 - 1804) conseguiu produzir o oxigênio a partir do óxido de mercúrio,
mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistência
científica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo
“oxigênio”. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessária a
reação de oxidação do oxigênio nos tecidos. Foi guilhotinado na revolução
francesa.(4,5)
Em 1733, o reverendo inglês Stephen Hales (1677-1761), fez a
primeira medição da pressão arterial (PA) de um animal.(13) improvisando
um longo tubo de vidro como manômetro. Assim descreveu, em 1733, seu
primeiro experimento: “Em dezembro, eu imobilizei uma égua, com 1,4m
de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fístula na sua virilha. Não era
nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artéria crural esquerda em cerca
de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm
de calibre e, através de um outro tubo de cobre que estava firmemente
adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o
mesmo diâmetro, com 2,7m de comprimento. Então, soltando a ligadura
da artéria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrículo
esquerdo do “coração”. Este experimento está muito bem representado em
um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de
Cardiologia do México, feito por encomenda do Dr Ignacio Chávez, quando
procurou ilustrar a história da cardiologia.(14,15)
Jean Léonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manômetro
de Hales, substituindo o longo e frágil tubo de vidro por um tubo em U, com
20cm, parcialmente cheio de mercúrio (Hg) e apresentou na sua tese de
doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de “hemodinamômetro”
ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da França.
22
J. Hérrison (médico) e P. Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um
aparelho semelhante a um termômetro, com reservatório de Hg na sua
parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso
do Hg comprimia a artéria, cuja pulsação movimentava a coluna de Hg. Foi
o primeiro aparelho a receber o nome de “esfigmomanômetro” (do grego,
sphygmos = pulso). O cirurgião J. Faivre fez a primeira medição acurada
da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirúrgico, cateterizou a
artéria femoral, ligando-a a um manômetro de Hg e detectou 120mmHg;
na artéria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.(16-18) Em dezembro de 1896,
Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu “um novo esfigmomanômetro”,
modelo precursor dos aparelhos modernos.(19)
Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgião geral, foi quem
sistematizou a técnica de aferição da pressão diastólica. Apresentou, na
Academia Imperial Médica Militar de São Petersburgo, em dezembro de
1904, sua descoberta do método auscultatório do pulso, descrevendo:
“Baseado nas observações de que, sob completa constrição, a artéria não
emite sons, o aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é
rapidamente aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo
do manguito, quando não se ouve nenhum som no estetoscópio de criança
(manoauricular). Então, deixando a pressão do manômetro de Hg cair até
certa altura, um som curto e fraco é ouvido, o que indica a passagem de
parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a pressão máxima.
Deixando a pressão do manômetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro
da compressão sistólica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos
os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangüíneo
ou, em outras palavras, a PA mínima ultrapassou a pressão exercida pelo
manguito. Este momento corresponde a PA mínima. As experiências
mostraram também, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso
radial”.(20,21)
Já no início do século XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgião e
químico descobriu a analgesia com óxido nitroso e os íons sódio e potássio.
Ringer,(22) quase um século depois, em 1882, demonstraria a importância do
cálcio na contração cardíaca. Em 1812, o coração perdeu definitivamente
seu significado de gerador de emoções, quando Julien Jean Cesar Le Gallois
apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas
pesquisas com perfusão de partes do corpo de pequenos animais,utilizando
seringas de vidro. Le Gallois postulou: “Se fosse possível manter a perfusão
sanguínea, seria possível manter viva por tempo indefinido qualquer parte
isolada do corpo”.(23) Em 1816, René T. H. Laennec viabilizou o estudo da
23
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ausculta cardíaca, introduzindo o estetoscópio.
Foram fundamentais também as contribuições de Charles Edouard
Brown-Séquard(24), em 1845, estabelecendo solidamente a importância da
oxigenação sanguínea pulmonar para a preservação da vida. É de BrownSéquard a demonstração experimental e a advertência de que o cérebro
submetido a mais de cinco minutos de isquemia arterial fica definitivamente
lesado. Ainda neste século, Claude Bernard,(25) em 1865, com seu livro
“Introdução ao estudo da Medicina Experimental”, estabeleceu o conceito
de “meio interno - millieu interieur” e deu consistência ao conceito de
homeostasia, introduzido por Cannon em 1839.(26) Igualmente importante foi
a demonstração por Walter,(27) em 1877, que a acidose induzida em coelhos
produzia bradicardia, depressão respiratória e choque, reversíveis com
Bicarbonato de Sódio. Estudou também a importância do C02 e da Reserva
Alcalina. Foram essas conquistas que possibilitaram manter o coração
isolado viável, como na preparação divulgada por Oscar Langendorff,(28) em
1896, na Alemanha, descortinando as fantásticas conquistas subseqüentes.
Otto Frank,(29) fisiologista alemão, divulgou seus estudos, em 1895
mostrando em coração isolado de rã resposta ao estiramento progressivo
(conceito de tensão inicial), concluindo que a intensidade da resposta de
contração “tudo- ou - nada” depende do volume e da pressão pré-sistólica
- ou diastólica final. Wiggers,(30) em 1914 demonstrou esse fenômeno
em corações de cães em atividade normal, in situ. Ernest Starling,(31)
fisiologista inglês, em 1912, estudou em preparação coração-pulmão a
contração ventricular no aumento de volume infundido. Isto possibilitou o
estabelecimento dos conceitos inerentes ao que se consagrou como “Lei de
Frank - Starling”, que Schlant e Sonnemblick(32) propõem seja denominado
como Princípio de Frank-Straub-Wiggers-Starling, incluindo a contribuição
de Straub(33) para elucidação do fenômeno.
Os conceitos sobre a contração miocárdica, emergiram quase
em avalanche intelectual, no final do século XIX.(34-37) Considerando as
informações existentes sobre as influências do estiramento diastólico na
capacidade de contração sistólica ventricular, Guz(38) propôs que as “relações
de Frank-Starling” passassem a ser chamadas “relações de Hales-HallerMüller-Ludwig-Roy- Howell - Donaldson-Frank-Starling”. Hales, em 1740,
estudando a influência da musculatura abdominal sobre a pressão arterial
de éguas, teria sido o primeiro a fazer referência à associação entre retorno
venoso e força de contração. Posteriormente, de alguma forma, os autores
subseqüentes fizeram menção às relações entre enchimento diastólicodesempenho sistólico. Contudo, como afirmaram Tucci e Decourt,(39) o
24
conjunto das publicações de Starling representa a maior contribuição
pessoal para o entendimento da função mecânica do coração. Como o
trabalho de Otto Frank, desenvolvido em coração de sapo e publicado
em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos
de Starling, existe acerto histórico na conceituação da lei com o nome de
Frank - Starling.
Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaboração
com Sydney W. Patterson,(40) que Starling divulgou pela primeira vez as curvas
consagradas com o seu nome, mostrando que a pressão de enchimento e o
débito cardíaco se elevam, em conjunção, até um limite, além do qual uma
elevação adicional do retorno venoso reduz a ejeção ventricular. Entre
os textos que tratam das leis do coração, o de maior repercussão (The
Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglogermânico e incluiu, pela primeira vez, uma hipótese que foi possível ser
confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrônica: “... the
mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted
state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght
of the muscle fibers”. Em meados da década de 1960, valendo-se da
microscopia eletrônica, Gordon, Huxley e Julian(41) elaboraram a “teoria dos
miofilamentos deslizantes”, que permitiu compor a conceituarão atual da
contração miocárdica.
As avaliações histométricas possibilitaram analisar o comprimento
do sarcômero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas
medidas ultramicroscópicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar
que o desempenho sistólico do miocárdio depende do estiramento diastólico
porque o comprimento em repouso regula a disposição espacial dos
filamentos de actina e de miosina, e determina o número possível de pontos
de interação química entre estas proteínas. Esta concepção morfofuncional
de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contração miocárdica abrange as
fases ascendente e descendente da “curva de Frank-Starling”: estiramentos
do sarcômero até 2,1µ são acompanhados de elevação da capacidade em
gerar força; estando os sarcômeros estirados entre 2,1- 2,3µ bloqueiam esta
propriedade, e estiramentos superiores a 2,3µ resultam em deterioração da
capacidade contrátil.(42,43)
Esses conceitos eqüivalem à interpretação proposta pelo grupo de
Starling 50 anos antes.
Contribuição marcante para o estudo da dinâmica ventricular, veio da
aplicação dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),(44) gênio da
matemática e consagrado também em cálculos de equilíbrio dos corpos
25
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
celestes, que estabeleceu que a tensão nas paredes de uma cavidade é igual
ao produto da pressão interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura
da parede (T=PxR/M). Esta condição adquiriu grande valorização com os
estudos de Randas Batista, em 1995,(45) provando que mesmo corações em
estado de falência refratária recuperam função eficaz quando submetidos ao
remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace também contribuiu
para estudos sobre a respiração junto com Lavoisier, em 1780, quando por
meio de um calorímetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluíram
que a respiração também é basicamente um processo de combustão.
Outra área de contribuições memoráveis nesse período foram os
estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrômetro Capilar de Lippmann
(1872) no coração do sapo, em 1876. Augustus Desiré Waller introduziu,
pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrômetro capilar de Lippmann
em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuição de
Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarquês, definida desde
1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardiógrafo. Foi
também muito importante para o estudo da fisiologia cardíaca a invenção
do quimógrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).(46,47)
Interessante, que neste final do século XIX teve início a descoberta do sistema
de condução cardíaco, literalmente em sentido retrógrado, ou ascendente,
com o anúncio, primeiro, da rede intramiocárdica, por von Purkinje,(48) em
1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,(49) no mesmo ano.
Em seguida, Aschoff-Tawara(50) descobriram o Nó Atrioventricular (1906),
Bachmann(51) o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack(52) o Nó sino-atrial (1907),
Kent(53) o feixe anômalo atrioventricular (1913) e Wenckebach(54) o Feixe
internodal mediano (1916). O Feixe anômalo para-septal, só foi descoberto
em 1940, por Mahaim.(55)
Thorel(56) em 1909, foi o primeiro a conceituar a existência dos
Fascículos internodais no átrio direito, demonstrando precariamente
o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeção da
crista terminal, mas na época chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho
(1957)(57) e James (1963)(58) completaram a definição anátomo-fisiológica
desse fascículo de condução internodal posterior. É interessante, associar
também o relato de duplicação (desdobramento) do nó sino-atrial, feito por
Bruni e Segre,(59,60) em 1925, condição que pode originar entalhe da onda P
no eletrocardiograma
O Século XX presenciou o avanço fantástico dos conhecimentos de
fisiologia cardiovascular aplicada na construção e aplicação dos dispositivos
de circulação artificial.
26
Para este sucesso, foram fundamentais também as contribuições
de Mc Lean e Howell,(61,62) descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando
anticoagulação eficaz para que o sangue circulasse em superfícies artificiais),
e de Alex Carrel (1873-1944)(1) sistematizando as suturas vasculares e
iniciando estudos experimentais com transplantes de órgão, fazendo juz ao
prêmio Nobel de 1912.
Em 1931, Hyman(63) construiu e demonstrou a eficácia do primeiro
marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.(64) construiu
e realizou com sucesso, a primeira circulação extracorpórea experimental
com exclusão funcional total do coração e dos pulmões. Empregou um
aparelho coração-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas
de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por
Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e também utilizado por De Backey,
em 1934, para transfusões sanguíneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,(65)
na Itália realizam o primeiro procedimento de circulação extracorpórea
em humanos, com uma derivação cava-pulmonar e Gibbon Jr.,(66) em 1953,
realizou pioneiramente a primeira circulação extracorpórea completa
em paciente humano,com a correção de comunicação interatrial. Nesta
mesma década, Liotta e De Backey(67) constroem e empregam os primeiros
modelos de ventrículos artificiais.
Sarnoff e Berglund,(68) em 1954, desenvolveram as curvas de
desempenho ventricular, demonstrando a possível independência de
trabalho dos ventrículos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o
pericárdio intacto, o aumento da pressão diastólica não é capaz de estirar o
miocárdio até um ponto de falência, como previamente demonstrado por
Starling.
Em 1956, o prêmio Nobel em medicina foi atribuído a Werner
Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal,
Alemanha, como jovem médico residente, anestesiou sua própria prega
cubital, introduziu um cateter na veia mediana basílica (antecubital), e com
o cateter balançando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o
cateter posicionado no átrio direito, provando que um cateter poderia ser
introduzido com segurança dentro do coração, para injeção de drogas na
ressuscitação cardíaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade
médica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se à Urologia.
Cournand e Richards, também foram laureados junto com Forssmann,
por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardíaco
para diagnóstico hemodinâmico, com medida do débito cardíaco.(69) Logo
a seguir, em 1958, Mason Sones(70) cardiologista pediátrico na Cleveland
27
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Clinic, iniciou a técnica de angiografia coronária percutânea seletiva,
permitindo toda a evolução subseqüente nos conhecimentos da fisiologia,
fisiopatologia e terapêutica intervencionista coronariana. Foi contudo
Claude Bernard,(71) na França, em 1844, quem cunhou o termo cateterismo
cardíaco, registrando pressões intracardíacas em animais, por meio de
cateteres.
Fleckenstein e Godfrain,(72,73) nos anos 60, estabeleceram as bases para
a descoberta dos canais de cálcio, fundamentais para todas as conquistas
obtidas na farmacocinética cardiovascular. Foi também muito importante
neste período a contribuição de Lower e Shumway,(74) sistematizando
experimentalmente os transplantes cardíacos, possibilitando a Christian
Barnard,(75) ex-assistente de Shumway, em 1967, realizar no Hospital Groote
Schuur da Cidade do Cabo, na África do Sul, o primeiro transplante cardíaco
em humanos, com sucesso. No contexto dos transplantes a possibilidade
de implantes em paralelo com duas ou quatro câmaras funcionantes, foi
proposta no Brasil, em estudos experimentais realizados em 1968 e 1969(7677)
e, nos últimos anos, empregados clinicamente em vários centros, com
modificações.
Denton Cooley,(78) em Houston, implantou a primeira prótese
cardíaca total artificial, como suporte pré-transplante cardíaco. O primeiro
coração artificial total clinicamente eficaz, permitindo vida social ativa
para o paciente, foi o modelo Jarvik, desenvolvido por Robert K. Jarvik,
implantando por William J. De Vries, em Seatle, 1982. O paciente, Barney
Clark, sobreviveu 112 dias.(79) Tofy Mussivand,(80) no Canadá desenvolveu
modelo avançado de coração artificial possibilitando recarga transcutânea
de baterias totalmente implantáveis.
Indubitavelmente, dentre os avanços mais notáveis da fisiologia
cardiovascular no último século, estão as contribuições de Furchgot
(1980),(81,82) descobrindo a influência do óxido nítrico na angiocinese, e de
Sérgio Ferreira, expondo o papel da Enzima Conversora de Angiotensina nos
mecanismos de controle da pressão arterial, o que possibilitou a Crushman,
em 1977, definir a síntese do captopril, revolucionando o tratamento da
hipertensão.(83)
Todas as conquistas, fascinantes, da fisiologia cardiovascular
expõem, em nossos dias conceitos de limitações tecnológicas e de profunda
sedimentação evangélica.
Quanto às limitações, é notável, que um dos maiores impedimentos
ao sucesso pleno do coração artificial ainda seja a formação de trombos no
interior da prótese, com embolias fatais subseqüentes. Isto, provavelmente,
28
porque toda a riqueza da contração cardíaca ainda não pode ser imitada.
De fato, o coração, em cada sístole, renova todas as camadas de sangue em
contato com o endocárdio, impedindo a estase e a agregação plaquetária.
Isto, porque existe movimento de torsão, como espremendo a cavidade, e
não somente de aproximação das paredes, como no coração artificial, ou
no coração parcialmente infartado, onde a parede limitada na contração
propicia a trombose.
Quanto à maravilha da presença do Senhor Jesus, Deus Uno e
Trino, na nossa criação, também o prova o metabolismo cardíaco, contra
teorias evolucionistas agnósticas. Charles Darwin,(84) em 1859, evoluindo
os estudos de Wallace, em seu memorável livro “A Origem das Espécies
(Origin of the Species)” conceituou a evolução das espécies, como ainda
muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptações ao meio,
os organismos, desde os mais simples sofreriam mutações genéticas e só
os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no
seu livro The Descent of the Man (A Formação do Homem),(85) Darwin, que
também adotara a lei biológica “Natura non facit saltum”, inclui a formação
do homem no mesmo princípio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das
Espécies, Darwin estabelece o seguinte desafio:
“Se fosse possível demonstrar a existência de qualquer órgão
complexo, que não tenha sido formado por seqüência numerosa de
pequenas modificações a minha teoria não teria sentido”. E isto ocorreu
com o metabolismo cardíaco, que tem como substrato energético a Glicose
(18 %), os Ácidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padrão só ocorre
na musculatura esquelética na resposta ao trauma, porque em condições
basais a Glicose é responsável pela quase totalidade do insumo energético.
A resposta do organismo ao trauma é caracterizada pelas seguintes
fases: Retenção hídrica, alteração energética, e diminuição celular.
Fundamentalmente, a retenção hídrica é devida ao aumento da liberação de
hormônio antidiurético pela hipófise. A modificação do perfil energético para
o metabolismo de trauma, é determinada pela estimulação simpática com
aumento da concentração de adrenalina circulante, que, por conseguinte,
bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo
da glicose. A diminuição celular depende do acentuado estímulo corticóide.
Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda
de peso corpóreo e tendência para o edema. Se o miocárdio respondesse no
mesmo padrão, o coração entraria em falência, com morte resultante. Mas
ao contrário, durante o estresse, as alterações neuro-humorais e energéticas
aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardíaco, para sustentar a
29
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
recuperação de todo o corpo. O desenvolvimento do coração, a partir de
seres monocelulares, passando por peixes primitivos com tubos cardíacos
de estrutura contrátil elementar, não poderia ocorrer por estímulo do meio,
porque todos os indivíduos do grupo primitivo morreriam de insuficiência
cardíaca, e não veríamos sobreviventes dos grupos primitivos, como estão
aí, em quantidades incrivelmente maiores do que o próprio homem, e até
mesmo muito mais numerosos do que todos os mamíferos. Houve um salto
inexplicável por leis naturais. O Coração, não só pelo seu “metabolismo
de trauma”, especial, mas também pela organização geométrica de sua
estrutura miocárdica, justificando a metáfora “da corda enrolada”, de
Torrent-Guasp,(86) estabelece uma diferença evolutiva marcante entre seres
de Reino, até Ordens, Famílias, Gêneros e muitas espécies diferentes. A
mudança do miocárdio de músculo longitudinal para circunferencial
múltiplo não pode ser só por estímulo do meio. Todos os intermediários,
inexoravelmente, morreriam de ICC, impedindo a evolução. Diante da
evidência, na humildade que edifica, é conveniente recordar as palavras do
Espírito Santo do Senhor Jesus em São Moisés: “O Verbo estava com Deus,
o Verbo era Deus. Todas as coisas foram feitas por seu intermédio e nada
do que foi feito sem Ele se fez ( São João 1, 1)”. O coração é um dos órgãos
especiais da Criação, não obedeceu a evolução modelo darwinismo. O
nosso coração é de Jesus!
30
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Alex Carrel - In http://educaterra.terra.com.br/voltaire/antiga/2002/10/31/001.htm
2.Castiglioni A - História de la Medicina. Barcelona: Salvat, 1941; p.180, 181, 722.
3. Friedman M, Friedland GW - As dez maiores descobertas da medicina. São
Paulo,Companhia das Letras, 2000
4. Introcaso L - História da medida da pressão arterial-100 anos do esfigmomanômetro
Arq Bras Cardiol 1996; 67 (5)
5. Lyons AS, Petrucelli-II RJ - Historia de la Medicina. Barcelona, Ediciones Doyma,
1987
6. Servet M. - Christianismi restitutis - Viena, Balthasar Amoullet, 1553
7. Colombo R. - De re anatomica, libri XV - veneza, Nicolai Beullacquae, 1559
8. Fabrici G. De venarum osteolis - Padua, Lorenzo Pasquati, 1603
9. Harvey W. - Excitaciones de geratione animalium - Londres, O. Pulleyn, 1651
10. Lower R. - Iractatus de corde - Londres, J. Allestry, 1669
11. Malpighi M. - Opera omnia- Londres, R. Scott, 1686 Dorland Medical Dictionary/
W.Saunders/ www.msn.com.br
12. “Dorland” Diccionario de Ciencias Médicas. Buenos Aires: Ateneo, 1966; p. 1112,
1138.
13. Booth J - A short history of blood pressure measurement. Proc Roy Soc Med 1977;
70:739-99
14. Dominguez RC, Michel A - Evolucion de la esfigmomanometria. Arch Inst Cardiol Méx
1994;34: 315-23.
15. Major RH - The history of taking blood pressure. Ann Med History 1930; 2: 47-50.
16. Lewis C - Historical notes: Early measurement of blood pressure. Md Med J 1985;
34: 640-1.
17. Parati G, Pomidossi G - La mizzurazione della pressione arteriosa. Milano: Farmitalia
Carlo Erba, 1988; 12-13.
18. Dominguez RC, Michel A - Evolucion de la esfigmomanometria. Arch Inst Cardiol Méx
31
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
1994;34: 315-23.
19. Riva-Rocci S - Un nuovo sfigmomanometro. Gazzetta Medica di Torino 1896; 50:
981-96.
20. Segall HN - History of Medicine: How Korotkoff, the surgeon, discovered the
auscultatory method of measuring arterial pressure. Ann Intern Med 1975; 83: 561-2.
21. Laher M, O’Brien E - In search of Korotkoff. Br Med J 1982; 285: 1796-8.
22. Ringer S - A Further contribution regarding the influence of the diferent constituents of
the blood on the contraction of the heart. J Physiol (Lond) 1882; 4: 29
23. Julien Jean-Cesar LeGallois (Paris, D’Hautel, 1812) - apud in Galetti PM, Brecher
GA - Heart-lung by-pass. Principles and techniques of extracorporeal circulation. New
York, Grune & Stratton, 1962
24. Brown Sequard E - Recherches experimentales sur proprietes physiologiques et
usage du sang rouge et du sang noir et leur principaux éléments gazeux, Oxigène et
lácide carbonique. J Physiol Du Lhomme (Paris) 1858; 1 : 95-122, 353-367, 729-755
25. Bernard C (1859) - Apud in Olmsted JMD, Olmsted EH. Ed. Claude Bernard and the
Experimental Method. New york, Henry Schuman Publishers, 1952
26. Cannon WB - The Wisdom of the Body. New York, NW Norton & Co., 1939
27. Walter F - Untersuchungen uber die Wirkung der Sauren auf den thierishen
Organismus. Arch Exp Path Pharm 1877; 7: 148
28. Langendorff O (1895) - http://www.visibleheart.com/methods.html#langendorff
29. Frank O - Zur Dynamic des Hermusckels. Ztschr f Biol, 1895; 32: 370:447. Traduzido
por Chapman CB & E Wasserman - On the dynam-ics of cardiac muscle. Am Heart J.
1959; 58: 282-317.
30. Wiggers CJ – Some factors controlling the shape of the pressure curve in the right
ventricle. AM J Physiol 1914; 33:382
31. Starling EH - The Linacre Lecture on the Law of the Heart. London, Longman, Green
& Co., 1918
32. Schlant RC, Sonnenblick EH - Normal Physiology of the Cardiovascular System. In
Hurst JW, Schlant RC, Rackley CE, Sonnenblick EH, Wenger NN, Ed. The Heart, 7th
ed, New York. McGraw-Hill, 1990
33. Straub H - Dynamik des Saugetierherzens; II. Mitteilung Dynamik des Rechten
32
Herzens Dtsch Arch Klin Med 1914; 115: 531
34. Bowditch HP - Ueber die Eigenthumlichkeiten der Reizbarkeit, welch die Muskelfasern
des Herzens zeigen. Verh K Sachs Ges Wocheshr Leipzig Math Phys Cl 1871; 23:
652
35. Howell WH, Donaldson F Jr - Experiments in the heart of the dog with reference to
maximum volume of blood sent out by left ventricle in a single beat. Philos Trans R Soc
London Ser B 1884; 175: 139
36. Wiggers CJ - Studies on the consecutive phases of the cardiac cycle: I. The duration
of the consecutive phases of the cardiac cycle and the criteria for their precise
determination. Am J Physiol 1921; 56: 415
37. Wiggers CJ - determinants of cardiac performance. Circulation 1951; 4: 485
38. Guz A - Chairman’s Introduction. In: The Physiological Basis of the Starling’s Law of
the Heart. 1974, Ciba Foundation Symposium 24, pg 1-5, Elsevier, Excerpta Medica,
Amsterdam.
39. Tucci PJF, Decourt LV (1992) - Ernest Henry Henry Starling o cientista, o educador, e
a lei fundamental do coração. http://publicacoes.cardiol.br/caminhos/012/ 40. Patterson SW, Piper H, Starling EH - The regulation of the heart beat. J Physiol
(Lond), 1914; 48: 463-513
41. Gordon AM, Huxley AF, Julian FJ - The variation in isometric tension with sarcomere
lenght in vertebrate muscle fibers. J Physiol (Lond), 1966; 184: 170-85.
42. Grimm AF, Lin HL, Grimm BR - Left ventricular free wall and intraventricular pressuresarcomere lenght distributions. Am J Physiol, 1980; 239: H101-H107.
43. Mac Gregor D, Covell JW, Mahler F et al - Relations between afterload, stroke volume
and the descending limb of Starling’s curve. Am J Physiol, 1974; 227: 884-91.
44. La Place PS - In http://wwwgroups.dcs.stand.ac.uk/~history/Mathematicians/Laplace.
html
45. Batista R - Partial Left Ventriculectomy. Scientific Forum IV on Cardiovascular Sciences.
Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCor . Belo Horizonte-MG, 6 de
Dezembro de 1994.
46. Ludwig CFN - In http://www.ecglibrary.com/ecghist.html
47. Hurst JW, Schlant RC, Rackley CE, Sonnenblick EH, Wenger NN, Ed. The Heart, 7th
33
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ed, New York, McGraw-Hill, 1990
48. Purkinje JE von - Mikroskopish-neurologishe Beobachtungen. Arch Anat Physiol
1845; 12:281
49. His W - Die Thätigkeit des embryonalen Herzens Arb med Klin Lpz 1895, Apud
in Romanes GSEd. Cunningham’s Textbook of Anatomy 10th Ed., London, Oxford
University Press, 1964
50. Tawara S - Das Reisleitungssystem des Saugetierherzens. Jena, G. Fisher, 1906
51. Bachmann G - the inter-auricular time interval. Am J Physiol 1906; 41: 309-320
52. Keith A, Flack M - The form and nature of the muscular connections between the
primary divisions of the vertebrate heart. J Anat Physiol 1907; 41: 172-189
53. Kent AFS - The structure of the cardiac tissue at the auriculoventricular junction. J Exp
Physiol 1913/1914; 47: 193
54. Wenckebach KF - Beitrage zur Kenntnis dermenschlichen Hertztátigkeit. Arch Anat
Physiol 1916; 3: 53
55. Mahaim I, Winstom MR - Recherches d’anatomie comparée et de pathologie
expérimentale sur les conexions hautes du faisceau de His - Tawara. Cardiologia
1941; 5:189-260
56. Thörel Ch - Vorlaufuge Mitteilung Über eine besondere Muskelverbindung zwischen
der Cava superior und Hisschen Bündel. Münch Med Wschr 1909; 56: 21-59
57. Paes de Carvalho A, De Mello WC, Hoffman BF - Electrophysiology evidence for
specialized fiber typs in rabbit atrium. Am J. Physiol 1959; 196: 483-488
58. James TN - The connecting pathways between the synus node and A-V node and
between the right and left atrium in the human heart. Am Hearty J 1963: 66; 498-508
59. Bruni AC, Segre R - Sdoppiamento del nodo Del seno nel cuore Umano. Atti Soc
Lombarda Scienze Méd Biol 1925; 13 (6): 1-3
60. Bruni AC, Segre R - Apud in Di Dio LJA - Tratado Anatomia Sistêmica Aplicada. 2ª.
São Paulo, Atheneu, 2002
61- Mc Lean J - The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916; 41: 250
62. Howell WH, Holt E - Two new factors in blood coagulation: heparin and proantithrombin.
Am J Physiol 1918; 47: 328
34
63. Hyman AS. Resuscitation of the stopped heart by intracardial therapy. II Experimental
use of an artificial pacemaker. Arch Intern Med 1932; 50:283-305)
64. Gibbon JH, Jr - Artificial maintenance of circulation during experimental occlusion of
pulmonary artery. Arch Surg 1937; 34: 1105
65- Dogliotti AM, Constantini A - Primo Caso di applicazione alluomo di un apparecchio di
circulazione sanguinea extra-corporea. Minerva Chir. 1951; 6: 657
66. Gibbon JH, Jr., Miller BJ, Feinberg C - An improved mechanical heart and lung
apparatus. Med Clin N Amer 1953; 37: 1603
67. Liotta D, Hall CW, Hewley WS, Cooley DA, Crawford ES, De Bakey ME – Prolonged
Assisted Circulation I. The Arterial Counterpulsator. J Thorac & Cardiovasc Surg 1961;
41: 447
68. Sarnoff SJ, Berglund E - Ventricular function. I. Starling’s law of the heart studied by
means of simultaneous right and left ventricular function curves in the dogs. Circulation
1954; 9: 706
69. Forssman W (1929) - http://www.ptca.org/nv/historyframe.html
70. Sones M - http://www.ptca.org/archive/bios/sones.html
71. Bernard C - Apud in Mueller R, Sanborn T. The History of Interventional Cardiology,
Am Heart J1995;129:146-72
72. Fleckenstein. - A History of Calcium Antagonists. Circ Res 1983; 52 (Suppl.1): 3- 16
73. Fleckenstein & Godfrain - Apudin in - Classification of Calcium Channels and the Sites
of Action of Drugs Modifying Channel Function. Pharmacological Reviews 1992; 44
(3): 363-75
74. Lower RR, Shumway NE - Studies on orthotopic transplantation of the canine heart.
Surg Forum 1960; 11: 18
75. Barnard CN - The Operation. South african M J 1967; 41: 1271
76. Marques EF - Transplante Cardíaco Heterotópico Intratorácico. Atualidades Médicas,
1969; Set. Pág. 19
77. Gomes OM. - Transplante Cardíaco Homólogo Heterotópico, Intratorácico JBM, 1970;
Julho 176 - 181
78. Cooley DA, Liotta D, Hallman GL, Bloodwell RD, Leachman RD, Milan JD - Orthotopic
cardiac prosthesis for two-staged cardiac replacement. Am J Cardiol 1969; 24: 723
35
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
79. Barney Clark - In http://inventors.about.com/library/inventors/blartificialheart.htm
80. Mussivand T, Masters RG, Hendry PJ, Keon WJ. - Totally Implantable Intrathoracic
Ventricular Assist Device. Ann Thorac Surg 1996;61:444-7.
81. Furchgott RF, Zawadski JV - The obligatory role of endothelial cells in the relaxation
of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 228: 373-6.
82. Furchgott RF - Studies on relaxation of rabbit aorta by sodium nitrite: the basis for the
proposal that the acid activated inhibitory factor from bovine retractor penis is inorganic
nitrite and the endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide.y In: Vanhoutte PM. ed
- Mechanisms of Vasodilatation, vol IV. New York: Raven Press, 1988; 401-14.
83. Luna RL -História da Cardiologia. http://www.cardiol.br/conheca/caminhos/03
84. Darwin C - The Origen of Species (1859). New York, Bantan Books, 1999
85. Darwin C - Autobiografia Alianza Cien. Madrid, Alianza Editorial, 1993
86. Torrent-Guasp F - The Cardiac Muscle. Madri, editorial Gráficas Torroba, 1972
36
Capítulo
2
ANATOMIA
TORÁCICA E
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
A parede torácica é composta pela coluna vertebral, costelas,
cartilagens costais e pelo esterno. A abertura torácica superior é limitada
pela margem superior da primeira vértebra torácica, dorsalmente, borda
superior do manúbrio, ventralmente, e pelo primeiro par de costelas com
suas cartilagens, lateralmente; mede aproximadamente 5 cm no diâmetro
anteroposterior e 10 cm no transverso.
A abertura torácica inferior, fechada pelo diafragma, é limitada pela
12ª vértebra torácica, junção xifosternal, 12º par de costelas e pelas bordas
livres do último par de cartilagens costais.
A cavidade torácica contém os pulmões, as pleuras e o mediastino,
geralmente dividido nas seguintes regiões:
MEDIASTINO SUPERIOR
Situado acima do nível do pericárdio, apresenta feixes de tecido
fibroso pouco denso, unindo o manúbrio esternal à parte superior do
pericárdio (ligamento esternopericárdico superior) e grande número de
estruturas: o arco aórtico com seus três ramos (tronco braquiocefálico,
carótida comum esquerda e subclávia esquerda), a parte superior da
veia cava superior, as veias braquiocefálicas e a veia intercostal superior
esquerda; os nervos vagos, frênicos, cardíacos e recorrente laríngico
esquerdo; a traquéia, esôfago, ducto torácico e timo, ou seus remanescentes,
juntamente com linfonódos.
Um plano longitudinal imaginário, passando na projeção da traquéia,
37
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
divide o Mediastino Superior em Anterior e Posterior. Esta divisão tem
interesse prático, porque toda patologia cirúrgica ocorrendo no Mediastino
Anterior e Superior, exige abordagem por esternotomia ou por toracotomia
ântero-lateral alta. Já as patologias ocorrendo em Mediastino Superior e
Posterior exigem acesso por toracotomia póstero-lateral alta.
MEDIASTINO ANTERIOR
Definido pelo espaço atrás do esterno situado na frente do pericárdio,
apresenta poucos linfonódos, ramos das artérias torácicas (mamárias)
internas e feixes de tecido fibroso que unem o pericárdio ao processo
xifóide e extremidade inferior do esterno (ligamento esternopericárdico
inferior).
MEDIASTINO MÉDIO
Delimitado pela cavidade do pericárdio, contém o coração, com
a aorta ascendente, o tronco arterial pulmonar, parte inferior da veia
cava superior, porções terminais das veias ázigos e pulmonares, os nervos
frênicos e os brônquios principais juntamente com os vasos e linfonódios
das raízes pulmonares.
MEDIASTINO POSTERIOR
Definido entre o pericárdio e a coluna vertebral, apresenta a porção
descendente da aorta torácica e seus ramos, o esôfago, as veias ázigos e
hemiázigos, nervos vagos e esplâncnicos, linfonódos e canais linfáticos
principais (ductos torácico e direito).
Os músculos da parede torácica podem ser divididos em extrínsecos
e intrínsecos; os primeiros estão relacionados com os movimentos da
cabeça, troncos ou membros superiores, e os últimos com as variações de
dimensões da caixa torácica, influindo diretamente na respiração.
Os músculos extrínsecos são: trapézio, grande dorsal, levantador da
escápula, rombóides maior e menor, peitorais maior e menor, subclávio e
serrátil anterior.
Os músculos intrínsecos são: intercostais externos, internos e íntimos,
38
levantadores das costelas, subcostais, transverso do tórax e diafragma.
Dentre os nervos relacionados com a parede torácica têm maior
importância o toracordorsal e o torácico longo, que inervam os músculos
grande dorsal e serrátil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente
identificados na parte superior da face lateral da parede torácica (parede
medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial atenção, pelos riscos
de hemorragia e aplicações cirúrgicas, as artérias torácicas (mamárias)
internas e intercostais.
A artéria torácica interna origina-se da artéria subclávia,
imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nível da
extremidade esternal do 6º espaço intercostal, dividindo-se em artérias
epigástrica superior e musculofrênica. Na sua porção inicial a artéria dirigese para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrás
da veia braquiocefálica; a artéria direita é cruzada anteriormente pelo nervo
frênico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal
a artéria torácica interna desce verticalmente, cerca de um centímetro
para fora da borda esternal, revestida pela fáscia endotorácica e pleura
parietal, acima, e pelo músculo transverso do tórax, abaixo. Geralmente é
acompanhada por vasos linfáticos, pequenos linfonódos e por duas que se
unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na
veia branquiocefálica.
As artérias intercostais originam-se anteriormente da artéria torácica
interna e posteriormente da aorta. As porções anteriores destas artérias
podem ser únicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores;
quando únicas logo se dividem em dois ramos. A porção posterior de cada
artéria intercostal origina-se com tronco único da aorta, correndo entre
a pleura e ao músculo intercostal até o ângulo da costela. Neste trajeto
a artéria ocupa a parte média do espaço intercostal, podendo ser lesada
durante a realização do toracocentese ou durante abertura do espaço
intercostal. Ao nível do ângulo da costela cada artéria se divide em ramos
superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da
torácica interna; o ramo superior, do ângulo da costela para a frente, ocupa
o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal),
juntamente com o nervo e a veia intercostal.
FÁSCIA ENDOTORÁCICA
É uma vasta membrana fibroelástica que reveste toda a cavidade
39
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
torácica. Encontra-se externamente à pleura parietal, à qual é unida por
tecido conectivo delgado, infiltrado de gordura em alguns pontos.
A fáscia endotorácica pode ser comparada à fáscia “transversalis” do
abdome; a primeira sendo limitada pela pleura e parede costodiafragmática
e a segunda pelo peritônio e parede abdominal.
Na parte superior do tórax, ao nível da cúpula pleural, a fáscia
endotorácica contrai aderências com os vasos da região; anteriormente, ao
nível do manúbrio esternal continua-se com a aponeurose cervical média;
posteriormente ao esterno, passa por trás dos vasos torácicos internos
(mamários) e músculo esternocostal; inferiormente reveste a porção carnosa
do diafragma e contribui para o fechamento dos orifícios diafragmáticos.
A fáscia endotorácica é delgada na criança e mais espessa no adulto.
Sua espessura varia de uma para outra região, no mesmo indivíduo: mostrase mais resistente nas paredes anterior e posterior do tórax, sendo mais
frágil nas paredes laterais e diafragmática. Superiormente, sua continuação
com as aponeuroses cervicais média e profunda não apresenta linha de
demarcação, porém, lateralmente, adere-se firmemente ao contorno
interno da primeira costela. Esta disposição impede a invasão do tórax
pelos processos supurativos do pescoço.
Na parede torácica posterior a fáscia endotorácica contorna os
órgãos do mediastino posterior e se confunde com a porção fibrosa do
pericárdio.
Em casos de fraturas, a fáscia endotorácica, reforçada pela pleura,
contribui significativamente, impedindo a propagação de infecções, graças
a sua estrutura consistente.
PLEURA
A membrana pleural recobre os pulmões e a cavidade torácica
internamente. O folheto de revestimento pulmonar é designado como
pleura visceral e o da parede torácica como pleura parietal. O espaço entre
esses dois folhetos é virtual e só se torna manifesto em casos patológicos,
pelo acúmulo de ar (pneumotórax), sangue (hemotórax), pus (empiema),
linfa (quilotórax) e líquidos serosos ou serofibrinosos (hidrotórax).
A pleura visceral adere-se intimamente ao pulmão, do qual não
pode ser dissecada sem lesão do parênquima, revestindo todas as fissuras
e projeções dos lobos pulmonares. A pleura parietal reveste a cavidade
torácica, podendo ser dividida em quatro porções: pleura costal, revestindo
40
as costelas e músculos intercostais; pleura diafragmática, cobrindo a
superfície torácica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente
o mediastino e pleura cervical, correspondente à cúpula pleural.
As superfícies de oposições das pleuras visceral e parietal são
revestidas de mesotélio que secreta pequena quantidade de líquido
seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os
movimentos respiratórios.
Nos pontos de reflexão os folhetos da pleura parietal acham-se
em contato até serem afastados pela incursão das margens pulmonares
na inspiração. Tais espaços potenciais são especialmente notados
inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmática entram em contato ao
redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmáticos. Formações
similares ocorrem na junção das pleuras costal e mediastinal (recesso
costomediastinal).
A pleura mediastinal reflete-se ao nível da raiz pulmonar para
continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexão,
até á borda inferior do pulmão, constitui o ligamento pulmonar.
A cúpula pleural projeta-se discretamente através da abertura
torácica superior, sem contudo ultrapassar o nível do colo da primeira
costela. Devido, no entanto, à obliquidade desta costela, anteriormente, a
pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nível da incisura jugular do esterno ou
1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular.
Inferiormente, a linha de reflexão pleural pode ser levemente mais
baixa à esquerda, mas não é diferente para merecer designação especial.
A margem inferior da pleura é relativamente horizontal, sendo mais
baixa ao nível da linha axilar média, onde alcança a 10ª costela. Próximo
à coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12ª costela,
aspecto importante a ser considerado nas incisões de acesso ao rim.
PULMÃO, TRAQUÉIA E BRÔNQUIOS
De conformidade com o desenho da caixa torácica, cada pulmão
possui um ápice e uma base, superfícies costal e mediastinal e bordas anterior,
posterior e inferior. O ápice ocupa a cúpula pleural, ultrapassando cerca de
1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular. A base (ou superfície
diafragmática) é ampla e côncova, moldada pela cúpula diafragmática. A
superfície mediastinal contém a raiz do pulmão, constituída pelos nervos,
brônquios e vasos pulmonares; anteriormente, essa face pulmonar exibe a
41
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
côncova impressão cardíaca, mais pronunciada à esquerda. Em torno das
estruturas da raiz do pulmão a reflexão pleural delimita o hilo pulmonar.
Cada pulmão é cortado diagonalmente por uma fissura oblíqua
que o divide em dois lobos (superior e inferior). No pulmão direito, a
fissura horizontal contribui para delimitar o lobo médio. Em alguns casos
esta fissura apresenta-se rudimentar, dificultando a separação cirúrgica
dos lobos superior e médio. No lado esquerdo a separação entre o lobo
superior e a língula, homóloga do lobo médio direito, raramente é bem
pronunciada, sendo a individualização cirúrgica feita em função da
distribuição brônquica.
A traquéia intratorácica situa-se anteriormente ao esôfago, que
a separa da coluna vertebral. Sua bifurcação ocorre ao nível da borda
superior da 5ª vértebra torácica, em oposição ao ângulo esternal. O arco
aórtico relaciona-se com sua porção distal, passando de anterior para
lateral esquerdo, razão pela qual os aneurismas desse segmento aórtico
podem comprimi-la. O tronco braquiocefálico cruza anteriormente a traquéia para
dividir-se em artérias subclávia e carótida comum que sobe junto ao seu
contorno lateral. Nas traqueostomias essa disposição deve ser lembrada para
evitar a lesão do tronco braquiocefálico ao tentar prolongar inferiormente
a abertura traqueal.
O relacionamento entre vasos e brônquios na raiz do pulmão é
aproximadamente igual nos dois lados; as veias pulmonares são anteriores
e os brônquios posteriores; as artérias pulmonares situam-se entre essas
estruturas. No sentido súpero-inferior, a disposição é diferente conforme
o pulmão considerado, sendo que à esquerda a artéria pulmonar situa-se
acima do brônquio; no hilo pulmonar direito o brônquio lobar superior
situa-se acima da artéria pulmonar.
Para diagnóstico topográfico por imagens e para programação de
cirurgias, é importante o conhecimento da segmentação broncopulmonar,
sendo universalmente aceita a terminologia proposta por Jackson e Huber
(Quadro I) (Fig. 1-1 a 1-5). ( SÃO AS FIG. 1-2 a 1-6 do LIVRO ZERBINI)
42
Quadro I
SEGMENTOS BRONCOPULMONARES
PULMÃO DIREITO
PULMÃO ESQUERDO
Lobo superior
1. Apical
2. Posterior
3. Anterior
Lobo superior
1 e 2. Apicoposterior
3. Anterior
4. Lingular superior
5. Lingular inferior
Lobo médio
4. Lateral
5. Medial
Lobo inferior
6. Apical (superior)
7. Basal medial
8. Basal anterior
9. Basal lateral
10. Basal posterior
Lobo inferior
6. Apical (superior)
7. Basal medial
(cardíaco)
8. Basal anterior
9. Basal lateral
l0. Basal posterior
Diferentemente da distribuição brônquica e arterial, restrita a cada
segmento, as veias inter-segmentares drenam ambos os segmentos adjacentes
ao plano em que correm. Nas segmentectomias esse conhecimento é
importante, porque as veias intersegmentares podem servir para orientar o
plano de ressecção. Por outro lado é importante a preservação dessas veias
para que a drenagem venosa do segmento adjacente não seja bloqueada.
Muitas tributárias das veias intersegmentares são tão pequenas que não
exigem ligaduras, outras devem ser identificadas e ocluídas antes de
seccionadas.
ESÔFAGO
Do ponto de vista anátomo-cirúrgico o esôfago caracteriza-se por
43
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
não apresentar o revestimento seroso, que influi significativamente nos
resultados das anastomoses de vísceras digestivas intraperitoneais. Sua
camada muscular é frágil, consistindo principalmente de fibras longitudinais
e de fibras circulares mais escassas, oferecendo pouca resistência à tração
nas suturas. A mucosa, por outro lado, é do tipo pavimentoso e relativamente
resistente. Sua irrigação arterial é do tipo segmentar na origem e predispõe
a problemas de isquemia tecidual quando o órgão é dissecado em extensão
superior a 4cm. A drenagem linfática do esôfago é abundante, apresentando
conecções com linfonódios abdominais, mediastinais e cervicais.
Nas cirurgias do esôfago a vida de acesso depende do segmento a ser
exposto, da natureza da lesão e do tipo de cirurgia a ser realizada. Geralmente
as porções torácicas média e alta do esôfago são melhores abordadas
através de toracotomia póstero-lateral direita. Nas lesões benignas como
as fístulas traqueosofágicas congênitas ou inflamatórias, tumores benignos
e outras patologias que não necessitem de manuseio da anastomoses com
o estômago, a via direita possibilita acesso ao órgão em qualquer porção
do mediastino. Por outro lado, nas afecções da porção final do esôfago
torácico, ou quando exista grande possibilidade de mobilização de vísceras
abdominais (estômago, jejuno) para anastomoses, a toracotomia lateral
esquerda, através do 7º ou 8º espaço intercostal, oferece melhor exposição,
podendo ser complementada pela secção do diafragma e abertura da
parede abdominal(1-8).
44
Figura - Segmentação broncopumonar
Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão esquerdo
45
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão direito.
Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão direito
46
Aspecto da segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão esquerdo
PERICÁRDIO, CORAÇÃO E GRANDES VASOS
PERICÁRDIO
O pericárdio apresenta três folhetos, sendo que o externo, fibroso,
confunde-se inferiormente com o centro tendíneo do diafragma ao qual
está firmemente aderido na frente e à direita, onde forma o ligamento
frenopericárdico; acima e posteriormente une-se com a adventícia dos
grandes vasos da base. Internamente ao pericárdio fibroso situa-se o
pericárdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao
pericárdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicárdio.
O pericárdio seroso é um saco fechado e invaginado, sendo
normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual
contém líquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o
atrito durante os movimentos do coração.
A lâmina parietal do pericárdio seroso reflete-se para o coração ao
nível dos vasos da base. Quando a cavidade pericárdica é aberta, pode-se
identificar o seio transverso, que se apresenta como um túnel, limitado na
47
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrás pelo átrio esquerdo e
acima pela última porção do tronco pulmonar e artéria pulmonar direita.
O Seio Oblíquo do Pericárdio é o espaço em forma de U formado pelo
pericárdio seroso ao revestir a face diafragmática do coração, entre as duas
veias cavas e as veias pulmonares.
CORAÇÃO
O coração está localizado atrás da porção inferior do esterno e
das três últimas cartilagens costais, com sua maior parte à esquerda do
plano mediano. A maior extensão da superfície esternocostal é formada
pelo ventrículo direito, mas o contorno cardíaco direito corresponde
ao átrio direito. Parte do ventrículo direito prolonga-se em direção ao
tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundíbulo. O ramo
descendente anterior da artéria coronária esquerda geralmente aloja-se no
sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal.
A superfície esquerda ou pulmonar é constituída principalmente
pelo ventrículo esquerdo. A superfície diafragmática é formada pelos
dois ventrículos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente
inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artéria coronária direita
(ou esquerda).
Quando o átrio está aumentado de volume, o sulco interatrial
mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura
das veias pulmonares superior e inferior direitas.
O átrio direito é formado a partir do seio venoso e do átrio primitivo.
A linha de união entre estas duas partes é assinalada superficialmente pelo
sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas.
Internamente o sulco terminal correspondente à crista terminal, que separa
a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular,
caracterizada pela presença dos músculos pectíneos que se estendem até a
aurícula.
O septo interatrial é uma estrutura formada por duas lâminas
distintas. No coração normalmente desenvolvido o septum primum forma o
soalho da fossa oval; a porção mais espessa do septo interatrial corresponde
ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval.
No átrio esquerdo os músculos pectíneos confinam-se principalmente
à aurícula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os
óstios das veias pulmonares. Neste átrio o contorno superior da fossa oval
constitui a válvula do forame oval.
A cavidade ventricular direita é triangular e a esquerda cônica.
48
Fig. 2- Coração e Vasos da Base
1 - Ápice,
2 - Ventrículo Direito,
3 - Ventrículo Esquerdo,
4 - Átrio Direito,
5 - Átrio Esquerdo,
6 - Aurícula Direita,
7 - Aurícula Esquerda,
8 - Sulco Átrio Ventricular (Coronário),
9 - Artéria Coronária Descendente Anterior
(DA),
10 - Tronco Arterial Pulmonar,
11 - Veia Cava Superior,
12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial
fechado),
13 - Aorta,
14 - Reflexão do Pericárdio,
15 - Tronco Braquiocefálico Arterial,
16 - Carótida Comum Esquerda,
17 - Artéria Subclávia Esquerda,
18 - Nó Sino-Atrial.
Os orifícios atrioventriculares são posteriores, mas os óstios aórtico e
pulmonar são anteriores. Dessa forma, o sangue descreve trajeto em forma
de U deitado, ou seja, o braço inferior, que recebe o sangue, é a câmara
de enchimento ou de entrada e o braço superior representa a câmara
de saída ou de esvaziamento. Uma saliência muscular espessa, a crista
supraventricular (ou infundibuloventricular) assinala a transição entre as
duas câmaras.
A câmara de saída, ou infundíbulo, situada entre a crista
supraventricular e a valva pulmonar é dinâmica, contraindo-se ativamente.
A porção correspondente do ventrículo esquerdo é predominantemente
fibrosa, muito pouco distensível e denominada vestíbulo aórtico.
Em cada ventrículo os músculos papilares anteriores e posteriores
prendem-se às respectivas paredes. Os do lado esquerdo são mais
proeminentes do que os do direito, principalmente os posteriores. No
ventrículo direito, pequenos músculos papilares originam-se também do
septo. Neste ventrículo, a trabécula septomarginal (fita moderadora) é mais
ou menos isolada, do tipo ponte, estendendo-se do septo interventricular
para a base do músculo papilar anterior, na parte mais baixa do ventrículo;
contém um fascículo do ramo direito do feixe atrioventricular. Quando a
trabécula septomarginal não existe, o músculo papilar anterior origina-se
da junção do septo com a parede anterior.
O septo interventricular possui uma parte muscular e outra
49
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
membranácea. A primeira compreende sua maior porção, ao passo que
a segunda abrange pequena área adjacente às valvas atrioventriculares.
Geralmente a inserção da cúspide septal da tricúspide divide o septo
membranáceo acima da valva tricúspide e separa o átrio direito do
ventrículo esquerdo, sendo por isso denominado septo atrioventricular. A
extremidade superior do septo membranáceo continua-se com o contorno
direito da aorta ascendente.
A valva atrioventricular direita, ou tricúspide, possui cúspides
anterior, posterior e septal. Cúspides acessórias existem ocasionalmente,
sendo mais comum a divisão da cúspide posterior. A valva atrioventricular
esquerda foi comparada com a mitra episcopal (Vesalius) e por esse motivo
denominada valva mitral. Contudo, as duas cúspides são muito desiguais,
sendo a anterior (ou aórtica mais pronunciada que a posterior (ou mural).
A cúspide anterior está interposta entre os óstios atrioventricular e aórtico.
Deste modo, o sangue entra no ventrículo esquerdo deslizando sob sua face
atrial e retorna sobre a face ventricular, para sair na aorta. Nesta cúspide as
cordas tendíneas são confinadas à margem, em contraste com a cúspide
mural e com as cúspides da valva atrioventricular direita que são lisas
apenas na superfície atrial e rugosas na face ventricular, pela implantação
das cordas tendíneas.
As valvas semilunares da aorta e da pulmonar estão situadas nas
origens desses vasos. As válvulas (cúspides) aórticas geralmente situam-se
uma na frente e duas atrás, sendo que a artéria coronária direita origina-se
do seio aórtico anterior e a esquerda do seio aórtico esquerdo.
A valva pulmonar está situada em nível mais alto do que a aórtica.
As cúspides das valvas aórtica e pulmonar são constituídas de
tecido fibroso avascular, coberto em cada face pela íntima. A borda livre de
cada cúspide apresenta um pequeno espessamento, o nódulo, de onde se
estende pequena lâmina desprovida de tecido fibroso, a lúnula. Os espaços
delimitados entre as cúspides e as paredes dos vasos são, respectivamente,
os seios aórticos e pulmonares. Cada seio é designado em conformidade
com a respectiva cúspide (Fig. 3).
O sistema de condução é constituído de fibras musculares
especializadas para a transmissão de impulsos. É representado pelo nó sinoatrial, feixes de condução atrial, nó atrioventricular, feixe atrioventricular
com seus ramos e fibras de Purkinje.
O nó sino-atrial localiza-se na parte superior do átrio direito, no
contorno anterolateral de junção da veia cava superior. Seus estímulos
se propagam pelos feixes de condução atrial (anterior, médio e posterior)
50
Fig. 3 - Cavidades Cardíacas
Modificado de Tatarinov V. Human
Anatomy and Physiology. Moscow, Mir
Publishers, 1971(9,10).
1 - Parede do Ventrículo Direito,
2 - Músculos Papilares Post. e Septal,
3 - Cordas Tendíneas,
4 - Cúspides Posterior e Septal da Valva
Atrioventricular Direita (Tricúspide),
5 - Artéria Coronária Direita,
6 - Septo Interventricular,
7 - Óstio da Veia Cava Inferior,
8 - Aurícula Direita,
9 - Átrio Direito,
10 - Veia Cava Superior,
11 - Septo Interatrial,
12 - Óstios das Veias Pulmonares,
13 - Aurícula Esquerda,
14 - Átrio Esquerdo,
15 - Valva Mitral,
16 - Parede do Ventrículo Esquerdo,
17 - Fossa Oval,
18 - Limbo da Fossa Oval.
19 - MM Papilares Ant. e Posterior
Fig. 4- Complexo Estimulador do Coração
(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio.
Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984(11)).
1 - Nervo Vago Direito, 2 - Nó Sino-atrial, 3 - Feixes Interatriais, 4 - Nó Atrioventricular,
5 - Rede de Purkinje, 6 - Ramo Direito, 7 - Ramo Esquerdo, 8 - Feixe Atrioventricular
(Hiss), 9 - Feixe de Backman, 10 - Nervo Vago Esquerdo
51
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
até o nó atrioventricular, situado abaixo do endocárdio atrial direito, na
parte do septo interatrial imediatamente acima do óstio do seio coronário.
O feixe atrioventricular dirige-se para a parte membranácea do septo
interventricular e em seguida se divide em ramos direito e esquerdo, que
cavalgam o septo muscular. Em coração apresentando comunicação
interventricular na parte membranácea do septo, o feixe atrioventricular
ocupa o contorno do orifício (CIV) no segmento compreendido entre 6 e 9
horas(1,2) (Fig, 4).
O coração é nutrido pelas duas artérias coronárias, que em
condições normais originam-se dos seios aórticos. A coronária esquerda
(Fig. 5) nasce do seio aórtico esquerdo, passando entre o tronco pulmonar
e a aurícula esquerda, dividindo-se a seguir em ramos interventricular
anterior (realmente superior) e circunflexo, que continua na parte esquerda
do sulco coronário onde se anastomosa com a coronária direita.
O ramo interventricular anterior desce no sulco do mesmo nome,
contorna a ponta do coração e sobe no sulco interventricular posterior em
distância variável: fornece ramos septais e ramos diagonais para a porção
anterolateral do ventrículo esquerdo.
O ramo circunflexo vasculariza as porções adjacentes do ventrículo
e átrio esquerdos através dos ramos marginal, ventriculares posteriores e
atriais.
Figura 5 - Artéria coronária esquerda
Figura 6- Artéria Coronária direita
A artéria coronária direita (Fig. 6) nasce do seio aórtico ventral,
dirige-se para a direita, descendo na parte direita do sulco coronário, onde
se divide em ramo descendente posterior (realmente inferior), que desce no
52
sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco
atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronária
esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronária direita envia
ramos ao ventrículo e átrio direitos: o primeiro deles é a artéria do cone
arterial (para o infundíbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da
aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrículo direito em direção
ao ápice e outros dirigem-se também para a face posterior do ventrículo.
Em aproximadamente 50% dos casos a artéria do nó sino-atrial origina-se da
coronária direita. A artéria para o nó atrioventricular geralmente originase da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos
deriva da coronária direita(11-20).
Schlesinger, em 1940, propôs o conceito de dominância coronariana,
avaliada em função da extensão das regiões ventriculares irrigadas pelas
coronárias. Observou que em 48% dos casos havia dominância direita, em
18% dominância esquerda e distribuição equilibrada nos 34% restantes.
O padrão de anastomoses entre as artérias coronárias é variável
Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raça negra tais anastomoses
são encontradas com mais frequência, explicando a menor incidência de
enfarte nesses indivíduos.
Figura 7 1- Veia cava superior
2- traquéia
3- aorta
4- artéria pulmonar
5- linfonódio
6- veia pulmonar
7- artéria coronária direita
8- artéria descendente anterior
9- nervo frênico
10- diafragma
GRANDES VASOS
Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo,
a aorta, o tronco braquiocefálico, as artérias carótida comum esquerda
e subclávia esquerda, a porção distal do tronco pulmonar com seus dois
ramos, as veias braquiocefálicas direita e esquerda, parte da veia cava
superior, os nervos frênicos e vagos.
53
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
O timo localiza-se no mediastino superior, atrás do manúbrio
esternal. É constituído por dois lobos unidos por uma lâmina de tecido
conectivo. A glândula atinge seu maior desenvolvimento entre 11 e 15 anos
de idade, quando pesa cerca de 35 gramas. O timo de um recém-nascido
pesa aproximadamente 13g. Durante a maturidade sexual a substância da
glândula é gradualmente substituída por tecido adiposo, até desaparecer
quase totalmente no adulto.
O tronco pulmonar situa-se inteiramente à esquerda da aorta e,
embora sua origem esteja em plano anterior ao aórtico, sua bifurcação
ao nível da 2ª cartilagem costal esquerda é mais posterior e ocorre ao
nível da concavidade do arco aórtico. O tronco pulmonar relaciona-se
principalmente, com a aorta ascendente, no seu lado direito, e com o átrio
esquerdo atrás. A coronária esquerda está intimamente relacionada com
seu contorno posterior e a coronária direita decorre para frente entre ele e
a aurícula direita. (figura 7)
A aorta torácica apresenta porções ascendente, transversa (arco
da aorta) e descendente. A porção ascendente estende-se da raiz da aorta,
dilatada pela presença dos seios aórticos internamente, até a emergência
do tronco braquiocefálico arterial; é quase toda revestida pelo pericárdio
fibroso e envolvido numa reflexão do pericárdio seroso, juntamente com o
tronco pulmonar. A porção transversa continua a ascendente; inicialmente
acha-se ventralmente à traquéia e a seguir prolonga-se para trás e para baixo
contornando o brônquio esquerdo para ficar à esquerda da traquéia e do
esôfago. É cruzada anteriormente pelos nervos frênico e vago esquerdos,
pela veia intercostal superior esquerda e por ramos cardíacos do vago e
simpático homolaterais. Cranialmente emergem seus três ramos (tronco
braquiocefálico, artéria carótida comum esquerda e artéria subclávia
esquerda) cruzados ventralmente pela veia braquiocefálica esquerda.
Inferiormente relaciona-se com a bifurcação do tronco pulmonar.
O nervo laríngico recorrente esquerdo contorna-a da frente para trás,
abraçando nesta alça o ligamento arterial, que une a aorta com o ramo
esquerdo da artéria pulmonar.
A aorta descendente (geralmente designada como aorta torácica)
estende-se da emergência da artéria subclávia esquerda até o diafragma e
dela originam-se as artérias brônquicas e intercostais.
54
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. de Paula W, Gomes OM – Anatomia Cirúrgica do Tórax. In Zerbini EJ, Ed. Clínica
Cirúrgica Alipio Correa Netto, São Paulo, Sarvier 1974
2. Gardner, Gray, O`Rahilly. Anatomia. 4a Edição. Rio de Janeiro, Editora Guanabara
Koogan S.A., 1978
3.Netter, F. Interactive Atlas of Human Anatomy. Illinois, Novartis Medical Education 1995
4.Todd R. Olson, ADAM. Atlas De Anatomia Humana.
Barcelona, Masson-Williams E
Wilkins España, S.A., 1997
5. Khale W, Leonhardt H, Platzer W.
Atlas De Anatomia Humana, 3a Edição. São
Paulo, Editora Atheneu, 1997
6. Cozenza RM- Fundamentos de Neuroanatomia, 2a Edição. Rio de Janeiro, Editora
Guanabara Koogan S. A. 1998
7. Dangelo e Fattini. Anatomia Humana Sistêmica e Segmentar, 2a Edição. São Paulo,
Atheneu, 2000
8. Bruce J, Walmsey R & Ross JA. - Manual of surgical anatomy. E & S Livingstone,
Edinburgh, 1964
9. Tatarinov V. Human Anatomy and Physiology. Moscow, Mir Publishers, 1971
10. Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984
11. Dupin JB, Gomes OM – Nômina Anatômica Cardiovascular Atualizada. In Gomes
OM, Faraj M, Ed. Cardiologia da Família, Belo Horizonte, Edicor, 2005
12. Machado, A. Neuroanatomia Funcional, 2a Edição. São Paulo, Atheneu, 2002
13. Nomina Anatomica. Traduzida sob a supervisão da Comissão de Nomenclatura da
Sociedade Brasileira de Anatomia. Aprovada pelo 11o Congresso Internacional de
Anatomistas, Cidade do México, 1980, Rio de Janeiro - MEDSi Editora Médica e
Científica Ltda. - 5a Edição – 1987.
14. Putz R, Pabst R. - Sobotta Atlas de Anatomia Humana, 20a Edição. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan 1995
15. Di Dio LJA. Tratado de Anatomia Sistêmica Aplicada, 2a. Edição, São Paulo, Atheneu,
55
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
2003
16. Grant, JCB & Basmajian JV - Grant’s method of anatomy. Willian & Wilkins Co.,
Baltimore, 1965
17. Latham RA & Anderson RH. - Anatomical variations in atrioventricular conduction
system, with reference to ventricular septal defects. Brit. H. Journal, 34:185, 1972.
18. Paula W de - Estudo estatístico sobre a irrigação coronariana no coração humano em
brancos e negros. Fol. Clin. Biol., 1:18,1972
19. Romanes GJ - CUNNINCHAM’S Testbook of anatomy. Oxford University press,
Londo, 1964
20. Titus JL. - Normal anatomy of the human cardiac conduction system. Mayo Clin.
Proc., 48:24, 1973.
56
Capítulo
3
PRINCÍPIOS
DA PESQUISA
EXPERIMENTAL,
BASES ANATÔMICAS
E FISIOLÓGICAS
Otoni Moreira Gomes,
Marta Del Riego Cuesta
O princípio primeiro da medicina humana é do Senhor Jesus Cristo
e não tem similar na experimentação, ou seja: “Ama ao teu próximo como
a ti mesmo”.
O princípio primeiro da pesquisa experimental é nunca realizar no
animal vivo o que pode ser estudado sem o seu sacrifício. Por exemplo, em
cadáveres ou simuladores outros inanimados.
O segundo princípio da pesquisa experimental guarda relação de
muita proximidade com o segundo da medicina humana, que é: “O fim
divino da medicina é aliviar a dor”. Na experimentação é: “O primeiro
compromisso do pesquisador é evitar o sofrimento do animal”
Para aliviar ao máximo o sofrimento do animal faz-se mister sejam
consideradas as três fases clássicas de todo ato cirúrgico: pré, trans e pósoperatório.
No pré-operatório três comportamentos diferentes dos animais precisam
ser delineados: agressivo, indiferente ou dócil.
O animal agressivo, pela própria natureza exige a sedação prévia.
O animal indiferente, submisso, pode sofrer muito se não for
devidamente sedado.
O animal dócil, conhecido do tratador, pode permitir sua condução
até à anestesia geral, com sofrimento mínimo.
Assim, os animais do segundo grupo acima, precisam de atenção
57
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
muito especial porque neles podem ser cometidas as maiores violências,
porque sofrem e não reagem.
A sedação pré-operatória pode ser feita com xilazina (Ronpum) em
dose correspondente a 2mg/kg, com Clorpromazine (Neozine, Amplictil),
em dose correspondente a 1mg/kg de peso corpóreo, via intramuscular, ou
com pentobabital sódico (Nembutal), em dose de 5 mg/kg de peso corpóreo.
O Tionembutal (Thiopental) tem efeito muito rápido e não é bom como
pré-anestésico.
Para anestesia, um erro comum, e grave, é a sedação com
Thionembutal, porque é droga hipnótica sem efeito analgésico eficaz.
O ideal é a anestesia por inalação de halotano, éter ou isoflurano.
Desses, o éter é mais propenso à depressão cardiovascular. O éter etílico é
menos tóxico em ratos do que o sulfúrico. Ambos impregnam a musculatura
vascular e interferem com resultados de estudo de angiocinese.
Em cães, outra falha importante é o emprego de relaxantes
musculares que dependam da ação da acetilcolinesterase para reversão,
porque este efeito é precário nesses animais. Desse modo, o animal mesmo
com dose baixa do relaxante pode aparentar impressão de estado anestésico
indolor seguro, enquanto sofre imobilizado.
Para analgesia pos-operatória, é importante deixar sempre que
possível uma via endovenosa (cateter heparinizado) para injeção rápida
fracionada de drogas. Analgésicos hidrosolúveis podem ser usados na
hidratação e alimentos dos animais.
Embora faltem estudos definidos à respeito, é possível que
analgésicos tipo anti-inflamatórios sejam mais eficazes que a dipirona, de
efeito mais cortical, por exemplo, já que a córtex cerebral é muito reduzida
nos animais.
O terceiro princípio de cirurgia experimental é: “Conhecer o
necessário da anatomia e fisiologia do animal que se pretende estudar”.
Isto impedirá sacrifícios inúteis de animais em experiências mal
programadas.
Assim, é possível ligar-se a artéria femoral ou até mesmo carótidas
de cães sem efeitos nocivos evidentes, face a grande circulação colateral
que esses animais apresentam. Diferentemente da veia poplítea humana,
a veia safena magna do cão é que tem fluxo de sangue maior na perna.
Também o Ceco canino é exíguo e móvel não permitindo a reprodução de
cirurgias feitas em humanos.
Com relação ao pós-operatório, é muito importante também o fato
de que os cães e os ruminantes em geral são muito propensos à estase e
58
distensão gástrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingestão de
alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gástrica o mais calibrosa possível
no pós-operatório de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que
envolvam grande estresse circulatório, faz-se mister recordar-se que sob
estímulo adrenérgico, existe grande seqüestro sanguíneo no baço, sendo
necessária sua remoção para evitar o choque hipovolêmico.
Outra particularidade fisiológica importante na abordagem
cirúrgica, é o fato de que os animais são mais propensos a reações de
incompatibilidade sanguínea, dificultando muito as transfusões. O cão
constitui exceção notável, sendo rara a incompatibilidade, o que permite
fácil obtenção de doadores para as transfusões, razão pela qual têm sido
preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguíneas.
Finalmente, outro princípio de segurança de máxima importância
na pesquisa experimental, diz respeito à seleção e preparo pré-operatório
dos animais, observando-se período de quarentena em biotérios adequados
com nutrição correta e supervisão de médico veterinário, para evitar-se a
transmissão de doenças.(1)
Elementos de Anatomia Comparada
Há mais de 2.000 anos Aristóteles descrevia músculos, artérias,
veias e nervos. Ressaltava que a natureza não dá pulos (“Natura nom facit
saltus”), ou seja, que entre grupos diferentes de animais existem outros
intermediários. Foi ele quem mais estudou a herança e crescimento, relação
de encéfalo, crânio e suturas, proporções infantis, distribuição da pilosidade
e função sexual. Viveu entre os anos 384-322 a.C. e deu início aos estudos
dos animais e vegetais aos quais tratou de classificar.
Erasistratus (300 a.C.) realizou dissecações em prisioneiros humanos
vivos prática rotineira na época e que só viriam a ser proibidas por influência
humanitária com o crescimento do valor humano pela evangelização
cristã.
Posteriormente Plínio (23-79 d.C.) escreveu 37 volumes a respeito
de animais e vegetais, mas com muita fantasia.
Galeno (121-200 d.C.), foi médico de gladiadores o que permitiu um
conhecimento anatômico com muita base. Pelas normas cristãs existentes
na época, não dissecou cadáveres humanos, fazendo simplesmente cirurgias
em macacos e porcos. Realizou estudos anatômicos, sendo autor de diversas
monografias onde os desenhos mostravam figuras animais sobrepostas à
humana. Fez os primeiros grandes estudos sobre ossos, músculos, artérias,
59
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
nervos, vísceras e fetos. Como testemunho existe no Vaticano uma mesa de
mármore que pertenceu ao cientista em forma de homem deitado, com o
dorso aberto, mostrando internamente vísceras de macaco.
Posteriormente, a religião católica colaborou com os cientistas que
sofriam perseguição pelo povo, devido à prática da medicina em cadáveres.
Devia-se este fato, aos desenterros de cadáveres feitos durante a noite, e
dissecções em lugares ermos ou mesmo na casa de algum amigo. Por isso
os sacerdotes formavam escolas de medicina nos conventos, como por
exemplo, as de Montecassino e Salerno.
A influência de Galeno perdurou quase 14 séculos, sem haver franca
oposição aos seus trabalhos. Até que Andrea Vesalius publicou em 1543 o
seu livro “De Humani Corporis Fabrica”, baseado integralmente em estudos
de cadáveres humanos muitas vezes mantidos em sua própria casa. A sua
crítica foi contudente! Galeno tinha mantido uma pseudo-anatomia de
erros múltiplos por quase 14 séculos, pela extrapolação ao ser humano dos
estudos em macacos.
Outros cientistas como Eustáquio, Sylvius, Dubois, Fabrici, da Vinci
colaboraram no desenvolvimento da anatomia na época.
Posteriormente Harvey, Malpighi, Leeuvenhoek, Linneo, Hunter,
Lamarck, Darwin e outros deram contribuições decisivas na compreensão
das estruturas anatômicas em relação a sua função, morfologia e evolução
biológica.
Em relação à Anatomia Comparada, seu criador foi na realidade
o francês Cuvier, que viveu posteriormente a Linneo (1707-1778),
sendo ulteriormente aperfeiçoada por John Hunter baseado nos novos
conhecimentos zoológicos que introduziu Haeckel.(2)
PESCOÇO
A musculatura na região anterior do pescoço difere entre os diversos
animais e o homem, porque este último apresenta em forma bem definida
o músculo cutâneo do pescoço ou platisma, o que não acontece com os
animais menores.
A traquéia nos animais citados tem longitude maior, com mais anéis
facilitando cirurgias nesse órgão.
TIREÓIDE
Homem - situada no pescoço em frente á 5ª, 6ª e 7ª vértebras cervicais.
Possui a forma de U ou H e é constituída por dois lobos, normalmente paratraqueais e um istmo pré-traqueal (Fig.1).
60
Cão - Alongadas e situadas na origem da traquéia, lateralmente a ela. (Fig.2).
No pólo inferior as tireóides podem estar reunidas por um istmo, às vezes
reduzido a trato filiforme. Chegam até o 7º anel traqueal.
Figura1 – Tireóide humana
Figura 2 – Tireóide de cão
Gato - Cobaia - não apresentam diferenças visíveis em relação ao cão
Rato - situadas lateralmente à laringe, abrangem aproximadamente, sete
anéis traqueais. Suas extremidades anteriores são ovóides. Em sua porção
superior recobrem quase que totalmente a traquéia, deixando livre apenas a
região mediana traqueal, que se relaciona com o esôfago. No pólo inferior,
podem estar reunidas por um pequeno istmo tireoidiano.
TÓRAX
A ausência de clavícula, o manubrio esternal agudo, o maior
número de costelas (12-13 pares), o esterno em fúrcula e o tórax que chega
a abarcar grande parte do abdome, são algumas características que diferem
os animais dos seres humanos.
61
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
A existência de músculo cutâneo tóraco-abdominal, a presença
de musculatura da prensa abdominal de tipo tóraco-abdominal pela sua
extensão, o músculo peitoral menor que é superficial e o maior que é
profundo, são outras diferenças para com o ser humano.
PULMÕES
Homem - o pulmão direito está dividido em três lobos; superior,
médio e inferior, por duas fissuras; uma oblíqua e outra horizontal. O
pulmão esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados
por profunda cisura oblíqua. (Fig. 3).
Fig.3 – Pulmão humano
Cão - caracterizados pela existência de sulcos profundos que se
estendem até os brônquios, porém sem relação com a divisão dos lobos
que não são claramente visíveis. O pulmão esquerdo apresenta duas
cisuras que delimitam os lobos apical, cardíaco e diafragmático, que não
são individualizados por completo. O pulmão direito apresenta divisão
idêntica, apenas apresentando um quarto lobo suplementar, ventral, o lobo
ázigos.
Gato - pulmões semelhantes aos do cão (Fig.4).
Cobaia - possuem cisuras profundas que delimitam os lobos.
Tanto o pulmão direito como o esquerdo apresentam quatro lobos: apical,
diafragmático, cardíaco e ázigos. A única diferença reside no menor
tamanho dos lobos do pulmão esquerdo em relação aos do direito.
62
Rato - apresenta apenas um grande lobo à esquerda e quatro lobos
à direita: apical, cardíaco, diafragmático e ázigos.
Figura4 - Pulmão de gato
O CORAÇÃO
Existe uma relação entre o peso do coração e o peso do corpo do
indivíduo que no homem adulto é de aproximadamente 0.5%.(3)
O tamanho do coração varia nas diferentes espécies animais,
e inclusive existe variação dentro da mesma espécie de um indivíduo a
outro(4).
TAMANHO DO CORAÇÃO %
Cavalo
Cavalo (Puro sangue)
Boi
Porco
Cachorro
Gato
Ganso
Pato
Homem
0,6 - 0,8
0,8 - 1
0,4 - 0,6
0,3 - 0,4
0,6 - 1
0,4 - 0,8
0,8
0,8
0,5
Figura 1 - Relação do tamanho do coração em diferentes especies animais.[ Luque
MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano
SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1ª
ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.]
63
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Posição do coração no tórax(5)
A posição do coração nos animais domésticos é diferente se o
compararmos com a posição do coração no torax, no homem. Nos animais
parece como se estivesse virado para a esquerda ao longo do eixo axial.
Assim o atrio e ventriculo esquerdos estão orientados caudalmente e para
esquerda, e o atrio e ventriculo direitos estão orientados para direita e
caudal. No cão e no gato a posição é similar. No cão o eixo axial do coração
forma um ângulo de 40o respeito ao esterno, no gato o ângulo é de 25-30o,
e o apex em direção ao diafragma.
Nos ruminantes o axis é quase vertical e no cavalo o apex fica a 2-3
cm de distância respeito ao esterno. A continuação mostramos uma foto
de um cavalo indicando a posição do coração desenhada na pele e, um
esquema.
64
Fig. 5 -Foto lateral esquerda de um cavalo,com silueta cardiaca na pele
Fig. 6- Representação grafica da posição do coração do cavalo no torax.[
Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.
Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.](6)
Anatomia do coração nas diferentes espécies.
No cão(7) :
Fig.7- Foto da anatomia externa do coração do cão
65
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
O coração da cobaia é totalmente recoberto pelos pulmões
permanecendo livre apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo
direito. As aurículas com seus volumosos átrios são nitidamente separadas
dos ventrículos por um profundo sulco atrioventricular.
No caso do rato o coração esta totalmente envolvido pelos pulmões.
É importante lembrar que o número de veias pulmonares no cão, cavalo e
vaca são quatro como no homem, mais em determinadas espécies chega
até onze.
Também ocorrem variações na anatomia do arco aórtico dos
animais domésticos.(8)
No cão o arco aórtico se bifurca em: tronco braquiocefálico e subclavia
esquerda. Do tronco braquiocefálico nascem as duas carótidas comuns
direita e esquerda e a subclavia direita.
CIRCULAÇÃO CORONÁRIA
Homem – possui suprimento arterial pelas artérias coronárias
direita e esquerda, que nascem dos seios aórticos ventral e esquerdo
respectivamente. Na maioria das vezes a artéria coronária direita é
dominante, irrigando a maior parte do ventrículo esquerdo, septo
interventricular e parte do ventrículo direito.
Cão - a artéria coronária esquerda é extremamente curta, dividindose quase na origem. Ela fornece 90% do sangue arterial para o coração. A
artéria coronária direita é exígua não atingindo a face inferior o coração.
Gato - apresenta grandes analogias com o do coração canino
Cobaia - é totalmente recoberto pelos pulmões permanecendo livre
apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo direito. As aurículas
com seus volumosos átrios são nitidamente separadas dos ventrículos por
um profundo sulco atrioventricular.
Rato - O coração é totalmente envolvido pelo pulmões. Apenas a
ponta e uma porção da face ântero-inferior ficam descobertas. Possui CD
com marginal de VD e interventricular posterior; CE com Cx e DA
Ovinos: CD com marginal do VD e ramos terminais ventriculares
posteriores; CE com Cx, DA. (interventricular Paraconal) e ramo
subsinuoso.
Bovinos: CD com ramo descendente subsinuoso; CD com Cx e DA
(Descendente Paraconal)
Ainda nesses animais o número das veias pulmonares é bem maior
(até 11). No cão existe também uma grande diferença nos ramos da croça
66
da aorta, que dá o tronco braquiocefálico e subclavia esquerda. Do tronco
braquiocefálico nascem as duas carótidas primitivas. No homem só a
carótida direita nasce do tronco braquiocefálico
Figura 8- Foto da circulação coronaria no cão.
SISTEMAS ARTERIAL E VENOSO
Homem - o primeiro ramo da croça da aorta é o tronco
braquiocefálico, curto, dividindo-se logo em dois ramos: a artéria carótida
comum direita e artéria subclávia direita. O próximo ramo é a artéria
carótida comum esquerda, seguida pela artéria subclávia esquerda (Fig.7).
A aorta torácica fornece as artérias intercostais posteriores, as subclávias, as
brônquicas, esofágicas e mediastínicas. A aorta abdominal emite os principais
ramos viscerais: o tronco celíaco seguido pelas artérias mesentérica
superior, renais e mesentérica inferior. A aorta abdominal termina ao nível
Figura 9 – Homem – croça da aorta
67
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
da quarta vértebra lombar, bifurcando-se nas artérias ilíacas comuns direita
e esquerda.
O sistema venoso, de maneira geral, acompanha o sistema arterial.
A veia jugular externa, de menor calibre que sua homônima interna,
é formada pela união das veias auricular posterior e retromandibular,
terminando na veia subclávia ou na jugular interna.
A veia jugular interna, de maior calibre, drena o cérebro, pescoço
e face, sendo uma continuação do seio sigmóide; une-se à veia subclávia
para formar a veia braquiocefálica.
As duas veias braquiocefálicas, ao nível do ângulo do esterno,
reúnem-se e formam a veia cava superior, que após receber a veia ázigos
termina no átrio direito.
Cão - o território arterial do cão caracteriza-se pela presença de
alterações na emergência dos ramos da aorta e pela formação de grande
número de vias colaterais, o que permite a ligadura de algumas artérias de
grosso calibre, sem prejuízo para os territórios por elas irrigados. Esse fato
explica por que o cão tolera satisfatoriamente a ligadura da artéria carótida
e a ligadura bilateral das femorais.
Fig. 11 - Arco Aórtico Suino
Da croça da aorta emerge primeiramente o tronco braquiocefálico
que segue a face ventral do esôfago e traquéia, para logo em seguida
emitir a artéria carótida comum direita, a artéria subclávia direita e artéria
carótida comum esquerda. As artérias carótidas comuns, se dividem à
altura da asa do atlas em carótida interna, carótida externa e occiptal. Após
a emergência do tronco braquiocefálico, ainda na croça da aorta, nasce a
68
artéria subclávia esquerda (Fig. 10).
No porco o arco aórtico se divide no tronco braquiocefalico e na
subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificações:
tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artéria cervical
profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11)
No boi e no cavalo do arco aórtico nasce o tronco braquiocefalico;
No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e
tronco bicarotideo.
Fig. 12 - Arco Aórtico Bovino
Fig. 13 Arco Aórtico Equino
Cada artéria subclávia dá origem aos seguintes ramos: vertebral,
tronco costo-cervical, transversa do pescoço, primeira intercostal, cervical
inferior, torácica interna e torácica externa. A artéria cervical profunda, ao
contrário do que se observa nos outros animais domésticos nasce do tronco
costocervical.
A aorta torácica fornece ao tronco broncoesofágico esquerdo, 3ª
a 13ª artéria intercostal, e as duas primeiras artérias lombares. O tronco
broncoesofágico direito nasce da 6ª artéria intercostal.
A aorta abdominal, junto à sétima vértebra lombar divide-se em
ramos terminais, dando as duas artérias ilíacas externas e as duas artérias
ilíacas internas (artérias hipogástricas). Do ângulo de bifurcação das duas
últimas nasce a artéria sacra mediana, volumosa, que corre em direção
caudal, na face central do sacro (Fig. 14). Ao longo de seu trajeto, a aorta
abdominal emite os seguintes ramos: 3ª a 6ª artérias lombares de cada lado,
tronco celíaco, mesentérica superior, frênica, renais, espermática interna,
mesentérica inferior.
69
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 14 – Cão – aorta abdominal
O sistema venoso acompanha o sistema arterial. A veia jugular
externa é a principal veia da massa cefálica. Elas são habitualmente reunidas
por um ramo transversal que passa por trás da laringe. A veia jugular interna
é um pequeno vaso que se reune à veia jugular externa pouco antes de seu
término e acompanha a artéria carótida comum, ao longo da traquéia.
Gato - apresenta a mesma distribuição arterial do cão. Possui
apenas as seguintes particularidades: a carótida comum se divide em dois
ramos terminais, artéria carótida externa e interna, pois a artéria occipital
nasce de um tronco comum com a carótida interna. A maioria dos ramos
musculares que nascem da carótida comum estão agrupados em um tronco
comum, no terço anterior do pescoço; a carótida interna é ainda mais curta
que no cão.
O sistema venoso corresponde ao do cão.
Cobaia - na cobaia, a mesentérica e o tronco celíaco, não nascem
separados e sim juntos, formando o tronco celíaco-mesentérico. As dez
ou doze artérias jejunais não formam tronco comum, elas acompanham
o mesentério até sua inserção na parede intestinal e se dividem em ramos,
formando arcos, que se anastomosam com seus adjacentes.
A cobaia apresenta a particularidade de possuir duas artérias renais
de cada lado, curtas e volumosas, uma anterior e outra posterior. A renal
anterior se divide próximo ao hilo em diversos ramos, sendo que uma parte
se dirige para a fase inferior do rim e que o ramo principal se situa ao lado
70
do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior.
Em relação ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas
anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita é formada
pela veia jugular externa direita e veia subclávia direita, na altura da primeira
costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunião das
veias jugular externa, subclávia esquerdas, terminando no átrio direito.
Rato - no rato, o tronco braquiocefálico nasce da croça da aorta,
seguido pela carótida comum esquerda e subclávia esquerda. O tronco
braquiocefálico dirige-se para frente e um pouco para à direita, para logo
em seguida dividir-se em carótida comum e subclávia direitas.
O tronco celíaco e a mesentérica superior não formam um tronco
comum.
Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcação,
nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior até a cauda, onde se
divide em duas artérias caudais externas.
O sistema venoso é semelhante ao da cobaia, com a existência de
duas veias cavas anteriores.(9-11)
MEDIASTINO
Homem - cada pulmão possui saco pleural com dois folhetos:
parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a
pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam
nitidamente os dois hemitórax.
Figura 15 – Músculo braquiocefálico (A-B) com tendão clavicular e porções
cleidocervical e cleidobraquial
71
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Cão - apresenta a pleura mediastinal extremamente adelgaçada, que pode
deixar em comunicação direta os dois hemitórax.
MEMBRO SUPERIOR
Observação: o homem possuindo cintura escapular dotada de
movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores,
apresenta um osso clavicular que mantém a articulação do tronco com
os membros superiores. Tal osso não é encontrado nos quadrúpedes, que
apresentam apenas um tendão clavicular inserido transversalmente no
músculo braquicefálico (Fig. 15).
ABDOME
Em cães, gatos e ratos, a linha alba muscular é muito delgada. Sob
esta existe uma dobra de peritônio com o tecido gorduroso que vem desde a
região hepática e se estende até a região umbilical, e que nos cães constitui
o primeiro elemento a ser visualizado pré-visceralmente (é o ligamento
falciforme)
ESTÔMAGO
Homem - não apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio
a forma de meia-lua, cilíndrica ou de “J”. Apresenta quatro regiões distintas:
cárdia, fundo, corpo e piloro, que não possuem limites externos visíveis.
Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura
maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor é
côncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita.
Cão - é relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gástrico/
kg de peso corpóreo. São perfeitamente distinguíveis duas partes: o corpo,
à esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, à direita, semelhante às
primeiras alças intestinais.
Gato - semelhantes ao cão. Apresenta um esfíncter pilórico
nitidamente desenvolvido.
Cobaia - está situado atrás do fígado com sua grande curvatura
voltada para baixo e o eixo cárdio-piloro orientado transversalmente. Está
unido ao baço por ligamento gastroesplênico bem desenvolvido e ao fígado
pelo ligamento hepatogástrico. Na porção mediana apresenta um pequeno
estreitamento que corresponde à separação do corpo com a zona pilórica.
Rato – o estômago compreende duas porções: uma glandular, ou
estômago digestivo propriamente dito, e uma porção em fundo de saco ou
pré-estômago.
72
DUODENO
Homem - estende-se do piloro á flexura duodeno-jejunal, com
cerca de 25cm e formato de “C”, cuja concavidade engloba a cabeça
do pâncrea. Apresenta quatro porções, ou seja, superior, descendente,
horizontal e ascendente, sendo que a porção descendente recebe os dutos
colédoco, pancreático e pancreático acessório. Normalmente não apresenta
mesentério (Fig.16).
Figura 16 – Homem – pâncreas e duodeno
Cão - o duodendo origina-se à direita, no piloro, margeia o
fígado e caminha até a parede lateral direita onde toma direção caudal
até as proximidades da bacia, constituindo o duodeno descendente, que
acompanha a porção duodenal do pâncreas; passa a extremidade caudal
do rim direito, onde se dirige para o lado oposto, formando o duodeno
ascendente que assume direção cranial até as vizinhanças do piloro
(Fig.17).
Gato - sem grandes alterações em relação ao cão.
INTESTINO GROSSO
Homem - consta dos segmentos cólon ascendente ou direito, cólon
transverso, cólon descendente ou esquerdo, sigmóide e reto. Ocupa a
fossa ilíaca interna direita, região abdominal, fossa ilíaca interna esquerda
e pelve. Tem dois ângulos definidos, hepático e esplênico, haustrações,
tênias, mesocolo, e ligamento. O sigmóide não tem haustrações nem tênias
com o reto.
Cão - o intestino grosso apresenta curto cólon ascendente de até 5cm
de comprimento. O cólon transverso não apresenta propriamente os dois
73
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ângulos típicos, tendo no seu lugar duas flexuras; a hepática e a esplênica.
Não existe cólon sigmóide propriamente. Não existem haustrações, nem
tênias. O ceco não apresenta válvula iliocecal, mas a válvula ileocolônica,
pois o orifício é entre o íleo e cólon ascendente ou direito. O ceco é lateral
ao intestino grosso, espiralado (Fig. 18), de mais ou menos uma volta e meia.
O ceco não ocupa a fossa ilíaca interna direita, é sim bem mais cranial.
Apêndice ausente.
Figura 17 – Cão – pâncreas e duodeno
Figura 18 – Cão – ceco
Cobaia - intestino grosso longo, de maior diâmetro em relação ao
delgado. O cólon é saculado com tênias discretas. O ceco é grandemente
desenvolvido para o maior metabolismo da celulose. Apêndice ausente.
(Fig 19)
Rato - semelhante à cobaia, tendo menor desenvolvimento do ceco.
Apêndice ausente.
74
Figura 19 - Cobaia - ceco
FÍGADO
Homem - é a maior glândula do corpo. Possui duas faces, uma
diafragmática, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo.
Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral
pela cisura do ligamento venoso, atrás, e pela cisura do ligamento redondo,
na frente. Na face diafragmática a delimitação é feita pela inserção do
ligamento falciforme.
Cão - o fígado do cão recobre quase que totalmente a face abdominal
do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas
notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmática evidenciam-se quatro
lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais
desenvolvido é o esquerdo, unido ao lobo intermediário esquerdo; é mais
ou menos piramidal e sua parte dorsal não ultrapassa a veia porta.
O lobo quadrado é pequeno e o lobo intermediário direito envolve
a vesícula biliar. O lobo direito situa-se na região dorsal, e abaixo da veia
porta está o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita
e esquerda. A porção direita é o processo caudado, de aspecto piramidal, às
vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fígado. A porção
esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig.
20). Não é infrequente encontrar-se duplo conduto hepático comum.
Gato – apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto
ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;
75
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
um lobo intermediário esquerdo, em forma de menisco, localizado
anteriormente ao lobo lateral esquerdo; lobo quadrado, de formato
triangular visto de sua fase anterior, que se dirige para trás do hilo
hepático e apresenta depressão causada pela vesícula biliar; lobo
intermediário direito, em forma de palheta e o lobo lateral direito de
aspecto piramidal. O lobo caudado, acima da veia porta, envia para
trás em direção ao estômago o processo papilar e, para trás e à direita,
o processo caudado de extremidade bífida.
Figura 20– Cão – fígado (face visceral)
A vesícula biliar não é livre. Situa-se no leito vesicular do lobo
quadrado.
O canal cístico é tortuoso.
Cobaia – apresenta divisões profundas entre os lobos, tornando a
lobulação do parênquima visível. O lobo lateral esquerdo é o maior, sendo
coberto, em parte, pelo lobo intermediário esquerdo. Ao lobo quadrado
pequeno, segue o lobo intermediário direito, que está em relação com
a face direita e extremidade inferior biliar. Na face direita encontra-se o
lobo lateral direito. Na face posterior do lobo lateral direito identifica-se
o processo caudado, caracterizado pela profunda foceta renal; o resto
do lobo caudado é representando pelo processo papilar. A vesícula biliar
possui o tamanho de uma pérola e está situada entre os lobos quadrado e
intermediário direito. É facilmente visível pela face posterior e diafragmática
do fígado.
76
Rato – possui o fígado com a lobulação visível, apresenta o lobo
quadrado, e o processo papilar está dividido em dois prolongamentos, que
envolvem a pequena curvatura do estômago por cima e por baixo.
Não possui vesícula biliar.
PÂNCREAS
Homem – situada atrás do estômago, é constituído de cabeça, corpo
e cauda. A cabeça é englobada pela porção descendente do duodeno e
porção pilórica do estômago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral
projetando-se para a esquerda. É um órgão retroperitoneal. Apresenta dois
ductos, o ducto pancreático que geralmente é maior e desemboca junto
com o ducto colédoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancreático
acessório que drena isolado na papila menor. Esse último por sua vez
pode se apresentar impermeável. O sistema de drenagem pancreático, no
entanto, pode apresentar outras variações (Fig. 17).
Cão – é caracterizado pelo seu aspecto em “C”, formado por
dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gástrico. A
porção direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o cólon
ascendente, em direção caudal, atingindo o pólo posterior do rim direito.
O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estômago desde o piloro até
a parede abdominal esquerda (Fig. 18).
O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto
pancreático principal drena, juntamente com o colédoco, na papilar maior
do duodeno e o pancreático acessório desemboca independentemente,
sendo o ducto mais importante para a drenagem pancreática.
Gato – a porção anterior está situada na primeira curvatura do
duodeno; seu ramo direito se desloca em direção caudal, acompanhando
o duodeno descendente até o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com
trajeto transversal segue a face posterior do estômago até o rim esquerdo.
O sistema de drenagem é semelhante ao do homem.
Cobaia – possui forma de ferradura, de coloração rosa-pálida. Está
situado essencialmente atrás e pouco abaixo do estômago. Compreende
uma porção transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno
e ramo transversal, posterior à borda da pequena curvatura e piloro, que
depois se dirige para trás, formando o ramo direito.
O ducto pancreático drena diretamente no colédoco.
Rato – é uma estrutura bastante tênue e compreende dois ramos:
o direito, atrás do estômago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois
ductos pancreáticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que
77
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
todos drenam no ducto biliar comum.
BAÇO
Homem – situado à esquerda da cavidade abdominal, ao nível da
9ª, 10ª e 11ª costelas, com seu maior eixo paralelo a esta última. Sua face
diafragmática se relaciona com o diafragma e a visceral com o estômago,
rim esquerdo e superfície cólica. Está ligado ao estômago pelo ligamento
gastroesplênico e ao rim e parede abdominal pelo ligamento frénicolienal.
Cão - apresenta-se bastante alongado e de largura irregular. Situado
na porção esquerda da cavidade abdominal, assume posição oblíqua de
alto para baixo e de trás para frente. A extremidade dorsal é mais larga
e irregular do que a ventral. Os vasos penetram no hilo separados por
distância variável (Fig. 21).
Figura 21– Cão – baço
Gato - possui forma alongada que acompanha a grande curvatura
do estômago, contra a qual é pressionado, tornando-se ligeiramente curvo.
Na porção média de sua face ventral atinge o rim esquerdo.
Cobaia - possui o formato de uma lingueta e está situado sobre a
borda externa do estômago, em direção à grande curvatura. É ligeiramente
curvo e na face anterior pode ser dividido em duas porções; parte gástrica e
parte renal, separadas pelo hilo. Sua borda pode ser entalhada ou finamente
denteada.
Rato - não apresenta diferenças marcantes em relação à cobaia,
sendo porém bastante volumoso.
78
RINS E SUPRA-RENAIS
Homem - Os rins situam-se lateralmente à coluna vertebral, em
forma de feijão com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A
borda lateral é convexa e a medial côncova, onde se situam o hilo e o ureter.
Seu pólo superior é coberto pela glândula supra-renal que está em relação
íntima com o rim pela fáscia renal comum.
Cão - os rins não apresentam alterações em relação ao homem,
porém as supra-renais não estão situadas totalmente no pólo superior, mas
em posição látero medial, motivo pelo qual, nesses animais, são também
denominadas de pararrenais ou pré-renais. Possuem conformação diferente,
sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal
direita mais alongada e cilíndrica. Estão em contacto direto com a aorta,
veia cava posterior e nervo esplâncnico (Fig. 22)
Figura 22 - Cão – rim e pré-renal
Figura 23 - Rim de gato
79
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Gato - apresenta, como particularidade a existência de veias
estrelares em número de quatro ou cinco, que partem do hilo até a borda
externa, caminhando sobre as faces dorsal e ventral do rim, possuindo
ramificação tipicamente arborescente (Fig. 23).
As supra-renais (pararrenais) são semelhantes às do cão.
Cobaia - são assimétricos. Sendo o rim direito semelhante ao
formato de um feijão, porém mais arredondado. O rim esquerdo apresenta
forma piramidal, com bordas arredondadas.
As supra-renais estão localizadas em posição anteromedial com
relação ao pólo superior do rim.
Rato - não apresentam diferenças em relação aos rins da cobaia.
ÓRGÃOS DA CAVIDADE PÉLVICA
ÚTERO
Homem - situado no interior da pelve, não apresenta posição fixa,
porém geralmente está situado no plano mediano ligeiramente deslocado
para a direita. Não apresenta forma fixa, variando com a idade e o estado
gestacional. Nas nulíparas no entanto, apresenta forma de uma pêra
invertida onde se delimitam três porções distintas: corpo, parte principal
do útero, que se estende para o pólo inferior até o istmo, que é a segunda
porção, estreita e com cerca de 1 cm ou menos de comprimento; o colo,
terceira e última porção, está situado póstero-inferiormente ao istmo e
prolaba na cavidade vaginal.
Cão – o útero está sustentado pelo ligamento largo do qual sai o
ligamento redondo em direção ao canal inguinal. Apresenta um cólon
extremamente curto, fazendo saliência na vagina e um corpo uterino
filiforme, que se divide rapidamente em dois cornos estreitos, retilíneos,
que se estendem até os rins.
Gato e Cobaia – semelhantes ao cão.
Rato - apresenta curto colo uterino, que continua com o corpo sem
limites precisos. É também bicórneo.
PÊNIS E TESTÍCULOS(12)
Homem - situados na região urogenital, compõe de uma porção fixa
(a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pênis e o
bulbo, localizado entre eles. O corpo contém um par de corpos cavernosos,
continuações dos ramos e um corpo esponjoso, que é continuação do
bulbo. A glande está separada do resto do corpo por uma constrição: o colo
da glande.
80
Os testículos em número de dois, são ovóides, e estão situados no
escroto.
Cão - apresenta o pênis muito pouco separado da parede abdominal.
Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado
como tecido erétil modificado, contendo um sulco em sua face ventral,
onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de “U”
invertido . (Fig. 24).
Figura 24 – Cão – osso peniano (corte transversal ao nível do bulbo da glande)
Gato - não apresenta alteração morfológica em relação ao cão.
Cobaia e Rato - não apresentam o osso peniano e a posição dos
testículos pode ser variável: escrotal, inguinal ou intra-abdominal.
Parâmetros Fisiológicos Básicos de Alguns Animais Utilizados
em Cirurgia Experimental
Os valores aqui enunciados foram coligidos das obras de Coffin
(13)
(1959) , Schalm (1964)(14), Bentick-Smith (1968)(15), Houssay (1971)(16), Coles
(1974)(17) , Aguiar et al (1978)(18), Jani (1993)(19) e Mayer e Harvey (1998)(20).
Os dados referentes aos cães são mais assinalados, tendo em vista sua
larga utilização em nosso meio, dada a disponibilidade e, principalmente,
pela facilidade de programação de experiências isovolúmicas, pois a
incompatibilidade sanguínea é rara nesses animais. Com efeito, embora
neles sejam identificados sete grupos sanguíneos, apenas para o fator A
positivo surge o risco de acidentes de incompatibilidade (90% dos cães
têm sangue tipo C). Ainda nestes casos, a simples feitura de prova cruzada
permite com certa margem de segurança, a profilaxia do fenômeno.
81
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
De qualquer forma, são muito raras as manifestações de
incompatibilidade sanguínea nas primeiras transfusões. por outro lado,
quando ocorrem, tendem a ser menos graves que em humanos e a lesão
tubular renal típica dos acidentes transfusionais não ocorrem em cães
(Schwartz, 1964).
Quadro 3-1: PARÂMETROS FISIOLÓGICOS BÁSICOS
Homem
Cão
Gato
Coelho
Rato
Boi
Cobaia
Porco
Temperatura retal
ºC ± 0,5 ºC
37
38
38,5
39,3
38,1
38,5
38,1
39
Diurese ml/kg/dia
20-30
21-41
21-30
180-400
cc/dia
0-30
cc/dia
17-34
0-30
cc/dia
25-50
Gestação - dias
280
63
63
30
21
280
68
Sobrevida - anos
65
12
9,5
6
2,5
18
raro
4,5
6
Pressão arterial
mmHg
120/80
* (b)
120/80
*(f)
120/90
*(f)
100/90
*(f)
77
*(c)
170
*(Co)
77/47
*(c)
170
*(f)
72
80
125
200
400
32
400
70
15-20
10-30
20-30
100-150
100150
10-30
100150
8-18
Frequência
cardíaca
b.p.m.
Frequência
respiratória
i.p.m.
*(b) = braquial; *(f) = femoral; *(c) = carótida; *(Co) = coccígea
82
114
Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS
Cão
Gato
Coelho
Rato
Boi
Cobaia
Porco
1/12
1/13
1/13
1/20
1/20
1/12
1/20
1/22
12-17
12-18
8-14
10-15
11,419,2
9,14
11,415
11-15
40-45
39-47
35-45
34-44
40-50
30-40
40-50
30-40
5-6
5-8
6-9
5-7
5,5-10
5-8
5-10
5-8
5-10
6-18
8-25
6-13
5-25
5-13
5-20
11-22
80-120
55-90
60100
90150
90-110
35-55
90-110
65-95
15-40
10-20
10-20
10-20
10-20
6-27
10-20
8-24
0,5-1,3
1-2
1-2
1-2
1-2
1-2
1-2
1-2
Volemia-relativa ao
peso
Hemoglobina-g%
Hematócrito -%
Hemácias 106
xmm3
Leucócitos 103
xmm3
Glicose mg/100ml
(Somogyi)
Uréia mg/100ml
Creatinina
mg/100ml
Quadro 3-3: VALORES SANGUÍNEOS NORMAIS
Cão
Eritrócitos 106 p.mm.c.
5,5-8,5; x : 6,8
Hemoglobina gr X 100 ml
12,0-18,0; x : 14,9
Trombócitos 105 p.mm.c.
2-9; x : 4,7
Peso específico
Pressão Colóido-Osmótica
mm. H2O
Reticolócitos %
1.054-1.062; x : 1.057
Diâmetro dos eritrócitos m
6,7-7,2; x : 7,0
Resistência a hipotonicidade
min.
máx.
Leucócitos p. mm.c.
Bastonetes %
240-330; x : 300
0,0-1,5; x : 0,4
0,40-0,50; x : 0,46
0,32-0,42; x : 0,33
6-18.000; x : 11.000
0,3; x : 0,8
Segmentados %
60-77; x : 70
Linfócitos %
12-30; x : 20
Monócitos %
3-10; x : 5,2
Eosinófilos %
2-10; x : 4,0
Basófilos %
Raros; x : raros
Gato
5,5-10,0; x : 7,5
8,0-14,0; x : 12,0
3-7; x : 4,5
x : 1.054
230-470; x : 310
0,0-1,0; x : 0,2
5,5-6,3; x : 5,8
0,66-0,72; x : 0,68
0,46-054; x : 0,5
8.25.000; x : 17.000
0,3; x : 0,5
35-75; x : 70
20-55; x : 32
1-4; x : 3
2-12; x : 5,5
Raros; x : 0
83
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Quadro 3-4: PARÂMETROS DE COAGULAÇÃO
TC
TP
Total
TS
Homem
Cão
Gato
Coelho
Rato
Boi
Cobaia
Porco
5’-10’
2’-6’
2’-5’
2’-4’
3’-5’
8’-10’
3’-5’
10’-15’
10’’-20’’
6’’-9’’
9’’-13’’
8’’-13’’
8’’-14’’
10’’23,5’’
8’’-13’’
9’’-11’’
1’-4’
2’-4’
2’-4’
2’-4’
2’-4’
2’-4’
2’-4’
2’-4’
Quadro 3-5: ELETRÓLITOS PLASMÁTICOS EM CÃES
Ânions
HCO3C1SO4PO4-
mEql1
20,5
112,0
3,2
1,6
Cátions
Na+
K+
Ca+
Mg+
mEql1
150-153
4,8-5,5
5,3
1,4-2,4
Quadro 3-6: VALORES DO HEMOGRAMA EM OUTROS ANIMAIS
84
Animal
Eritrócitos
(106)
Hemoglobina
(g%)
Hemató
crito
(%)
Leucócitos
(103)
Linfócitos
(%)
Monó
citos
(%)
Neutrócitos
(%)
Bastonetes
(%)
Eoinófilos
(%)
Basófilos
(%)
Vaca
7,0
11,0
35
8
58
4,0
28
0,5
9,0
0,5
Ovino
12,0
12,0
38
9
62
2,5
30
0,5
4,5
0,5
Cabra
15,0
11,0
35
12
55
2,5
36
0,5
5,0
0,5
Cavalo
7,5
11,0
35
8
35
5,0
54
0,5
5,0
0,5
Veado
6,5
13,0
42
16
53
5,0
37
4,0
3,5
0,5
85
1,4-4,5
pH
151(0168)*
Livre
· Estimulação com alimento
32(0-50)*
Total
127,5154,7
97,25122,30
149-162
12,1755,65·
46,3-79*
Sódio mEq/l
Ácido Clorídrico
mEq/l
2.5-7.0
11,5-13,6·
82280
0,7-3,6
0,2-1,4
71-106
1,8-2,0
93-143
7,1-8,2
10041031
67-93
4,65,1
S. Pancreático
Cão
Gato
10,3-22
0,25
Fosfato mg/100 ml
0-20
4,6-5,1
26,131,8
Gato
Potássio mEq/l
0,5
Magnésio mg/100ml
155,5165,7·
26,1
Bile
0,16-0,55·
98-143
Cloreto mEq/l
1,7-5,3·
5,186,97
Cão
Fósforo mg/100 ml
0,95-3,30
Cálcio mEq/l
Bicarbonato mEq/l
1.0021.004
Peso específico gr
Suco gástrico
Cão
Gato
Quadro 3-7: SECREÇÕES DIGESTIVAS – CÃO-GATO
8,4
1.009
8,78,9
1.009
S. duodenal
Cão
Gato
4,210,2
126192
1,65,4
141153
0,21,9
1,27,9
5,2-30
6,83
S. jejunal
Cão
Gato
S Ileal
Gato
4,76,8
146156
0,50,7
7,618,66
69,8114
5,05,5
68,187,9
Cão
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Quadro 3-8: SUCO GÁSTRICO
Homem
Cão
Porco
PESO ESPECÍFICO
1.009
1.002-1.004
1.002-1.006
SECREÇÃO ml/dia
1.000
100-200
800-1.000
pH
0,80-0,98
1,4-4,5
1,07-2,0
Quadro 3-9: BILE – SECREÇÃO E pH
SECREÇÃO ml/dia
pH
Homem
Cão
Gato
Boi
Porco
700-800
5,33-7,08
250
5,8-6,9
200
5,33-7,08
22-6 kg
5,33-7,08
800-1000
5,33-7,08
Cão
Gato
Boi
Porco
1-35 g/h
1-35 g/h
250-400 g/h
7-15 g/h
7,1-8,2
7,0-8,8
7,6-8,4
7,8-8,3
Quadro 3-10: SUCO PANCREÁTICO
SECREÇÃO ml/diag/h.
pH
Homem
500-800 ml
/ dia
8,0-8,3
Quadro 3-11: SECREÇÃO DUODENAL
86
Homem
Cão
Gato
Boi
Porco
PESO ESPECÍFICO
1.007-1.010
1.009
1.007-1.010
1.007-1.010
1.007-1.010
pH
8,7-9,1
8,4
8,0-9,0
8,0-9,0
8,7
SECREÇÃO ml /
24h
600-800
100
80
-
600
87
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gomes, O.M. - Cirurgia Experimental 1978; Sarvier Editora, São Paulo
2. Barros Morais NLT, Gomes OM. Elementos de anatomia comparada. In:Gomes OM
editor. Cirugia experimental. São Paulo: Savier;,1978.p.13.
3. Luque MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG,
Montejano SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia
Veterinaria.1ª ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.
4. Kolb E. Corazon y circulacion. In: Gurtler H, Ketz HA, Kolb E, Schroder L, Seidel H,
editor. Fisiologia Veterinaria. 2a ed. Zaragoza: Acribia;,1975.p.513-569.
5. Schummer A, Wilkens H,Vollmerhaus B, Habermehl KH.The circulatory system, the
skin,and the cutaneous organs of the domestic mammals.Hamburg: Verlag Paul
Parey;,1981.p.17.
6. Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.
Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.
7. Evans & deLahunta.Guia para a dissecçao do cão. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan;,
2001.p. 98-101.
8. Wilkens H, Munster W.Arteries. In: Schummer A, Wilkens H,Vollmerhaus B, Habermehl
KH editor.The circulatory system, the skin,and the cutaneous organs of the domestic
mammals.Hamburg: Verlag Paul Parey;,1981.p.75.
9. Greene EC. The anatomy of the rat. Transact. Amer. Philadelphia, 1935
10. Hoffman G. Les animaux de laboratoire. Vigot Fréres Editterus, Paris, 1963
11. Miller M, Christensen G & Evands HE. – Anatomy of the dog. W.B. Sounders Company,
Philadelphia, 1964.
12. Osborne, CA, Sow DC, Finco DR. - Canine and Feline Urology W. B. Saunders
Company, Philadelphia, 1972.
13. Coffin DL - Laboratório Clínico em Medicina Veterinária, La Prensa Médica Mexicana,
México, 1959.
14. Schalm OW. - Hematologia Veterinária – Union Tipográfica Hispano-Americana,
Madrid, 1964
15. Bentick-Smith J. - A roster of normal valves, In Kirk RW (ed): Current Veterinary
88
Therapy - III. W.B. Saunders Co, Philadelphia, 1968.
16. Houssay BA. - Fisiologia Humana - Libreria “El Ateneo” Editorial, Barcelona, 1971
– 4ª Edición.
17. Coles EM. - Veterinary Clinical Pathology. W B. Saunders Company, Philadelphia,
1974.
18. Aguiar CA, Gomes OM, Petit FA – Parâmetros Fisiológicos Básicos de Alguns
Animais usados em Cirurgia Experimental - In Gomes OM Ed. Cirurgia Experimental,
São Paulo, Sarvier, 1978
19. Jani, N. C.: Essentiais of Veterinary Hematology. Philadelphia, Sauders Co. 1993.
20. Meyer, D. J.; Harvey, J. W.: Veterinary Laboratory Medicine. Interpretation & Diagnosis.
Philadelphia, Saunders Co. 1998.
89
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
4
FISIOLOGIA
CARDÍACA
FUNDAMENTAL
Otoni Moreira Gomes
Rafael Diniz Abrantes
“O sistema cardiovascular possui três funções primordiais: o
transporte de oxigênio e de outros nutrientes para as células do organismo,
remover as excretas metabólicas resultantes do metabolismo celular, e
promover o transporte de substâncias pela corrente sanguínea de um local
do corpo para outro como é o caso dos hormônios, água e eletrólitos.
A ação da bomba cardíaca é influenciada por basicamente quatro
determinantes principais: a pré-carga, o estado inotrópico ou contratilidade,
a pós-carga e a freqüência cardíaca.(1-4)
O ciclo cardíaco inicia-se pela geração espontânea de um potencial
de ação, no Nó Sinusal ou de Keith-Flack, que se localiza na parede lateral
do átrio direito, próximo ao orifício da veia cava superior. O potencial de
ação se propaga rapidamente pelos átrios, e depois pelo feixe A-V, para os
ventrículos. Ao atingir as fibras de transição do Nó Atrioventricular o impulso
elétrico sofre uma redução na velocidade de propagação e finalmente
atinge os ventrículos garantindo sístole ventricular com atraso de pequeno
instante, porém de vital importância, para garantir o sincronismo entre as
contrações atrial e ventricular do ciclo cardíaco normal. (5-6)
Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrículos, e esses ventrículos, por sua vez, fornecem a maior parte
da força que vai propelir o sangue pelo sistema vascular. Uma prolongação
do Nó Sino-atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo é conhecida
como feixe de Bachmann.(7)”
90
ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA
A atividade elétrica do coração é consequência do potencial
elétrico liberado pelas células miocárdicas, resultante das diferenças na
composição iônica entre os meios extra e intracelular, bem como da natureza
semipermeável da membrana celular.
Historicamente, coube a Sidney Ringer, em 1980, demonstrar que o
coração pode ser mantido batendo mesmo quando perfundido por solução
eletrolítica substituindo o sangue. É, de modo particular, especialmente
notável, sua contribuição também pioneira e demonstrando que o Cálcio
é agente inotrópico indispensável para a preservação da contração
cardíaca(8).
Potencial de ação Transmembrana (3-5,9)
O desenvolvimento do potencial de ação para a contração cardíaca
foi demonstrado por Hodkin e Huxley (2) com estudos entre 1940 e 1960.
Durante o repouso, todos os pontos do meio extracelular tem o
mesmo potencial e entre eles não existe corrente. No entanto, entre ambos os
meios existe uma diferença de potencial devido às propriedades dielétricas
da membrana.
O registro elétrico de despolarização da membrana celular
é denominado potencial de transmembrana. Durante o potencial
transmembrana ocorrem as seguintes fases:
Fase zero: Despolarização = entrada rápida de Na+
Fase 1 : Saída de K+ e entrada de Cl-, além de ter cessado a entrada de Na+
Fase 2: Saída de K+ e também entrada de Ca2++
Fase 3: Somente saída de K+
Fase 4: Repouso ou fase diastólica = Troca de íons : Saída de Na+ e entrada
de K+, através da bomba Na+/ K+ ATPase com gasto energético. Nessa fase
também sai Ca++
Período Refratário
É o intervalo de tempo em que a célula não responde corretamente à
estímulos.
Período Refratário absoluto- Desde o início da despolarização até
antes da porção final da fase três da repolarização, ao redor de –60 mV
(milivolts), durante o qual a célula não aceita nenhum estímulo.
91
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Período Refratário Relativo- Após o período refratário absoluto até
o final da fase três, durante o qual a célula responde de forma inadequada
à estímulos intensos.
Período Supernormal- Um curto intervalo de tempo após o
período refratário, durante o qual a célula pode responder a estímulos de
pequena intensidade que normalmente não atingiram o potencial limiar.
Correlacionando esse potencial de ação com o Eletrocardiograma
(ECG), pode-se entender que as fases 0 e 1 correspondem ao QRS, a fase 2,
ao seguimento ST; a fase 3, à onda T e a parte inicial da fase 4, à onda U.
Os íons, responsáveis pela atividade elétrica do coração são : sódio,
potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não difusíveis intracelulares,
constituídos por proteínas do sarcoplasma, além de fosfatos e bicarbonato,.
Os íons difusíveis mais importantes são o Na+, e o K++ , que apesar de que
baixa concentração, interfere muito com a contração muscular.
Intracelular
Cátions
Ânions
+
K 155 CI 8
+
3Na 12 HCO 8
2+
Mg 15 Prot 60
2+
+
Ca 2 PO 90
+
-
-
SO 18
-
-
Ac.Org.
6
Extracelular
Cátions
Ânions
K 5 CI 110
+
Na 145 HCO 27
Mg2+
2 Prot- 15
Ca2+
2 PO+
2
-
-
-
-
-
+
No fenômeno de despolarização atrial a primeira região a se
despolarizar é o nó sinusal ou de Keith-Flack .
Dessa região, o estímulo é propagado para os átrios como ondas de
excitação de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira
uma pedra no lago.
A onda de ativação atrial pode ser representada por um vetor
resultante que se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No
ECG é registrada uma pequena deflexão, a onda P, situada em torno de +60
graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivações II, III e aVF.
O nó sinuatrial é uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma
92
vírgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da
superfície epicárdica atrial. Está situado na parede superior póstero-lateral
do átrio direito, imediatamente abaixo e lateral à abertura da veia cava
superior. Seu suprimento sanguíneo é feito pela artéria coronária direita ou
“Artéria Elétrica” do coração. As fibras desse nodo quase não tem filamentos
contráteis.
O registro eletrocardiográfico da ativação atrial é denominado
onda P. Para fins didáticos, pode-se admitir três etapas na despolarização
dos átrios:
a) Na qual ativa-se apenas o átrio direito, com duração aproximada
de 0,03segundos (s);
b) De 0,04 (s) de duração onde continua a ativação do átrio direito,
iniciando-se a do septo e a do átrio esquerdo;
c) Que depende exclusivamente de despolarização do átrio esquerdo,
marcando o final do fenômeno de ativação atrial, e que dura em média de 0,02
segundos.
O músculo cardíaco apresenta três canais iônicos da membrana de
grande importância na produção das alterações de voltagem do potencial
de ação: (1) canais rápidos de sódio, (2) canais lentos de cálcio-sódio e (3)
os canais de potássio.
A rápida deflexão ascendente (em ponta) do potencial de ação
observada no músculo ventricular é devido, à abertura dos canais rápidos
de sódio. Em seguida, o platô do potencias de ação ventricular é causado,
primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sódio-cálcio, que
dura cerca de três décimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura
dos canais de potássio permite a difusão de grande quantidade de íons K+
positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu
nível de repouso.
A repolarização dos átrios corresponde à onda Ta do ECG, com
a mesma direção, mas de sentido oposto ao da despolarização (onda P).
Até o momento, no entanto, ela não pode ser identificada pelos métodos
que se dispõem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativação
ventricular (Complexo QRS).
Fenômenos Elétricos dos Ventrículos
Após a ativação atrial, o impulso alcança a área atrioventricular entre
40 e 50 mil segundos (ms) (aproximadamente na metade da inscrição da onda
P), onde sofre retardo de 40 ms. A Área juncional A-V pode ser dividida em
três regiões distintas: Zona de Células Transicionais (aproximação nodal), o nó
93
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
atrioventricular propriamente dito (porção compacta ou nó de Tawara) e porção
penetrante do feixe A-V (Feixe de His ou Comum).
Primariamente, é o Nodo Atrioventricular e suas fibras condutoras
adjacentes que atrazam essa transmissão do impulso cardíaco dos átrios para
os ventrículos.
O Nó A-V propriamente dito é uma estrutura ovóide, compacta,
medindo 1x3x5mm, localizado abaixo do endocárdio posterior do átrio
direito, na frente do orifício do seio coronário e acima da inserção da válvula
septal da tricúspide. Está localizado no ápice do triângulo formado pelo anel
da tricúspide e o tendão de Todaro (Triângulo de Koch).
O suprimento sangüíneo do Nó Átrio ventricular é oriundo do ramo
da artéria coronária direita em 85 a 90% dos casos e da circunflexa nos
restantes 10 a 15%. É suprido por terminações adrenérgicos e colimérgicas,
porém, de forma menos intensa que o nó sinusal.
A função do nó átrio ventricular é canalizar os estímulos oriundos
dos átrios e conduzi-los aos ventrículos com atraso (40 ms). Esse atraso ocorre
na zona das células transicionais sabidamente mal condutoras do estímulo
elétrico (fenômeno de condução decremental) e na porção compacta.
O estímulo elétrico oriundo dos átrios não se extingue, porque ao
atingir a porção penetrante, registra-se um potencial de ação de melhor
qualidade, aumentando a velocidade de condução. Admite-se que o
automatismo da área funcional átrio-ventricular esteja presente apenas na
porção penetrante, funcionando como marcapasso subsidiário do coração
quando o nó sinusal deixa de funcionar.
Durante o intervalo de tempo em que ocorre a despolarização da
área funcional átrio ventricular, os potenciais aí gerados não tem amplitude
suficiente para serem registrados por eletrodos comuns de superfície. É
oportuno enfatizar que o PRs compreende o espaço entre o fim da onda P
e o início do complexo ventricular, iniciado por onda Q ou R. Resumindo
a transmissão do impulso elétrico oriundo do Nó Sinusal ao longo da área
funcional tem como representação eletrocardiográfica o PRs.
Após a transmissão do impulso elétrico para porção penetrante do
Feixe de His, a ativação progride para seus ramos direito e esquerdo.
O ramo direito é composto por três porções: a primeira
subendocárdica, a Segunda porção torna-se intramiocárdica numa extensão
de aproximadamente 10 mm e finalmente a terceira porção torna-se
novamente subendocárdica, alcançando a parede livre do ventrículo direito
próximo ao músculo papilar anterior, quando se ramifica em três direções
principais: anterior, média e posterior, dando origem a rede de Purkinje
94
subencárdica direita.
O ramo esquerdo inicia-se às custas de uma série de fibras que se
desprendem sucessivamente do feixe de His à semelhança se um leque e
subdivide-se em três fascículos: anterior, intermédio e posterior.
Despolarização Ventricular
A depolarização ventricular manifesta-se no eletrocardiograma
(ECG) através do complexo QRS. A excitação dos ventrículos ocorre de
maneira sequencial através do septo e do miocárdio ventricular, com as
forças iniciais da despolarização sendo determinadas pela distribuição do
sistema de condução da intimidade da musculatura ventricular.
A ativação ventricular normal chega primeiro ao terço médio do septo
ventricular esquerdo e, logo depois, à base dos músculos papilares anterior
e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com
uma diferença de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da
ativação septal.
Durante a ativação septal, o estímulo se propaga pela superfície
endocárdica dos dois ventrículos, onde as fibras do sistema de Purkinje
favorecem despolarização rapidíssima e quase simultânea da metade ou dos
dois terços internos da espessura das paredes livres ventriculares. Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo
tempo, origina número infinito de pequenos vetores dirigidos em todos
os sentidos, que se anulam mutuamente e não determinam diferença de
potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia.
Em seqüencia, as últimas partes do coração a serem despolarizadas
são as porções basais dos ventrículos e do septo interventricular, por serem
zonas de maior espessura e pobres em terminações de Purkinje.
Repolarização Ventricular
Após a inscrição do complexo QRS, toda a massa miocárdica, esta
ativada, mostrando cargas negativas. Não havendo, durante certo tempo,
difenças apreciáveis de potencial, obtém-se o registro de linha quase
isoelétrica, denominada segmento ST. À seguir, inicia-se o fenômeno da
repolarização ventricular, onde as células passam novamente a ter cargas
positivas.
A diferença de potencial que começa a se estabelecer entre as zonas
já repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexação
arredondada e lenta, denominada onda T.
A repolarização ventricular, que devia ocorrer do endocárdio
95
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(primeira região a ser ativada) para o epicárdio (última região a ser ativada),
inverte-se devido a ação discutível de vários fatores, que retardariam a
recuperação das câmaras subendocárdicas. Entre esses fatores, inclui-se a
pressão do sangue intracavitário sob o endocárdio, a mais baixa temperatura
deste em relação ao epicárdio e, ainda, a melhor irrigação das porções
subendocárdicas.
Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avançaria
lentamente do epicárdio para o endocárdio.
O ciclo cardíaco normal decorre de uma série de eventos. A
compreensão de alguns aspectos dos eventos de natureza elétrica, mecânica
e hemodinâmica é de grande auxílio para a aplicação racional de métodos
clínicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relação de
causa e efeito entre esses eventos. Os elétricos originam os mecânicos e
estes os hemodinâmicos.
Os eventos cardíacos que ocorrem do início de cada batimento
cardíaco até o início do próximo é chamado de ciclo cardíaco que segundo
a descrição clássica de Wiggers se divide em períodos de sístole e diástole
.Cada ciclo inicia-se pela geração espontânea de um potencial de ação no
Nó Sinusal ou de Keith-Flack (9).
Esse nodo localiza-se na parede lateral do átrio direito, próximo ao
orifício da veia cava superior, e o potencial de ação se propaga rapidamente
pelos átrios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrículos.Durante a
propagação do impulso dos átrios para os ventrículos ocorre um atraso de
1/10 de segundo, devido à passagem do impulso pelas células transicionais
do nodo A-V . Isso permite que os átrios contraiam-se antes dos ventrículos,
bombeando sangue para os ventrículos antes do início da forte contração
ventricular. Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrículos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da força
que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.
O Nó Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas
funcionais: a principal, conhecida como Nó de Keith-Flack, descrito em
1906, e a secundária, designada como Nó de Pace, Bruni e Segres (7,8). Nesta
circunstância,de fato muito rara, com duas origens de estímulos, a onda
P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma
prolongação do Nó-sino atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo
é conhecida como feixe de Bachmann.
96
Fig. 1 - Complexo Estimulador do Coração
1 - Nó Sino-atrial
2 - Feixe Internodal Anterior
3 - Feixe de Bachmann
4 - Feixe Internodal Mediano (Wenckebach)
5 - Feixe Internodal Posterior (Thorel),
(Vias Acessórias de Condução:
6 - Feixe de James
7 - Feixe de Mahaim
8 - Feixe de Kant)
9 - Nó Atrioventricular
10 - Feixe Atrioventricular (Hiss)
11 - Ramo Direito (Tawara)
12 - Ramo Esquerdo (Tawara)
13 - Fibras de Purkinje
14 - Septo Interventricular
(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer
H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984).
Relação do ECG com o Ciclo Cardíaco
O eletrocardiograma consiste na expressão de ondas, P, Q, R, S e T,
na superfície corporal pelo coração e é registrada pelo eletrocardiógrafo.
A onda P é causada pela dispersão da despolarização, através dos
átrios, produzindo a contração destas câmaras, o que provoca pequena
elevação da curva da pressão atrial, que se inscreve imediatamente após
a onda P. Cerca de 0,16 segundo após o início da onda P, o complexo QRS
aparece, como resultado da despolarização dos ventrículos, iniciando sua
contração e provocando o início da elevação da pressão ventricular. Assim,
o complexo QRS aparece no registro do ECG momentos antes da sístole
ventricular mecânica (11) .
A onda T no eletrocardiograma representa a fase de repolarização
dos ventrículos, quando as fibras musculares começam a relaxar, e aparece
no registro pouco antes do término da contração ventricular.
É importante sempre considerar que o eletrocardiograma representa
a atividade da membrana do cardiomiócito, e não do seu desempenho
contrátil. Todos os componentes vetoriais gerados pela mobilização iôntica
para o potencial de ação, dependem da função e estrutura histológica
do sarcolema, sarcotúbulos e retículo sarcoplasmático. Já a resultante
inotrópica, com geração de força e pressão resultantes, dependem da
integridade do sistema protéico contrátil miocárdico, notadamente da
actina, miosina e titina, definindo o sarcômero, delimitado pelas bandas Z,
97
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
como unidade contrátil. Estudos em corações isolados de ratos, parados
por cardioplegia volátil com halotano(12), mostram a preservação normal
do registro eletrocardiográfico estando o coração absolutamente parado,
em desacoplamento eletromecânico perfeito, retornando o acoplamento
fisiológico com a retirada do halotano do líquido de perfusão coronária.
DESACOPLAMENTO ELETROMECÂNICO COMPLETO COM HALOTANO
Escape Ventricular
A estimulação dos nervos parassimpáticos (Vagos) faz com que o
hormônio acetilcolina seja liberado nas terminações vagais. Esse hormônio
tem dois grandes efeitos no coração. Primeiro, diminui a freqüência rítmica
do Nó Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais
A-V, entre a musculatura atrial e o Nó A-V, e, por conseguinte, retarda a
transmissão do impulso cardíaco para os ventrículos.
A estimulação intensa dos vagos pode interromper completamente
a excitação rítmica do Nó Sino-atrial ou bloquear a transmissão do impulso
cardíaco, através da junção A-V. Em ambos os casos, os impulsos rítmicos
deixam de ser transmitidos para os ventrículos. Normalmente, os ventrículos
98
param de contraírem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas
fibras de Purkinje, normalmente, na porção septal ventricular do feixe A-V,
desenvolve ritmo próprio e provoca contração ventricular com freqüência
de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenômeno é chamado de escape
ventricular.
ACOPLAMENTO DA EXCITAÇÃO E CONTRAÇÃO CARDÍACA
O potencial de ação da célula cardíaca responsável pela geração
de eletricidade é resultante da diferença iônica de concentrações dos
meios intra e extracelulares. Os íons responsáveis por esta atividade
elétrica são: sódio, potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não-difusíveis
intracelulares, constituídos por proteínas, fosfatos e bicarbonatos.
O canal iônico apresenta especificidade para cada íon e desta
maneira permite a passagem seletiva dos mesmos. Assim, cada canal recebe
o nome de acordo com sua afinidade para com o íon que o atravessa a
favor de um gradiente de concentração e sem gasto de energia, como nos
canais próprios de sódio, potássio e cálcio.
A estrutura protéica do canal pode ser regulada por processos que
incluem:
- Estiramento mecânico do canal (canal mecânico);
- Trocas de voltagem através da membrana (canal de voltagem);
- Unindo-se a hormônios ou drogas (canais de ligação).
O canal de sódio sensível a voltagem é o responsável pela deflagração
do potencial em ponta que representa o início da contração da célula
cardíaca.
A conformação extraordinária assumida pelo potencial de ação cardíaco,
em função da abertura dos demais canais que participam de sua posterior
propagação, pode ser representada esquematicamente da seguinte
maneira(2,3)
• Fase 0: despolarização = entrada rápida de sódio(Na+);
• Fase 1: saída de K + e entrada de Cl-, além de ter cessado a entrada de
Na+;
• Fase 2: saída de K + e também entrada de Ca++;
• Fase 3: somente saída de de K +;
• Fase 4: repouso: troca de íons com saída de Na+e entrada de K+, através
da bomba
Na+/ K+ com gasto de
energia. Nessa fase também ocorre saída de Ca++
99
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
VARIAÇÃO DA PRESSÃO ATRIAL
A pressão atrial pode ser analisada através das ondas a, c e v. A onda
a é causada pela contração atrial. A pressão atrial direita aumenta por 4
a 6 mmHg e a esquerda por cerca de 7 a 8 mmHg. No exame clínico, a
continuidade que existe entre o átrio direito e as veias sistêmicas possibilita
a identificação clínica das variações de pressão que ocorrem no átrio direito
durante o ciclo cardíaco, observando-se o contorno do pulso jugular.(1-3)
A onda c surge quando os ventrículos começam a se contrair,
causando pequeno refluxo de sangue para os átrios, no início da contração,
mas, principalmente pelo abaulamento das válvulas A-V em direção aos
átrios, no aumento da pressão nos ventrículos. A onda c também pode
ser causada pelo impacto da artéria carótida comum com a veia jugular
adjacente.
A onda v, por sua vez, ocorre próximo ao fim da contração
ventricular, quando o fluxo de sangue das veias para os átrios torna-se mais
lento, enquanto as válvulas A-V estão fechadas pela contração ventricular.
Durante a sístole ventricular, grande quantidade de sangue se
acumula nos átrios, devido ao fechamento das válvulas A-V. Portanto, tão
logo termina a sístole e as pressões ventriculares caem para seus baixos
valores diastólicos, as pressões aumentadas nos átrios promovem a
abertura das válvulas A-V e o fluxo rápido de sangue para os ventrículos,
caracterizando o período de enchimento rápido dos ventrículos.
ESVAZIAMENTO DOS VENTRÍCULOS DURANTE A SÍSTOLE & PERÍODO DE CONTRAÇÃO ISOVOLÚMICA (ISOMÉTRICA)
O termo “isométrico” descreve a contração de um músculo que
produz tensão elevada, com comprimento constante. Portanto, durante
esse período, a contração está ocorrendo nos ventrículos, porém sem
esvaziamento.
O início da contração ventricular coincide com o pico da onda R
no ECG e com a vibração inicial da primeira bulha cardíaca. Ela é indicada,
na curva de pressão ventricular, como a primeira elevação da pressão
ventricular após a contração atrial, causando o fechamento das válvulas AV.(2) São necessários mais 0,02 a 0,03 de segundo para que o ventrículo gere
pressão suficiente para abrir as válvulas semilunares (aórtica e pulmonar)
contra a pressão nessas artérias.
100
PERÍODO DE EJEÇÃO
Quando a pressão ventricular esquerda aumenta até pouco acima
de 80mmHg (e a pressão ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se a
abertura das válvulas semilunares. Imediatamente o sangue começa a sair
dos ventrículos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o
terço inicial do período de ejeção e os 30% restantes, durante os próximos
dois terços.
Portanto, o primeiro terço é chamado de período de ejeção rápida,
e os dois terços finais, de período de ejeção lenta . No final da ejeção, um
volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sístole,
permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual é comum nos
corações normais. No entanto, o volume residual é menor nas freqüências
cardíacas elevadas ou na resistência reduzida ao esvaziamento e é maior
quando as condições opostas são predominantes.(1,2)
PERÍODO DE RELAXAMENTO ISOVOLÚMICO (ISOMÉTRICO)
É denominado como relaxamento isovolúmico o período entre o
fechamento das válvulas semilunares e a abertura das válvulas A-V. Durante
0,03 a 0,06 segundo, o músculo ventricular continua a relaxar, muito embora
o volume ventricular não se altere.(2) Durante esse período, as pressões
intraventriculares retornam rapidamente a seus baixos valores diastólicos.
Então, as válvulas A-V abrem-se, para começar novo ciclo de bombeamento
ventricular.
VOLUME DIASTÓLICO FINAL, VOLUME SISTÓLICO FINAL E
DÉBITO SISTÓLICO
Durante a diástole, o enchimento ventricular aumenta,
normalmente, o volume de cada ventrículo para cerca de 110 a 120 ml.
Esse volume é chamado de volume diastólico final. Em seguida, à medida
que os ventrículos esvaziam durante a sístole, o volume diminui por cerca
de 70 ml, o que é chamado de débito sistólico.
O volume restante em cada ventrículo, cerca de 40 a 50 ml, é
chamado de volume sistólico final. A fração do volume diastólico final que
é ejetada é chamada fração de ejeção, e é normalmente igual ou superior a
60%.(1)
FUNÇÃO DAS VALVAS
As valvas atrioventriculares (A-V) impedem o retorno do sangue
dos ventrículos para os átrios durante a sístole, e as válvulas semilunares
impedem o retorno do sangue da aorta e pulmonar para os ventrículos,
durante a diástole. Elas fecham-se quando um gradiente retrógrado de
pressão empurra o sangue para trás, e abrem-se quando um gradiente de
101
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
pressão, dirigido para adiante, força o sangue nessa direção.(1-3)
Os músculos papilares contraem-se, juntamente com as paredes
ventriculares mas, ao contrário do que se poderia esperar, eles não ajudam
no fechamento das válvulas. Em vez disso, eles puxam os folhetos das
válvulas para dentro dos ventrículos, impedindo o seu abaulamento para
os átrios durante a contração ventricular.(1)
Os primeiros desenhos do aparelho valvar mitral, com suas cordas
tendíneas, foram feitos por Leonardo da Vinci, no final do século XV.
Contudo, a importância funcional dos músculos papilares só foi assinalada
em 1956, com os estudos de Rushmer(13), demonstrando que na fase inicial da
sístole, os músculos papilares encurtam o eixo longitudinal dos ventrículos,
aumentando o diâmetro na base, a tensão parietal e, conseqüentemente, a
fração de ejeção sistólica.
Lillehei et al.,(14) em 1963, baseados nessas conclusões, realizaram as
primeiras trocas de valva mitral com preservação dos músculos papilares e
das cordas tendíneas, confirmando a importância funcional dessas estruturas
pela redução significante da mortalidade operatória, mas seus resultados
foram logo contestados por Björk(15) e Rastelli,(16) em estudos independentes.
Após os estudos de Carpentier et al.,(17) desde 1971, o número de cirurgias
para valvoplastia mitral aumentou, demonstrando menor mortalidade
do que a encontrada na cirurgia de troca valvar, apesar do mesmo, ou
maior tempo de circulação extracorpórea e de anóxia miocárdica,
necessário nas valvoplastias. Também David et al.(18) ,in 1989, apresentaram
dados adicionais confirmando a vantagem da preservação dos músculos
papilares com as cordas tendìneas. Entretanto, embora precocemente
demonstrados em estudos hemodinâmicos, os benefícios da preservação
dos papilares e suas cordas tendíneas ainda não foram sedimentados no
pós-operatório tardio. Outra dúvida ocorre nos corações muito dilatados,
porque os papilares ficam inseridos longe do ápice da cavidade ventricular,
e não podem contribuir para reduzir o diâmetro longitudinal e aumentar
o desempenho sistólico(19) . Contudo, a condição, fisipatologicamente capaz
de impor degeneração ventricular progressiva, na ausência do suporte
papilar, é a insuficiência valvar aórtica.
VALVAS DA AORTA E DA ARTÉRIA PULMONAR
As válvulas semilunares das valvas pulmonar e aórtica funcionam
de modo muito diferente das válvulas A-V. Primeiro, as pressões altas nas
artérias, ao fim da sístole, provocam o fechamento abrupto das válvulas
semilunares, quando comparadas com o fechamento bem mais suave das
102
válvulas A-V. Segundo, em razão de seus orifícios menores, a velocidade
de ejeção do sangue, pelas valvas aórtica e pulmonar, é muito maior que
pelas valvas A-V, com orifícios muito maiores. Também, devido ao rápido
fechamento e à rápida ejeção, as bordas das valvas aórtica e pulmonar
estão sujeitas a abrasão mecânica muito mais intensa do que as valvas A-V.
Finalmente, as valvas A-V são sustentadas pelas cordas tendíneas, o que não
ocorre com as válvulas semilunares.
A CURVA DE PRESSÃO AÓRTICA
Quando o ventrículo esquerdo se contrai, a pressão ventricular
aumenta rapidamente, até que a valva aórtica se abra. Em seguida, a
pressão no ventrículo aumenta menos rapidamente, porque o sangue flui
imediatamente do ventrículo para a aorta e, depois, para as artérias de
distribuição sistêmica.
A entrada de sangue para as artérias faz com que as paredes das
mesmas sejam estiradas e a pressão aumente para cerca de 120 mmHg. Em
seguida, ao final da sístole, após o ventrículo esquerdo ter cessado de ejetar
sangue e a válvula aórtica ter-se fechado, a retração elástica das artérias
mantém alta pressão nas artérias, mesmo durante a diástole.
Ocorre a chamada incisura na curva de pressão aórtica quando
a valva aórtica se fecha. Ela é causada por breve período de refluxo de
sangue, imediatamente antes do fechamento da valva, seguida pela súbita
interrupção desse refluxo.
Após a valva aórtica ter-se fechado, a pressão na aorta diminui
lentamente durante a diástole, porque o sangue armazenado nas artérias
elásticas distendidas flui de maneira contínua pelos vasos periféricos, até
que volte para as veias.
A curva de pressão na artéria pulmonar é similar a da aorta, exceto
que os níveis tensionais ficam próximos de um sexto da pressão aórtica.(1-3)
RELAÇÃO DAS BULHAS CARDÍACAS COM O BOMBEAMENTO
CARDÍACO
Quando se ausculta o coração, não se houve abertura das válvulas,
pois esse é um processo que se desenvolve com certa lentidão e que
normalmente não produz sons. Entretanto, quando as válvulas se fecham,
os folhetos das válvulas e os líquidos circundantes vibram, sob a influência
dos diferenciais abruptos de pressão que se desenvolvem, originando sons
que se propagam, em todas as direções pelo tórax.
Quando os ventrículos se contraem, ouve-se primeiro o som
103
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
produzido pelo fechamento das válvulas A-V. A vibração é de timbre grave
e de duração longa e contínua, sendo conhecida como a primeira bulha
cardíaca. Quando as válvulas aórtica e pulmonar se fecham, ao final da
sístole, ouve-se um estalido rápido, porque essas válvulas fecham-se
rapidamente, e as estruturas circundantes vibram por breve período. Esse
som é chamado de segunda bulha.
PRODUÇÃO DE TRABALHO PELO CORAÇÃO
A produção de trabalho pelo coração pode ser de dois tipos:
primeiro, a maior proporção, de longe, é usada para movimentar o sangue
das veias de baixa pressão para as artérias de alta pressão. Isso é chamado de
trabalho volume-pressão ou trabalho externo. Segundo, proporção maior
de energia é usada para acelerar o sangue para velocidade de ejeção pelas
valvas aórtica e pulmonar. Esse é o componente de energia cinética do
fluxo sangüíneo da produção de trabalho.
BOMBEAMENTO VENTRICULAR
A curva de pressão diastólica é determinada pelo enchimento
cardíaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em
seguida, medindo-se a pressão diastólica imediatamente antes que ocorra.
A curva de pressão sistólica é determinada pelo registro da pressão
sistólica alcançada durante a contração ventricular para cada volume de
enchimento.
Até que o volume ventricular não-contraído alcance cerca de 150
ml, a pressão “diastólica” não aumenta de maneira significativa. Portanto, até
esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos átrios para os ventrículos.
Acima de 150 ml, a pressão diastólica ventricular aumenta muito rapidamente,
em parte devido ao tecido fibroso cardíaco que não pode ser estirado e em
parte porque o pericárdio que circunda o coração já está estirado quase até o
limite.
Durante a contração ventricular, a pressão “sistólica” aumenta, mesmo
com volumes ventriculares baixos, mas alcança seu valor máximo com
volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Então, à medida que o volume aumenta,
a pressão sistólica diminui em algumas condições. Em grandes volumes, os
filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardíacas são afastados
uns dos outros, o suficiente para que a força de contração da fibra cardíaca
passe a ser menor que a ótima.
Alças Volume-Pressão no Ciclo Cardíaco
104
A Alça Volume-Pressão do ciclo cardíaco para o ventrículo esquerdo com
função normal é dividida em quatro fases:
Fase 1: Período de enchimento - Essa fase na alça volume-pressão
começa com volume ventricular de cerca de 45 ml e pressão diastólica máxima
de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrículo após o
batimento anterior é chamada volume sistólico final sendo aproximadamente
15ml. A medida que o sangue venoso flui do átrio esquerdo para o ventrículo,
o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo
o volume diastólico final. Portanto, a alça volume-pressão, durante a fase I
estende-se ao longo da linha marcada “I”, com o volume aumentando para
115 ml e a pressão diastólica elevando-se para cerca 5 mm Hg.
Fase 2: período de contração isovolumétrica. Durante a contração
isovolumétrica, o volume do ventrículo não se altera, porque todas as valvas
estão fechadas. Portanto, a pressão no interior do ventrículo aumenta e se igual
a à pressão média na aorta, com valor pressórico de cerca de 80 mm Hg, como
indicado pela extremidade da seta na linha marcada “2”.
Fase 3: Período de ejeção: Durante a ejeção, a pressão sistólica eleva-se
ainda mais devido à continuação da contração cardíaca. Ao mesmo tempo, o
volume ventricular diminui, porque a valva aórtica abre-se e o sangue flui do
ventrículo para a aorta. Portanto, a curva marcada “3” traça as mudanças no
volume e na pressão sistólica durante esse período de ejeção.
Fase 4: Período de relaxamento isovolumétrico: Ao final do período
de ejeção a valva aórtica fecha-se, e a pressão ventricular retorna para o valor
da pressão diastólica. A linha marcada “4” traça esta diminuição da pressão
intraventricular sem qualquer alteração de volume. Assim, o ventrículo retorna
ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na câmara esquerda e
pressão atrial próxima de 0 mm Hg.
105
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig. 2 - Relações entre o volume ventricular esquerdo e a pressão intraventricular, durante a diástole e a sístole. TE -Produção
efetiva de trabalho externo do ventrículo durante seu ciclo de
contração
Conceitos de Pré-Carga e Pós-Carga
Ao se avaliar as propriedades contráteis do músculo, é importante
especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é
chamado de pré-carga, e especificar a carga contra a qual o músculo exerce
sua força contrátil, chamada pós-carga.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio.
A pós-carga do ventrículo é a pressão na artéria que se origina do
ventrículo, sendo correspondente a pressão sistólica descrita pela curva da
fase 3 da alça volume-pressão. Algumas vezes, a pós-carga é definida, sem
muita precisão, como sendo a resistência na circulação, em vez de pressão.
A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em
muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão
106
durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a
qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente
alteradas.
Fig.3 - Eventos no ciclo cardíaco
PROPRIEDADES DO MIOCÁRDIO
Principais Efeitos Atuantes sobre o Miocárdio
Inotropismo - Refere-se à força de contração do músculo cardíaco.
Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a força
de contração miocárdica irá aumentar ou diminuir, respectivamente.
Cronotropismo – Está relacionado com a freqüência cardíaca.
Quando seu efeito é positivo, observa-se aumento da freqüência cardíaca;
quando negativo, a freqüência cardíaca diminui.
Dromotropismo – Pode ser positivo ou negativo, dependendo do
aumento ou redução da condutibilidade do impulso elétrico no músculo
cardíaco, respectivamente.
Batmotropismo – É a terminologia relacionada com a excitabilidade
miocárdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode
107
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
apresentar-se tanto positivo quanto negativo, dependendo do aumento ou
redução na excitabilidade miocárdica, respectivamente.
PRÉ-CARGA E PÓS-CARGA
Ao se avaliar propriedades contráteis do miocárdio é importante
especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é
chamado de pré-carga.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está
cheio,(1) o qual serve como um indício do grau de estiramento inicial da
fibra miocárdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem
ou diminuam o volume de retorno venoso e a pressão de enchimento
diastólico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distensão da parede
ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado
em função de:
• Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia);
• Transferência de sangue das veias periféricas para as centrais (elevação
dos membros inferiores, exercício);
• Venoconstrição (estimulação b-adrenérgica).
Pode estar diminuída na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatação e
na inibição vagal da sístole auricular.
Pós-carga é a resistência contra a qual os músculos ventriculares direito e
esquerdo exercem força contrátil. Para o ventrículo esquerdo os principais
fatores são a impedância aórtica, a resistência vascular periférica e a massa
e viscosidade do sangue. Os fatores correspondentes para o ventrículo
direito são a impedância pulmonar e a resistência vascular pulmonar.(33)
A resistência ao fluxo depende também da velocidade de ejeção,
ou seja, a impedância aumenta com o fluxo, principalmente em presença
da aorta, ou de constrição arteriolar. Em presença de estenose aórtica, a
pressão intraventricular aumenta exponencialmente com a velocidade do
fluxo, o mesmo ocorrendo em presença de rigidez aórtica.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio.
A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em
muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão
durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a
qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente
alteradas.
108
FENÔMENOS INOTRÓPICOS
São muitos os fatores que afetam a utilização de oxigênio pelo
músculo cardíaco como por exemplo aqueles que afetam o consumo deste
gás pelo miocárdio, como é o caso do aumento da pressão endocavitária e
aumento volumétrico que acarretam em um aumento da tensão parietal,
que é diretamente proporcional ao consumo de oxigênio. Para fatores
que interferem na oferta O2 para o miocárdio (diminuição da pressão de
perfusão), decorrentes dos casos de valvulopatias aórticas (estenose e
insuficiência importantes) e em estados de choque ou de hipotensão. E
existem determinados fatores que alteram o aporte de O2 para este músculo
em virtude de atuarem primordialmetne sobre as pequenas artérias, em
virtude de influências neurovegetativas, humorais, do metabolismo ou de
drogas podem influenciar no fluxo e aporte deste gás mesmo que a sua
concentração plasmática esteja normal.
PRÉ-CARGA: O PRINCÍPIO DE FRANK- STRAUB- WIGGERSSTARLING(37)
Em 1884, Howell e Donaldsom,(20) demonstraram que o débito
cardíaco é ajustado ao retorno venoso. E em 1895, O. Frank(21) publicou
seus estudos dos átrios e ventrículos de rã e demonstrou que dentro de
certos limites, os aumentos gradativos no volume e pressão diastólica
imediatamente antes da contração configuram o volume e pressão présistólica ou telediastólica, que determinam a magnitude da resposta de
tudo-ou-nada. Já em 1914, Wiggers(22) registrou que as relações estabelecidas
por Frank para ventrículos de rã são também aplicáveis ao ventrículo
direito naturalmente pulsátil de cães. Assim concluiu que o ritmo da
elevação da pressão sistólica é regulado por alterações na tensão inicial,
contanto que alterações pronunciadas na contratilidade inerente não
sejam produzidas simultaneamente por procedimentos experimentais. E
neste mesmo ano, também Straub(23) e Patterson e Starling(24,25) registraram,
independentemente, seus estudos sobre o efeito de mudanças na tensão e
comprimento inicial sobre a resposta de corações isolados. Os estudos de
Starling e cols., receberam a maior atenção nas áreas domundo em que
se fala o inglês, e o princípio geral costuma ser conhecido como lei do
coração de Starling.(26)
109
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFLEXO DE BAINBRIDGE
O aumento da pressão arterial também aumenta a freqüência
cardíaca, algumas vezes até 75%. Pequena parte desse aumento (15%) é
causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distensão
do Nó Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqüência é causado
por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge.
Os receptores de estiramento dos átrios que evocam o reflexo de
Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos
vagais quanto pelos nervos simpáticos, que aumentam a freqüência cardíaca
(CRONOTROPISMO) e a força de contração do coração (INOTROPISMO).
Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acúmulo de sangue nas veias,
nos átrios e na circulação pulmonar. A distensão da parede dos átrios leva a
liberação de hormônios como a vasopressina e o peptídio natriurético atrial
que apresentam grande importância para a regulação da pressão arterial.
EFEITO BOUDITCH (ESCADA INOTRÓPICA)
O aumento da frequência cardíaca dtermina o aumento reflexo e
progressivo da força de contração ventricular
EFEITO ANREP
O aumento da pressão arterial determina aumento da força de
contração ventricular(27).
METABOLISMO DO MIOCÁRDIO(28-31)
Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o
miocárdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos.
• O metabolismo cardíaco é fundamentalmente aeróbio, realizado na
mitocôndria, dependendo do fornecimento contínuo de oxigênio e
substratos, principalmente ácidos graxos livres e glicose.
• O músculo cardíaco converte energia química em trabalho mecânico
com baixa taxa de conversão. Gasta 9,8 watts de energia química para
produzir 1,2 watts de trabalho mecânico com eficiência de apenas
12,4%.
• O miocárdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina
trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocárdio necessita de
grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prática, o coração
necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu
consumo.
110
• Em relação ao gasto de energia, o coração é um órgão peculiar, consome
90% desta para desenvolver trabalho eletromecânico e apenas 10% para
manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos.
• O metabolismo do miocárdio tem melhor desempenho em temperaturas
normais do organismo humano (36ºC), pois, nestas temperaturas, o
funcionamento das mitocôndrias, bombas de sódio-potássio e cálcio,
sistemas de enzimas, tampões e removedores (scavengers) é mais
eficaz.
Fundamentalmente, o coração trabalhando consome 9,0 ml de O2 /
100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provém: 18%
da glicose, 67% de ácidos graxos e 17% do lactato. Isto diferencia, em muito
o miocárdio do músculo esquelético, cuja energia é suprida, basicamente
pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o coração
está protegido da resposta sistêmica de redução da massa muscular e do
efeito de bloqueio adrenérgico de membrana celular, que impede a ação
da insulina. De fato, o coração já possui, normalmente, metabolismo de
trauma. Esta é uma das maravilhas da criação. Não pode ser explicada por
modelo evolucionista simples, porque não tem antecedentes filogenéticos
de formação, pois todos morreriam de insuficiência cardíaca ao menor
estresse. O determinismo do metabolismo cardíaco está como o da própria
vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus
uno e trino, na criação.
São determinantes do Consumo de Oxigênio pelo Miocárdio
(MvO2):1 - Tensão, 2 - Contração, 3 - Freqüência Cardíaca, 4 - Efeito Fenn
(Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarização,
7 - Ativação. 8 - Manutenção da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas,
10 - Captação de ácidos graxos.
Durante a contração do músculo cardíaco, a maior parte da energia
química é convertida em calor, e uma proporção muito menor é convertida
em trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e o gasto total de
energia química é chamada de eficiência de trabalho. A proporção entre
a produção de trabalho e o gasto total de energia química é chamada de
eficiência de contração cardíaca, ou, simplesmente, eficiência do coração.
A eficiência máxima do coração normal fica entre 20 e 25%. Na insuficiência
cardíaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% .
Na isquemia coronária grave, o ATP degrada-se a difosfato de
adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana
celular é permeável à adenosina, grande parte dela pode perder-se
para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatação das arteríolas
111
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
coronárias durante a hipóxia coronária. Dentro de 30 minutos de isquemia
coronáriacoronária grave, como ocorre após infarto do miocárdio, ou
durante parada cardíaca, cerca da metade da base adenina pode ser
perdida pelas células musculares cardíacas. Além disso, essa perda pode
ser substituída pela nova síntese de adenina, com intensidade de apenas 2%
por hora.
Quadro I
COMPONENTES DO CONSUMO DE O2 PELO MIOCÁRDIO
Total: 6 - 8 CC / min / 100gm
Distribuição
Basal
Elétrica
20%
1%
Trabalho de Volume
Trabalho de Pressão
15%
64%
Efeitos na MVO2 de 50% de aumento em
Estresse de parede
25%
Contratilidade
45%
Trabalho de Pressão 50%
Frequência Cardíaca
Trabalho de Volume
Quadro II
M v O2
Coração
M v O2
ccO2. 100g VE.min.
Batendo
Parado
Batendo Vazio
Fibrilando Vazio
112
9.0
1.8
2.0
2.0
50%
4%
TRAJETO E DISTRIBUIÇÃO DA CIRCULAÇÃO CORONARIANA
O termo coronária, vem do latim corona que significa coroa em
nossa língua. Assim foram definidas as artérias responsáveis pela nutrição
do miocárdio. Em função de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0
cm acima das cúspides semilunares e à presença do seio de Valsalva, estas
ficam protegidas de serem ocluídas pelas mesmas no momento da sístole
ventricular.
A artéria coronária esquerda tem origem no seio aórtico esquerdo
e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo
dá origem a ramos septais que irão para o septo anterior e outros diagonais
para a parede lateral do coração. A artéria circunflexa possui trajeto que
circunda a base do ventrículo esquerdo em sua quase totalidade, com
exceção da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular,
a margem anterior esquerda da parede do ventrículo direito, o ápice e a
metade inferior do septo interatrial e o átrio esquerdo (4).
Já a artéria coronária direita tem sua origem no seio aórtico direito,
e alcança o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto
ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes
anteriores e posteriores do ventrículo direito exceto o ápice, o atrio direito
e o nó sinusal, o terço posterior do septo interventricular, o nó AV, a metade
superior do septo interatrial e a base posterior do ventrículo esquerdo.
O fluxo sanguíneo coronário do ser humano em repouso tem, em
média, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do
débito cardíaco total.
No exercício intenso, o coração do adulto jovem aumenta seu
débito cardíaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra pressão
arterial maior do que a normal. Como conseqüência, o trabalho produzido
pelo coração sob condições de exercício intenso pode aumentar por seis a
nove vezes.
Ao mesmo tempo, o fluxo sangüíneo coronário aumenta por três a
quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo
coração. Esse aumento não é tão grande quanto o aumento da carga de
trabalho, o que significa que a proporção entre o gasto de energia e o fluxo
sangüíneo coronário aumenta.
Assim, a “eficiência” cardíaca de utilização de energia aumenta para
compensar a deficiência relativa do suprimento sangüíneo. O metabolismo
local é o controlador primário do fluxo coronário.
O fluxo sangüíneo pelo sistema coronário é regulado quase
inteiramente pela vasodilatação local arterial e arteríolar, em resposta às
113
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
necessidades nutritivas do músculo cardíaco. Esse mecanismo funciona
igualmente bem quando os nervos do coração estão intactos ou quando
são removidos. Isto é, sempre que o vigor da contração aumenta,
independentemente da causa, a intensidade do fluxo coronário aumenta
simultaneamente. Ao contrário, a diminuição da atividade é acompanhada
por diminuição do fluxo coronário.
CONTROLE NEURAL DO FLUXO SANGÜÍNEO CORONÁRIO
A estimulação dos nervos autonômicos para o coração pode afetar
o fluxo sangüíneo coronário direta e indiretamente. Os efeitos diretos
são conseqüência da ação direta de substâncias neurotransmissoras: a
acetilcolina, dos nervos vagos, e a norepinefrina e epinefrina dos nervos
simpáticos, sobre os próprios vasos coronários. Os efeitos indiretos resultam
de alterações secundárias do fluxo sangüíneo coronário, causadas pela
atividade aumentada, ou diminuída do coração.
A estimulação simpática, que libera norepinefrina e epinefrina,
aumenta tanto a freqüência cardíaca como a contratilidade cardíaca, bem
como aumenta seu metabolismo. Por seu turno, o aumento do metabolismo
do coração desencadeia mecanismos de regulação do fluxo sangüíneo
local para dilatar os vasos coronários, e o fluxo sangüíneo aumenta em
proporção às necessidades metabólicas do músculo cardíaco. Por outro lado,
a estimulação vagal, com a liberação de acetilcolina, diminui a freqüência
cardíaca e tem efeito moderadamente supressor sobre a contratilidade
cardíaca. Por seu turno, esses efeitos diminuem o consumo de O2 cardíaco
e, assim, indiretamente, contraem as artérias coronárias.
É importante considerar que entre níveis pressóricos de 50 e 180
mmHg, a principal determinante de variação do fluxo coronário é a PO2
miocárdica.Outro aspecto de importância fisiopatológica, é que a perfusão
do ventrículo esquerdo distribui-se com 10% na sístole e 90% na diástole.
No ventrículo direito, ocorrem 45% na sístole e 55% na diástole (32,33).
Considerando-se a distribuição do sangue na espessura do miocárdio,
tem-se que no subepicárdio a perfusão é maior no período sistólico do que no
diastólico; no subendocárdio a perfusão diastólica é maior do que a sistólica,
porque a pressão ventricular diastólica final comprime essa zona miocárdica.
Com relação à derivação intracavitária (34-41) cerca de 6 a 10% do
fluxo coronário drena diretamente para a cavidade ventricular esquerda,
pelo sistema arteriolar de Vieussens. A drenagem venosa, varia com o fluxo e
pressão coronária: Nos fluxos arteriais mais baixos (>2,5 ml/kg), 80% do volume
perfundido drena pelo Seio Coronário; com 5,0 ml/kg, 60% drenam pelo Seio
114
Coronário e 30% pelas veias cardíacas mínimas, para átrio e ventrículo direitos;
com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronário. O
aumento da contratilidade cardíaca, por drogas como o isoproterenol,
direciona o fluxo venoso coronário,preferentemente, para o Seio Coronário
(Fig. 4).
Fig. 4 – Fenômeno de derivação do fluxo venoso coronário
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Guyton AC, Hall JE. - Tratado de Fisiologia Médica. 10 ed, Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2002.
2- Aires MM. - Fisiologia. 2 ed, Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999.
3- Berne RM, Levy MN. - Fisiologia. 4 ed, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000.
4- Di Dio LJA. - Tratado de Anatomia Sistêmica Aplicada, 2a. Ed, Vol. 2. São Paulo,Atheneu,
2002
5- Keith A, Flack M. – The form and nature of the muscular connections between the
primary divisions of the vertebrate heart. J Anat Physiol 1906;41:172
115
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
6- Bruni AC, Segre R. – Sdoppiamento del node del seno nel cuore umano. Atti Soc
Lombarda Scienze Méd e Biol 1925;13(6)1-3.
7- Bachmann G. The inter-auricular time interval. Am J Physiol 1916; 4: 309 1. Ringer S.- J. Physiol. 1883; 4:29-43 Apud Carafoli E. Calcium Signaling: a tale for all reasons
Proc Natl Real Sci USA 2002; 99(3):1115-22
8. Ringer S.- J. Physiol. 1883; 4:29-43 Apud Carafoli E. Calcium Signaling: a tale for all
reasons Proc Natl Real Sci USA 2002; 99(3):1115-22
9. Hodgkin AL, Huxley AF. Quantitative description of membrane current and its application
to conduction and excitation in nerve J Physiol (Lond) 1952;117:500
10. Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984
11. Moffa, PI, Sanches, PCR. Eletrocardiograma Normal e Patológico. 7 ed, Ed. Rocca.
1-53.
12. OM Gomes, HJ Neves, ES Gomes, JI Carvalho Importance of the Electromechanical
Uncoupling Point in the Volatile Cardioplegy Induced by Halothane
LA Arch. Cardiovasc. Sci – Jan / Jun 2001 – vol.2 number 1
13. Rushmer RF, Finlayson BL & Nash AD. - Movements of the Mitral Valve
Cir. Res. 4:337, 1956.
14. Lillehei CW, Levy JL, & Bonnabeau RC. - Mitral Valve Replacement with Preservation
of Papillary Muscles and Chordae Tendineae. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.;
47:532,1963.
15. Björk VO, Björk L & Malers E. - Left Ventricular Function After Resection of the Papillary
Muscles in Patients with Total Mitral Valve Replacement. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.
48:635, 1964
16- Rastelli GC, Tsakiris AG, Frye RL & Kirklin JN. - Exercice Tolerance and Hemodynamic
Studies After Replacement of Canine Mitral Valve Withand Without Preservation of
Cordae Tendineae.
17- Carpentier A. - Cardiac Valve Surgery - “The French Correction” J. Thoracic.
Cardiovasc. Surg., 86:323-37, 1986
18- David TE, Komeda M, Pollick C & Burns RJ. - Mitral Valve Annuloplasty: The Effect of
the Type on Left Ventricular Function. Ann. Thorac. Surg., 47:524-8, 1989.
19 -Gomes OM . Anatomical and Physiological Restriction in the Use of the Papillary
116
Muscles for Ventricular Remodeling. LA Arch. Cardiovasc. Sci. , 2000;, 2002; 3(1):6-7
20- Howell, W. H., and Donaldson, F., Jr. - Experiments upon the Heart of the Dog with
Reference to Maximum Volume of. Blood Sent Out by Left Ventricle in a single Beat,
Philos. Trans. R. Soc. Lond. [ Biol.Sci.], 1884; 175:139
21- Frank, O.: Zur Dynamikdes Herzmuskels, Z. Biol., 32:370,1895, translated by C. B.
Chapman and E. Wasserman, Am. Heart J., 1959; 58: 282,467
22- Wiggers, C. J. - Some Factors Controlling the Shape of the Pressure Curve in the
Right Ventricle, Am. J.Physiol., 1914; 33: 382
23- Straub, H. - Dynamic des Saugetierherzens: a Dtsch. Arch.Klin. Med., 1914;225:531
24- Patterson, S. W. and Starling, E.H. - On the Mechanical Factors which Determine the
Output of. the Ventricles, J. Physiol.,1914; 48: 357
25- Patterson SW, Piper H, Starling EH - The Regulation of. the Heart Beat, J. Physiol.,
1914; 48: 465
26- Starling EH. – “The Linacre Lecture on the Law of the Hart”, Longmans, Green & Co.,
Ltd., London, 1918
27- Von Anrep G. - On the Part Played by Suprarenals in the Normal Vascular Reactions
of the Body, J. Physiol.,1912; 45:307
28- Braile DM- Cardioplegia Sanguínea Isotérmica Anterógrada Retrógrada de Baixo
Volume. 2ª ed. revis. e aumentada São José do Rio Preto, 1997:01-03
29- Menasche P. - Blood cardiopelgia: Do we still need to dilute? Ann. Thorac. Surg.,
1996; v 62, pg 957-60
30- Geddes LA, Badylak SF - Power capacibility of. skeletal muscle to pump blood. Trans.
Am. Soc. Artif. Intern. Organs,1991 v.37,p.19-23
31- Hurst JW, Logue RB, Schlant RC., Wenger NK. - O Coração Artérias e Veias 4ªed.
vol.1.Guanabara Koogan,1981nn
32- Sabinston DC, Blalock A. 1958. Physiologic and anatomic determinants of coronary blood
flow and their relationship to myocardial revascularization. Surgery, 44:406.
33- Nasser MG. 1970. Regulation of coronary flow-In Rushmer, R.F., ed. - Cardiovascular
dynamics 3 rd . ed. W.B. Saunders, Philadelphia.
34- Vieussen R. - Apud Rushmer RF. 1970. Cardiovascular dynamics, 3 rd . ed. W.B.
117
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Saunders, Philadelphia.
35- Thebesius AC. 1708. Dissertatio medica de circulo sanguinis in corde. Lugduni
Batavorum, Elzevier.
36- Hoffmann E, Gebhardt CH, Kisseler B. 1971. Morphologic der ventrikulocoronaren
Anastomosen bei Herzen mit intaktem und pathologisch verandertem Coronarge - Fa.,
System. Langenbecks. Arch Chir 328:180.
37- Robertson HF. 1941. The physiology, pathology and clinical significance of experimental
coronary sinus obstruction. Its relation to cardiac surgery, coronary thrombosis and
nutrition of the heart by Thebesians vessel or coronary sinus backflow. Surgery, 9:1.
38- Gomes OM, Moraes NLTB, Fiorelli AI, Armelin E, Bittencourt D, Pillegi F, Macruz
R, Décourt LV, Zerbini EJ. Fenômeno de Derivação do Fluxo Coronário: Primeira
demonstração experimental. Arq Bras Cardiol 1979; 32: 141-148
39- Gomes OM, Fiorelli AI, Gomes ES, Barros-Moraes NLT. Influenceof the Myocardium
Contractile State in the Coronary Venous Flow Deviation Phenomenon. In Dhalla NS,
Rupp H, Angel A, Pierce GN, Ed. Pathophysiology of Cardiovascular Disease. New
York, Klwer Academic Publisher, 2004
40- Gorlin,R. - Measurement of. Coronary Blood Flow in Health and Disease, in A.
Morgan Jones (ed.), “Modern Trends in Cardiology,”Butterworth & Co. (Publishers),
Ltda., London 1960, p 191.
41- Rowe, G.G. - Nitrous Oxide Method for Determining Coronary Blood Flow in Man Am.
Heart J., 1959; 58: 268
118
Capítulo
5
CICLO
CARDÍACO
Evandro César Vidal Osterne,
Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
A contração cardíaca determina os movimentos cinéticos do sangue
e das valvas. A conseqüência final são as alterações hemodinâmicas que
constituem o ciclo cardíaco propriamente dito.
O ciclo cardíaco envolve todos os eventos elétricos, mecânicos,
sonoros e de fluxo que se sucedem em cada batimento. Foi descrito
inicialmente por Lewis e depois por Wiggers.(1)
O primeiro evento é a ativação elétrica do coração. A contração do
músculo cardíaco depende fundamentalmente da despolarização elétrica
dos miócitos a qual determina a entrada de cálcio para o meio intracelular,
o que induz a sístole mecânica.
O estímulo elétrico se origina no nódulo sinusal e este se propaga
pelos feixes internodais até o nódulo atrioventricular onde sofre um ligeiro
retardo. É graças a este retardo que se harmoniza a contração seqüencial
de átrios e ventrículos. Tudo funciona como se os átrios e ventrículos
fossem isolados eletricamente e a única conexão entre eles fosse o nódulo
atrioventricular.
O estímulo elétrico se difunde aos ventrículos através do feixe de
His, suas ramificações e as fibras de Purkinge.
O Ciclo Cardíaco é composto por dois eventos: a sístole e a
diástole.
A diástole é o enchimento das câmaras cardíacas com volume sanguíneo. A
sístole é a expulsão de sangue das câmaras cardíacas. Cada sístole que pode
119
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ser atrial ou ventricular é precedida de uma diástole.
A primeira fase do ciclo cardíaco é a da contração atrial (Fase 1
da figura), no final da diástole. A estimulação elétrica pelo nódulo sinusal
determina contração da musculatura atrial, com redução do seu volume e
aumento da pressão intracavitária e expulsão do sangue para o interior do
ventrículo esquerdo.
Esta primeira fase é registrada no atriograma e corresponde à onda
a. As valvas atrioventriculares se abrem amplamente permitindo o fluxo de
sangue para os ventrículos. A contração atrial determina elevação da pressão
diastólica do ventrículo esquerdo, que é denominada de pressão diastólica
final do ventrículo (Pd2 ou Pdf). Além disto, é responsável por cerca de
20% a 30% do enchimento ventricular total. Neste momento o sangue que
retorna ao coração não adentra o átrio inscrevendo-se então a primeira
onda positiva no pulso venoso jugular. Também nesta fase uma quarta
bulha (B4) anormal pode ser ouvida como conseqüência da dificuldade
de esvaziamento atrial como ocorre na insuficiência cardíaca congestiva,
insuficiência coronariana, embolia pulmonar maciça, miocardiopatias,
etc.
A onda p do eletrocardiograma se inscreve em torno de 40 ms antes
do pico da onda a.
A segunda fase do ciclo cardíaco e primeira do período sistólico
ou de contração é denominada de contração isovolumétrica (fase 2 da
figura). Nesta fase os ventrículos se encontram com sua capacidade máxima
de volume registrando-se a pressão diastólica final. As valvas semilunares
aórtica e pulmonar se encontram fechadas devido a que as pressões
diastólicas arteriais excedem a pressão diastólica dos ventrículos. Após o
pequeno retardo no nódulo atrioventricular, o estímulo elétrico distribuese pelo feixe de His e pela rede de Purkinge excitando a musculatura
iniciando-se então a contração. A pressão intraventricular sobe então
rapidamente determinando o fechamento das valvas atrioventriculares sem
alteração do seu volume. Isto propicia a ausculta ou inscrição da primeira
bulha.(2) Devido ao fato de as pressões dos átrios serem próximas e o
ventrículo esquerdo determinar maior pressão intracavitária o fechamento
da valva mitral precede o da tricúspide. Portanto, o componente mitral
da primeira bulha se registra antes do componente tricúspídeo. A pressão
intraventricular elevada também projeta para cima a face ventricular da
valva mitral com elevação transitória da pressão atrial e inscrição da onda
c do atriograma. Se segue o relaxamento muscular atrial com diminuição
da sua pressão e inscrição da onda negativa x do atriograma. A fase de
120
contração isovolumétrica se caracteriza então pelo ventrículo se constituir
uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as
semilunares estão momentaneamente ocluidas. A contração muscular se
propaga até o limite em que a pressão intraventricular ultrapassa a pressão
diastólica das grandes artérias e aí então as valvas semilunares se abrem.
A ejeção ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeção
rápida e lenta, completando assim o período sistólico.
A ejeção ventricular rápida (fase 3 da figura) determina o rápido
esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade
maior que a da saída de sangue dos capilares para as vênulas. Este fato
leva a uma dilatação transitória da aorta com estimulação dos receptores
aí localizados. Esta estimulação é captada nos centros bulbares que
determinam uma vasodilataçào periférica, o que vai determinar a saída de
um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum
som é audível à ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais
é silenciosa. A presença de som durante a fase de ejeção é indicativa de
doença valvar ou shunt intracardíaco. A pressão atrial inicialmente se
reduz devido à movimentação para baixo da base dos átrios, expandindo
as câmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o
seu interior devido ao retorno venoso.
A ejeção rápida se completa quando as pressões ventriculares e
arteriais atingem o seu maior nível.
A fase de ejeção ventricular lenta (fase 4 da figura) não é bem
precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto máximo de pressão
ventricular e arterial do registro pressórico simultâneo. Isto ocorre porque
em torno de 150 mseg a 200 mseg após o QRS do eletrocardiograma
acontece a repolarização ventricular (onda T) com redução da tensão
ativa dos ventrículos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a pressão do
ventrículo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inércia ou energia
cinética criada pela coluna sanguínea ao ser ejetada pelo ventrículo e a
ampla comunicação entre o ventrículo e o grande vaso criam um gradiente
de pressão suficiente para manter a ejeção sanguínea até o final.(3) A pressão
atrial também cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno
venoso
O período diastólico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2)
cardíaca e termina com a primeira (B1). Neste período acontecem as três
fases terminais do ciclo cardíaco, que são: de relaxamento isovolumétrico,
enchimento ventricular rápido e de enchimento ventricular lento.
Na quinta fase ou de relaxamento isovolumétrico (fase 5 da figura)
121
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
se observa o contínuo relaxamento ventricular com decréscimo da pressão
intracavitária de tal maneira que a inércia do sangue aí contido atinge um
ponto em que é menor que a pressão nos grandes vasos. Isto determina um
gradiente reverso de pressão que leva ao fechamento abrupto das valvas
semilunares aórtica e pulmonar e a audição da segunda bulha cardíaca
(B2), com o componente aórtico precedendo o pulmonar. O fechamento
valvar determina um pequeno fluxo reverso de sangue para os ventrículos
e a característica incisura que é observada nas curvas de pressão aórtica
e pulmonar. A queda de pressão nos grandes vasos (aorta e pulmonar)
se faz de maneira mais gradual que nos ventrículos devido à maior
capacidade da parede vascular se distender com o aumento da pressão
transmural (complascência). A pressão nos ventrículos se reduz, mas o
volume permanece constante devido a que todas as valvas permanecem
fechadas. Permanece um pequeno volume de sangue nos ventrículos que
é denominado de volume diastólico final do ventrículo. No ventrículo
esquerdo se situa em torno de 50 ml. A pressão nos átrios continua a se
elevar devido ao constante retorno venoso.
A sexta fase ou de enchimento ventricular rápido (fase 6 da figura)
ocorre quando a pressão nos ventrículo cai aquém da pressão nos átrios
determinando a abertura das valvas atrioventriculares e o início do
enchimento ventricular.(4) A pressão nos ventrículos, no entanto, cai mais
um pouco devido ao relaxamento. O pulso venoso jugular registra nesta fase
uma queda (“colapso” y) que se inicia no ponto v, como conseqüência da
redução rápida da pressão nos átrios. Quando as valvas atrioventriculares
são normais nenhum som é audível nesta fase. Quando uma terceira bulha
(B3) é audível pode representar tensão nas cordoalhas tendíneas e anel
valvar atrioventricular durante enchimento e relaxamento ventricular. A
terceira bulha pode ser normal em adolescentes, mas frequentemente é
anormal em adultos e causada por dilatação ventricular.(5)
Na última fase do ciclo cardíaco ou de enchimento ventricular
lento (fase 7 da figura), os ventrículos continuam a se encher e se expandir,
tornam-se menos complascentes, com aumento progressivo da pressão
intraventricular, reduzindo portanto o gradiente atrioventricular e por
fim o enchimento ventricular. As pressões aórtica e pulmonar continuam
decrescendo nesta fase.(4,6)
122
Figura representativa do ciclo cardíaco, em suas sete fases:
Fase 1: Contração atrial.
Fase 2: Contração isovolumétrica
Fase 3: Ejeção ventricular rápida
Fase 4: Ejeção ventricular lenta
Fase 5: Relaxamento isovolumétrico
Fase 6: Enchimento ventricular rápido
Fase 7: Enchimento ventricular lento
AO: aorta; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; VDFVE: volume diastólico
final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo;
ECG: eletrocardiograma; B1: primeira bulha cardíaca; B2: segunda bulha cardíaca;
B3: terceira bulha cardíaca; B4: quarta bulha cardíaca.
123
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wiggers, Apud in Braunwald E. - Tratado de Medicina Cardiovascular, 5a Edição, Vol.
1, Editora Roca, 1999, pág. 399-3941.
2. Parisi AF, Milton BG. - Relation of mitral valve closure to the first heart sound in
man. Echocardiographic and phonocardiographic assessment.Am J Cardiol. 1973
Nov;32(6):779-82.
3. Belz GG. - Elastic properties and Windkessel function of the human aorta. Cardiovasc.
Drugs Ther. 1995; 9:73-83
4. Ohno M, Cheng CP, Little WC. - Mechanism of altered patterns of left ventricular filling
the development of congestive heart failure. Circulation 1994; 89:2241-2250
5. Glower DD, Murrah RL, Olsen CO et al. - Mechanical correlates of the third heart
sound. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19:450-457
6. Guyton AC, Hall JE. -Tratado de Fisiologia Médica. 9a Edição, Editora Guanabara
Koogan, 1997, pág. 100-108.
124
Capítulo
6
FISIOLOGIA
APLICADA DOS
MÚSCULOS
PAPILARES
Otoni Moreira Gomes
A importância funcional dos músculos papilares foi acentuada
em 1956, com os estudos de Rushmer et al.(1,2) demonstrando que, na fase
inicial da sístole, os papilares promovem encurtamento do eixo longo
dos ventrículos, aumentando o diâmetro da base, a tensão nas paredes e,
conseqüentemente, a eficácia e ejeção sistólicas.
Lillehei et al.(3), em 1963, baseados nos postulados fisiológicos de
Rushmer, realizaram as primeiras substituições da valva mitral preservando
os músculos papilares e a cordoalha. Seus resultados confirmaram
a importância funcional do aparelho subvalvar, mostrando redução
significante da mortalidade operatória, nos pacientes operados pela
equipe. Esses resultados, no entanto, foram prontamente contestados por
Bjoerk et al.(4) e Rastelli et al.(5) em estudos independentes. Contudo, após os
resultados de Carpentier(6) e impulsionadas pelos estudos de Miller et al. (7) e
David et al.(8-11), as operações mitrais com preservação parcial ou total das
cúspides e músculos papilares retornaram (12,13).
A papilopexia empregada por Lillehei et al.(3) consistiu na fixação da
prótese tipo bola (Modelo Starr - Edwards), sem a retirada das cúspides ou
na remoção da cúspide anterior, com preservação da posterior.
As primeiras operações procurando preservar também a
contribuição de suporte do complexo papilar anterior foram realizadas e
relatadas a partir de 1987 (14,15), com o cruzamento subvalvar da cordoalha,
sendo um segmento de cúspide fixado ao topo do músculo papilar oposto,
preservando ou não a cúspide posterior.
125
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Miki et al. (16), em 1988, descreveram técnica de papilopexia com divisão
central da cúspide anterior, em duas metades, fixando cada metade a sua
comissura homolateral.
Buffolo et al.(17) e Puig et al.(18) empregaram com sucesso essa técnica
na substituição valvar mitral em pacientes com insuficiência cardíaca
importante, com melhora acentuada na recuperação funcional, sendo que
este último grupo fixou os papilares com tração acima do nível do plano
valvar. Bastos et al.(19) também empregaram variante da papilopexia de Miki
et al.(16) na troca valvar, em pacientes com insuficiência cardíaca.
Evidências recente demonstram efeitos benéficos da papilopexia
cruzada(20) no remodelamento ventricular. Fundamentados em controles
ecocardiográficos(21)
Encontra-se ainda aberta a discussão sobre a importância e
eficiência da preservação de cordas tendíneas e músculos papilares na
substituição valvar mitral, verificando-se conclusões diferentes mesmo
em publicações mais recentes, como as de Yun et al.(22), concluindo por
vantagens e de Dancini et al.(23), concluindo pela ausência de benefícios com
o procedimento. Contudo, não existem, até o momento, estudos concluindo
por piora dos resultados na preservação das estruturas de suporte valvar.
Assim, é possível entender-se que a preservação dos músculos
papilares, independentemente do detalhe técnico adotado, favorece ou
não interfere na recuperação da função sistólica ventricular, contudo,
quando se analisa o potencial para remodelamento ventricular negativo
pós-operatório, a papilopexia cruzada oferece suporte geométrico
otimizado, reduzindo o deslocamento pendular das bases de cada papilar
e, por conseguinte, da parede ventricular respectiva. Associada à redução
do diâmetro do anel mitral, na miocardiopatia dilatada, com ICC, pode
otimizar os benefícios do remodelamento ventricular.
Normalmente, com o fechamento das cúspides valvares, a fixação
da cordoalha desloca-se para a parte central, de forma que, na diástole ou
na sístole, a mesma pressão que projeta a cúspide para o átrio é transmitida
às paredes ventriculares, contendo-as e tracionando-as.
Quando os papilares são transferidos da posição central de fixação
na borda livre da cúspide para a comissura homolateral, tornam-se
perfeitamente paralelos à parede ventricular, permitindo deslocamento
mais amplo da parede ventricular e favorecendo esfericidade indesejável.
Também por este motivo, na presença de regurgitação valvar aórtica, fica
muito maior o potencial de dilatação e remodelamento nocivo diastólico
ventricular (Figura 1).
126
Fig. 1 - Diagrama de correlação entre os tipos de papilopexia e potencial
para dilatação diastólica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).
A papilopexia cruzada, com a implantação de cada metade da
cúspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,(2)
para adaptação mais adequada da relação entre diâmetro do anel valvar e
comprimento do segmento de cúspide com a respectiva cordoalha), encurta
o ângulo de deslocamento das bases dos músculos papilares, garantindo
melhor proteção contra a dilatação diastólica passiva ventricular (Figura
3).
Fig. 2 - Ultra-sonografia pós-operatória, mostrando músculos papilares
cruzados no plano subvalvar.
127
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig. 3 – Diagrama de correlação entre dilatação passiva ventricular na
regurgitação valvar aórtica e proteção pela papilopexia cruzada.
Quando, por calcificação, fibrose acentuada ou infecção, não seja
possível a preservação das cordas tendíneas para fixação dos papilares, o
emprego de fitas ou cordas de pericárdio bovino fixado em glutaraldeído(24),
ou de fios de PTFE(25), possibilita bons resultados.
A favor da papilopexia pontua também o princípio natural de
preservação das estruturas anatômicas e de toda fisiologia possível dos
órgãos operados. Além disto, a utilização da cúspide mitral posterior,
reforçando o apoio das suturas no contorno posterior do anel valvar, onde
é mais frágil, impõe-se de modo evidente, sempre que possível.
Discussão especial, entretanto, pode merecer a afirmação de
importância dos músculos papilares nas substituições mitrais em corações
muito dilatados. Nestes casos, a anatomia patológica ensina que a fixação
dos músculos papilares posiciona-se na metade, ou até em nível mais alto,
da cavidade ventricular, sem possibilidade de apoio à contração miocárdica,
restringindo acentuadamente qualquer contribuição para a sístole cardíaca
e a importância de sua preservação na operação de troca valvar mitral.
128
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rushmer RF. Initial phase of ventricular systole: asynchronous contraction. Am J
Physiol. 1956;184(1):188-94.
2. Rushmer RF, Finlayson BL, Nash AA. Movements of the mitral valve. Circ Res.
1956;4(3):337-42.
3. Lillehei CW, Levy MJ, Bonnabeau Jr RC. Mitral valve replacement with preservation
of papillary muscles and chordae tendineae. J Thorac Cardiovasc Surg. 1964;47:53243.
4. Bjoerk VO, Bjoerk L, Malers E. Left ventricular function after resection of the papillary
muscles in patients with total mitral valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg.
1964 Oct;48:635-9.
5. Rastelli GC, Tsakiris AG, Frye RL, Kirklin JW. Exercice tolerance and hemodynamic
studies after replacement of canine mitral valve with and without preservation of
chordae tendineae. Circulation. 1967;35(4 suppl.):I34-41.
6. Carpentier A. Cardiac valve surgery: “the French correction”. J Thorac Cardiovasc
Surg.1983;86(3):323-37.
7. Miller Jr. DW, Johnson DD, Ivey TD. Does preservation of the posterior chordae
tendineae enhance survival during mitral valve replacement? Ann Thorac Surg.
1979;28(1):22-7.
8. David TE, Strauss HD, Mesher E, Anderson MJ, Macdonald IL, Buda AJ. Is it important to
preserve the chordae tendinae and papillary muscles during mitral valve replacement?
Can J Surg. 1981;24(3):236-9.
9. David TE, Uden DE, Strauss HD. The importance of the mitral apparatus in left
ventricular function after correction of mitral regurgitation. Circulation. 1983;68(3pt2):
II76-82.
10.David TE, Burns RJ, Bacchus CM, Druck MN. Mitral valve replacement for mitral
regurgitation with and without preservation of chordae tendineae. J Thorac Cardiovasc
Surg. 1984;88(5pt1):718-25.
11.David TE. Mitral valve replacement with preservation of chordae tendinae: rationale
and technical considerations. Ann Thorac Surg. 1986;41(6):680-2.
12.Hansen DE, Cahill PD, DeCampli WM, Harrison DC, Derby GC, Mitchell RS et al.
Valvular - ventricular interaction: importance of the mitral apparatus in canine left
ventricular systolic performance. Circulation. 1986;73(3):1310-20.
129
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
13.Yagyu K, Matsumoto H, Asano K - Importance of the mitral complex in left ventricular
contraction: an analysis of the results of mitral valve replacement with preservation of
the posterior mitral complex. Thorac Cardiovasc Surg. 1987;35(3):166-71.
14.Gomes OM. Papilopexia para prevenção da degeneração miocárdica após substituição
mitral. Arq Bras Cardiol. 1987; 49 (supl.1):165
15.Pitchon M, David JPM, Caetano MC, Oliveira A, Gomes ES, Gomes OM. Técnicas de
papilopexia em cirurgia da valva mitral. Coração. 1991;2(3):24-9.
16.Miki S, Kusuhara K, Ueda Y, Komeda M, Ohkita Y, Tahata T. Mitral valve replacement
with preservation of chordae tendineae and papillary muscles. Ann Thorac Surg.
1988;45(1):28-34.
17.Buffolo E, Paula IM, Branco JNR, Carvalho ACC, Mantovani C, Caputi G et al.
Tratamento da insuficiência cardíaca terminal através da correção da insuficiência
mitral secundária e remodelação ventricular. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2001;16(3):20311.
18.Puig LB, Gaiotto FA, Oliveira Jr. JL, Pardi MM, Bacal F, Mady C et al. Mitral valve
replacement and remodeling of the left ventricle in dilated cardiomyopathy with mitral
regurgitation: initial results. Arq Bras Cardiol. 2002;78(2):224-9.
19.Bastos ES. Mitral valve replacement with subvalvar remodeling. In: 1st World Congress
of the International Academy of Cardiovascular Sciences / Scientific Forum XIII; Belo
Horizonte, Brazil;2003.
20.Gomes OM. Crossed papillopexy and surgical ventricular remodeling. In: Satellite
Meeting of the International Society for Heart Research 2004. World Congress. Iguazu,
Argentina;2004 Annals. p.14.
21.Teichholz LE. In: Cardiel EA, Mortera C, Yuste P. Ecocardiografia: nuevas técnicas.
Madrid:Ediciones Norma;1979.
22.Yun KL, Sintek CF, Miller DC, Pfeffer TA, Kochamba GS, Khonsari S et al. Randomized
trial comparing partial versus complete chordal-sparing mitral valve replacement: effects
on left ventricular volume and function. J Thorac Cardiovasc Surg. 2002;123(4):70714
23.Dancini JL, Pomerantzeff PM, Spina GS, Pardi MM, Giorgi MC, Sampaio RO et al.
Troca valvar com preservação de cordas e plástica na cirurgia da insuficiência mitral
crônica. Arq Bras Cardiol. 2004;82(3):235-42.
24.Gomes OM, Pitchon M, Barros MVL, Caetano MC, Oliveira NA, Gomes ES. Utilização
de corda tendínea de pericárdio bovino em cirurgia da valva mitral. Coração.
130
1990;2(2):20-22
25.Frater RW, Vetter HO, Zussa C, Dahm M. Chordal replacement in mitral valve repair.
Circulation. 1990;82(suppl IV):IV125-30.
131
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
7
PULSO ARTERIAL
Evandro César Vidal Osterne
Thomas Edson Cintra Osterne
EXAME DO PULSO ARTERIAL (1-5)
O exame do pulso arterial tem representado um papel importante
no diagnóstico médico, desde a mais remota antiguidade, apesar de os
médicos antigos não terem um entendimento científico do seu significado.
Hoje, com o excepcional arsenal diagnóstico e terapêutico, existe uma
tendência a se negligenciar o exame cuidadoso dos pulsos, apesar da
enorme quantidade de informações que os mesmos fornecem.
A exploração clínica dos pulsos arteriais é feita principalmente
pela apalpação das artérias superficiais, muito embora que a inspeção e a
ausculta nos forneçam informações valiosas, em certos casos.
A inspeção cuidadosa das artérias periféricas pode nos revelar
aspectos de grande interesse clínico como artérias temporais superficiais,
tortuosas e de aspecto espessado que são uma manifestação bastante
comum de arteriosclerose generalizada. Pulsações amplas podem ser
visíveis no pós-esforço imediato, excitação intensa e em estados febris, sem
que sejam manifestações de doença.
Na insuficiência aórtica grave o fenômeno se faz mais intenso
e generalizado com o denominado “Pulso de Corrigan” e o “Sinal de
Musset” que se caracteriza pela movimentação da cabeça sincrônica com
a freqüência cardíaca devido à grande amplitude do pulso das artérias do
pescoço.
Não é incomum a observação de massa pulsante na base do
pescoço à direita em mulheres hipertensas, de idade avançada, levando
à suspeita da presença de aneurisma naquela localização. No entanto, na
maioria dos casos se trata de alargamento e tortuosidade da artéria carótida
132
primitiva ou mesmo da interna. É o que se denomina de artéria cervical
“em asa”. A inexistência de sinais de compressão das estruturas vizinhas,
de comprometimento do tronco braquiocefálico ou da aorta fala contra a
existência de aneurisma aórtico.
Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de
istmo aórtico podem produzir ampla pulsação mais visível na fossa supraesternal. Os de aorta descendente podem ser notados na região paravertebral. Indivíduos magros podem normalmente exibir pulsações de
aorta abdominal abaixo do apêndice xifóide. O mesmo pode acontecer
com anciões que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto
se a apalpação da massa pulsátil for dolorosa fará suspeitar bastante da
existência real de aneurisma localizado de aorta abdominal.
Deve fazer parte obrigatória da rotina do exame físico dos pacientes
a apalpação bilateral das artérias carótida, humeral, radial, femoral,
poplítea, dorsal dos pés e tibial posterior. Também é de grande importância a
apalpação concomitante de artérias centrais e periféricas atentando-se para
todas as características dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnóstico
da doença, já na etapa inicial do exame físico.
Durante a apalpação das artérias deve-se ter em mente sempre as cinco
características fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade,
igualdade, freqüência e a morfologia.(6)
A amplitude depende fundamentalmente do débito sistólico, força
de contratilidade cardíaca, da elasticidade da aorta e artérias periféricas,
da competência da válvula aórtica e da resistência vascular periférica.
Em geral, é a pressão arterial diferencial que determina a amplitude dos
pulsos.
Em um dos opostos temos o “pulso hipercinético” ou “divergente”,
de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatórios
hipercinéticos, de diversas etiologias e com grande débito cardíaco. É o que
acontece, por exemplo, na febre, anemia, exercícios físicos extenuantes e
hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasiões que houver escoamento
rápido de sangue arterial como nos “shunts”, teremos também pulso amplo
e “célere”. É o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts
placentários e anormalmente na persistência do canal arterial, ruptura
do seio de Valsalva, doença de Paget, cirrose hepática, etc. Como referido
acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase
normal é o chamado “martelo d’agua” ou “colapsante” que é encontrado
na insuficiência valvar aórtica severa e que se caracteriza por uma elevação
rápida com pico elevado seguido de um “colapso” ou redução acentuada
133
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
da ejeção no final da sístole.
No outro oposto temos o denominado “pulso hipocinético”, “fino”
ou “convergente”, conseqüente principalmente de baixo débito sistólico do
ventrículo esquerdo, pressão arterial diferencial reduzida e alta resistência
vascular periférica. As causas mais comuns são cardíacas como a insuficiência
ventricular esquerda devida a infarto do miocárdio, miocardiopatias e nas
síndromes de restrição diastólica (tamponamento pericárdico, pericardites
constrictivas, endomiocardiofibrose, etc). A outra causa também bastante
comum é o choque de qualquer etiologia. Na estenose valvar aórtica, como
veremos mais adiante, a amplitude reduzida do pulso é compensada pela
duração aumentada.
A dureza ou rigidez do pulso arterial também traz informações
importantes principalmente no que diz respeito à existência de hipertensão
arterial associada ou não a arteriosclerose significativa das artérias. Em
ambas as ocasiões a dureza aumentada das artérias periféricas faz com
que a apalpação cuidadosa identifique não só a sístole mas também boa
parte da diástole. Isto é bastante perceptível ao se apalpar com intensidade
crescente o pulso radial com três dedos da mão. A diferenciação entre as
duas alterações pode ser feita pela manobra de Plech/Peritz, elevando-se
a mão acima da cabeça. O pulso do hipertenso se mantém duro e amplo.
O paciente com aterosclerose avançada sem hipertensão exibe um pulso
colapsante, mantendo-se a rigidez arterial.
Outro aspecto observado pela apalpação dos pulsos é a regularidade
ou ritmicidade das pulsações. No pulso regular as ondas se repetem no
mesmo intervalo de tempo. O contrário é o pulso irregular ou arrítmico
comum na extrassistolia e que tem sua expressão maior na fibrilação atrial
onde todas as pulsações se repetem a intervalos irregulares.
A igualdade do pulso nos informa sobre a amplitude das ondas
sistólicas. Poderemos ter o pulso “igual” ou “desigual” sendo este último
mais bem exemplificado, como veremos adiante, no tipo “alternante”
observável na insuficiência cardíaca grave. A fibrilação atrial, tipicamente,
proporciona um pulso “desigual” e “irregular”.
A morfologia do pulso diz respeito a características inerentes a
cada tipo de onda e que são de mais fácil percepção à apalpação: rapidez
de ascensão, amplitude, alterações com movimentos respiratórios ou
corporais e que serão descritas mais adiante.
134
PULSO ARTERIAL NORMAL
A função principal do sistema arterial é a de receber os jatos repetitivos
de sangue ejetado pelo ventrículo e escoar este fluxo intermitente de uma
maneira quase uniforme e contínua para os capilares, através das artérias
e arteríolas denominadas de vasos de resistência periférica. A geometria e
as propriedades visceroelásticas das artérias são as principais responsáveis
pelo amortecimento das enormes flutuações de pressão com um mínimo
de perda da mesma nos vasos periféricos.
Na fase inicial da sístole ventricular o sangue é ejetado na aorta
a uma velocidade superior à do sangue das arteríolas periféricas. A esta
aceleração inicial se opõe à inércia natural das grandes colunas de sangue
no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acúmulo de sangue na
raiz da aorta aumentando a tensão local. A pressão e a tensão parietal
aumentada impulsionam o sangue para as regiões adjacentes, que por
sua vez se distendem e aumentam a tensão local. E assim, sucessivamente,
uma onda de pressão se forma e caminha artéria abaixo a uma velocidade
que é determinada principalmente pela elasticidade das artérias e pela
pressão sanguínea.(7) Estas ondas de pressão são também refletidas pelas
estruturas periféricas originando ondas que se propagam retrogradamente,
em sentido contrário à onda que avança. Isto determina uma elevação do
pico sistólico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva
aórtica (incisura dicrótica) e uma pressão diastólica mais baixa em artéria
periférica como a femoral(8,9), (fig.1).
Fig. 1- Alterações do Contorno
do Pulso e da Pressão Arterial
durante a transmissão
A onda correspondente à
pressão
arterial
atravessa
rapidamente o sistema arterial e
é devida ao sangue ejetado pelo
ventrículo esquerdo na aorta
ascendente. A onda pulsátil é
destorcida pelo amortecimento
e reflexões à medida que
percorre as artérias periféricas
provocando elevação em
torno de 10% do pico sistólico
de pressão, retardo da incisura
dicrótica, abolição do ombro
anacrótico e da onda A e
redução da pressão diastólica.
As alterações da freqüência
cardíaca afetam principalmente
a onda dicrótica, conforme
observado nesta figura.
135
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
A velocidade da onda pulsátil é (4 a 5 m/seg) é superior à velocidade do
fluxo sanguíneo (abaixo de 5 m/seg).
Durante a fase final da ejeção ventricular o volume ejetado reduzido
leva a uma queda de pressão na raiz da aorta. Quando a pressão ventricular
cai abaixo da pressão arterial, ocorre o fechamento da válvula aórtica.
A pressão arterial sistólica é determinada fundamentalmente pelo
volume de ejeção do ventrículo esquerdo, pelo ritmo de ejeção e pela
distensibilidade das paredes das artérias. Uma artéria dura e esclerosada,
por exemplo, determina uma grande onda de reflexão retrógrada que se
opõe à onda anterógrada sistólica. Isto faz com que se eleve a pressão
sistólica mesmo ocorrendo um volume de ejeção ventricular esquerdo
normal a uma velocidade de ejeção também normal. A pressão diastólica
é determinada pelo ritmo da queda da pressão diastólica que depende da
resistência periférica e freqüência cardíaca (fig.1).
Imediatamente após o estalido do componente aórtico da segunda
bulha que corresponde ao fechamento da mesma, a pressão arterial cai
gradativamente à medida que o sangue se escoa pelas artérias periféricas.
Em termos práticos, para a análise das características do pulso
arterial, a artéria escolhida é sempre a carótida direita. Isto se deve a sua
proximidade do coração o que proporciona as melhores informações
sobre a ejeção ventricular esquerda e a dinâmica da valva aórtica. Como
salientado acima, o contorno da onda de pulso arterial sofre importantes
alterações quando passa da aorta para as artérias periféricas. À medida
que a onda de pulso é transmitida às artérias braquial, radial ou femoral a
pressão sistólica se eleva em torno de 10% enquanto a pressão diastólica e a
pressão média diminuem ligeiramente. Portanto, devido a estas distorções,
a onda de pulso arterial periférica informa pouco sobre os eventos cardíacos
e a dinâmica da valva aórtica. Isto se torna bem patente na figura 2 onde
se demonstra a grande diferença no contorno da onda de pulso quando
se compara uma artéria central com uma periférica, em qualquer tipo de
pulso.
Para o correto exame do pulso carotídeo o paciente deve estar na
posição supina, em torno de 30°, tendo a musculatura esternoclidemastoidea
o mais relaxado possível e fazendo-se rotação ipsilateral da cabeça. É de
importância fundamental para a identificação dos diversos componentes
da onda de pulso a ausculta concomitante das bulhas cardíacas.
Inicialmente, imprime-se à carótida uma lenta e progressiva
compressão até a obtenção da pulsação máxima. Após isto liberamos
progressivamente a artéria enquanto formamos uma imagem mental dos
136
três componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A
mentalização deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se
ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso são perceptíveis com graus
diferentes de compressão da carótida. Portanto o exame deve ser feito até
que a mentalização seja completa e tendo sempre como parâmetro de
comparação as bulhas cardíacas.
A onda de pulso carotídea normal se inicia em torno de 80 mseg após
o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este período corresponde à
fase de contração isovolumétrica ventricular, quando o ventrículo se contrai
contra uma massa inexpansível até que o nível de pressão intraventricular
ultrapasse a pressão diastólica da aorta. Também normalmente representa
o curto tempo requerido para a transmissão da onda de pulso na aorta e na
carótida. A valva aórtica em seguida se abre e, a partir daí, ocorre a primeira
deflexão positiva do pulso carotídeo, a denominada “onda B” ou onda de
percussão. Esta onda B se deve à ejeção ventricular rápida, é de inscrição
também rápida e lisa. O registro simultâneo de pressão no ventrículo
esquerdo e aorta (à direita na fig.2) demonstra este fato pela superposição
de ambas as curvas pressóricas quando estas cavidades constituem uma
câmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeção
ventricular rápida são ditos “anacróticos” enquanto os acontecidos na fase
de ejeção ventricular lenta são denominados “dicróticos”.
O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma
pequena inflexão na ascensão da onda de percussão e que é denominada
de “ombro” anacrótico. Este pequeno entalhe quase nunca é perceptível à
apalpação em pessoas normais.
Ao nível do ponto B ou ponto de mudança de direção ocorre redução
da velocidade de enchimento da aorta. Neste nível o fluxo de sangue na
periferia supera o volume sanguíneo ejetado pelo ventrículo esquerdo. Na
dependência do grau de resistência arterial periférica o fluxo pode ser mais
ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantém mais
ou menos estável durante todo o período expulsivo. O limbo descendente
da curva de pressão se faz normalmente menos inclinado que o ascendente.
A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistência periférica
determina a segunda onda positiva ou “de reflexão” na fase de ejeção
ventricular lenta. É o que se denomina de “onda C”, que é precedida de
uma pequena meseta.
No final do período de ejeção sistólica (período ES da fig.2, à direita)
observa-se a denominada “incisura aórtica” ou “incisura dicrótica”, uma
queda brusca de pressão que tem seu vértice cerca de 0.02 a 0.04 seg após o
137
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
componente aórtico da segunda bulha.
Fig. 2- Pulso Arterial Normal
À esquerda a morfologia da curva
pressórica correspondendo ao pulso
carotídeo normal. À direita o registro
simultâneo das curvas de pressão de
átrio esquerdo (AE), ventrículo esquerdo
(VE) e aorta ascendente (AO). Também
são registrados concomitantemente o
eletrocardiograma (ECG) e a taxa de
variação da pressão intraventricular
esquerda ou primeira derivada temporal
da pressão: (DP/DT).
CI: contração isovolumétrica; ES: período
de ejeção sistólico; RI: relaxamento
isovolumétrico; ED: enchimento diastólico
e CA: contração atrial.
Esta incisura se deve ao refluxo da coluna sanguínea na aorta ao cessar
a ejeção ventricular. Este movimento de retrocesso cessa bruscamente
aumentando a tensão nos folhetos da valva aórtica ocluída. Esta tensão
nos folhetos gera vibrações que, associadas a vibrações na raiz da aorta,
originam o componente aórtico da segunda bulha. A altura da incisura
dicrótica depende do grau de resistência periférica e da distensibilidade
da aorta. Resistência baixa aliada a distensibilidade aórtica normal
determina incisura mais baixa. O contrário ocorre com aorta enrijecida
por arteriosclerose e com resistência elevada.
Fig. 3- Tipos de Pulso Arterial Normal
Variações normais da morfologia do pulso carotídeo, de acordo com a idade.
Detalhes no texto.
138
Na maioria dos traçados de pulso de artérias mais centrais uma
ondulação positiva ou “onda D” se segue à incisura dicrótica. Esta ondulação
tem gênese controvertida e complexa sendo atribuída mais a refluxo da
coluna sanguínea na aorta ascendente contra a valva aórtica fechada.
Depois da inscrição desta onda o traçado segue um curso descendente
ou “descenso diastólico” até alcançar o seu nível mais baixo ou pressão
diastólica.
A onda de pulso normal nas artérias centrais (carótida, subclávia)
varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser
classificada em três tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3).
O tipo I ou “Juvenil” se caracteriza por uma onda de percussão (onda
B) de ascensão rápida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do
traçado. Devido à resistência periférica baixa nesta faixa etária, o descenso
da onda após o ponto B é mais marcado, a incisura dicrótica mais baixa
e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo “adulto” as ondas B
e C têm amplitude idêntica proporcionando uma meseta em “lombo de
camelo”, devido à resistência arterial periférica aumentada. A incisura é
alta e a onda D pronunciada.
Numa faixa etária mais elevada ainda observa-se uma queda
marcada da curva pressórica no final do período de ejeção rápida seguida
da onda de refluxo arterial que é predominante no traçado.O ponto B,
mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrótico. A incisura
dicrótica e as ondas de refluxo aórtico também são altas e pronunciadas.
PULSO ARTERIAL ANORMAL
1) Pulso “Parvus et Tardus” ou “Anacrótico”(10), (fig.4)
Fig.4 - Pulso “Parvus et Tardus”:
Registro concomitante do pulso carotídeo e Fonocardiograma (Fono) de paciente
portador de severa estenose valvar aórtica. As características de “crista de galo”
(vide texto) são bastante evidentes no registro pressórico de aorta ascendente feito
durante cateterismo cardíaco. Notar o importante gradiente sistólico VE-Ao (á
direita na figura).
139
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Este tipo particular de pulso fino ou convergente é característico da
estenose valvar aórtica moderada ou severa e se caracteriza por uma
dupla impulsão sistólica bem menos perceptível ou ausente nas artérias
periféricas. A onda de percussão inicial é lenta e de amplitude reduzida e
mostra vibrações a partir do ombro anacrótico, semelhando uma “crista
de galo”. Esta característica é mais observável na aorta e artérias próximas
como a carótida. Quanto maior a “crista” e mais precoce o seu início,
maior é a gravidade da estenose (sinal de Evans).
A incisura dicrótica é alta e a onda dicrótica (D), em geral, normal.
Este tipo de pulso é devido à resistência ao esvaziamento do ventrículo
esquerdo a nível valvar podendo também ser observado em outros tipos de
estenose “fixa” a nível sub ou supravalvar. Caracteristicamente, os registros
pressóricos durante cateterismo cardíaco mostram o importante gradiente
sistólico entre o ventrículo esquerdo e a aorta e o tempo de ejeção sistólico,
medido do início da onda de percussão até a incisura dicrótica, bastante
aumentado. O registro pressórico diretamente da aorta ascendente mostra as
vibrações anacróticas bastante pronunciadas e precoces como decorrência
da alteração do fluxo, denotando importante gradiente de pressão sistólico
(fig.5 à direita).
Fig. 5- Pulso de Corrigan
Forma mais acentuada de pulso “discordante” encontrada nos portadores
de insuficiência valvar aórtica severa. À direita o registro pressórico durante
cateterismo cardíaco demonstrando o importante gradiente sistólico Femoral-VE
devido á grande amplitude sistólica do pulso nas artérias periféricas.
A maioria dos pacientes com estenose valvar aórtica severa e não
complicada exibem este tipo de pulso. No entanto, devemos ter em mente
que um pulso normal ou próximo da normalidade, por si só, não afasta
a hipótese diagnóstica de estenose valvar aórtica. Uma estenose de grau
140
moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno
normal do pulso arterial. Neste último caso observa-se um pulso normal
quando a estenose aórtica se complica por estenose mitral ou insuficiência
ventricular esquerda.
Em ambos os casos o baixo volume sistólico ventricular “mascara”
as alterações devidas à obstrução sistólica.
2) Pulso de Corrigan ou em “Martelo D’Agua”(11,12), (fig.5)
Quando o pulso é amplo e forte é denominado de divergente. O
grau extremo é encontrado na insuficiência aórtica severa e se denomina
de “em martelo d’agua”. A onda de percussão inicial é bastante ampla,
rápida e seguida de um “colapso”. A pulsação como que “golpeia” o dedo
que a palpa e desaparece rapidamente (pulso “colapsante”).
O pulso de Corrigan se deve ao enorme volume de sangue ejetado
pelo ventrículo esquerdo a grande velocidade e em curto espaço de tempo,
no início da sístole. Em decorrência disto o grande volume ejetado enche
bruscamente o sistema arterial que estava praticamente vazio ao final da
diástole como decorrência, principalmente, do grande volume regurgitado
para o ventrículo. No final da sístole o débito cardíaco diminui rapidamente,
ocorre regurgitação de sangue para o ventrículo o que se soma à baixa
resistência vascular periférica e à grande velocidade do fluxo sanguíneo,
determinando por fim um esvaziamento rápido das artérias periféricas.
Fig. 6- Pulso Bisferiens
Pulso de duplo batimento sistólico e, como na estenose aórtica, cursa com
sopro sistólico no bordo esternal esquerdo. Os registros pressóricos invasivos em
cateterismo à direita da figura demonstram um dos caracteres diferenciais das
duas patologias observando a resposta da onda de pulso arterial a extrassistolia.
Detalhes no texto.
141
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
A conseqüência destes fatores é o “colapso rápido” do pulso que se observa
principalmente nas artérias periféricas.
Uma série clássica de sinais clínicos nestes pacientes é conseqüência
desta característica do pulso: a “dança arterial” que é visível na fúrcula
esternal, braços, axilas, etc. Outra manifestação é o sinal de Musset ou
movimentação sincrônica da cabeça com a pulsação das artérias.Temos
além destes o pulso lingual, pulso da úvula (sinal de Müller), pulso digital,
pulso irídeo (sinal de Landolfi), pulso “capilar” de à apalpação. Esta onda
é interrompida bruscamente no seu final e seguida por uma segunda onda
positiva de inscrição mais lenta e baixa, denominada de onda “tidal” ou
“ondulação”. Este tipo de pulso com aspecto de punho com dedo indicador
estendido fez com que fosse chamado de “pulso digitiforme”.
A Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva se distingue das outras
modalidades de obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo porque
a obstrução se desenvolve à medida que ocorre a sístole ventricular. A
intensidade da obstrução pode variar a cada momento, a cada batimento,
devido a influência de diversos fatores. Nas estenoses fixas a obstrução é
constante durante toda a sístole sendo o gradiente dependente do fluxo
através da obstrução.
Devido a este fato é comum a apalpação de um duplo impulso
“desigual” e que varia a sua característica com uma série de fatores.
A posição ereta, a manobra de Valsalva e os nitratos por via
sublingual acentuam o sopro sistólico e o caráter bisferiens do pulso por
aumentarem o gradiente de pressão intraventricular. Ambas as manobras
reduzem o retorno venoso ao coração, reduzindo o enchimento ventricular
e conseqüentemente aumentando o gradiente na via de saída do ventrículo
esquerdo. Nas estenoses fixas ocorre exatamente o contrário. Outro caráter
diferencial é o comportamento do pulso pós-batimento precoce. Como se
observa na figura 7 imediatamente após a extrassístole a amplitude do pulso
se reduz, um comportamento oposto ao que se observa na estenose aórtica
(“sinal de Brockenbrough”). O propranolol por sua atividade inotrópica
negativa reduz o gradiente de pressão intraventricular causando redução
do sopro sistólico e da dupla impulsão do pulso.
4) Pulso Dicrótico(3), (fig.7)
O terceiro tipo de pulso com duplo batimento se caracteriza pelo
segundo batimento ocorrer na diástole. Também poderia ser chamado
de pulso “hiperdicrótico” pois o que ocorre é uma acentuação da onda
dicrótica após uma incisura bem marcada. É muito encontrado nos estados
142
febris e outras ocasiões onde ocorre baixo débito cardíaco e resistência
periférica também baixa. A insuficiência aórtica moderada muitas vezes
cursa com onda dicrótica de amplitude aumentada.
Fig. 7 - Demonstração dos três tipos de pulso com duplo batimento. O
exame das bulhas cardíacas feito concomitantemente diferencia o pulso dicrótico
dos demais pois a segunda impulsão ocorre na diástole.
5) Pulso Alternante ou “de Traube”(2), (fig.8)
Neste tipo de pulso “desigual” se alternam regularmente, batimento a
batimento, as amplitudes dos pulsos como conseqüência de uma alternação
na força contrátil do ventrículo esquerdo. Desta maneira o ventrículo
apresenta volumes sistólico e diastólico alternadamente diferentes e não
ocorre alteração da freqüência cardíaca.
Fig. 8- Tipos de Pulso Irregular
São alterações periódicas da amplitude do pulso, sem variação da freqüência
cardíaca. Detalhes no texto.
143
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Este tipo de pulso é mais perceptível nas artérias próximas ao coração
devido à pequena variação da amplitude. Muitas vezes só se percebe com a
ajuda do esfigmomanômetro na tomada da pressão arterial.
O pulso alternante é um sinal muito valioso para o diagnóstico
de insuficiência ventricular esquerda de qualquer etiologia. Também é
descrito de maneira transitória durante episódios de taquicardia paroxística
supraventricular.
Quando a insuficiência tem como causa a hipertensão arterial ou a
insuficiência aórtica o diagnóstico fica facilitado pela maior amplitude do
pulso.
Três outras variedades de pulso em que ocorrem alterações
periódicas na sua amplitude (“pulsos desiguais”) (fig.8), denominam-se
de pulso de Galeno ou “decrescente”, o pulso “periódico”ou de Rubino e
o pulso “paradoxal” ou de Kussmaul, que veremos a seguir. No pulso de
Galeno, como conseqüência também de insuficiência cardíaca grave,
ocorre, após uma pulsação ampla, pulsos de amplitude cada vez menor,
seguidos por uma nova pulsação ampla e assim por diante. O pulso de
Rubino mostra alterações periódicas da amplitude não relacionadas aos
movimentos respiratórios. Observa-se em muitos casos de hipertensão
maligna e de uremia grave.
6) Pulso Paradoxal ou “de Kussmaul”(2), (fig.8)
O pulso paradoxal se caracteriza pela redução de sua amplitude ou
mesmo desaparecimento à inspiração profunda com redução da pressão
arterial sistólica maior que 10 mmhg. Habitualmente é detectável uma
aceleração do pulso durante a inspiração observando-se o contrário na
expiração. Na grande maioria das vezes apenas o registro invasivo das
pressões detecta a redução normal da amplitude dos pulsos à inspiração.
Este tipo de alteração onde se ausculta as bulhas cardíacas com intensidade
constante enquanto ocorre desaparecimento e retorno dos pulsos ocorre
em três eventualidades.
Na primeira delas o pulso paradoxal “extratorácico” a redução do
pulso é unilateral, produzida pela compressão da artéria subclávia em casos
de síndrome do escaleno e costela cervical. Mudanças na posição do corpo
ou do braço fazem cessar o fenômeno.
O pulso paradoxal “dinâmico” ocorre em condições em que a
grande pressão negativa durante a inspiração traciona o coração reduzindo
o seu débito sistólico. O pulmão não pode se distender seja por obstrução
das vias respiratórias (corpo estranho, estenose laríngea) ou por redução do
144
espaço intratorácico (derrames e tumorações intratorácicas, cifoescoliose
extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal “tipo mecânico”
se acompanha de acentuação da turgência jugular á inspiração profunda
(“sinal de Kussmaul”). Ocorre nos grandes derrames pericárdicos com
ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal
mecanismo envolvido é provavelmente a mudança inspiratória na forma do
pericárdio, com elevação acentuada da pressão intrapericárdica reduzindo
o retorno venoso para o coração.
7) Pulso Bigeminado(2), (fig.9)
Neste pulso a amplitude das pulsações se alterna de batimento
a batimento, porém com variação da freqüência cardíaca. A causa mais
freqüente é a extrassistolia ventricular bigeminada. A pulsação ampla
ocorre após longa fase de enchimento diastólico ventricular que se segue
ao batimento prematuro.
Fig. 9- Pulso Bigeminado
Pulso irregular com variação da freqüência cardíaca, patognomônico da
extrassistolia ventricular bigeminada.
145
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. O’Rourke MF. - The Arterial Pulse in Health and Disease. Am Heart J 82: 687,1971.
2. Fishleder B. - Exploracion Cardiovascular y Fonomecanocardiografia Clínica. La
Prensa Medica Mexicana, México, 1978.
3. Tavel ME. - Clinical Phonocardiography and External pulse Recording. Year Book
Medical Publishers, Inc.,Chicago (USA), 1971.
4. Zarco Pedro: Exploración Clínica del Corazón. Editorial Alhambra, S.A., MadridMexico, 1973.
5. Kern M: Hemodynamic Rounds. Interpretation of Cardiac Pathophysiology from
Pressure Waveform Analysis. Wiley-Liss, Inc., New York (USA), 1999.
6. McLean CE, Clason WPC, Stoughton PV. The Peripheral Pulse as a Diagnostic Tool.
Angiology, 1964; 15:221
7. Rushmer RF: Estrutura e Função do Sistema Cardiovascular. Guanabara Koogan, Rio
de Janeiro, 1974.
8. Alexander RS. The Gênesis of the Aortic Standing Wave. Circul. Res. 1953; 1:145-51
9. Warner HR. -A Study of the Mechanism of Pressure Wave Distortion by Arterial Walls
using an Eletrical Analog. Circul. Res. 1957; 5:79-84
10. Wood P. -Aortic Stenosis. Am J Cardiol., 1958; 1:553
11. Segal J, Harvey WP, Hufnagel C. -A Clinical Study of 100 Cases of Severe Aortic
Insufficiency. Am J Med. 1956; 21:200
12. Mason DT, Braunwald E, Ross J, Morrow AG. - Diagnostic Value of The First and
Second Derivatives of the Arterial Pressure Pulse in Aortic Valve Disease and in
Hypertrophic Subaortic Stenosis. Circulation, 1964; 30:90
146
Capítulo
8
PULSO VENOSO
Evandro César Vidal Osterne,
Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
EXAME DO PULSO VENOSO
No passado a maior utilidade do exame do pulso venoso foi para
o estudo das arritmias cardíacas. Com o surgimento da eletrocardiografia
reduziu-se bastante o seu emprego.(1,2)
O pulso venoso é uma onda de volume que reflete a dinâmica da
circulação direita e o seu estudo nos informa sobre o enchimento e a ejeção
do ventrículo direito.
O exame clínico do pulso tem dois objetivos fundamentais. O
primeiro é o de se ter uma estimativa da pressão venosa central (PVC)
dada pela veia jugular externa ou interna e, em segundo lugar, analisar
a forma da onda do pulso venoso, dada principalmente pela jugular
interna.(3-6)
Da mesma maneira que a análise do pulso carotídeo é padronizada
para estudo do pulso arterial, o pulso venoso jugular interno é sempre
o escolhido para a análise da dinâmica do retorno venoso ao coração
direito.
O paciente deverá ser examinado em decúbito supino, como tronco
elevado de 30 a 450. A musculatura esternoclidemastoidea deve estar a
mais relaxada possível e mantida a cabeça com uma ligeira inclinação
ipsilateral.
A inclinação adequada do tronco é bastante variável sendo importante na
descrição das características do pulso e estimativas da pressão venosa a
quantificação do grau de inclinação do paciente no leito.
Para se ter uma estimativa da pressão venosa central tomamos
147
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig. 1- Técnica de avaliação da Pressão Venosa Central (PVC) e de estudo
do pulso venoso.
como base a distância vertical entre uma linha horizontal que passa no
ângulo de Louis (linha entre o manúbrio e o corpo esternal) e o extremo
oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distância
é medida em centímetros de água já que densidade desta é próxima à do
sangue (1,056 da água). Quando a pressão do átrio direito é de 10 cmH2O,
as veias estão distendidas até um ponto exatamente 10cm verticalmente
acima do centro do átrio direito. A eleição do ângulo do esterno como base
para a medida vertical da coluna de sangue se deve à sua relação fixa com o
átrio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geométrico.(1) A mesma
regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mãos.
Inicialmente as mãos devem ser mantidas abaixo do nível do coração até
que fiquem distendidas. A partir de então elevamos vagarosamente o braço
até atingir o nível do ângulo esternal. Normalmente as veias se colabam
neste nível. A elevação cada vez maior com persistência da distensão
venosa é indicativa de PVC elevada.
No entanto deve-se ter sempre em conta que são estimativas
aproximadas de vez que pode sofrer vários tipos de interferência. A
mensuração “invasiva” da pressão venosa central através de cateterismo é
a única realmente confiável.
Outro detalhe importante na análise do pulso venoso jugular
interno é a sua diferenciação do pulso arterial próximo que pode confundir
bastante. Para isto uma série de artifícios ajuda nesta diferenciação.
As pulsações do pulso venoso são mais lentas e menos vigorosas, a leve
compressão a elimina aumentando a distensão para cima e sofre mudanças
com a respiração, o decúbito e a compressão hepática. A palpação do pulso
carotídeo oposto também ajuda na diferenciação.
Da mesma maneira quando da análise do pulso carotídeo, a ausculta
148
concomitante das bulhas cardíacas é indispensável para a percepção das
diversas fases da onda do pulso venoso.
CARACTERÍSTICAS DA ONDA DO PULSO VENOSO NORMAL(2-4) ,
(fig.2).
A onda de pulso venoso normal consiste de três ondas positivas
e duas negativas. A primeira delas ou “onda a” deve-se à transmissão
retrógrada às veias jugulares da onda devida à contração atrial. O seu
registro nos informa sobre o grau de contração do átrio direito e da
complascência do ventrículo direito. Ela se inicia antes da primeira bulha
Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. À direita o registro por cateterismo das
pressões capilar pulmonar (Cap) e de átrio direito (AD).
e, em geral é a mais ampla do pulso venoso ou do átrio direito e aumenta
com a inspiração profunda. No registro do pulso venoso pulmonar ou atrial
esquerdo (capilar pulmonar), obtido invasivamente através de cateterismo,
a de maior amplitude é a “onda v” (fig.2, à direita). No final da “onda a” o
átrio direito passa a se relaxar o que, associado ao deslocamento para baixo
da base dos ventrículos, forma a primeira onda negativa ou “onda x” ou
“colapso sistólico”. Este “colapso” é interrompido em sua fase inicial pela
segunda onda positiva ou “onda c”. Esta onda positiva é atribuída a dois
fenômenos: pulsação da carótida adjacente à jugular interna e a protusão
da valva tricúspide para dentro do átrio devido à sístole ventricular direita,
gerando uma onda para as veias do pescoço.
Após a “onda c” a curva do pulso venoso cai atingindo o nadir da
“onda x” ou “ponto x”. O retorno venoso sistêmico contínuo para as veias
cavas e átrio direito com a valva tricúspide fechada fazem elevar a pressão
do átrio direito o que ocasiona a elevação da curva até originar a terceira
onda positiva ou “onda v” que culmina no “ponto v”. Depois de atingido este
149
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ponto a pressão do átrio direito se reduz devido à diminuição da protusão
da valva tricúspide no seu interior como conseqüência do relaxamento da
câmara ventricular. Este período denomina-se de período de relaxamento
isovolumétrico ventricular direito. Imediatamente se segue a abertura
da valva tricúspide e o escoamento rápido de sangue para o interior do
ventrículo direito. Nesta hora observa-se então a segunda onda negativa
ou “onda y” que mostra queda rápida do ramo inicial e que corresponde
à fase de enchimento rápido ventricular do ciclo cardíaco. Nesta fase as
veias cavas, átrio e ventrículo direito constituem uma cavidade comum. Na
maioria dos pacientes normais o nadir da “onda y” ocorre na protodiástole.
Em seguida, ainda como decorrência do influxo sanguíneo continuado para
as cavas, átrio direito e ventrículo, eleva-se a pressão e desenha-se a porção
ascendente da “onda y”. Esta fase, com curva de inscrição positiva mais
lenta, corresponde à fase de enchimento ventricular lento, pode ser mais ou
menos breve na dependência da freqüência cardíaca. Nas diástoles longas
pode-se observar a inscrição de uma pequena “onda h” que corresponde
ao final do período de enchimento ventricular lento.
ANORMALIDADES DO PULSO VENOSO
1) Anormalidades da “Onda a”.
A “onda” a se intensifica com a inspiração profunda e compressão
hepática, pois tais medidas aumentam o retorno venoso sistêmico
aumentando subseqüentemente sua força de contração. Ela, portanto, em
sua quase totalidade, reflete a contratilidade do átrio direito. Em menor grau
também reflete as condições do átrio esquerdo, pois alterações significativas
neste podem se transmitir facilmente para o átrio direito como reflexo da
pequena espessura do septo interatrial.
A “onda a ausente” ocorre na maioria das vezes na fibrilação
atrial (fig.3). No entanto, em certas ocasiões ele não pode ser percebida.
Na taquicardia sinusal com intervalo P-R aumentado, a “onda a” se funde
com a “onda v” precedente. Na taquicardia sinusal com P-R curto a sua
visualização também é quase impossível devido à sua fusão com a “onda
c” subseqüente. Estas “ondas a-c” constituem uma das variedades de “onda
a canhão” , como veremos adiante, devido à sua grande amplitude. Ela se
diferencia da “onda canhão” do bloqueio A-V total pela sua regularidade já
que em ambas as ocasiões a valva tricúspide se encontra fechada.
Outro aspecto a destacar no pulso venoso com “onda a ausente” é
a persistência de pequeno “colapso y” o que atesta o papel representado
150
Fig. 3- Registro do pulso venoso na presença de fibrilação atrial. Atentar
que apesar da “onda a” ausente, o registro da “onda x” permanece. Detalhes no
texto.
pelo deslocamento para baixo da base dos ventrículos na produção da
onda negativa “x”.
No bloqueio A-V de primeiro grau observa-se “onda a” pronunciada
e, caracteristicamente, um nítido intervalo entre as ondas “a” e “c” que
corresponde ao “ponto z” dos traçados de pressão atrial. A ausculta
cardíaca concomitante constatará que a “onda a” se completa sempre antes
da primeira bulha (fig.4). Quanto maior o grau de bloqueio ou intervalo
P-R maior, maior a probabilidade da “onda a” se fundir com a “onda y”
precedente ou mesmo com a “onda v”.
Fig. 4- Registro do pulso venoso em paciente com bloqueio A-V do primeiro
grau. Notar a nítida separação entre as ondas “a” e “c”.
A “onda a gigante” pressupõe uma amplitude aumentada duas ou
mais vezes em relação à “onda v” (fig.5). A contração assim aumentada
deve-se à grande resistência ao esvaziamento atrial direito. Ocorre na
estenose tricúspide, na hipertrofia ventricular direita devida a estenose
pulmonar ou hipertensão pulmonar de qualquer etiologia e nos casos
151
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de aumento da pressão diastólica final do ventrículo direito, como na
Fig. 5- “Onda a” gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide
exatamente com o pico da “onda a”. A “onda a” gigante ocorre nas condições de
resistência ao esvaziamento atrial direito e na hipertensão pulmonar de qualquer
etiologia. Nesta figura se observa que a inclinação da descida y se faz normalmente
o que afasta a hipótese de estenose tricúspide ser a causa do aumento da “onda “.
insuficiência cardíaca global. Em geral as maiores “ondas a gigantes” se
observam na estenose tricúspide. Outro aspecto importante na análise das
“ondas a gigantes” é que elas diferenciam as hipertensões no ventrículo
direito devidas a comunicações entre as circulações das hipertensões em
que isto não ocorre. Quando ao aumento na pressão no ventrículo direito
se associa uma “gigante onda a” provavelmente não existe CIA, CIV ou
PCA associado. Fala mais a favor de uma estenose pulmonar com septo
interventricular íntegro ou de hipertensão pulmonar grave de outra causa
como estenose mitral, vasculopatia pulmonar, pneumopatia, etc...
Fig. 6- “Onda a” em “canhão” ocorrendo de maneira irregular na vigência
de dissociação atrioventricular por bloqueio A-V total. No caso, a sístole atrial
encontra a valva tricúspide fechada e toda a onda conseqüente da contração se
transmite para o pulso jugular.
152
Um tipo diferente de “onda a gigante” produzida pela contração
atrial é a denominada “onda a em canhão” (fig.6). Ela é produzida quando
o átrio direito ao se contrair encontra a valva tricúspide fechada. Há uma
fusão da “onda a” com quaisquer ondas que ocorrem na sístole ventricular.
As “ondas a em canhão” que ocorrem irregularmente são patognomônicas
da dissociação átrio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilação
atrial. Tais ondas são comumente muito mais perceptíveis que as ondas
devidas ao pulso carotídeo, movimentando muitas vezes o lóbulo da
orelha.
A presença de “onda a em canhão” ajuda no diagnóstico diferencial
entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este
diagnóstico é impossível de fazer com o eletrocardiograma, principalmente
em situações de emergência. A presença de dissociação atrioventricular
fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicações terapêuticas
bem diferentes.
As “ondas a em canhão”, regulares, já foram descritas
anteriormente.
2) Anormalidades da “Onda x”:
A “onda x” ou “colapso x” é normalmente mais profunda que o
“colapso y” mas se as condições que o produzem se alteram pode aumentar
se reduzir ou mesmo desaparecer.
Este se reduz ou desaparece na fibrilação atrial devido à ausência de
relaxamento atrial e nas reduções do débito cardíaco e hipertensão diastólica
do ventrículo direito por insuficiência cardíaca grave. Neste último caso
não ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrículos. A alteração
mais importante e comum, no entanto, é sua redução ou desaparecimento
devido ao refluxo atrioventricular por insuficiência tricúspide.
Fig. 7- Vários graus de
regurgitação
tricúspide,
a
anormalidade
mais
freqüente da “onda x”.
Observar a “ventriculização”
da onda do pulso venoso
nos casos mais graves.
153
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Os efeitos da regurgitação leve, moderada ou grave são ilustrados na
fig. 7. A regurgitação leve apenas encurta ou diminui a amplitude de “x”
e à medida que a insuficiência vai se tornando cada vez mais grave a
primeira onda negativa tende a desaparecer, sendo substituída pela onda
regurgitante “r”. Na regurgitação tricúspide grave há uma fusão das ondas
“r”, “v” e “c” formando uma grande onda positiva sistólica. Há como que
uma “ventriculização” da onda do pulso venoso. Nos indivíduos em que
se suspeita de regurgitação leve, a inspiração profunda, o exercício ou a
compressão hepática pode “desmascarar” a mesma.
3) Anormalidades da “Onda y”:
Após a abertura da valva tricúspide começa o enchimento ventricular
rápido. Na curva de pressão este se expressa pela inclinação que se inicia
no “ponto v” e vai até o “ponto x”. A inclinação inferior desta “descida y”ou
“colapso y” depende de vários fatores como o nível de pressão atrial no
ápice da “onda v”, características de pressão-volume do átrio direito e das
cavas, existência de gradiente diastólico ao nível da valva tricúspide e da
pressão de enchimento do ventrículo direito.
A causa mais comum de uma descida y lenta é a resistência
aumentada ao esvaziamento atrial direito por estenose tricúspide (fig.8).
Fig. 8- Achados diagnósticos da estenose tricúspide ao pulso venoso jugular“:
onda a” gigante devida à contração atrial aumentada, associada ao descenso lento
da “onda y” refletindo a dificuldade de esvaziamento atrial. À direita, o registro
pressórico simultâneo VD-AD (Ventrículo direito-Átrio direito) durante cateterismo
cardíaco que exibe importante gradiente diastólico transvalvar tricúspide.
Da mesma maneira que uma descida y rápida praticamente afasta estenose
tricúspide.
Uma outra anormalidade da “onda y” ocorre quando há uma descida
rápida seguida de imediato de uma ascensão também rápida. Este é um
achado típico de restrição diastólica ao enchimento com pressão venosa
154
extremamente elevada. As condições que cursam com esta alteração são a
pericardite constrictiva e na insuficiência cardíaca grave (fig.9).
Fig. 9- Traçado do pulso venoso jugular na pericardite constrictiva. A
curva total “em M” que reflete a rapidez do enchimento e esvaziamento ventricular
direito às custas principalmente da “onda y”. Esta morfologia é mais nítida na curva
pressórica de átrio direito, registrada durante cateterismo cardíaco. A figura mais
abaixo exibe outra característica da pericardite que é a equalização das pressões
diastólicas devida à restrição ao enchimento ventricular.
Em ambas as ocasiões o rápido influxo de sangue para o ventrículo direito
eleva rapidamente sua pressão durante o “colapso y” agudo. Nesta fase,
como visto acima, as cavas, o átrio e o ventrículo direito constituem uma
cavidade comum e daí que esta alteração visível no traçado do pulso
venoso. A concomitância de uma onda sistólica positiva importante (“onda
v”), constitui o sinal de Lancisi, devido a insuficiência tricúspide. Assim
sendo, estaremos com certeza diante de insuficiência cardíaca grave e não
de uma pericardite constrictiva.
155
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Hartman H. - The jugular venous tracing. Am Heart J., 1960; 59:698
2. MacKay IFS. - The True Venous Pulse Wave, Central and Peripheral. Am Heart J.:
1967; 74:48
3. Tavel M E. - The Jugular Pulse Tracing: its clinical application in “Clinical
Phonocardiography and External pulse Recording”. Year Book Medical Publishers,
Inc, Chicago, 1971, pag. 173.
4. Benchimol A, Tippit HC. - The Clinal Value of the Jugular and Hepatic Pulses. Prog.
Cardiovasc. Dis. 1967; 10:2, 159
5. Zarco P. - Exploración Clínica Del Corazón. Editorial Alhambra, S.A. Madrid-Mexico,
1973.
6.
Fishleder
B.
-
Pulso
Venoso
Jugular
in
“Exploración
Cardiovascular
y
Fonomecanocardiografia Clinica”. La Prens Medica Mexicana, Mexico, 2ª.Edicion,
1978.
156
Capítulo
9
FLUXO
CORONÁRIO
Paulo Antônio Marra Mota
Anatomia Fisiológica da Irrigação Coronária
A Artéria Coronária Direita irriga grande parte do ventrículo direito
e a porção posterior do ventrículo esquerdo; enquanto a Artéria Coronária
Esquerda divide-se em: Artéria Coronária Descendente Anterior, responsável
pela irrigação da porção anterior do ventrículo esquerdo e a Artéria
Coronária Circunflexa, que irriga a parte lateral do ventrículo esquerdo.(1)
Grande parte do sangue venoso originado do ventrículo esquerdo
drena através do seio coronário, o que representa aproximadamente 75%
do fluxo sanguíneo coronário total; e a maior parte do sangue venoso
proveniente do ventrículo direito flui através das veias cardíacas anteriores,
que drenam para o átrio direito.
Figura 1 - O coração e sua
irrigação coronária.
157
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Pequena quantidade do sangue coronário flui de volta para dentro do
coração através das veias de Tebésio, que drenam para o interior de todas
as câmaras do coração.( 2)
Fluxo Sanguíneo Coronário Normal
Em um homem normal o volume-minuto é cerca de 5,5 litros;
apresentando uma freqüência cardíaca de 70 batimentos por minuto,
corresponde a um débito de 80 ml por sístole. O fluxo coronário esquerdo é
em média 75 a 90 ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto, logo
o fluxo coronário é menor que 1 ml por grama de miocárdio por minuto. O
fluxo coronário em condições normais é, de aproximadamente 250 a 300ml
por minuto, equivalente a 5% do débito cardíaco total. O coração é o órgão
mais pobremente perfundido do organismo. Quando comparado a outros
órgãos (fígado, cérebro e rins), nos quais o fluxo sanguíneo por unidade
de massa é maior e o consumo de oxigênio menor, observa-se claramente
esta situação. Exemplo: os dois rins pesam aproximadamente 300 gramas,
recebem 1380 ml de sangue por minuto (23% do débito cardíaco total versus
5% do débito cardíaco total relacionado ao coração) e consomem 19 ml de
oxigênio por minuto (7% do consumo total versus 12% do consumo total
relacionado ao coração).
O consumo de oxigênio do miocárdio é de aproximadamente 8 a 10
ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto; o coração normal
pesa em média 300 gramas e consome cerca de 34 ml de oxigênio por
minuto; equivalente a 12% do consumo de oxigênio total do organismo,
que corresponde a 280 ml por minuto.(3,4) O sistema de fornecimento de
oxigênio ao coração é de baixo fluxo, mas de alta extração. O coração é o
órgão que remove mais oxigênio de cada unidade de sangue arterial que
passa por ele e mesmo em repouso extrai 70% do oxigênio do sangue arterial
coronário, portanto o sangue venoso coronário apresenta uma saturação
de 30%. Em uma situação de esforço ou estresse, a extração de oxigênio
pelo miocárdio pode atingir até 95%.
Existem diferenças importantes entre o fluxo coronário sistólico e
diastólico.
O período sistólico divide-se em:
•
Contração Isovolumétrica - com o início da contração
isovolumétrica, a
pressão intramiocárdica aumenta e a intensidade do fluxo coronário
decresce rapidamente, porque os vasos intra miocárdicos são comprimidos
158
fortemente pelas fibras musculares.
•
Ejeção Ventricular - devido a elevação do fluxo e pressão intraaórticos,
observa-se um aumento progressivo do fluxo coronário; porém quando o
fluxo e pressão intra-aórticos começam a diminuir, o mesmo ocorre com o
fluxo coronário que se torna mínimo ao final da sístole.
O período diastólico divide-se em:
•
Relaxamento Isovolumétrico - durante o relaxamento ventricular
isovolumétrico a pressão intramiocárdica diminui e o fluxo coronário
aumenta subitamente até seu valor máximo porque os vasos intramiocárdicos
deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artérias impulsionado
pela pressão diastólica da aorta.
•
Enchimento Ventricular - neste período o fluxo decresce lentamente
acompanhando a diminuição da pressão diastólica da aorta; e então o fluxo
sanguíneo coronário sofre uma queda abrupta quando ocorre a contração
isovolumétrica da sístole seguinte reiniciando o ciclo cardíaco.(5)
Figura 2 - O fluxo coronário
sistólico do ventrículo esquerdo
corresponde a 25-30% do total,
enquanto o fluxo diastólico
corresponde a 65-70% do total.
Regulação do Fluxo Coronário
Na diástole, enquanto a valva aórtica encontra-se fechada, a pressão
diastólica da Aorta é transmitida sem obstáculo através dos seios de Valsalva
dilatados para os óstios coronários.
As grandes artérias coronárias e seus ramos principais, que se
estendem ao longo da superfície epicárdica do coração, funcionam
como vasos de condutância e têm calibre de 0,3 a 5 mm. As artérias de
condutância dão origem as arteríolas, que são vasos de resistência de 10 a
159
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
200 μm de diâmetro, através dos quais ocorre uma queda maior de pressão.
A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm² assegura que cada
miócito esteja adjacente a um capilar.(6,7)
O fluxo sanguíneo coronário varia com a pressão que o impulsiona
e inversamente com a resistência oferecida por este leito.
A resistência vascular coronária é regulada por vários mecanismos
de controle:
• metabolismo miocárdico (controle metabólico),
• controle endotelial,
• forças compressivas extravasculares (fatores extrínsecos ao leito vascular),
• controle miogênico (distribuição transmural do fluxo sangüíneo miocárdico) e
• controle neural.
Controle Metabólico
A chamada auto-regulação, regulação intrínseca ou local. O fator
primordial na regulação do fluxo coronário é o consumo miocárdico de
oxigênio.(8) Esta relação é necessária porque:
• o miocárdio depende do metabolismo aeróbico;
• a saturação do sangue venoso é baixa, permitindo discreta
extração adicional de oxigênio e
• as reservas de oxigênio no coração são precárias.
Em 1963, Berne formulou a hipótese de que a adenosina é fundamental
nesta regulação.(9) A adenosina é um poderoso dilatador coronário e é
considerada a principal mediadora da regulação metabólica local.(10,11) A
adenosina é formada pela degradação de nucleotídeos de adenina sob
condições nas quais a utilização do ATP excede a capacidade das células do
miocárdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando
na produção de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influência da
5- nucleotidase, o AMP é defosforilado em adenosina a qual se difunde
para fora das células para o fluido intersticial, atingindo as arteríolas e
provocando sua dilatação.(11,12)
Outros fatores vasoativos são envolvidos na regulação metabólica
do fluxo sanguíneo coronário. Podem ser inclusos o óxido nítrico (NO), as
prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensíveis ao trifosfato
de adenosina.(13)
Controle Endotelial
160
O endotélio localiza-se entre o lúmen do vaso e as células musculares
lisas da parede do vaso. A camada única de células endoteliais é capaz de
sentir forças mecânicas, responder a sinais originados no sangue e por fim
regular o tono vascular através da produção de vários fatores vasoativos.
O endotélio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do
endotélio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotélio.
Produz também, substâncias vasoconstritoras como a endotelina-1.(14,15)
Fator Relaxador Derivado do Endotélio (EDRF) - identificado
como o radical óxido nítrico (NO). É formado nas células endoteliais a partir
do substrato da L-arginina pela ação da enzima NO-sintetase. A difusão do
NO para células vasculares lisas é a mediadora ou a responsável pelo seu
efeito relaxador, onde causa a ativação da guanilatociclase intracelular, a
elevação no monofosfato de guanosina cíclico e finalmente a diminuição
do cálcio intracelular.(16,17,18,19)
Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotélio (EDHF) identificado como um fator difusível responsável pela hiperpolarização
que ocorre pela ativação de canais de K+ ativados por Ca+² nas células
musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatação
dependente do endotélio pela hiperpolarização do músculo liso.(20)
Prostaciclina - proveniente do endotélio através das ações da
ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artérias coronárias. Além de
vasodilatador é um potente antiagregante plaquetário.(21,22)
Fatores Constritores Derivados do Endotélio - o endotélio é
também uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido é
a endotelina. O endotélio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrição
mediada por ET-1 é de início lento e permanece de minutos a horas. A ET-1
tem uma função também na inflamação e na aterogênese já que estimula
a proliferação do músculo liso, o remodelamento vascular, a adesão e o
recrutamento de leucócitos.(23,24,25,26,27)
Fatores Extrínsecos ao Leito Vascular
Forças Compressoras Sistólicas - Com a compreensão dos vasos
intramiocárdicos pela parede ventricular sistólica, a maior parte do fluxo
sanguíneo coronário para o VE ocorre durante a diástole.(28)
Existem dois componentes responsáveis pela força compressora
sistólica extravascular. O primeiro é a pressão intracavitária sistólica
do ventrículo esquerdo, que é transmitida ao subendocárdio, mas que
reduz a quase zero na superfície epicárdica. O segundo é o estreitamento
161
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
vascular causado pela compressão e encurtamento das arteríolas da parede
ventricular enquanto o coração se contrai.(29)
Forças Compressoras Diastólicas - O gradiente de pressão entre as
artérias coronárias e a pressão do átrio direito ou no ventrículo direito em
diástole; já que o fluxo coronário, durante esta fase do ciclo cardíaco, drena
pra estas duas câmaras é considerada a perfusão coronária ou a pressão
impulsionadora efetiva.
O fluxo sanguíneo pelos capilares coronários do ventrículo direito
também sofre alterações físicas durante o ciclo cardíaco, porém a força de
contração do ventrículo direito é bem menor que a do ventrículo esquerdo,
as variações físicas são parciais em contraste com as que ocorrem no
ventrículo esquerdo.
Fig. 3 – O fluxo fásico do sangue pelos capilares coronários do ventrículo
esquerdo humano (extrapolado de estudos em cães).
A figura 3
demonstra o fluxo sanguíneo médio através dos pequenos vasos do sistema
coronário em mililitros por minuto, durante a sístole e a diástole. O fluxo
sanguíneo no ventrículo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na
sístole, conseqüência da poderosa compressão do músculo esquerdo ao
redor dos vasos intramusculares durante a sístole.
A distribuição transmural do fluxo coronário é conseqüência das
forças compressoras extravasculares que são maiores no subendocárdio
que na camada subepicárdica. As arteríolas subendocárdicas são mais
passíveis a compressão quando se ramificam dos vasos longos; portanto o
162
fluxo sistólico é mais reduzido no subendocárdio que no subepicárdio.
Distribuição
Transmural
de
Fluxo
ou
Distribuição
Transmiocárdica
Durante a diástole ventricular, a pressão tissular intramiocárdica
não apresenta variações através do miocárdio. Durante a sístole, a pressão
tissular intramiocárdica nas camadas mais internas da parede ventricular
esquerda excede a pressão sístolica aórtica e conseqüentemente o fluxo
coronário diminui.
As camadas mais profundas são menos perfundidas. O efeito
compressivo da sístole ventricular sobre os vasos coronários aumenta do
epicárdio para o endocárdio; portanto as regiões superficiais recebem uma
fração maior que as profundas.(30,31,32)
Influências Neurovegetativas
Os nervos autônomos que se dirigem para o coração podem afetar
o fluxo coronário de modo direto ou indireto.
Efeitos Diretos - são conseqüentes da ação das substâncias
transmissoras nervosas, acetilcolina e noraepinefrina sobre as coronárias.
•
Sistema Parassimpático - tem pequena influência direta no fluxo
sanguíneo coronário, produzindo um efeito discreto no sentido de dilatar
as coronárias, devido a escassez das fibras nervosas parassimpáticas (vagais)
para o sistema coronário ventricular.(33)
•
Sistema Simpático - a inervação simpática dos vasos coronários é
extensa.
As substâncias transmissoras simpáticas, epinefrina e norepinefrina,
podem exercer efeitos vasodilatadores quanto vasoconstritores,
dependendo da presença ou ausência de receptores nas paredes dos vasos
coronários. Existem nas coronárias receptores responsáveis pela constrição
denominados alfa e receptores causadores da dilatação denominados
beta. Nos vasos coronários epicárdicos predominam os receptores alfa,
enquanto nas artérias intramusculares predominam os receptores beta.
Portanto, a estimulação simpática pode causar uma discreta constrição ou
dilatação coronária, com uma leve tendência a provocar um pouco mais
de constrição.34,35
Efeitos Indiretos - são os que desempenham a função mais
importante no controle normal do fluxo coronário. Resultam das alterações
163
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
secundárias no fluxo sanguíneo coronário, causadas por uma atividade
maior ou menor do coração.
•
Sistema Parassimpático - A estimulação desacelera o coração e
exerce um
efeito depressivo sobre a contratilidade cardíaca; estes efeitos reduzem o
consumo de oxigênio pelo coração e, portanto produzem constrição das
coronárias.
•
Sistema Simpático - A estimulação aumenta tanto a freqüência
cardíaca
quanto a contratilidade do coração, assim como sua taxa metabólica. Por
sua vez, a maior atividade do coração gera mecanismos reguladores que
são responsáveis por dilatar as coronárias, com o fluxo aumentando em
proporção próxima as necessidades metabólicas do músculo cardíaco.
Reserva Coronária
Define-se reserva coronária como a capacidade da árvore coronária
em aumentar o fluxo sanguíneo após a redução das resistências arteriolares
através da vasodilatação máxima. A auto-regulação coronária permite que
na presença de uma estenose coronária de 50 a 60%, exista a preservação
do fluxo basal como resultado da dilatação arteriolar, utilizando, portanto,
parte da reserva coronária.(36,37)
164
REFEÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Berne RM, and Rubio R.: Regulation of coronary blood flow. Adv. Cardiol., 12:303,
1974.
2. Berne RM, and Rubio R.: Coronary circulation. In Berne, RM, et al. (eds.): Handbook of
Physiology. Sec. 2. Vol. I Baltimore, Williams & Wilkins: 873, 1979.
3. Haddy EJ: Physiology and pharmacology of the coronary circulation and myocardium,
particulary in relation to coronary artery disease. Am J Med 47: 274, 1969.
4. Folkow NJ, Neil E: Circulation New York Oxford University Press: 417, 1971.
5. Farhi ER, Klocke FJ, Mates RE, et al: Tone-dependent waterfall behavior duringvenous
pressure elevation in isolated canine hearts. Circ Res 68: 392-401, 1991.
6. Pijls NH, Van Gelder B, Van der Voort P, et al: Fractional flow reserve: A useful index
to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow.
Circulation 92: 3183- 3193, 1995.
7. Luz PL, Chagas ACP, Laurindo FRM, Pileggi F: Regulação do fluxo coronário. In: Aloan
L, ed. Hemodinâmica e Angiocardiografia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Livraria Atheneu
Editora: 164-178, 1990.
8. Braunwald E, Sarnoff SJ, Case RB, et al: Hemodynamic dèterminants of coronary flow:
Effect of changes in aortic pressure and cardiac output on the relatioship between
myocardial oxygen consumption and coronary blood flow. Am J Physiol 192: 148,
1958.
9. Berne RM: The role of adenosine in the regulation of coronary blood flow. Circ Res 47:
807, 1980.
10. Headrick JP, Emerson CS, Berr SS, et al: Interstitial adenosine and cellular metabolism
during beta-adrenergic stimulation of the in situ rabbit heart. Cardiovasc Res 31: 699710, 1996.
11. Minamino T, Kitakase M, Matsumara Y, et al: Impact of coronary risk factors on
contribution of nitric oxide and adenosine to metabolic coronary vasodilation in humans.
J Am Coll Cardiol 31:1274-1279, 1998.
12. Rubio R, Berne RM, Dobson Jr., JG: Sites of adenosine production in cardiac and
ekeletal muscle. Am J Physiol 216: 938, 1973.
13. Broten´TP, Romson JL, Fullerton DA, et al: Synergistic action of myocardial oxygen
and carbon dioxide in controlling coronary blood flow. Circ Res 68: 531-542, 1991.
165
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
14. Kinlay S, Selwyn AP, Delagrange D, et al: Biological mechanisms for the clinical
sucess of lipid lowering in coronary artery disease at the use of surrogate end-points.
Curr Opin Lipidol 7: 389-397, 1996.
15. Mombouli JV, Vanhoutte PM: Endothelial dysfunction: From physiology to therapy. J
Mol Cell Cardiol 31: 61-74, 1999.
16. Xu WM, Liu LZ: Nitric oxide: From a mysterious labide factor to the molecule of the
Nobel Prize. Recent progress in nitric oxide research. Cell Res 8: 251-258, 1998.
17. Moncada S: Nitric oxide: Discovery and impact on clinical medicine. JR Soc Med 92:
164-169, 1999.
18. Ignarro LJ, Cirino G, Casini A, Napoli C: Nitric oxide as a signaling molecule in the
vascular system: AN overview. J Cardiovasc Pharmacol 34: 879-886, 1999.
19. Murad F: Nitric oxide signaling: Would you believe that a simple free radical could be
a second messenger, autacoid, paracrine substance, neurotransmitter, and hormone?
Recent Prog Horm Res 53: 43-59, 1998.
20. Quilley J, Fulton D, McGiff JC: Hyperpolarizing factors. Biochem Pharmacol 54: 10591070, 1997.
21. Duffy SJ, Castle SF, Harper RW, Meredith IT: Contribution of vasodilator prostanoids
and nitric oxide to resting flow, metabolic vasodilation, and flow-mediated dilation in
human coronary circulation. Circulation Nov 9;100(19):1951-7, 1999
22. Chagas ACP, Da Luz PL, Pileggi F: Bases fisiopatológicas das repercussões
miocárdicas da isquemia. Viabilidade Miocárdica. In: Sousa AGMR, Mansur AJ,
SOCESP Cardiologia 2º vol. São Paulo, Editora Atheneu: 42-48, 1996.
23. Ortega Mateu A, de Artinano AA: Highlights on endothelins: A review. Pharmacol Res
36: 339-351, 1997.
24. Haynes WG, Webb DJ: Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health
and disease J Hypertens 16: 1081-1098, 1998.
25. Hafizi S, Allen SP, Goodwin AT: Endothelin –1 stimulates proliferation of human
coronary smooth muscle cells via the ET (A) Receptor and is co-mitogenic with growth
factors. Atherosclerosis 146: 351-359, 1999.
26. Kirchengast M, Munter K: Endothelin-1 and endothelin receptor antogonists in
cardiovascular remodeling. Proc Soc Exp Biol Med 221: 312-325, 1999.
27. Zouki C, Baron C, Fournier A, Filep JG: Endothelin-1 enhances neutrophil adhesion to
166
human coronary artery endothelial cells: Role of ET(A) receptors and platelet-activating
factor. Br J Pharmacol 127: 969-979, 1999.
28. Morita K, Mori H, Tsujioka K, et al: Alpha-adrenergic vasoconstriction reduces systolic
retrograde coronary blood flow. Am J Physiol 273: FI 2746-H2755, 1997.
29. Marcus ML, Harrison DG: Physiologic basis for myocardial perfusion imaging. In
Marcus ML, Schelbert HR, Skorton DJ, Wolf GL (eds): Cardiac Imaging, a Companion
to Braunwald´s Heart Disease. Philadelphia, WB Saunders, 1991.
30. Chilian WM: Microvascular pressures and resistances in the left ventricular
subepicardium and subendocardium. Circ Res 69: 561-570, 1991.
31. Weiss HR, Neubauer JÁ, Sinha AK: Quantitative determination of regional oxygen
consumption in the dog heart. Circ Res 42: 394-401, 1978.
32. Honig CR, Kirk ES, Myers WW: Transmural distributions of blood flow oxygen tension
and metabolism in myocardium: mechanism and adaptations. In: Karger S International
symposium of the coronary circulation and energetics of the myocardium. New York,
Basel: 31, 1967.
33. Feigl EO: The paradox of adrenergic coronary vasoconstrition. Circulation 76: 737745, 1987.
34. Feigl EO: Neural control of coronary blood flow. J Vasc Res 35: 85-92, 1998.
35. Young MA, Knight DR, Vatner SF: Autonomic control of large coronary arteries and
resistance vessels. Prog Cardiovasc Dis 30: 211-234, 1987.
36. Olaz F, et al: Anales Sis San Navarra. Vol. 21 Suplemento1: 46-47,1998.
37. Epstein SE, Cannon RO, Talbot TL: Hemodynamic principals in the control of coronary
blood flow. Am J Cardiol 56: 4E-10E, 1985.
167
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
10
FENÔMENO DE
DERIVAÇÃO DO
FLUXO VENOSO
CORONARIANO
Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj,
Alfredo Inácio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
O conceito da reserva coronária tem sido estabelecido com base na
capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta
às necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais
valores entre 400 e 500% de aumento do fluxo basal, dependendo essa
variação da vasodilatação do sistema arterial coronário(1,2). Entretanto,
pesquisas previamente realizadas em nossa instituição(3) demonstraram que
a distribuição do fluxo coronário varia conforme sua magnitude, ou seja,
quanto maior o fluxo arterial coronário, menor a drenagem proporcional
ao nível do seio coronário. Tal evento denominado fenômeno de derivação
do fluxo coronário, sendo-lhe atribuída grande importância funcional, por
sugerir que nem sempre o aumento da perfusão coronária corresponde a
melhoria da irrigação do miocárdio ventricular esquerdo.
Foram estudados 24 cães mestiços, com pesos variáveis entre 8 e 30 kg,
submetidos a anestesia geral com tiopental sódico, em dose correspondente
a 33 mg/kg e respiração controlada.
Para exposição do coração e vasos da base, realizou-se toractomia mediana
com secção longitudinal do esterno e pericárdio.
Circulação extracorpórea normotérmica foi estabelecida, com
derivação total do retorno venoso e perfusão arterial, com fluxo de 110/120
ml/kg de peso corpóreo/min, através da cânula introduzida na artéria
femoral. Empregou-se aparelho coração-pulmão artificial modelo CEPEBFMUSP, equipado com bombas de roletes e oxigenador de bolhas modelo
Flvmen SDT – 1500.
Como perfusato, utilizou-se sangue homólogo e solução de Ringer,
168
acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpóreo), heparina, antibiótico e solução
de bicarbonato de sódio em quantidade indicada pelo controle laboratorial
de equilíbrio ácido-básico.
A perfusão coronária foi realizada com bomba de roletes de tamanho
especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cânula de perfusão
implantada na aorta ascendente.
Foram controladas as pressões arteriais médias em artérias femoral
e aorta ascendente (a montante da pinça de oclusão aórtica – pressão de
perfusão coronária), pressão venosa central e temperatura do miocárdio,
empregando-se manômetros apropriados e teletermômetro com termistor
de agulha, respectivamente.
Após o início da circulação extracorpórea, o átrio direito foi aberto e
um cateter de PVC, com 6 mm de diâmetro, introduzido no seio coronário,
numa extensão de 2,0 – 2,5 cm (fig.1).
Fig. 1 - Esquema dos Circuitos de Drenagem e Perfusão
1 - Perfusão coronária
4 - Drenagem de seio coronário
2 - Linha Venosa
5 - Bomba de CEC
3 - Linha Arterial
6 - Termômetro
169
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Em seguida, o seio coronário foi estenosado sobre a cânula, por meio de
ponto com fio de poliéster 3-0, cuidadosamente passado para não obstruir a
artéria circunflexa, identificada na maior parte dos casos.
Para evitar períodos de anóxia miocárdica, o pinçamento da aorta
ascendente ocorreu sempre após iniciada a perfusão com o sistema próprio
das artérias coronárias, estando o animal hemodinamicamente equilibrado
em função da circulação extracorpórea.
As medidas do fluxo no seio coronário foram realizadas após períodos
de oito minutos de perfusão coronária, com fluxos correspondentes a 10,0,
5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo.
Após o pinçamento aórtico, as câmaras esquerdas foram
descomprimidas por aspiração através do septo interatrial.
Os fluxos de perfusão e drenagem estudados foram também aferidos
por fluxômetros eletromagnéticos (Statham Flowmeter) instalados nas
cânulas respectivas.
Os seguintes grupos foram constituídos:
Grupo I - Controle: seis animais estudados durante atividade cardíaca
espontânea.
Grupo II - seis animais estudados durante fibrilação ventricular induzida com fibrilador modelo CEPEB-FMUSP.
Grupo III - seis animais estudados durante administração de isoproterenol (200 mcg).
Grupo IV - seis animais estudados durante variação da frequência cardíaca pela estimulação elétrica com marcapasso artificial
(modelo Medtronic 5880-A) por meio de eletrodo epimiocárdico em
ventrículo direito.
O quadro I apresenta os resultados obtidos nos animais do Grupo
I (controle); a drenagem sanguínea em seio coronário apresentou valores
porcentuais de 38,0, 61,4 e 72,3%, respectivamente, para fluxos arteriais
coronários correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo/min.
170
Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I
OBS.
Nº
1
2
3
4
5
6
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
10,0
5,0
85,0* 70,8%
55,6 91,6%
40,0 26,6%
25,0 33,3%
33,0 25,3%
24,0 36,9%
20,0 16,6%
30,0 50,0%
40,0 33,3%
46,0 76,6%
55,0 55,5%
40,00 80,0%
MÉDIAS
38,0%
36,8 61,4%
* Fluxo drenado em seio coronário - ml/min
2,5
22,0
16,0
24,0
18,0
24,0
20,0
96,6%
42,1%
75,0%
60,0%
80,0%
80,0%
21,8
72,3%
Nos animais do Grupo II, verificou-se não serem diferentes (p 0,05) os valores
de fluxos obtidos em seio coronário, com ou sem fibrilação ventricular (Quadro
II) (Gráfico I).
Quadro II - Fibrilação Ventricular e Variação Porcentual da Drenagem em Seio Coronário
OBS.
Nº
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
10,0
5,0
2,5
1
2
3
4
5
6
B
51,0*
36,5
38,6
27,9
43,0
22,3
F
51,0
36,2
38,2
30,0
43,0
22,0
B
89,0
66,0
71,5
80,0
52,0
48,0
F
88,5
66,0
72,0
80,0
52,0
48,3
B
99,0
87,0
86,0
94,0
76,0
64,5
F
99,0
87,5
86,0
94,0
78,0
64,0
MÉDIAS
36,5
36,7
67,8
67,8
84,4
84,7
B - Coração Batendo espontaneamente
F - Coração fibrilando
*-%
171
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
GRÁFICO 1
Grupo II – Variação porcentual da drenagem em seio coronário. FACo –
Fluxo arterial coronário. Sco – seio coronário.
A administração do isoproterenol aumentou a drenagem
em seio coronário de 37,1 para 62,5%, durante manutenção de fluxo arterial
correspondente a 10 ml/kg de peso corpóreo/min; de 60,8 para 77,6% com
fluxo arterial de 0,5 ml/kg/min e de 76,5 para 84,6%, com fluxo arterial coronário
de 2,5 ml/kg/min (Quadro III) (Gráfico II). A análise estatística mostrou serem
significantes as diferenças observadas na drenagem do seio coronário, para os
diferentes padrões de fluxo arterial empregado, bem como as determinadas
pelo isoproterenol.
Quadro III - Efeito do Isoproterenol
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO ml/kg/min-1
OBS
10.0
5.0
Nº
C
I
C
I
1
33,0* 68,0
52,0 67,0
2
42,0 73,0
78,0 92,0
3
28,0 51,0
64,0 82,0
4
53,0 82,0
69,0 89,0
5
36,0 49,0
53,0 69,0
6
31,0 52,0
49,0 67,0
MÉDIAS
37.1 62.5
60.8 77.6
C - Controle
I - Isoproterenol
*-%
172
2.5
C
76,0
84,0
92,5
82,5
66,0
58,0
76.5
I
83,0
92,5
95,0
93,0
75,0
69,0
84.6
Gráfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo – Fluxo arterial coronário. Sco
– seio coronário)
FACo
ml/kg/min-1
Antes do
Isoproterenol
com
Isoproterenol
Drenagem
SCo
O Quadro IV apresenta os resultados obtidos nos animais submetidos
a variação da frequência cardíaca por estimulação elétrica artificial. Podese constatar não haver interferência da frequência cardíaca, entre 80 e 180
bpm, com o padrão de distribuição sanguínea no miocárdio (Gráfico III).
Quadro IV - Drenagem em Seio Coronário e Frequência Cardíaca
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
OBS.
10.0
5.0
2.5
Nº
80 120 150 180
80 120 150 180
80 120 150 180
1
80** 80 82 81
98 98 98 98
99 99 99 99
2
58
59 58 58
92 90 92 91
98 99 98 99
3
52
52 52 52
71 71 71 71
78 79 77 78
4
27
27 27 27
52 52 52 52
61 60 61 61
5
39
39 39 40
64 64 64 64
74 74 74 74
6
43
42 43 41
68 68 68 68
81 81 82 81
MÉDIAS 49.8 49.8 50.1 49.8 74.1 73.8 74.1 74.0 81.8 82.0 81.8 82.0
* - Frequência Cardíaca - bpm
** - % de drenagem em seio coronário
173
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Gráfico III - (FC) Frequência cardíaca e drenagem em (SCo)seio coronário
(FACo) - Fluxo arterial coronário
FC (bpm)
FACo
ml/kg/min-1
Drenagem
SCo
Os resultados da presente investigação sugerem também importante
participação do sistema de comunicação entre os vasos coronários e as
cavidades cardíacas, na regulação do fluxo nutricional efetivo, considerando
que o aumento do fluxo arterial não significa, proporcionalmente, maior
perfusão na região do miocárdio drenada para o seio coronário.
O conceito de reserva coronária tem sido estabelecido com base na
capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta às
necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais valores
entre 400 e 500% de aumento desse fluxo(1). No entanto, parece provável
que a reserva coronária seja função também relacionada à capacidade de
aproveitamento efetivo do fluxo, regulado pelo escoamento ao nível dos
sistemas de Vieussen e Thebesius. Este raciocínio favorece a interpretação de
condições clínicas, caracterizadas pela presença de escassa sintomatologia
em doentes com obstruções graves de artérias coronárias, bem como de
síndromes isquêmicas em portadores de coronárias angiograficamente
normais.
Esse entendimento sobrepõe-se aos conceitos até então estabelecidos
para a microcirculação coronária, iniciados no século XVII, quando
174
Vieussens(4) descreveu a existência de comunicações diretas entre as artérias
coronárias e as cavidades cardíacas e Thebesius(5) demonstrou que também
as veias coronárias se comunicavam diretamente com as câmaras cardíacas.
Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.(6), em 1933,
confirmaram esses dados anatômicos e demonstraram ainda a presença dos
sinusóides intramiocárdicos. Hoffmann e cols(7), em investigações recentes,
reafirmaram a existência de comunicações ventrículo-venosas. Robertson(8),
em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artérias e veias
intramurais com as cavidades cardíacas serviriam para esvaziamento rápido
das paredes ventriculares, em casos de hiperfunção súbita do coração.
Quanto aos aspectos fisiopatológicos inerentes, durante algum tempo
admitiu-se(9) que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularização
retrógrada do miocárdio, em casos de oclusão coronária arteriosclerótica,
fato não confirmado em estudos experimentais relevantes(8).
A análise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ângulo
de observação para fenômenos de adaptação miocárdica a diferentes
condições patológicas e de interação farmacodinâmica.
Assim é que o aumento da frequência cardíaca por estimulação
artificial (Grupo IV) não interferiu com os padrões de distribuição sanguínea a
nível da microcirculação coronária, contrariamente à hipótese inicialmente
formulada, quando se esperava que a diminuição acentuada do período
diastólico, por ação mecânica, máximo em ventrículo esquerdo, impedisse
a derivação sanguínea para cavidades cardíacas. É provável que esses dados
guardem relação com a observação clínica frequente de pacientes em crises
de taquicardia, sem manifestações evidentes de insuficiência coronária.
A administração do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do
fluxo sanguíneo para seio coronário, traduzindo seu maior aproveitamento
pelo miocárdio ventricular esquerdo(3,10).
É interessante ressaltar que este efeito da droga no fenômeno de
derivação do fluxo coronário foi manifesto também, e sempre, mesmo para
frequências cardíacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento
se devia a ação outra do fármaco que não o efeito cronotrópico.
É possível que a ação do isoproterenol seja dependente de seu
efeito inotrópico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos
medicamentos utilizados em afecções cardíacas isquêmicas segundo seus
efeitos coronarianos e miocárdicos, já que uma droga vasodilatadora de
efeito inotrópico negativo poderia ter seus benefícios muito reduzidos por
modificação da derivação sanguínea. Da mesma forma, a administração
de cardiotônico poderia, por si só, responder por melhora considerável
175
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de aproveitamento de fluxo pelo ventrículo esquerdo, em indivíduos
suscetíveis.
Tais questões, suscitadas pelos resultados expostos, parecem
exigir novas investigações para avaliação de efeito dos cardiotônicos
betabloqueadores e outros inibidores do metabolismo cardíaco.
176
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 - Rushmer, R F. - Cardiovascular dynamics, 3rd ed., W.B. Saunders, Philadephia,
1970.
2 - Nasser, MG. - Regulation of coronary flow - In Rushmer, R.F., ed. – Cardiovascular
dynamics 3rd. Ed. W.B. Saunders. Philadelphia, 1970.
3 - Gomes, OM, Moraes, NLTB, Fiorelli, AI, Armelin, E., Bittencourt, D, Pileggi, F., Macruz,
R., Décourt, LV. & Zerbini, E. J. - Fenômeno de derivação do fluxo corosário: primeira
demonstração experimental. Arq. Bras. Cardiol, 32:141, 1979.
4 - Vieussens, R. - Apud Rushmer, R.F. - Cardiovascular dynamics, 3rd. ed. W.B.
Saunders, Philadelphia, 1970.
5 - Thebesius, AC. - Dissertatio medica de circulo sanguinis in corde. Lugduni Batavorum,
Elzevier, 1708.
6 - Wearn, JT., Mettier, SR., Klump, TG., Zschiesche, J. - The nature of the vascular
communications between the coronary arteries and the chambers of the heart. Am.
Heart J. 9:143, 1933.
7 - Hoffmann, E., Gebhardt, CH., Kisseler, B. - Morphologic der centrikulocoronaren
Anastomosen bei Heren mit intaktem und pathologisch verandertem Coronarge - Fa.,
System. Langenbecks Arch. Chir., 328:180, 1971.
8 - Robertson, H.F. - The physiology, pathology and clinical significance of experimental
coronary sinus obstruction. Its relation to cardiac surgery, coronary thrombosis and
nutrition of the heart by Thebesians vessel or coronary sinus backflow. Surgery, 9:1,
1941.
9 - Wearn - Apud Gross et al. - Experimental attempts to increase the blood supply to the
dog’s heart by means of coronary sinus occlusion: J. Exp. Med., 65:91, 1937.
10 - Gomes OM, Fiorelli AI, Gomes ES, Barros-Moraes NLT. – Influence of the Myocardium
Contractile State in the Coronary Venous Flow deviation Phenomenon – In Dhalla
NS et al Ed. Pathophysiology of Cardiovascualr Disease, Boston , Kluer Academic
Publishers, 2004, pg. 383-392
177
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
11
FISIOLOGIA
APLICADA DA
CIRCULAÇÃO
MATERNO FETAL
Sandra J. Pereira
Mudanças dramáticas ocorrem no sistema cardiovascular do
feto ao nascimento. Assim que o suprimento de oxigênio placentário se
interrompe, o feto tem somente alguns minutos para transferir a troca
gasosa da placenta para o pulmão, o que requer não somente a expansão
pulmonar, mas também mudanças súbitas e sustentadas na circulação
pulmonar. A circulação fetal é caracterizada por circulações paralelas,
shunts intracardíacos, alta resistência vascular pulmonar e um baixo débito
cardíaco, se comparado ao débito cardíaco pós-nascimento. A troca gasosa
ocorre na placenta.
Já a circulação neonatal é caracterizada por uma circulação em
série, sem shunts intracardíacos, baixa resistência vascular pulmonar e um
débito cardíaco mais alto. A troca gasosa ocorre nos pulmões.
A compreensão destas diferentes circulações e das modificações
ao nascimento é importante de serem entendidas para o entendimento de
temas ligados a neonatologia e à cardiologia pediátrica.
I. CIRCULAÇÃO FETAL
a.Circulação na Vida Fetal
A circulação fetal é caracterizada por shunts que garantem a
circulação paralela. Estes shunts ocorrem através do forame oval (entre o
átrio direito e o esquerdo), através do canal arterial ou ductus arteriosus
(entre a artéria pulmonar e a aorta), do ductus venosus ou ducto venoso
(entre a veia umbilical e a veia cava inferior, através do fígado) (Fig 1, 2A e
2B).
178
O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, através da veia
umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50%
desse sangue entra na circulação hepática, enquanto o resto passa através
do fígado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior),
que é menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da
circulação hepática. Este sangue então com PO2 28 mmHg, entra no AD
(átrio direito) e é direcionado pelo forame oval e válvula de Eustachio para
o AE (átrio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrículo esquerdo) e
é ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o cérebro, o miocárdio e
membros superiores, por ser o sangue com melhor concentração de O2.
O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem
da VCS (alta extração de O2 pelo cérebro) e da circulação coronariana (alta
extração pelo miocárdio) desembocando no AD, seguindo pela válvula
tricúpide e VD. Do VD o sangue é ejetado na AP (artéria pulmonar). Como
a circulação pulmonar está quase toda fechada, (somente 10% do DC do
VD entra nos pulmões para a oxigenação e nutrição dos seus tecidos), a
maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa através do canal arterial
irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artérias
umbilicais( Fig 2A).(1,2)
Fig 1- Retorno venoso preferencial para o ventrículo direito (VD) e esquerdo
(VE) O sangue mais oxigenado (flexas escuras) da veia umbilical (VU) passa via
ducto
venoso (DV). O sangue menos oxigenado (flechas claras) da parte inferior do
corpo (veia cava inferior (IVC)), do retorno venoso hepático (VHE e VHD) e do seio
coronariano (CS), passam para o átrio direito e ventrículo direito Moss and Adams:
Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.Fifth Edition-1995(2)
179
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Portanto a parte superior do feto (miocárdio, cérebro e membros
superiores), recebe o sangue mais oxigenado e cheio de nutrientes
proveniente do VE, enquanto a parte inferior do corpo fetal recebe o sangue
menos oxigenado e com menos nutrientes provenientes do VD. Pequena
parte do sangue da Ao (aorta) ascendente (10%) passa pelo istmo aórtico em
direção à Ao descendente para melhorar a oxigenação da parte inferior do
corpo.
Fig 2 A- Circulação fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As
flechas indicam a direção do sangue. B – ‗ Distribuição percentual do débito cardíaco
no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974). (3)
b.Resistência Vascular Pulmonar no Feto
A camada média das arteríolas pulmonares do feto é mais espessa,
resultando em alta resistência vascular pulmonar. No feto, o fluxo vascular
pulmonar é baixo, suprindo somente as necessidades nutricionais para o
crescimento do pulmão e algumas ações metabólicas.
No feto a termo a PAPm (pressão arterial pulmonar média) está
em torno de 50 mmHg, geralmente excedendo a pressão média de aorta
descendente em 1-2 mmHg. A RVP (resistência vascular pulmonar) no
início da gestação geralmente é muito alta devido ao pequeno número
de arteríolas; decresce progressivamente durante a última metade da
gestação, devido ao desenvolvimento de novas arteríolas e ao aumento da
área interna das mesmas. Entretanto a RVP fetal continua mais alta do que
a do RN.(4)
180
Muitos fatores, incluindo efeitos mecânicos, oxigenação, e produção
de substâncias vasoativas regulam o tônus da circulação pulmonar fetal. Em
pulmões fetais não insuflados, o líquido que enche os alvéolos comprime
os vasos aumentando a RVP. A PaO2 baixa nas arteríolas também aumenta
a RVP. O mecanismo exato e o local da vasoconstricção vascular pulmonar
permanecem não esclarecidos. Em artérias pulmonares fetais isoladas o
oxigênio modula a produção de duas potentes substâncias vasodilatadoras:
a prostaciclina e óxido nítrico (derivado do endotélio).
Além dos fatores mecânicos e da hipóxia, a circulação pulmonar
fetal ativa e continuamente produz substâncias vasoativas que regula
vasoconstricção e vasodilatação sob condições normais e têm papel mais
acentuado sob stress fetal. Essas substâncias são derivadas do endotélio
vascular e incluem metabólitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o
óxido nítrico. A prostaciclina produz vasodilatação ativando a adenil ciclase
que resulta em aumento da adenosina 3’,5’monofosfato cíclico (AMPc). O
óxido nítrico, produzido pelo endotélio de todos os vasos, incluindo os
vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tônus vascular.
O óxido nítrico é produzido pela ação da óxido nítrico síntase no nitrogênio
da guanidina, na molécula da L Arginina, liberando a L Citrulina(5).
Uma vez liberado pelas células endoteliais ele se difunde nas células
do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solúvel, enzima
essa que catalisa a produção da guanosina-3’, 5’ monofosfato cíclica (GMPc)
a partir da guanosina 5’ trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativação da guanilato
ciclase aumenta, portanto a concentração de GMPc, levando a relaxamento
vascular. Em fetos de carneiro, óxido nítrico exógeno diminui a RVP fetal,
enquanto a inibição da síntese do óxido nítrico endógeno aumenta a RVP,
sugerindo que a produção basal do óxido nítrico regula o tônus vascular
pulmonar(6,7). A endotelina 1, (21-aminoácido- polipeptidase) também
produzida pelo endotélio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os
efeitos hemodinâmicos da endotelina 1 são mediados por pelo menos 2
receptores distintos. Os receptores ETa estão localizados nas celulas do
músculo liso vascular e são responsáveis pela vasoconstricção. Os receptores
b (ETb), localizados nas células endoteliais vasculares são responsáveis pela
vasodilatação. A endotelina exógena aumenta a RVP em animais adultos,
mas diminui em fetos e recém natos animais (8,9).
Os leucotrienos são sintetizados a partir do acido aracdônico no
tecido arterial pulmonar, nos mastócitos e nos macrófagos alveolares.
Leucotrienos C4 e D4 exógenos aumentam a RVP no animal recém nascido e
adulto(10). No feto de carneiro a inibição da síntese endógena de leucotrieno
181
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
diminui a RVP. Leucotrienos têm sido isolados no lavado broncoalveolar
dos RN com hipertensão pulmonar persistente. A RVP reflete o equilíbrio de
forças de várias naturezas: influências mecânicas e substâncias vasoativas;
as que produzem vasoconstrição (hipóxia, leucotrienos, endotelinas) e as
que produzem vasodilatação (hiperóxia, prostaciclina, óxido nítrico).
Fig 3- Síntese e liberação
do ON (óxido nítrico)
derivado do endotélio e
seu efeito na musculatura
vascular. Aumento do
GMPc leva a vasodilatação.
A fosfodiesterase limita a
duração da vasodilatação
quebrando o GMPc. Nelson
Textbook of Pediatrics,
17th ed., Copyright © 2004
Elsevier (6)
Fig 4- Síntese e liberação da PGI2 a partir do ac aracdônico e
endoperoxidases pela ciclooxigenase e PGI2 sintetase. PGI2 aumenta níveis de
AMPc na musculature lisa do vaso provocando vasodilatação, regulado por
uma fosfodiesterase. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright © 2004
Elsevier(6)
Enquanto os vasos pulmonares do feto são constritos, só permitindo
a passagem de 5 a 10 % do DC, a placenta tem um leito vascular de
baixa resistência e baixa pressão. O sangue do VD é direcionado então
preferencialmente à placenta onde ocorrem as trocas gasosas.
182
c.Presssões e Débito Cardíaco no Feto
As pressões do VD e VE no feto são similares – 65 / 4 mmHg. A póscarga dos ventrículos, no entanto são diferentes. A pós-carga do VD é baixa
porque ele ejeta a maior parte do seu sangue na circulação placentária
de baixa resistência, enquanto a pós-carga do VE é alta porque ele ejeta o
sangue na circulação da parte superior do feto, que tem alta resistência. Se
a pré-carga do VD e VE são similares, mas a pós-carga é diferente, o DC dos
ventrículos é diferente.
O DC (débito cardíaco) total, combinação do DC do VE com o DC
do VD é de aproximadamente 400 ml/kg/min. Desse débito total 60% irriga
o corpo fetal e 40% retorna a placenta. Aproximadamente 65% do fluxo da
aorta descendente retorna à placenta, enquanto os outros 35% perfundem
órgãos e tecidos fetais da parte inferior do corpo. No feto de ovelhas o DC
de VD é 2 vezes maior que o DC do VE. No feto humano, que necessita
uma maior irrigação sanguínea cerebral, o DC do VD está em torno de 1,3
vezes o DC do VE. Portanto durante a vida fetal o VD trabalha com pressão
sistêmica e volume sanguíneo maior.
O VE recebe sangue mais oxigenado vindo da placenta pela veia umbilical,
se unindo ao sangue da VCI, passando pelo forame oval ao AE (Fig 1 e
2A). O AE, além disso, recebe uma pequena porção do retorno venoso
pulmonar com baixa concentração de O2. Essa mistura vai para o VE e para
a Ao ascendente sendo 3% do DC para as coronárias, 21% para o cérebro e
membros superiores e menos de 10% para a aorta descendente (Fig 2 B).
Fig 5 – Circulação no feto no
final da gestação. Os números
em círculos representam a
saturação de O2, As pressões
são medidas em mmHg
relacionada a uma pressão
amniótica de zero. (Rudolph
AM: Congenital Diseases of
the Heart. Chicago, Year Book,
1974.) (3)
183
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
II. ALTERAÇÕES CIRCULATÓRIAS NO NASCIMENTO
As alterações circulatórias no nascimento são causadas por eventos
externos. Destes o mais importante é a diminuição rápida e considerável da
RVP e a interrupção da circulação placento-umbilical.
Estímulos responsáveis pela primeira respiração são vários e a importância
dos mesmos é incerta. São eles:
1) Uma queda na PO2 e no pH e aumento na PCO2, quando se interrompe a
circulação placentária;
2) A redistribuição do DC após o ligamento do cordão umbilical,
3) A queda na temperatura corporal e vários estímulos táteis.
a. Alterações na Resistência Vascular Pulmonar no Nascimento
Alguns fatores são responsáveis pela diminuição da RVP durante
o início da respiração e oxigenação. A expansão pulmonar na primeira
respiração (fator mecânico) e a produção de prostaciclina no pulmão
causam vasodilatação. Esta vasodilatação independente da oxigenação do
feto e resulta em um modesto aumento no fluxo vascular e diminuição na
resistência vascular pulmonar. A vasodilatação causada pela melhora da
oxigenação do sangue e pela produção do óxido nítrico são os fatores mais
importantes para a queda da RVP.
A expansão mecânica do pulmão substitui o fluído pulmonar por
gás, diminuindo a compressão mecânica das arteríolas pulmonares. A
distensão pura e simples do pulmão causa uma diminuição de quatro vezes
na RVP. A vasodilatação provocada pelo O2 e conseqüente produção de
vasomediadores causa redução de quinze vezes da RVP. No feto a Ao e
AP são conectados por um grande canal arterial, tornando a pressão de
ambos os vasos iguais. Com o fechamento do canal arterial (geralmente nas
primeiras 24 h de vida), a pressão pulmonar cai à metade da sistêmica, e
continua caindo lentamente até a quarta semana de vida, quando alcança
os níveis próximos aos do adulto. Essa continua caindo em um pequeno
grau até 3-6 m de vida associada a uma diminuição da camada média das
arteríolas.
As alterações vasculares pulmonares que ocorrem com o oxigênio
também ocorrem com o pH. A acidemia aumenta a RVP e acentua a resposta
vasoconstrictora a hipóxemia.
184
Fig 6 – Os efeitos das alterações do PO2 e pH isolados ou combinados na
RVP (Resistência Vascular Pulmonar) em recém natos de bezerros.
Duas patologias clínicas importantes estão associadas a manutenção da
RVP alta:
Hipertensão pulmonar persistente do recém nato (HPPRN) e algumas
cardiopatias congênitas. A HPPRN é caracterizada pela falha na diminuição
da RVP e essa pode ser ocasionada por aspiração meconial, sepse e etc. Um
dos efeitos fisiopatológicos é a redução do fluxo sistêmico pulmonar e a
redução do fornecimento de O2. A RVP também não diminui normalmente
em pacientes com grandes comunicações no septo interventricular e
entre os grandes vasos, por injuria endovascular pela presença de grande
quantidade de fluxo sanguíneo e principalmente pressão aumentada nos
vasos pulmonares.
Fig. 7 - Alterações na pressão
arterial pulmonar, fluxo pulmonar
calculada durante 7 semanas antes
do nascimento, no nascimento e
7 semanas após o nascimento em
carneiros. (rudolph AM: Congenital
Diseases of the Heart. Chicago, Year
Book, 1974)
185
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig 8 - Relação da pressão arterial pulmonar e pressão arterial sistêmica
no feto, no recém nato e em RN com hipertensão pulmonar persistente do recém
nato. Pediatrics 1977;59:205–11.) 10
b. Fechamento dos Shunts Centrais
Forame oval - Quando se liga o cordão umbilical, remove-se a
placenta e separa-se o RN da circulação placentária. Há redução do fluxo de
VCI (veia cava inferior), resultando na diminuição da pressão do AD (átrio
direito). Por outro lado a expansão dos pulmões acarreta aumento do fluxo
pulmonar, aumento do retorno venoso pulmonar, ocasionando aumento
das pressões em AE (átrio esquerdo). Esta diminuição da pressão de AD e
aumento da pressão de AE acarretam o fechamento do forame oval. No
paciente com cardiopatia congênita se o forame oval não se fecha, ocorre
passagem de fluxo do AE para AD ou vice versa, dependendo das pressões
atriais que são dependentes das resistências sistêmicas e pulmonares e da
complacência dos ventrículos.
Canal arterial - No nascimento, a exposição do canal arterial ao
sangue melhor oxigenado e a uma concentração plasmática reduzida
de PGE2 (prostaglandina E2) resulta em rápida constrição. A diminuição
da concentração de PGE2 plasmática após o nascimento (substância que
mantém a patencia do ductus no útero), é devida a remoção da placenta
(principal produtora de prostaglandina) e ao aumento do seu metabolismo
no pulmão. Essas alterações contribuem para o fechamento do canal
arterial nas primeiras 24 h de vida. Uma maior incidência da persistência do
canal arterial nos RN pré-termos comparada com RN a termos, é explicada
pela resposta diminuída do canal arterial ao aumento de oxigênio e a uma
menor concentração de PGE2 plasmática.
186
O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separação
do lado direito e esquerdo do coração e o estabelecimento das circulações
em série. O débito cardíaco aumenta imediatamente após o nascimento.
Esse aumento do DC é necessário para suprir o aumento das necessidades
de oxigênio para o trabalho cardiorespiratório e termoregulador. Os
responsáveis pelo aumento do DC também seria um aumento na produção
de hormônio tireoidiano, cortisol e catecolaminas.
O aumento do DC ao nascimento está associado aos aumentos no
fluxo miocárdio, renal e gastrintestinal e à diminuição do fluxo adrenal
e cerebral. A pressão arterial sistêmica fetal aumenta com o aumento do
tamanho e da idade do feto. A RVS (resistência vascular sistêmica) também
aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento
da superfície corpórea por várias semanas pós nascimento.
c. Circulação de Transição
Quando ocorre a diminuição da RVP e o aumento da RVS, o VD
passa a ejetar todo seu débito na circulação pulmonar, e o fluxo pelo canal
arterial se inverte, passando fluxo da Ao para a AP até o canal arterial se
fechar pela ação do oxigênio e queda da PGE.
Fig 9 – Circulação no primeiro dia de vida. Há um pequeno shunt esquerda
à direita através do ductus arteriosus e forame oval. Os números em círculos são
saturações e as pressões estão em mmHg. DA- ductus arteriosus, Ao – aorta, AP
– artéria pulmonar, VD– ventrículo direito, VE – ventrículo esquerdo, AD – átrio
direito, LA – átrio esquerdo, SVC – veia cava superior, IVC – veia cava inferior, PV
– veia pulmonar, m- pressão média
187
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
O VE está conectado agora a uma circulação sistêmica de alta resistência
e a massa e espessura da sua parede começa a aumentar. Em contraste
o VD conectado a uma circulação pulmonar de baixa resistência começa
a perder massa. O VE, que antes ejetava sangue só para a parte superior
do corpo do feto, agora deve se encarregar de todo o débito cardíaco
(aproximadamente 350ml/kg/min), que corresponde a quase 200% do DC
do VE fetal. Esse aumento acentuado é conseguido através do aumento das
catecolaminas e aumento dos receptores B adrenérgicos.
Fig 10 – A – Volume de sangue em ml/kg/min no final da gestação.
B - O volume de sangue ejetado por cada ventrículo e que retorna para cada átrio
são similares após o nascimento (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart.
Chicago, Year Book, 1974).
d. Função do miocárdio
Uma baixa concentração de elementos contráteis está presente
nos miócitos cardíacos do recém nato em relação ao adulto, apesar dos
sarcômeros individuais serem funcionalmente equivalentes. O miocárdio
fetal tem também uma diminuição do retículo sarcoplasmático e um
sistema de túbulo T ausente ou pobremente desenvolvido (11). O miocárdio
imaturo tem dependência muito maior do influxo de cálcio no sarcolema,
para gerar a contração, do que o adulto. Essa imaturidade funcional e
estrutural do miocárdio perinatal pode explicar a grande sensibilidade aos
efeitos inotrópicos negativos dos bloqueadores de cálcio no lactente e a
grande necessidade de infusão de cálcio no RN para manter um estado
188
inotrópico adequado no período per-operatório.
O DC é determinado pela freqüência cardíaca, pela quantidade
de sangue que distende os ventrículos imediatamente antes da contração
(pré-carga) e a resistência contra a qual o ventrículo deve ejetar (póscarga) e a habilidade intrínseca das fibras miocárdicas em contrair. A
habilidade do miocárdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses
determinantes é limitada. A FC (freqüência cardíaca) muda o DC, mas
não na quantidade suficiente para ser compensatória. O volume sistólico
aumenta na bradicardia fetal, mas não o suficiente, fazendo com que fetos
com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficiência cardíaca
congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado
a distensibilidade das fibras miocárdicas é pequena e não comporta um
volume diastólico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC através
do mecanismo de Frank Starling é limitada no feto e no RN. A contratilidade
também é diminuída por vários fatores: inervação simpática diminuída,
concentração de receptores beta adrenérgicos diminuída, imaturidade do
sistema retículo sarcoplasmático, e diminuição da concentração e função
das fibras miocárdicas.
Isso explica porque no RN há necessidade de doses maiores de
inotrópicos para atingir efeitos hemodinâmicos similares à crianças maiores
e adultos.
III. CIRCULAÇÃO NEONATAL
Algumas alterações circulatórias são instantâneas ocorrendo nos
primeiros minutos, outras demoram horas ou dias.
Ductus arteriosus - O fechamento funcional do canal arterial ocorre
com 10-15 h de vida, entretanto o canal arterial pode se manter aberto muito
mais tempo na presença de uma cardiopatia congênita, principalmente se
associada a cianose. A parede do ductus contrai quando a PO2 do sangue
que passa pelo ductus atinge 50 mmHg.
O forame oval funcionalmente fecha até o terceiro mês de vida,
embora num grande percentual de crianças e em 15 a 25% dos adultos ele
possa permanecer aberto.
Em relação a pressão arterial sistêmica há um aumento progressivo
com a idade, estando na faixa de 75/50 mmHg no recém nato a termo.
No nascimento há aumento da RVS, aumento da pressão arterial,
ocasionando maior estímulo dos barorreceptores e resultante queda na
FC.
189
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Com o início da respiração, há queda da RVP. Esta queda da RVP
associado ao fechamento do ductus provoca uma diminuição da pressão
de AP e do VD. Nas primeiras semanas a RVP continua a cair devido ao
remodelamento da vasculatura pulmonar, com recrutamento de novos
vasos e diminuição da camada muscular das arteríolas.
O aparecimento dos sintomas de algumas cardiopatias congênitas
depende do aumento da RVS e redução da RVP; no momento em que estes
eventos ocorrem, a criança pode ficar sintomática facilitando o diagnóstico.
Neste grupo estão, por exemplo, as comunicações interventriculares ou
entre vasos de grande calibre.
A circulação neonatal tem algumas diferenças da circulação do
lactente mais velho: a espessura das paredes dos ventrículos direito e
esquerdo, os shunts que ainda ocorrem no forame oval ou canal arterial
nos primeiros dias de vida, a resposta mais acentuada do RN em relação a
vasoconstricção pulmonar na presença de hipoxemia, acidose e hipercapnia,
e o alto consumo de oxigênio do RN mesmo em repouso, necessitando
de um DC bastante alto. O DC do RN em torno de 350ml/kg/min cai para
150 ml/kg/min nos primeiros 2 meses e depois mais gradualmente para 75
ml/kg/min (como o adulto). A alta concentração de Hb fetal do RN pode
interferir na entrega de O2 tecidual, necessitando haver um maior DC para
compensá-lo.
Sumário:
No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente não
existe fluxo pulmonar. A circulação é paralela, proporcionada pelos shunts.
O sangue melhor oxigenado é ejetado pelo VE, para o cérebro e miocárdio,
enquanto o sangue menos oxigenado é ejetado pelo VD para a placenta.
O miocárdio fetal é imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca
reserva diastólica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora
da contratilidade e também pela diminuição da pós-carga. Depois ao longo
dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastólica vai melhorando. Com
a vasodilatação pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece
uma circulação em série. Em patologias cardíacas essa transição pode não
ocorrer.
190
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Braunwale: Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th ed., Copyright
© 2001 W. B. Saunders Company: Fetal and neonatal circulation pp 1908-1910; Fetal
and transitional circulations pp 1510-1512
2. Moss and Adams: Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents. Fifth Edition1995, pp 41-58
3. Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974: Fetal
Circulation pp 1-16; Changes in the Circulation After Birth pp 17-28; The Pre- and
Postnatal Pulmonary Circulation pp 29-48.
4. Sansoucie DA, Cavaliere TA: Transition from fetal to extrauterine circulation.
Neonatal Netw. 1997 Mar; 16(2):5-12. Review.
Konduri GG, Solimano A, Sokol GM, Singer J
5. G. Ganesh Konduri, Alfonso Solimano, Gregory M. Sokol, Joel Singer, Richard A.
Ehrenkranz, Nalini Singhal, Linda L. Wright, Krisa Van Meurs, Eileen Stork, Haresh
Kirpalani, Abraham Peliowski, for the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. A
Randomized Trial of Early Versus Standard Inhaled Nitric Oxide Therapy in Term and
Near-Term Newborn Infants with Hypoxic Respiratory Failure: Pediatrics 2004; 113:
559 - 564
6. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright © 2004 Elsevier pp 573: Development
of the Respiratory System pp 1358-1359
7. T. A. Parker, T. D. le Cras, J. P. Kinsella, Abman S.H.:Developmental changes in
endothelial nitric oxide synthase expression and activity in ovine fetal lung. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000; 278(1): L202 - 208.
8. Chatfield BA, McMurtry IF, Hall SL, Abman SH: Hemodynamic effects of endothelin-1
on ovine fetal pulmonary circulation. Am J Physiol 1991; 261:R182-R187.
9. Wrong J, Vanderford PA, Fineman JR, Soifer SJ. Developmental effects on endothelin1 on the pulmonary circulation in sheep. Pediatric Res, 1994; 36:394-401.
10. Fox WW, Gewitz MH, Dinwiddie R, Drummond WH, Peckham GJ. - Pediatrics 1977;
(2)205-11
11. Stenmark KR, James SL, Voelkei NF, Toews WH, Reeves JT, Murphy RC: Leukotrienes
C4, D4 in neonates with hypoxemia and pulmonary hypertension. N Engl J Med 1983;
309: 77-80.
191
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
12
FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
NA GRAVIDEZ
Cristina Kallás Hueb
INTRODUÇÃO
São numerosas as alterações anatômicas, fisiológicas e bioquímicas
que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravídico
puerperal. Elas começam logo após a fecundação, continuando durante
toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais.
As principais adaptações na função cardíaca ocorrem nas primeiras
oito semanas de gestação.(1) O débito cardíaco apresenta um aumento de
início precoce, devido à diminuição da resistência vascular periférica e ao
aumento da frequência cardíaca. O volume plasmático sofre elevação entre
as semanas 10 e 20.(2) A função ventricular é influenciada pela diminuição da
resistência vascular periférica e pelas alterações da pulsatilidade arterial.
Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptações podem gerar
sinais e sintomas tais como: dispnéia, ortopnéia, cansaço fácil, palpitações,
edema periférico e até mesmo síncopes, sendo a sua compreensão de
grande interesse para o médico.
O conhecimento das alterações cardiovasculares que ocorrem durante a
gravidez normal é crucial para o diagnóstico de condições patológicas que
possam se desenvolver.
A seguir discutiremos os múltiplos fatores que contribuem para as
alterações cardiovasculares da gestação.
CORAÇÃO
A elevação progressiva do diafragma desloca o coração para
posição quase transversal. O ápice do órgão move-se para cima e para a
192
esquerda rodando ligeiramente para frente.(3) Como resultado, observa-se
um aumento da silhueta cardíaca nos exames radiológicos. Além disto, a
gestante normal pode apresentar pequeno grau de efusão pericárdica o que
também colabora para o aumento da silhueta cardíaca.(4) A intensidade
destas alterações cardíacas depende do tamanho e da posição uterina, do
tônus muscular abdominal e da configuração do tórax e do abdome.
Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrículo
esquerdo sem significativa alteração de sua contratilidade(5). Esta alteração
não é cumulativa nas gestações subseqüentes.(6)
Pode-se ouvir sopros cardíacos devido ao aumento do fluxo
sanguíneo e vasodilatação, caracterizando o estado hiperdinâmico
próprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistólico em 90% das
gestantes, sopro diastólico em 20% das gestantes e sopro contínuo em 10%
das mesmas.(7) Extras sístoles são freqüentes e há especial susceptibilidade à
taquicardia paroxística supraventricular.(2)
O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo elétrico para a
esquerda em função da alteração de posição do coração.(2)
No puerpério, a descompressão do diafragma com seu conseqüente
rebaixamento, favorece o retorno do coração para a sua topografia normal.
Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar
na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiológicos e a
hiperfonese de bulhas.
DÉBITO CARDÍACO
Há um incremento no débito cardíaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/
minuto em média).(8) O débito cardíaco começa a aumentar em torno da
10ª a 12ª semanas de gestação, alcançando seu pico máximo entre a 20ª e
24ª semanas, e a partir daí, mantém-se relativamente constante.(8)
A elevação do débito cardíaco é decorrente ao aumento da
frequência cardíaca e volume sistólico. No início da prenhez predomina o
aumento do volume sistólico e no final, aumento da frequência cardíaca.(8)
Na gestação avançada o débito cardíaco é significativamente maior
quando a gestante assume o decúbito lateral esquerdo do que quando
em posição supina. Isto porque o útero comprime a veia cava inferior,
dificultando o retorno venoso.(9)
Durante o primeiro período do trabalho de parto (dilatação cervical) o
débito cardíaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores
pré-trabalho de parto) e durante o segundo período (expulsivo) o esforço
materno torna este aumento expressivo (45%).(10) Entretanto, o maior
193
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
aumento ocorre após o terceiro período (dequitação), chegando a 80% e é
decorrente a autotransfusão.(10) Chamamos de autotransfusão a pletora da
circulação de retorno que se segue à rápida descompressão abdominal, pela
expulsão fetal e retração uterina. Existindo portanto, uma sobrecarga do
coração direito e da circulação pulmonar facilitando o desenvolvimento de
edema agudo dos pulmões, particularmente em cardiopatas e hipertensas.
O débito cardíaco retorna a valores pré-gravídicos normais cerca
de duas semanas após o parto.(10)
FREQUÊNCIA CARDÍACA
Comparando-se a frequência cardíaca basal em pacientes antes
e durante a gestação, observou-se aumento médio de 16 batimentos
por minuto. Esta elevação inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente,
sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas coriônicas).
A elevação é inicialmente discreta com aumento progressivo ao
longo da gestação.(11)
PRESSÃO ARTERIAL
A pressão arterial sistólica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg),
porém a pressão diastólica sofre redução significativa (5 a 15mmHg). Os
valores mais baixos são obtidos no segundo trimestre, voltando aos níveis
pré-gravídicos antes do termo. A pressão arterial sofre influência da posição
materna, sendo menor quando a gestante adota a posição supina do que
no decúbito lateral ou na posição ereta.(8)
Durante o trabalho de parto a pressão sistólica aumenta de 15 a 25
mmHg e a pressão diastólica de 10 a 15 mmHg.(8)
Níveis pressóricos sistólico acima de 140mmHg e diastólicos acima
de 90mmHg, assim como, o acréscimo de 30mmHg na pressão sistólica
e de 15mmHg na pressão diastólica, a partir da 20ª a 24ª semanas de
gestação caracterizam a Síndrome Hipertensiva Específica da Gravidez
(DHEG). A DHEG é a principal causa de mortalidade materna no Brasil, daí
a importância da sua identificação.
RESISTÊNCIA VASCULAR
Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona
encontram-se elevados na gestação normal.(12) A renina é produzida
pelo rim materno e pela unidade útero-placentária enquanto que o
angiotensinogênio (substrato da renina) é produzido pelo fígado materno
e fetal. Esta elevação dos níveis de angiotensinogênio é em parte devido
194
aos altos níveis de estrogênios produzidos na gestação normal. Entretanto,
a despeito dos níveis elevados destas substâncias, existe uma crescente
refratariedade vascular à ação pressora da angiotensina com conseqüente
diminuição da resistência vascular.(12) A administração de angiotensina II
provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres não
grávidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de
angiotensina II são propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade
vascular, se deve em parte a ação de prostaglandinas (prostaciclinas e
prostaglandinas E2) cuja produção encontra-se elevada na gestação normal.
Além das prostaciclinas, a progesterona assim como o cálcio tem ação na
refratariedade a angiotensina II.(2)
O acúmulo de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), na camada
muscular lisa dos vasos também auxilia para o seu relaxamento.(2) Esse
efeito obtém-se através da administração de teofilina, que inibindo a
fosfodiesterase III, principal reguladora da concentração intracelular de
cAMP.(2)
CONDIÇÃO VENOSA
A gestação está associada a múltiplas alterações da fisiologia venosa.
Estas incluem o relaxamento da parede e a elevação da pressão venosa
nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento
de veias varicosas, teleangiectasias, púrpura, doença hemorroidária entre
outras. O tratamento destas afecções é conservador durante a gestação.
A medida que a hemodinâmica venosa retorna aos níveis pré-gravídico, o
que ocorre dentro de algumas semanas após o parto, existe regressão total
ou parcial desses distúrbios. Quando as alterações persistem impõem-se a
necessidade de tratamento específico.(13)
Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da
gestante. A estase resultante da compressão das veias pélvicas e da veia
cava inferior pelo útero gravídico, associada a diminuição do tônus venoso,
causam uma elevação do risco de trombose venosa profunda além de
contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqüente em gestantes
que se aproximam do termo.(13)
VOLUME SANGUÍNEO
O volume sanguíneo apresenta um aumento significativo (30
a 50%) e de início precoce (6 semanas), com pico máximo no segundo
trimestre, aumentando lentamente até o termo. Esta elevação apresenta
uma variação interpessoal e dependente das características da gravidez
195
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(ex: multíparas apresentam maior incremento que primíparas; gestações
múltiplas experimentam progressão 15% maior).(14)
A hipervolemia fisiológica da gravidez, garante o suporte de oxigênio e
nutrientes para o feto e protege a mãe contra os efeitos lesivos da diminuição
do retorno venoso, decorrente de compressão uterina durante a gestação
e da perda sanguínea no parto.(15) Gestantes com volemia inalterada ou
pouco aumentada, no período da embriogênese têm fetos com restrição
de crescimento intra-uterino(16). Em gestantes normais e em portadoras
de hipertensão arterial crônica há nítida correlação entre a expansão do
volume plasmático e o peso fetal.(17)
O volume globular também cresce (33%) embora menos
acentuadamente que o plasmático (45%), ocasionando uma discreta
redução da hemoglobina sanguínea e do hematócrito, condição conhecida
como “anemia fisiológica da gravidez”.(14) A Organização Mundial de Saúde
considera a concentração de hemoglobina de 11g/dl como limite inferior
aceitável para a gestante.(8) Embora a concentração de hemoglobina esteja
diminuída, a hipervolemia possibilita a perfusão e a oxigenação dos tecidos.
Essas alterações retornam a valores pré-gravídicos com 6 a 8 semanas após
o parto.
CIRCULAÇÃO CUTÂNEA
O fluxo sanguíneo cutâneo está aumentado na gravidez,
especialmente nos antebraços, mãos e pés. Verifica-se acréscimo de 500ml
na circulação cutânea.(8)
A vasodilatação gera elevação da temperatura e o aparecimento de eritema
palmar. A pele é quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratórias
superiores estão freqüentemente congestas.
SÍNDROME DA HIPOTENSÃO SUPINA
A partir da segunda metade da gestação, estando a paciente em
decúbito dorsal, existe algum grau de compressão da veia cava inferior
que pode produzir queda súbita da pressão arterial em associação com
a bradicardia vaso-vagal reflexa.(9) Esta combinação provoca lipotímia,
náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope. O
alívio é alcançado pela simples mudança de decúbito, do dorsal para o
lateral preferencialmente esquerdo.(9) Esta combinação provoca lipotímia,
náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope. 196
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. McLaughlin MK, Roberts JM. - Hemodynamics changes. Chesley’s Hypertensive
Disease in Pregnancy, 2nd ed. Stamford: Appleton & Lange 1999, p 69.
2. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC and Wenstrom KD. Maternal adaptations to pregnancy. Williams Obstetrics, 21st ed. New York: McGRAWHill 1999, p181-200.
3. Martin C. Physiologic Changes During Pregnancy: The mother. Quilligan, Fetal and
Maternal dicine, New York 1980.
4. Enein M, Zina AAA, Kassem M, El-Tabbakh G. - Echocardiography of the pericardium
in pregnancy. Obstet Gynecol 1987; 69: 851.
5. Katz R, Karliner JS, Resnik R. - Effects of a natural volume overload state (pregnancy)
on left ventricular performance in normal human subjects. Circulation 1978; 58: 434.
6. Sadaniantz A, Saint Laurent L, Parisi AF. - Long-term effects of multiple pregnancies
on cardiac dimensions and systolic and diastolic function. Am J Obstet Gynecol 1996;
174: 1061.
7. Cutforth R, MacDonald CB. Heart sounds and murmurs in pregnancy. Am Heart J
1966; 71: 741.
8. Rezende J. - Repercussões da gravidez sobre o organismo. Obstetrícia, oitava ed.Rio
de Janeiro: Guanabara - Koogan 2000, p 137-152.
9. Vorys N, Ullery JC, Hanusek GE. - The cardiac output changes in various positions. Am
J Obstet Gynec 1961; 82: 1312.
10. Ueland K, Gills RE, Hansen JM. - Maternal cardiovascular dynamics. Am J Obstet
Gynec 1968;100: 42.
11. Ueland K, Novy MJ, Peterson EM, Metcalfe J. - Maternal cardiovascular dynamics.
The influence of gestational age on the maternal cardiovascular response to posture
and exercise. Am J Obst Gynec 1969; 104: 856.
12. Gant NF, Daley GL, Chand S, Whalley PJ, MacDonald PC. - The nature of pressor
angiotensin II in human pregnancy. Obstet Gynecol 1974; 43: 854.
13. Skudder PA, Farrington DT. - Venous conditions associated with pregnancy.
Semin Dermatol 1993; 12 (2): 72-7.
14. Coutinho T, Coutinho CM. - Cardiomiopatia Periparto. RBGO 2001; 29:381-386.
197
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
15. Borges VTM, Matsubara BB, Peraçoli JC, Calderon IM, Abbade JF, Rudge MVC.
- Influência das alterações hemodinâmicas maternas sobre o desenvolvimento fetal.
RBGO 2001; 23 (3): 147-151.
16. Duvekot JJ, Cheriex EC, Pieters FA, Peeters LL. - Severely impaired fetal growth
is preceded by maternal hemodynamic maladaptation in very early pregnancy. Acta
Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 693-7.
17. Gallery ED, Brown MA. - Control of sodium excretion in human pregnancy. Am J
Kidney Dis 1987; 9: 290-5.
198
Capítulo
13
SISTEMA RENINAANGIOTENSINAALDOSTERONA
Marcílio Faraj
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
A dimensão do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
inicialmente, pode ser mensurada pelo volume de publicações científicas
existentes em torno do mesmo, sobretudo nos últimos 50 anos.
Na verdade, a sua relevância peculiar pode ser caracterizada, no
mundo médico, através de seu envolvimento marcante na fisiologia e
fisiopatologia cardiovasculares. A homeostasia cardiovascular e grande
contingente da patologia humana, de forma significante, são moduladas
pelas atividades do SRAA, ora em regime de normalidade, ora desdobradas
em regime de distúrbio: hiperfunção e/ou disfunção.(1)
A origem das informações sobre esse sistema guarda estreita relação
com a pesquisa de fator causal e/ou correlacionado com o desenvolvimento
da hipertensão arterial sistêmica (HAS). Essa inquietante investigação,
malgrado remontando centenas de anos passados, começou a ensejar
alguns indícios de validade no início do século XIX, quando a doença renal
foi relacionada diretamente com a HAS, porém, sem lastro objetivo na
época, em termos morfofuncionais, capaz de encaminhar ou de confirmar
aquelas pistas aventadas.
Após incontáveis pesquisas, no final do século XIX (1898), agora
de modo objetivo, a possível relação de causa e efeito entre o órgão renal
e a doença arterial hipertensiva (DAH) começou a ser conhecida, através
do trabalho de Tiegerstedt e Bergman, com a ratificação da presença
de um agente vasopressor em extratos renais corticais não purificados
199
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de coelhos. Esses pesquisadores, injetando o aludido agente na veia de
animais, constataram o seu marcante efeito vasopressor. Este evento pode
ser considerado, em termos de conhecimento, o embrião do sistema que
porvindouramente tornar-se-ia o SRAA.(2)
Tiegerstedt e Bergmam denominaram a substância de renina,
salientando tal fato a sua considerável concentração no tecido renal, todavia
não procedendo a caracterização, na época, da provável ação deste agente
humoral na patogênese da hipertensão arterial.
No século XX (1934), Goldblatt e colaboradores, investigando
a etiologia renal da HAS, fundamentados em trabalhos experimentais
adequadamente conduzidos e documentados, demonstraram pela primeira
vez o advento de quadro hipertensivo persistente, com a colocação de
clamps nas artérias renais de cães.(3)
Desta maneira, após a suspeição inicial do envolvimento renal na
patogênese da hipertensão arterial, posteriormente sucedeu a descrição
da renina, com evidências concretas da ocorrência da secreção dessa
substância pelo parênquima renal. Na evolução de alguns decênios, foi
confirmada uma (possível) hipertensão renovascular, através das pesquisas
concluídas pelo grupo de Goldblatt. Entretanto, ainda continuaram sem
elucidações efetivas, tanto o mecanismo de ação da renina como agente
vasopressor, quanto a provável participação de outras substâncias no
processo patogênico da HAS.
Dando continuidade a trilha científica, inicialmente pavimentada
pelas investigações de Goldblatt e colaboradores, em l940, BraunMenendez, na Argentina, e Page e Helmer, nos Estados Unidos da América
(EUA), descreveram, ao mesmo tempo, uma substância de origem renal
vasopressora, de natureza polipeptídica, denominada pelo grupo argentino
de hipertensina e de angiotonina pelos pesquisadores americanos. Num
ponto ambos os grupos concordaram: a renina era uma enzima, que,
atuando sobre um substrato plasmático, ensejaria a bioformação de um
polipeptídeo, que seria o substrato do agente vasopressor descrito pelos
referidos pesquisadores.(4,5)
Ato contínuo o desdobrar de cerca de 20 anos de querelas, de
intransigências e também de debates científicos em torno da denominação
definitiva do agente vasopressor, cuja primazia era reivindicada tanto pelo
grupo argentino quanto pelos pesquisadores americanos, o bom senso,
finalmente, prevaleceu, e, no escoar da década de cinqüenta o século
passado, a substância foi rebatizada definitivamente de angiotensina.(1,4,5)
Devido à sua relevante participação na homeostasia cardiovascular,
200
os agentes em menção passaram a ser considerados como integrantes de
um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominação
de sistema renina-angiotensina (SRA).
Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substância no
sangue venoso suprarrenal de cães e macacos, portadora de intensa ação
retentora de sódio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim.
Posteriormente, essa mesma substância foi isolada em suprarenal de
bovinos. Após ter sido desvendada a sua estrutura química, em 1954, essa
substância passou a ser identificada como aldosterona.
Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram
que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulação da secreção
adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ângio II). Além disso, Laragh,
Gavras e Brunner, pioneiramente, através de vários trabalhos de pesquisa,
descreveram as interrelações do SRA e da aldosterona na homeostasia
cardiovascular, com atuação especial no balanço do sódio. Assim sendo,
em 1958, após o cortejo de indícios e de evidências, finalmente o sistema
ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).(1,2)
Diante dos fatos, a descrição definitiva do SRAA, iniciada em 1898
e concluída em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo médico, nos
últimos 46 anos, tem testemunhado uma incrível revolução proporcionada
pelos renovados estudos feitos sobre a atuação humoral e tecidual deste
sistema e dos mais variados recursos farmacoterápicos crescentemente
disponíveis na prática médica, objetivando interferir, modulando ou
bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.
Figura l - Bioformação Básica do SRAA
201
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
BASES BIOQUÍMICAS E FISIOLÓGICAS
A bioformação do SRAA ficou conhecida, detalhadamente, a partir
do final da década de cinquenta transata. Na época, foi patenteado que
o desfecho biológico do sistema em pauta dependia de dois substratos
(angiotensinogênio e angiotensina I) e de duas enzimas (renina e ECA), para
que o advento da ângio II torne-se uma realidade, fato também indispensável
para que suceda a secreção adrenal de aldosterona (figura 1).(7-11)
A ECA (enzima conversora da angiotensina), evolutivamente, foi
muito estudada, assunto que tem sobremodo contribuído para a compreensão
do envolvimento do SRAA na fisiologia humana e no desenvolvimento de
doenças cardiovasculares. Trata-se de uma enzima metalopeptidase, que
atua como uma carboxipeptidase (dipeptidase) sobre inúmeros substratos
(quadro I), acarretando diferentes ações em diversos tecidos da economia
orgânica, fato que já lhe conferiu, alhures, a denominação de enzima
promíscua.(7-13)
Quadro I - Principais Substratos da ECA
*Angiotensina I (ângio I)
*Bradicinina
*Neurotensina
*Encefalina
*Dinorfina
*Neuroquinina
*Hormônio Luteinizante
*Substância P
A propósito, a ECA, em termos cardiovasculares, atua
metabolizando tanto a ângio I quanto a bradicinina, evento que se verifica
predominantemente ao nível do leito vascular pulmonar, onde esta enzima
foi chamada, inicialmente, de cininase II. Portanto, do ponto de vista
fisiológico, a carboxipeptidase em questão exibe duas ações nitidamente
vasopressoras, sendo uma direta (ativação do SRAA) e outra de forma
indireta (inativação do sistema calicreína-cinina).(7-15)
202
Quadro II - Principais Efeitos Farmacológicos da Bradicinina
1 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B1-CININAS
* Vasodilatação direta
* Produção de IL-1 e de FNT pelos Macrófagos
* Algesia
* Edema
* Espasmo de Musculatura Lisa
2 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B2-CININAS
* Vasodilatação direta e indireta (liberação de óxido nítrico)
* Redução de hipertrofia parietal vascular e ventricular
* Regulação da composição e volume urinários
Deve também ser assinalada a importância fisiológica e na
fisiopatologia humana do sistema calicreína-cinina, que apresenta a
bradicinina como seu principal agente humoral. Com efeito, a bradicinina,
em atividade parácrina, atua sobre dois receptores celulares conhecidos
por receptores B1-cininas (especialmente relacionados com a flogose) e B2cininas, produzindo efeitos farmacológicos marcantes (quadro II).(11-13)
Cumpre registrar que os efeitos da angiotensina II, dentro do
organismo do indivíduo, também foram documentados com bastante
procedência, fato que ensejou a compreensão do envolvimento deste
polipeptídeo na patogênese e fisiopatologia, tanto de significantes tipos de
hipertensão quanto da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (quadro III).
Quadro III - Efeitos (Inicialmente) Atribuídos à Angiotensina II
1 - Vasoconstrição (principalmente arteriolar)
2 - Secreção de Aldosterona
3 - Secreção do ADH (hormônio anti-diurético)
4 - Estimulação Simpática
Durante muitos anos, a ângio II foi considerada a única substância
biologicamente ativa do SRA. Esta impressão atuou influenciando, nos
estudiosos do tema, o entendimento acerca do mesmo como um sistema
203
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
hormonal, considerando que os seus dois primeiros componentes, o
angiotensinogênio e a renina, liberados respectivamente pelos órgãos
hepático e renal, em última instância, ainda a ECA agindo no leito vascular
pulmonar, acarretariam o advento da ângio II, que tem sido considerada
como a mais importante substância efetora do SRA, exercendo as suas
ações em órgãos-alvo distantes do local de sua bioformação.(8, 10)
Com o passar dos tempos, em função de reiteradas pesquisas
encaminhadas acerca do assunto, novas informações foram adicionadas ao
acervo de conhecimentos sobre o SRA. Sem dúvida, os aspectos conceituais
tradicionais deste sistema, em decorrência da realização de estudos muito
especializados, com a utilização de técnicas de Northern Blotting e ensaios
de hibridização, foram, em vários pontos, ampliados e/ou corrigidos. Com
efeito, houve o reconhecimento da presença e possível quantificação de
RNA-m para renina e angiotensinogênio em diversos tecidos, além dos
órgãos renal e hepático, onde estes compostos foram inicialmente descritos,
outrora. Este fato ensejou a conclusão de que outros tecidos, como o
miocárdio, os vasos, cérebro, glândulas suprarrenais, órgãos do aparelho
reprodutor, rim, etc, poderiam também produzir e secretar compostos
angiotensinérgicos.(7- 11)
Considerando o estágio atual de conhecimentos em torno do
SRA, o mesmo, principalmente através da ângio II, pode apresentar ações
sistêmicas (atividades endócrinas) e locais (atividades parácrinas, autócrinas
e intrácrinas) (figura 2).(7- 11)
Evolutivamente, renovadas informações científicas, sobre o SRAA,
foram crescentemente acumuladas, dilatando a complexidade do mesmo,
que, sem dúvida, é um dos mais importantes sistemas envolvidos com a
homeostase cardiovascular.
204
Com efeito, em termos de novidades, já são conhecidos alguns
peptídios menores, chamados de agentes angiotensinérgicos, que podem
mediar relevantes ações periféricas e centrais do SRA. Neste mister, podem
ser mencionadas a angiotensina III (ângio III, ou ângio 2-8), angiotensina
IV (ângio IV, ou ângio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ângio 1-7), que são também
biologicamente ativas, oriundas da biotransformação tanto da angiotensina
I (ângio I, ou ângio 1-10) quanto da angiotensina II (ângio II, ou ângio 1-8),
com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage,
tonina, etc (figura 3).(7- 11, 27)
Ademais, foram descritos alguns receptores celulares das
angiotensinas, que, acionados pelos mediadores do SRA (principalmente
pela ângio II), desencadeiam atividades celulares pertinentes, nos diversos
níveis de ação do sistema (figura 2). Os principais receptores celulares do
SRA, altamente específicos, são conhecidos por receptor AT1 e AT2, sendo
amplamente distribuídos no organismo humano, conferindo a ângio II,
por conseguinte, marcantes efeitos em diversos tecidos e órgãos. Outros
receptores celulares de angiotensinas, como o receptor AT4 e o AT1-7, têm,
paulatinamente, denotado participação na homeostase cardiovascular.(1, 2,
7-11)
As abrangentes evidências farmacológicas denotam que a grande
maioria dos efeitos teciduais da ângio II, é decorrente de sua interação com
o receptor celular AT1 (quadro IV).
É lícito salientar que o receptor AT1 compreende duas formas,
conhecidas por AT1a e AT1b, fato detectado através de clonagem homóloga
e análise genômica. Até o momento, estas formas do receptor celular AT1
não patentearam quaisquer diferenças significantes, do ponto de vista
205
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
fisiológico, ou farmacológico.(8 - 10)
Quadro IV - Principais Efeitos (Modernamente) Atribuídos à Ângio II
1 - VASOCONSTRIÇÃO
Vasos arteriais (resistência vascular periférica total)
Vasos venosos (vênulas)
Arteríola eferente renal
2 - RETENÇÃO HIDROSSALINA
Efeito tubular (ação direta)
Secreção de Aldosterona
Secreção de Vasopressina
Aumento da sede
3 - CRESCIMENTO CELULAR
Proliferação de Cardiomiócitos
Proliferação de miócitos parietais vasculares
Proliferação de fibroblastos parietais cardíacos
4 - MODULAÇÃO SIMPÁTICA CENTRAL E PERIFÉRICA
5 - ESTRESSE OXIDATIVO
Produção de ânion superóxido
6 - PRODUÇÃO DE ENDOTELINAS
7 - INIBIÇÃO DA FIBRINÓLISE
Estimulação da PAI-1
8 - ATENUAÇÃO DO REFLEXO BARORRECEPTOR
A seu turno, o receptor AT2 é um receptor celular primariamente
embrionário. Está envolvido na diferenciação e crescimento celular
durante o desenvolvimento fetal e, ainda, este receptor parece mediar
a apoptose (morte celular programada). No indivíduo adulto, a sua reexpressão verifica-se em decorrência de traumas ou outras injúrias, como
206
re-estenose pós-angioplastia coronária com balão, IAM (infarto agudo do
miocárdio) e ICC. No homem, a relação dos receptores celulares AT1-AT2
está sob influência da pressão atrial direita e função ventricular esquerda.(8
- 18)
É indubitável o envolvimento das atividades celulares, mediadas pela
ação da ângio II sobre os subtipos de receptores AT1 e AT2, na fisiopatologia
da disfunção ventricular, tendo em vista a repercussão da ação ao nível do
receptor AT1 (quadro IV) e no receptor AT2, onde a ação da ângio II (e da
ângio 1-7, ângio III, e ângio IV) promove vasodilatação e efeitos inibitórios
na proliferação celular (efeitos anti-proliferativos parietais ventriculares e
arteriolares).(16- 18)
Analisando a evolução conceitual do SRAA, há duas etapas bem
distintas neste processo. Uma abarcaria o conceito que poderia ser tachado
de tradicional e a outra envolveria o conceito moderno, considerando os
conhecimentos atuais sobre os aspectos funcionais deste sistema.
No tocante ao conceito tradicional (figura 4), a sua alusão permite
avaliar o dimensionamento da relevância do SRAA, do ponto de vista da
homeostasia cardiovascular.
Por outro lado, abrangendo diversos indícios e conhecimentos
já firmados referentes ao tema, o conceito moderno do SRAA retrata a
justificada importância do envolvimento do mesmo, tanto na fisiologia
quanto na patologia cardiovascular humana (figura 5).(8- 11)
207
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
É interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos
que refletem a sua trajetória no organismo humano, além de considerar
sobretudo as múltiplas conotações que a mesma exibe no aparelho
circulatório, atualmente o seu papel fisiológico e fisiopatológico pode ser
abarcado, também, através de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno
(figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia
cardíaca e vascular.
A aldosterona, que é um mineralocorticóide, foi descrita
incialmente envolvida, do ponto de vista fisiológico, com o metabolismo
do sódio e, consequentemente, com participação especial na regulação
hidroeletrolítica do organismo. Portanto, no transcurso de algumas décadas,
esta substância permaneceu ostentando este perfil tradicional, no tocante
à fisiologia cardiovascular, sobretudo em face à sua conexão com o SRA,
208
tendo em vista que a sua secreção plasmática, a partir do córtex adrenal,
foi relacionada com a ação da ângio II neste local, ato contínuo a ativação
deste sistema (figura 6).(1, 2, 7)
No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiológico de um
tipo de hipertensão arterial (formação tumoral produtora de aldosterona
na cortical suprarrenal) dependente da elevação plasmática sustentada
desse mineralocorticóide (hiperaldosteronismo primário), ao passo que foi
ratificada a participação dessa substância na fisiopatologia de entidades
clínicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose
hepática descompensada, síndrome nefrótica, carcinomatose peritonial,
etc, fato atribuído a uma adaptação fisiopatológica, caracterizada pela
vigência de hipofluxo (hipoperfusão) renal sustentado, aferido no ambiente
do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolário, a ativação do
SRAA (hiperaldosteronismo secundário).(6, 7)
BASES DA FARMACOTERAPIA ATUAL DO SRAA
Na proporção em que o papel inusitado do SRAA tem sido
renovadamente patenteado, sobretudo do ponto de vista da patologia
cardiovascular humana, algumas tentativas farmacoterápicas também têm
sido realizadas, por inúmeros pesquisadores, objetivando modular o SRAA.
A saralasina foi um dos primeiros agentes farmacológicos empregados neste
mister, contudo, por ter enredado diversos problemas farmacocinéticos,
esta droga não obteve o êxito esperado no âmbito da terapêutica, tendo
sido, consequentemente, o seu uso há muitos anos abandonado, na prática
médica.
A demonstração do primeiro inibidor da ECA (IECA) ocorreu, em
1975, com a descoberta do captopril, fato que propiciou, posteriormente,
o aparecimento de novos componentes, também integrados na prática
médica como IECA, denominados, sucessivamente, de enalapril e lisinopril.
É válido salientar que o brasileiro Ferreira, em 1965, foi o responsável
pela descoberta do composto que, mais tarde, originaria a pesquisa e o
desenvolvimento do primeiro IECA. Com efeito, este pesquisador observou
a presença, no veneno da serpente “Bothrops jararaca”, de um fator com
propriedade para potencializar a ação (hipotensora) da bradicinina. Em
1968, também foi demonstrado que o veneno botrópico apresentava
polipeptídios capazes de inibir a ECA. A ulterior constatação de que a ECA
era, ao mesmo tempo, a cininase II, foi uma questão pura e simplesmente
de tempo.(7 – 13, 15 - 22)
209
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Desta forma, num determinado momento da historiografia do SRAA,
ficou denotada a eficácia dos IECA no tangente à modulação farmacoterápica
deste sistema. Esta comprovação descerrou uma nova quanto promissora
era do tratamento da HAS, considerando que os IECA, em termos de efeitos
farmacológicos, do ponto de vista de agente anti-hipertensivo, exibiam a
propriedade de inibir a ativação de um sistema nitidamente vasoconstritor
(SRAA) e, simultaneamente, promover a desrepressão da atividade de um
sistema, obviamente vasodilatador (sistema calicreína-cinina), fato que veio
caracterizar as bases efetivas de sua propalada farmacodinâmica (figura 7).
É verdade que ainda não está claramente definido, se os efeitos
farmacológicos dos IECA podem ser elucidados completamente, por conta
de suas ações sobre o SRA. Em face da ECA ser a mesma carboxipeptidase
(cininase II), responsável pela biodegradação da bradicinina, a ação dos
IECA tanto atua inibindo a formação da ângio II, quanto também aumenta
a sobrevida e, por conseguinte, as atividades parácrinas das cininas, fato
que enreda a elevação da biossíntese de prostaglandina mediada pela
bradicinina.(21 - 25)
Ademais, é válido assinalar que potencialização da cinina pode ser
tão importante quanto a supressão da ângio II, na mediação dos efeitos
farmacológicos dos IECA. A propósito, em muitos modelos experimentais
de insuficiência cardíaca, os IECA exercem efeitos favoráveis no processo
de remodelação cardíaca e na sobrevida, fato que ainda não foi observado,
de modo definitivo, com o uso de agentes antagonistas de receptores AT1
da ângio II neste mister, tanto quanto esta vantagem dos IECA é anulada
pela co-administração de antagonista da bradicinina.(14, 15, 22 - 26)
Em função da crescente importância dos IECA, em termos de
210
terapêutica cardiovascular, houve grande motivação no tocante às
pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo,
que rapidamente passaram a ser empregados na prática médica (quadro
V).(22)
Quadro V - Classificação Farmacológica dos IECA
1 - GRUPO SULFIDRIL
Captopril
2 - GRUPO CARBOXIL
Enalapril
Lisinopril
Cilazapril
Ramipril
Benazepril
Trandolapril
Perindopril
Quinapril
3 - GRUPO FOSFINIL
Fosinopril
Há algum tempo, já estão sendo empregados na terapêutica
cardiovascular, os antagonistas, ou bloqueadores, dos receptores AT1 da
ângio II (quadro VI), visando inicialmente o tratamento da HAS, tanto
quanto indicados, posteriormente, para a farmacoterapia da ICC. Essas
drogas receberam a denominação de ARA (antagonistas dos receptores
de angiotensina), ou de SARA (antagonistas seletivos dos receptores de
angiotensina).(25 - 27)
Quadro VI - Principais Antagonistas dos Receptores AT1
Losartan
Valsartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Eprosartan
Olmesartan
211
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Sem embargo, o bloqueio farmacológico do receptor AT1 propicia
a elevação plasmática da ângio II, cujas consequências clínicas potenciais
ainda não estão efetivamente elucidadas. Entretanto, pelo menos duas
consequências, teoricamente, podem suceder com a elevação sustentada
da ângio II. Assim sendo, em face à alta especificidade dos bloqueadores
da ângio II concernente ao receptor AT1, a primeira consequência seria
traduzida pelo próprio aumento da concentração plasmática da ângio II,
fato que enredaria uma estimulação sustentada (agonismo farmacológico)
dos receptores AT2 , retratando uma possível ação (terapêutica) benéfica
destes agentes farmacológicos, porquanto há evidências de que os receptores
celulares AT2 estariam relacionados com efeitos parietais antiproliferativos
(e vasodilatadores). A outra consequência, relacionada com o aumento
plasmático da ângio II, decorrente do bloqueio dos receptores AT1, seria
o advento de um efeito rebote, refletido pela elevação da pressão arterial,
ato contínuo a suspensão, na terapia, do antagonista do receptor AT1. É
oportuno enfatizar que, até o momento, ainda não houve nenhum registro
deste aventado efeito rebote.(21 - 28)
Já foi demonstrada a produção de aldosterona fora da cortical das
suprarrenais. Este fato foi evidenciado no coração e parece existir também,
no cérebro, um sistema capaz de produzir aldosterona, fisiologicamente
marcante.(29)
No epílogo dos anos oitenta, mais um papel sobremodo importante da
aldosterona, em termos de fisiopatologia cardiovascular, foi marcantemente
denotado, relacionando a hiperaldosteronemia secundária, observada
na ICC, com o desenvolvimento da fibrogênese intersticial e perivascular
parietal cardíaca, agravando evolutivamente a disfunção ventricular
sistólica. Desta maneira, no cardiopata crônico, cursando com o quadro de
insuficiência cardíaca, já com significante comprometimento ventricular,
a aldosterona (cardíaca) atuaria sobre os fibroblastos intersticiais do órgão
cardíaco, promovendo a sua ativação, com a conseqüente produção
anormal de fibras colágenas, fato que teve o condão de inaugurar a era
conceitual moderna da aldosterona (figura 8).(26 -28)
Na verdade, conquanto tenha uma ação direta sobre a síntese de
colágeno pelos fibroblastos cardíacos, a aldosterona também promove
uma potenciação das propriedades fibrogênicas da ângio II. Os receptores
AT1 localizados na células ventriculares seriam modulados através da ação
da aldosterona.(29, 30)
Com efeito, após a ocorrência de infarto do miocárdio, no posterior
remodelamento ventricular, a elevação da ângio II cardíaca associa-se a
212
um aumento da produção local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo
tempo, elevação da secreção desse mineralocorticóide pela cortical adrenal.
A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrogênese parietal cardíaca de
forma direta e indiretamente, através da estimulação da transcrição dos
receptores celulares AT1.(30)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A compreensão da dimensão fisiológica do SRAA tem palmilhado
crescente multiplicação nos últimos tempos. Este fato é válido concernente
aos componentes deste sistema e acerca de seus significados conceituais,
tradicional e moderno, no contexto da homeostasia cardiovascular (quadro
VII).(8 – 12, 27)
Quadro VII – Evolução Conceitual do SRAA
COMPONENTES
CONCEITO TRADICIONAL
CONCEITO MODERNO
Substratos
Angiotensinogênio; Ângio I
Angiotensinogênio; Ângio I;
Ângio II
Enzimas
Renina; ECA
Renina; ECA; Quimase;
Cage, Tonina; Prolil-endopeptidase; Aminopeptidases
Agentes Efetores
Ângio II; Aldosterona
Ângio II; Aldosterona; Ângio
1-7; Ângio III; Ângio IV
213
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
O SRAA continua a ser ampla e constantemente estudado, em
função de sua conexão patogênica com grande número de afecções
humanas. Renovadamente, fatos novos são adicionados ao acervo
singular desse sistema, que respalda, direta ou indiretamente, a patogenia
e/ou a fisiopatologia da síndrome metabólica, da disfunção endotelial, da
hipertrofia ventricular, da aterosclerose, da fibrose orgânica, da apoptose,
etc.(1, 27)
Atualmente, é notória a relevância farmacoterápica da modulação
e/ou do bloqueio do SRAA, principalmente no tocante ao tratamento de
paciente ostentando HAS e ICC e nos portadores de Diabetes Mellitus, fato
lastreado pela medicina baseada em evidências (MBE), através de inúmeras
publicações científicas, nos últimos dois decênios.(27)
Quadro VIII - BENEFÍCIOS CONFERIDOS PELOS IECA, ARA e
BLOQUEADORES DA ALDOSTERONA
1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
·
Controle da sintomatologia
·
Modulação do Simpático
·
Regressão da hipertrofia ventricular esquerda
·
Redução da taxa de mortalidade
2 - NA TERAPIA DA ICC
·
Alívio da sintomatologia
·
Redução das internações hospitalares
·
Redução da velocidade de deterioração parietal
cardíaca
·
Redução da taxa de mortalidade
3 - NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS
·
Nefroproteção: Redução da proteinúria
·
Aumento da captação periférica da glicose
·
Redução da taxa de mortalidade
214
Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em
doses adequadas, são recursos farmacoterápicos de indispensável utilidade
no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de
aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).(27 - 43) (quadro VIII).
É ponto pacífico o notável destaque conferido as implicações
fisiológicas e fisiopatológicas do SRAA dentro da economia orgânica.
Este fato tem sido licitamente reconhecido, em função dos progressivos
conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a
contribuição científica outorgada pelo sistema em menção, mormente no
tocante a compreensão das doenças cardiovasculares, considerando, ainda,
as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal
conjunto de fatos tem o condão de dividir a medicina contemporânea,
de maneira inequívoca, nas eras pré e pós-advento do sistema reninaangiotensina-aldosterona.
215
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Kaplan NM. - Clinical Hypertension. 6th ed. - Baltimore, Williams and Wilkins, 1994
2- Laragh JH and Brenner BM. - Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and
management. Raven Press, New York, 1990
3- Goldblatt H, Lynch J, Hanzal RF et al - Studies on experimental hypertension. The
production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia.
J Exp Med - 1934; 59:347
4- Braun-Menendes E, Fasciolo JC, Leloir LF et al. - The substance causing renal
hypertension. Am J Physiol - 1940; 98:283
5- Page IH, Helmer OM. - A cristaline pressor substance (angiotonin) resulting from the
action between renin and-activator. J Exp Med - 1940; 71:29
6- Gross F. - The regulation of aldosterone secretion by the renin-angiotensin system
under various conditions. Acta Endocrinol - 1968; 124:41
7- Dzan VJ, Pratt RE. -Renin-angiotensin system: Biology, physiology and pharmacology.
The heart and cardiovascular system. New York. Raven Press, 1986
8- Krieger EM, Santos RAS - Angiotensinas: Aspectos fisiopatógicos, Hipertensão – 1998;
1(1):7
9- Ribeiro AB, Plavnik FL. - Angiotensinas: Aspectos Fisiopatológicos - Vasos e Rins.
Hipertensão – 1998; 1(1):11
10- Santos RAS, Sampaio WO - Sistema Renina-Angiotensina: Aspectos Fisiopatógicos.
Hipertensão – 2002; 5(2):47
11- Santos RAS, Sampaio WO - Sistema Renina-Angiotensina: Aspectos fisiopatógicos.
Hipertensão - 2002; 5(2):52
12- Ondetti MA, Rubim B, Cushman DW. - Design of Specific Inhibitors of AngiotensinConverting Enzyme: New Class of Orally Active Anti-Hypertensive Agents. Science.
1977; 196: 441
13- Bakhe YS. - Conversion of Angiotensin of Angiotensin I to Angiotensin II by cell-free
Extracts of doc Lung. Nature. 1968; 200:919
14- Faraj M, Puiatti JGS, Brzostek KL. - Tópicos farmacológicos atuais sobre as cininas
na Clínica. JBM. 1998; 741(4):40
216
15- Gvras I. - Bradykin: Mediated effects of ACE inhibition Kidney Int - 1992;42.1020
16- Santos RAS, Campagnole-Santos MJ. - Central and peripheral actions of Angiotensin
(1-7). Braz J Med Biol Res - 1994; 27:1033
17- Dzan VJ, Burt DW, Pratt RE. - Molecular biology of the renin-angiotensin system. Am
J Physiol - 1988; 255:F563
18- Matsusaka T, Ichikawa I. - Biological functions of angiotensin and its receptors. Ann
Rev Physical - 1997; 59:395
19- Janiak P, Pillon A, Prost JF. et al - Role of angiotensin subtype 2 receptor in neointima
formation after vascular injury. Hypertens - 1992; 20:737
20- Wood AJJ. - Angiotensin receptors and their antagonists N Engl J Med. 1996;
334:1.648,
21- Ferreira SH, Bartelt DC, Greene LJ. – Isolation of bradyKinin-potentiating peptides
form Bothrops jararaca venous. Biochemisty. 1970; 9:2583
22- Patchett AA, Hartis E, Tristram EW. et al. - A new class of angiotensin-converting
enzyme inhibitors. Nature. 1980; 288:280
23- Swartz SL, Williams GH, Hollenberg NK. et al - Captopril-induced changes in
prostaglandin production: Relationship to vascular responses in normal man. J Clin
Invest - 1980; 65:1257
24- Brown NJ, Ryder Gainer JV. et al. - Differential effects of angiotensin convertingenzyme inhibitors on the depressor and prostacyclin, reponses to bradykinin. J.
Pharmacol Exp Ther - 1996; 296:703
25- Lambert C, Bastien NR, Legault MF. et al. - Comparative study of converting enzyme
inhibition and angiotensin III receptor antagonism on survival from chronic heart failure
in cardiomyopathic hamsters. Eur Heart J - 19 (Suppl): 1998; 132
26- Weber KT, Brilla CG. – Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: Fibrosis and
renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation. 1991; 83:1849
27- Faraj M, Abrantes RO, Faraj PA - O manuseio farmacológico do sistema renina
- angiotensina-aldosterona na prática médica atual. Rev Med Min Ger - 2000;
10(3):156
28- Weber KT, Villarreal D. - Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart
failure. Am J Cardiol - 71(Suppl A): 1993; 3A
217
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
29- Silvestre JS, Robert V, Aupetit-Faisant B et al - Myocardial production of aldosterone
and corticosterone in the rat. Plysiological regulation. J Biol Chem - 1998; 273:4883
30- Robert V, Silvestre JS, Charlemague D et al - Biological determinats of aldosterone
- induced cardiac fibrosis in rats. Hypertension. 1995; 26:971
31- Hansson L. et al - Principal results of the captopril prevention project (CAPPP).
International Society of Hypertension Congress, Amsterdan, Jun, 1998
32- The CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure. N Engl J Med. 1987; 316:1429
33- Cohn JN, Johnson G, Ziesche S. et al - A Comparison of enalapril with hydralazine
- isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med
- 1991; 325:303
34- SOLVD Investigators: Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med - 1991;
295:293
35- SOLVD Investigators: Studies of Left Ventricular Dysfunction-rationale, design and
methods: Two trials that evaluate the effect of enalapril in patients with reduced ejection
fraction. Am J Cardiol - 1990; 66:315
36- Packer M, Rouleau JL, Moye LA. et al. - Effect of captopril on ventricular arrhythmia’s
and sudden death in patients with left ventricular dysfunction father myocardial
infarction: SAVE trial. J Am Coll Cardiol - 1993; 21:130A
37- Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al. - Effects of the early administration of enalapril
on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of he Cooperative
New Scandinaviam Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med - 1992;
327:678
38- The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators; Effect of ramipril on
mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence
of heart failure. Lancet - 1993; 342:821
39- GISSI - 3 - Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nell‘infarto miocardico:
Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week
mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet - 1994;
343:1.1115
40- ISIS-4 - Collaborative Group: Fourth International Study of Infarct Survival: Protocol
for a lange simple study of the effects of oral mononitrate, of oral captopril, and of
intravenous magnesium. Am J Cardiol - 68:87D, 1991
218
41- The Trace Study Group: The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study:
Rationale, design and baseline characteristics of the screened population. Am J
Cardiol - 1994; 73:44c
42- Pitt B, Zannad F, Remme WJ. et al - The effect of spironalactone on morbidity and
mortality in patients with severe heart failure - RALES Study - N Engl J Med - 1999;
341(10):709
43- Weber KT. - Aldosterone and spironolactone in heart failure (editorial). N Engl J Med
– 1999; 341:753
219
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
14
Fisiologia
Básica da
Membrana
Mitocondrial
Ubirajara Fernandes Valladares
Todos os seres vivos necessitam de suprimento contínuo e estável de
energia para a manutenção de seus processos vitais. No organismo humano
ela é obtida através da oxidação controlada dos alimentos ingeridos, e que
tem como subprodutos gás carbônico e água. Essa oxidação, principalmente
das moléculas de glicose e ácidos graxos, libera energia que, não podendo
ser utilizada diretamente pelas células, é armanzenada em ligações químicas
de alta energia no ATP ou Trifosfato de Adenosina.
O ATP é um trinucleotídeo constituido pela base adenina, pelo
açúcar ribose e por três fosfatos. A energia fica armazenada nas ligações
existentes entre os dois últimos fosfatos da molécula.
220
Fig.1 - Molécula de ATP
Quando necessário, o ATP é convertido em ADP (Difosfato de
Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que é então utilizada
pela célula em suas reações. As moléculas de ATP são, assim, os reservatórios
ou “moedas energéticas” da célula.
Parte do processo de liberação da energia dos alimentos e seu
armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas
mitocôndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grânulo).
A etapa citoplasmática, chamada glicólise não necessita de
oxigênio e tem baixo rendimento energético, produzindo um saldo de duas
moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada. Isto representa
rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de
se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial
disponível.
A etapa mitocondrial, aeróbica, compreende várias etapas e reações
chamadas em conjunto de Respiração Celular. Tem alto rendimento e produz
saldo de 36 moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada.
A mitocôndria é capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida
na glicose. Os outros 50 % são dissipados como calor, que ajuda a manter a
temperatura corporal nos seres homeotérmicos.(1,2)
ORIGEM DA MITOCÔNDRIA
Fig. 2 – Origem possível
das mitocôndrias
Acredita-se que os primitivos seres eucariontes (os que possuem
núcleo celular verdadeiro) surgiram há cerca de 1,4 bilhões de anos. Esses
seres eram anaeróbicos e fagocitavam bactérias como as cianobactérias,
que já possuiam a capacidade de realizar respiração aeróbica.
221
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Segundo a teoria da endosimbiose (endo=dentro +
simbiosis=relação) proposta por Lynn Margulis (*) um organismo eucarionte
e anaeróbico (fig.2) fagocitou uma bactéria aeróbica que, escapando
dos mecanismos digestivos da célula, estabeleceu com ela uma relação
permanente de simbiose: desse modo o eucarionte ganhou capacidade de
sintetizar ATP, ficando melhor adaptado a um meio cada vez mais rico em
oxigênio, e a bactéria proteção, nutrientes e um meio estável . A perpetuação
dessa simbiose provavelmente foi a origem das mitocôndrias.
As bactérias e as mitocôndrias têm diversos pontos em comum que
reforçam esta hipótese, como por exemplo: o DNA mitocondrial é circular
como o das bactérias; a membrana externa da mitocôndria é parecida
com a membrana plasmática dos eucariontes e a membrana interna tem
semelhanças com a bacteriana. Também as mitocôndrias têm um sistema
de reprodução próprio como o das bactérias.(1-6)
ESTRUTURA DAS MITOCONDRIAS
A primeira observação sobre as mitocôndrias foi feita em 1894
por Altmann, que as denominou “bioblastos” e sugeriu sua relação com
a oxidação celular, mas somente a partir de 1950, com a invenção do
microscópio eletrônico, foi possível conhecer mais sobre a estrutura dessa
organela.
As mitocôndrias têm, em geral, forma arredondada ou alongada,
com aproximadamente 0,5 micrômetros de diâmetro e vários micrômetros
de comprimento. Seu número é proporcional à atividade metabólica da
célula. (uma célula típica contém aproximadamente 2000 mitocôndrias,
que ocupam cerca de 20% de seu volume).
Fig.3 – Membranas Mitocondriais(7)
222
Têm volume variável que se altera de acordo com a atividade
metabólica. Sua localização não é fixa, mas geralmente situam-se próximas
aos locais onde há grande consumo de energia, como por exemplo, a porção
inicial do flagelo do espermatozóide ou próximas às estruturas contráteis
do músculo cardíaco.
A microscopia eletrônica mostra que a mitocôndria é formada por
duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa,
que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginações para o
interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais.
A espessura dessas membranas é de aproximadamente seis
nanômetros. Entre essas duas membranas existe o espaço intermembranas,
que mede de seis a oito nanômetros.
A membrana interna delimita outro compartimento que contém a
matriz mitocondrial, substância semelhante ao gel, e que contém, além de
elevada concentração de enzimas, material genético, substratos, íons, etc.
A membrana externa é lisa e sua face externa está em contato com
o citosol, sendo permeável a íons, metabólitos, CO2, O2, ATP, ADP e a
diversos polipeptídeos, sua composição química e estrutural assemelha-se
à da membrana plasmática celular (bicamada lipídica). A permeabilidade
deve-se principalmente à presença de grandes proteínas embebidas na
bicamada fosfolipídica. Essas proteínas, chamadas Porinas, formam canais
iônicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de moléculas
com até 20 ângstroms de diâmetro para o espaço intermembranas(7).
Fig.4 – Membrana Mitocondrial Externa
223
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Na membrana externa também são encontradas enzimas que
participam do processo de síntese dos lipídios mitocondriais, e outras que
transformam lipídios em substâncias que são posteriormente metabolizadas
na matriz.
A Membrana interna, contrastando com a membrana externa, é
altamente impermeável a íons e substratos, facilitando a penetração de certas
substâncias e dificultando a passagem de outras. É livremente permeável
somente ao oxigênio, CO2 e água. Tem grande conteúdo protéico (cerca de
75 % de proteínas) e é rica em cardiolipina, um fosfolipídio que contribui
para essa impermeabilidade ao dificultar a passagem de íons, que se em
altas concentrações na matriz mitocondrial, poderiam interferir na síntese
de ATP. Apresenta numerosas cristas que ampliam em muito sua área de
contato com a matriz, característica que aumenta a eficiência das reações
químicas que ocorrem em sua superfície. O número de cristas varia com a
atividade metabólica da célula.
A superfície interna dessa membrana está em contato com a matriz
mitocondrial e tem um grande número de pequenas partículas em forma
de raquete chamadas de corpúsculos elementares.
As principais estruturas existentes na membrana interna são os
complexos enzimáticos que formam a cadeia respiratória e a proteína
F1F0 ATP Sintase presente nos corpúsculos elementares.
Fig.5 - Cristas da membrana interna que aumentam sua superfície
224
de contato com a matriz
A cadeia respiratória, um complexo de proteínas em seqüência,
faz o transporte dos elétrons liberados durante a oxidação dos substratos
derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte é
utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas,
criando um gradiente eletroquímico entre esse espaço e a matriz
A F1F0 ATP Sintase faz a síntese do ATP a partir do ADP e ânions
fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratória.
Fig.6 – Mecanismo Oxidativo e Eletrolítico Transmembrana
O transportador de elétrons NAD (Nicotinamida Adenina
Dinucleotídeo) capta os elétrons liberados durante o processo oxidativo
dos alimentos na matriz mitocondrial e os entrega à cadeia respiratória.
A energia liberada pelos elétrons durante sua passagem por essa cadeia é
utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas.
Como a membrana mitocondrial interna é altamente impermeável
a íons, forma-se um gradiente eletroquímico de prótons entre o espaço
intermembranas e a matriz. Esses prótons tendem a entrar na matriz
movidos por esse gradiente, mas o único caminho possível é através de
um canal iônico específico para prótons existente na proteína F1F0 ATP
Sintase.
Ao passarem pela F1F0 ATP Sintase os prótons cedem parte de sua
energia que é utilizada por essa proteína para sintetizar ATP.
Vimos que a membrana mitocondrial interna é altamente
impermeável à maioria dos substratos existentes no espaço intermembranas.
225
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Para transportá-los até a matriz, existem complexos protéicos inseridos nessa
membrana, e que funcionam como poros específicos para determinadas
substâncias.
Nas membranas mitocondriais existem também canais iônicos e
complexos protéicos que fazem o transporte de íons, ATP, ADP, Ácidos Graxos,
substratos como o Malato e Fumarato e inúmeras outras substâncias entre o
citosol, espaço intermembranas e a matriz mitocondrial.
A matriz preenche o espaço formado pela membrana interna. Tem
características de gel (cerca de 50% de água) e contém, além das muitas
enzimas necessárias à oxidação dos substratos derivados dos alimentos,
o DNA mitocondrial, RNA, ribossomos, material protéico em forma de
grânulos, cálcio, magnésio, cofatores, íons inorgânicos, oxigênio dissolvido,
CO2, proteínas transportadoras, produtos intermediários do Ciclo de Krebs,
etc.
Devido às inúmeras invaginações da membrana interna, nenhuma
parte da matriz fica muito longe de sua superfície. Isso permite que os
substratos dissolvidos na matriz alcancem rapidamente os complexos
protéicos e sistemas transportadores existentes nos corpúsculos elementares
existentes na membrana interna.
Fig.7 – Transporte de Substratos Transmembrana
É na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqüência de
reações enzimáticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A,
produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos.
Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e são oxidados
progressivamente, formando dióxido de carbono e água. Durante o processo
226
há liberação de elétrons, capturados pelas proteínas transportadoras
NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) e FAD (Flavina Adenina
Dinucleotídeo) e transportados à cadeia respiratória, onde cederão a
energia necessária à síntese de ATP.(8-19)
SUBSTRATOS DERIVADOS DOS ALIMENTOS
(Acetil-CoA)
Citrato
Oxalacetato
Isocitrato
NADH
NADH
CO2
Malato
alfa-cetoglutarato
CO2
NADH
Fumarato
Succinil-CoA
FADH2
Succinato
GTP
(ATP)
Fig.8 - Ciclo de Krebs
227
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Adenosin Trifosfato - Documento original de www.monografias.com/trabajos14/
adenosin/adenosin.shtml
2. www.johnkirk.com/kvess.html
3. JUNQUEIRA, L.C.,CARNEIRO, Histologia Básica. 3.ed.Rio de Janeiro, Guanabara
Koogan,1974
4. La Mitocondria Humana - Documento original de www.jrebelde.cubaweb.cu
5. Mitocôndrias - http://pt.wikipedia.org/wiki/mitocondria
6. www.dbio.uevora.pt
7. www.micro.magnet.fsu.edu
8. Cadeia Transportadora de Elétrons - Documento original de www.ufpe.br
9. Cadeia de Transporte de Elétrons - Documento original de www.pucpr.br
10. Cadeia Transportadora de Elétrons - Documento original de www.unb.br
11. La Mitocondria: estructura, función y especies reactivas del óxigeno - Documento
original de www.antioxidantes.com.ar
12. Lógica Fundamental da Fosforilação Oxidativa - Documento original de www.geocities.
com/bioquimicaplicada
13. The Mitochondrial Life Cycle - Documento original de www.cytochemistry.net
14. Mitocôndria: a produção de energia aeróbica - Documento original de www.icb.ufmg.
br
15. Overview of Mitochondria Structure and Function - Documento original de www.ruf.
rice.edu
16. El Transporte de Iones y Metabolitos a través de las Membranas Mitocondriales
Documento original de www.lab314.com
17. A Detailed Diagram of Glyolysis - Documento original de www.virginia.edu/dir.html
18. Bioenergética Mitocondrial: Mecanismos Desacopladores - Documento original de
www.cib.csis.es
228
19. Patel HH, Gross GJ. Mitochondrial KATP channels and cadioprotection. Drug Dev.
Res 2002;55:17-21.
229
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
15
FISIOLOGÍA
APLICADA
DE LOS TÚBULOS
EN T Y DEL RETÍCULO
SARCOPLASMÁTICO
Alicia Mattiazzi
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Leticia Vittone
La contracción de cada célula del músculo cardíaco o miocito, es
consecuencia de un conjunto de fenómenos que comienzan en la superficie
de la célula, en la membrana celular o sarcolema, con la despolarización
de la misma (potencial de acción), y culmina en el interior del miocito,
con la contracción, fenómeno que ocurre a nivel de los miofilamentos. A
este proceso, que tiene como nexo y principal protagonista al ion Ca2+, que
aumenta en el citoplasma luego del potencial de acción para unirse a las
proteínas contráctiles, se lo denomina acoplamiento éxcito-contráctil
(AEC).
Figura 1: Ultraestructura de la célula miocárdica. Las miofibrillas están
ordenadas en paquetes de filamentos gruesos y finos. El retículo sarcoplasmático
es una red de túbulos anastomosados entre sí que envuelven a las miofibrillas. El
extremo de los túbulos se dilata, formando las cisternas terminales próximas a los
túbulos transversales o túbulos en T. Estos últimos son invaginaciones del sarcolema.
Las mitocondrias están situadas debajo del sarcolema y entre las miofibrillas.
230
Luego de la contracción, el Ca2+ citosólico elevado, desciende,
con lo que se produce la relajación. Tanto la membrana celular y las
invaginaciones de la misma que conforman los túbulos en T, como el retículo
sarcoplasmático (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales
en el AEC y la relajación miocárdicas, que describiremos a continuación
(Figura 1).
SARCOLEMA Y TÚBULOS T. DESCRIPCIÓN GENERAL
La membrana celular del miocito cardíaco, presenta invaginaciones
que se introducen profundamente en el interior de la célula, llamadas túbulos
transversales o túbulos en T. Por fuera de esta membrana, se encuentra la
denominada membrana basal o glicocálix, compuesta fundamentalmente
por glicoproteínas y mucopolisacáridos. Esta membrana acompaña a la
membrana celular en sus invaginaciones hacia el interior de la célula. El
sistema sarcolema-glicocálix, posee sitios cargados negativamente, con
gran afinidad por el ion Ca2+. El Ca2+ unido a estos sitios, juega un papel
fundamental en el proceso de AEC, alimentando dos vías de entrada del ion
a la célula:
a) Una vía principal, los canales de Ca2+, o canales L, situados en
el sarcolema.(1) Estos canales son operados por voltaje, es decir, se abren o
activan cuando la membrana se despolariza a aproximadamente -40 mV y
se inactivan luego lentamente, comportamiento por el que se les denomina
canales de tipo L (Long lasting current o corriente de larga duración). La
entrada de Ca2+ por los canales L ocurre durante la fase 2 o meseta del
potencial de acción y representa la principal corriente despolarizante de
esta fase (ICa). Estos canales son sensibles a las dihidropiridinas (DHPs), por
lo que también se denominan receptores de dihidropiridinas (DHPR). La
mayor parte de las DHPs actúan como bloqueantes de los canales de Ca2+
o antagonistas (como por ej., la nifedipina, la nisoldipina y la nitrendipina),
en tanto que algunas DHPs, actúan como agonistas (como por ejemplo el
enantiómero (–) del Bay K 8644 ). Los agonistas cálcicos prolongan el tiempo
de apertura del canal, aumentando así la entrada de Ca2+ a la célula.(2)
Los canales de Ca2+ son complejos proteicos multiméricos formados por
cinco unidades (a1, a2, b, g, d), que son codificadas por genes separados.
La subunidad a1 contiene el poro por el que entra el Ca2+ y los sitios de
unión para los antagonistas y agonistas cálcicos y contendría además
los sitios de unión de la proteína kinasa A (PKA), de la proteína quinasa
dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) y de la proteína quinasa C
(PKC).(3-5) Las subunidades a2, b, g y d, tienen propiedades regulatorias. La
231
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
subunidad g, sólo se expresa en el músculo esquelético. La inactivación de
los canales es dependiente del potencial de la membrana, del tiempo y del
Ca2+ intracelular.(6) Esta última dependencia puede proveer de una suerte de
mecanismo de retroalimentación negativo, que controle y limite la entrada
de Ca2+ a la célula. El Ca2+ que entra a la célula a través de la vía ICa, se
uniría a la calmodulina y ejercería localmente un efecto inactivador sobre
el propio canal, antes de formar parte del Ca2+ citosólico global,(7) (Figura
2). Coexistiendo con esta inactivación del canal, también dependiente de
Ca2+ y calmodulina, se describe además una facilitación de la corriente de
Ca2+ del canal, que estaría producida por una fosforilación dependiente de
CaMKII (Figura 2).(8) Los canales de Ca2+, también se activan (aumentan la
probabilidad de apertura del canal) cuando por estimulación β-adrenérgica,
se fosforilan por la subunidad catalítica de la PKA.(9)
Figura 2: Inactivación y facilitación de canal de Ca2+ tipo L. En reposo,
el canal de Ca2+ está cerrado con la calmodulina (C - N) unida del lado citosólico
del extremo carboxilo terminal. Cuando se despolariza la membrana, ocurre la
activación y el influjo de Ca2+. El Ca2+ que entra se fija a la calmodulina y provoca la
inactivación del canal. Pero además la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina
(CaMKII) fosforila el canal, enlenteciendo la inactivación y causando la facilitación
de la corriente de Ca2+. P: sitio de fosforilación.
b) Una segunda vía de entrada de Ca2+ a la célula, es el intercambiador
Na+/Ca2+ (NCX), también situado en el sarcolema, cuya función principal es
la de extruir 1 ión Ca2+ de la célula intercambiándolo por 3 iones Na+ que
introduce a la misma (modo directo o “forward” del intercambiador), pero
que también puede funcionar en sentido inverso, introduciendo Ca2+ a la
célula y extruyendo Na+(10, 11) (Figura 3).
El NCX es un transportador electrogénico(12), por lo que la dirección
con la que funciona instante a instante durante el ciclo cardíaco, depende
232
del potencial de membrana y de las concentraciones de Na+ y Ca2+ a ambos
lados de la misma. En condiciones normales el NCX actúa sacando Ca2+,
durante la mayor parte del potencial de acción, constituyéndose en un
mecanismo importante para la relajación miocárdica.(13) En condiciones
especiales de aumento del Na+ intracelular, como ocurre en la insuficiencia
cardíaca, o al comienzo de la reperfusión, luego de un período de isquemia,
el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de acción y
contribuir a la entrada de Ca2+ a la célula(14,15). Esta entrada de Ca2+ podría
resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitaría
la disfunción sistólica, contribuiría también a una caída más lenta del Ca2+
durante la relajación y a una disfunción diastólica.
Figura 3: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye
de la célula un ion Ca2+ en contratransporte con 3 iones Na+, cuando actúa en su
modo directo. En su modo revertido el intercambiador permite el influjo de Ca2+.
RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO: DESCRIPCIÓN GENERAL
El retículo sarcoplasmático (RS) (Figura 1), es el principal reservorio
2+
de Ca del miocito y su principal función es la liberación y secuestro de
Ca2+ hacia y desde el citosol, respectivamente, de modo que interviene en
los dos procesos fundamentales que acabamos de mencionar, el AEC y la
relajación. El RS está formado por un conjunto de túbulos anastomosados
entre sí, que envuelven como un manguito a las miofibrillas (Figura 1). Estos
túbulos, orientados longitudinalmente, se anastomosan en su parte central
y se dilatan en los extremos, para formar cisternas terminales, orientadas
transversalmente. Las cisternas aparecen a uno o ambos lados de los túbulos
en T, íntimamente asociados a su superficie, constituyendo las denominadas
diadas, que son las estructuras más frecuentes en el músculo cardíaco,
o triadas, si son dos a cada lado, que son más frecuentes en el músculo
233
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
esquelético. A nivel de las cisternas del RS, se encuentran los denominados
receptores de rianodina (RyR).(16) Estas son estructuras proteicas muy
complejas, denominadas así por su afinidad con el alcaloide rianodina, que
han sido purificadas e identificadas como los canales liberadores de Ca2+
del RS (Figura 4). Los RyR tienen un dominio citoplasmático, compuesto
por cuatro unidades polipeptídicas, a la manera de un trébol de cuatro
hojas, y un dominio de transmembrana, que representaría la porción del
RyR que forma el canal de Ca2+. Cada unidad del RyR tiene un sitio donde
se fija el Ca2+, y uno donde se fija la rianodina. Posee además sitios de unión
a distintos ligandos, que regularían su función.(17) Cada unidad está además
asociada a una proteína denominada FKBP12.6, por ser capaz de unirse a
una droga llamada FK506, que regularía la actividad del canal. FKBP12.6,
también llamada calstabin2, estabilizaría el canal, reduciendo la pérdida
de Ca2+ por el mismo en diástole.(18) Las membranas del RS poseen además
otra proteína, la Ca2+-ATPasa o bomba de Ca2+del RS, (también denominada
SERCA2, sigla del inglés que significa Sarcoplasmic (Endoplasmic) Reticulum
Calcium ATPase, isoforma 2), que secuestra Ca2+activamente desde el citosol
al RS.
Figura 4: Estructura del canal de rianodina (RyR). P: sitio de fosforilación.
PP1 y PP2a: proteínas fosfatasas. PKA: proteína quinasa. mAKAP: proteína de
anclaje de la PKA muscular. FKBP 12.6 o Calstabin 2: Proteína estabilizante del RyR.
Modificado de: (38).
ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL Y RELAJACIÓN MIOCÁRDICOS
La Figura 6 es un esquema del AEC en el músculo cardíaco. Luego del
estímulo, la membrana se despolariza por la entrada de sodio (Na+) a través
de los canales rápidos de Na+. A partir de los –40 mV, se abren los canales
234
lentos de Ca2+ tipo L. El Ca2+ entra a la célula a través de dichos canales,
durante el “plateau” o meseta del potencial de acción. El Ca2+ que entra y
origina la corriente de Ca2+ (ICa), produce la liberación de más Ca2+ del RS, a
través de los RyR. Este fenómeno se denomina liberación de Ca2+ inducida
por el Ca2+. La liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+ es facilitada por la
disposición de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del
RS. El Ca2+ es liberado en “cuantos” que se denominan “chispas” o en inglés
“sparks”, por la manera que se ven con la microscopía de fluorescencia.
Las “sparks” se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento
de Ca2+ citosólico global, que es el que finalmente, al unirse a las proteínas
contráctiles, produce la contracción.(21) El Ca2+ aumentado en el citosol se
une a la troponina C (TnC). La unión del Ca2+ a la TnC libera una inhibición
preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la
interacción de las dos proteínas contráctiles fundamentales, la actina y la
miosina. El Ca2+ actúa entonces, no como un activador de la contracción,
sino como un des-represor. A este conjunto de fenómenos que comienzan a
nivel del sarcolema con la despolarización de la membrana y finalizan a nivel
de los miofilamentos, con la contracción, se lo denomina acoplamiento
éxcito-contráctil o AEC. El análisis del AEC indica que la esencia del latido
cardíaco consiste fundamentalmente en una circulación organizada, cíclica
del Ca2+ desde y hacia el RS. El aumento de Ca2+ citosólico es transitorio
y se denomina “transient” de Ca2+. En condiciones normales, virtualmente
todo el Ca2+ que entra a la célula, lo hace a través de los canales de tipo L.
La entrada de Ca2+ a través del NCX, trabajando en su modo revertido, es
poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de
acción.
La transitoriedad del aumento de Ca2+ (“transient” de Ca2+), se debe
a que el Ca2+ liberado por el RS, es recapturado por el RS, a través de la
SERCA2. Este descenso del Ca2+ citosólico producido por la SERCA2 es el
responsable de un porcentaje importante de la relajación. El porcentaje
restante está a cargo del modo “forward” o directo del NCX, que saca de la
célula el Ca2+ que entra a través de los canales de tipo L. De esta manera,
la célula no se sobrecarga Ca2+. La proporción relativa en que la SERCA2
y el NCX contribuyen a la relajación, es variable de acuerdo a las especies.
En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90%
a la caída del Ca2+ citosólico que lleva a la relajación y el NCX al 9 %. El
pequeño porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar
“slow guys”: La Ca2+-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el
conejo y en el hombre, la relación es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2
235
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 6: Esquema del acoplamiento éxcito-contráctil. La entrada de Ca2+
por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la
liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS) a través del canal de liberación
de Ca2+ (receptor de rianodina, RyR). El Ca2+ liberado se une a la troponina C de
los miofilamentos (MF) y produce la contracción. Parte del Ca2+ es extruído de la
célula por el intercambiado Na+/ Ca2+ (NCX), pero la mayor parte es retomado por
el RS a través de la Ca2+-ATPasa del RS (SERCA2). Esta enzima está regulada por 2+
la
fosfolamban. La Ca2+ ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento del Ca
diastólico.
% respectivamente.(22) Ambos sistemas (SERCA2 y el NCX ), compiten por
el Ca2+ citosólico. Si la SERCA2 está activada por la fosforilación de la
PLB, por ejemplo, la velocidad de secuestro de Ca2+ aumentará y el Ca2+
secuestrado en el RS aumentará en relación al que se extruye fuera de la
célula. Esto provocará, no sólo un aumento de la velocidad de relajación,
sino también de la carga del RS y por lo tanto del Ca2+ liberado para la
próxima contracción.(20)
LA PLB Y LA REGULACIÓN DE LA RELAJACIÓN Y CONTRACTILIDAD
MIOCÁRDICAS
El rol funcional de la PLB fue dilucidado a través del uso de animales
transgénicos y modelos de ratones con ablación génica (gene knockout (KO) mouse models). El gen murino de la PLB fue ablacionado por
recombinación homóloga de células embrionarias madres o pluripotenciales
(stem), generándose ratones deficientes en PLB (PLBKO). Estos ratones no
se diferencian a nivel morfológico e histológico, de las ratones silvestres
controles (wild type, WT).(23) Estudios bioquímicos comprobaron que la
afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ estaba significativamente aumentada en
los corazones PLBKO comparados con los WT. Estos hechos son compatibles
236
con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la
modulación funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones
de la función mecánica y de los “transients” de Ca2+ en miocitos cardíacos
aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad
en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y caída del
“transient” de Ca2+ intracelular(24) (Figura 7). Estos ratones PLBKO tenían
además una mayor carga de Ca2+ en el RS. El estado de hipercontractilidad
de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observó también a nivel del
órgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en
condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del
animal entero, en los que la contractilidad se evaluó a través de catéteres
intraventriculares y ecocardiografía.(23, 25, 26)
Figura 7: Efecto de la fosforilación de la fosfolamban (PLB) y de la alteración
de la relación SERCA2/PLB sobre la contractilidad miocárdica. La fosforilación de
PLB (A) impide el efecto inhibitorio que la PLB ejerce sobre la SERCA2 y aumenta
la retoma de Ca2+ por el RS. Esta situación se asocia a un aumento de la fuerza
desarrollada y a una aceleración de la relajación (línea punteada). Lo mismo sucede
cuando se produce la ablación de PLB (B), las SERCA2 están desrreprimidas por la
237
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
falta del inhibidor fisiológico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce
una sobreexpresión de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ disminuye
así como el secuestro de Ca2+ por el RS. Esto se acompaña por una disminución
de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajación (línea punteada).
En resumen, la ablación de la PLB se asoció con un significativo
aumento de la contractilidad, observado a nivel celular y a nivel del órgano
y del animal intacto. Por otro lado, en animales con sobreexpresión de PLB,
se observó una disminución de la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+. Las
propiedades contráctiles de estos animales con sobreexpresión de PLB, fue
opuesta a la de los PLBKO. Comparados con los controles WT, los miocitos
de estos animales presentaban una menor contractilidad y una menor
amplitud y velocidad de caída del “transient de Ca2+.(27) Estos hallazgos son
consistentes con una menor afinidad de la SERCA2 por el Ca2+.
La menor contractilidad y relajación que presentan los animales
que sobreexpresan PLB, desaparece sin embargo, luego de la estimulación
β-adrenérgica. Los resultados obtenidos a través de la aplicación de la
ingeniería genética, revelan el papel de la PLB en la regulación de la actividad
de la SERCA2, además de la importancia de la relación estequiométrica
entre PLB y SERCA2, en la determinación de la contractilidad y la relajación
miocárdicas. Esta relación puede estar alterada en distintas patologías y
ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones de la contractilidad
y relajación observadas en las mismas. Por otra parte, es de suma
importancia además, la regulación de esa interacción PLB/SERCA2, a través
de la fosforilación de la PLB. Esta fosforilación se hace fundamentalmente
a través del sistema b-adrenérgico.
LA REGULACIÓN b-ADRENÉRGICA DE LA CONTRACTILIDAD Y
LA RELAJACIÓN
Los principales factores fisiológicos que regulan en forma aguda
el nivel de contractilidad miocárdica son, el estiramiento, la frecuencia
cardíaca y la estimulación b-adrenérgica. En este capítulo nos referiremos
a esta última. La Figura 8 muestra que la PLB se fosforila en el corazón
intacto, funcionando, en el residuo Thr17 y el Ser16.(19, 28, 29) La fosforilación
de estos residuos produce un aumento en la velocidad de relajación y en
la contractilidad miocárdicas.. Este es, como se dijo más arriba, el principal
mecanismo por el que la estimulación b-adrenérgica regula la contractilidad
miocárdica, ya que al aumentar la velocidad de secuestro de Ca2+ por el RS,
aumenta la velocidad de relajación y el contenido de Ca2+ del RS, el que
será liberado en la próxima contracción.
238
Figura 8: Efectos de la estimulación ß-adrenérgica. Panel superior:
Registros de la actividad mecánica de corazones de ratas aislados y perfundidos
con distintas concentraciones del agente ß-adrenérgico, isoproterenol. A medida
que aumenta la concentración de isoproterenol aumenta la presión desarrollada,
la máxima velocidad de desarrollo de la presión y se acelera la relajación. P: presión
desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior:
La fosforilación de ambos residuos de PLB, Ser16 y Thr17, inmunodetectada por
anticuerpos específicos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol
(Iso).
Sin embargo, no es el único nivel del AEC en el que actúa la
estimulación b-adrenérgica, regulando la contractilidad y relajación
miocárdicas. Como se muestra en el esquema de la Figura 9, la estimulación
b-adrenérgica regula la contractilidad y relajación miocárdicas actuando a
nivel de los canales de Ca2+ tipo L de la membrana, a los que fosforila a
través de la activación de la PKA. Esta fosforilación aumenta la magnitud
del influjo de Ca2+ través de los canales.(9) La magnitud de este influjo de
Ca2+ (trigger), es un determinante importante de la magnitud de Ca2+ que
se libera por el RS, a través del mecanismo de liberación de Ca2+ inducida
por el Ca2+, descripto más arriba. La estimulación b-adrenérgica fosforila
además a la troponina I (TnI),(30) una proteína del filamento fino, cuya
239
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
fosforilación disminuye la afinidad por el Ca2+ de la TnC, la proteína que
como se vio antes, se une al Ca2+ para permitir la interacción entre la actina
y la miosina, que produce la contracción miocárdica. Esta menor afinidad
de la TnC por el Ca2+ facilita el desprendimiento del Ca2+ de la misma y
por lo tanto la relajación. La estimulación b-adrenérgica fosforila también
a los RyR.(31) Estudios in vitro, en bicapas lipídicas, y más recientemente
en preparaciones intactas, indican que el RyR puede ser fosforilado tanto
por PKA, en el residuo Ser2809, como por CaMKII. El sitio de fosforilación
por CaMKII es controvertido. Algunos resultados indican que es el mismo
sitio fosforilado por PKA, y que habría otros sitios fosforilables por CaMKII,
todavía no identificados.(32) Estudios recientes parecen demostrar, por otra
parte, que el sitio fosforilado por CaMKII es el Ser2815, muy próximo, pero
distinto al fosforilado por PKA.(33) Todavía es discutido el papel de estas
fosforilaciones en el AEC.
Figura 9: Esquema de la estimulación b-adrenérgica. La unión del agonista
ß-adrenérgico a su receptor aumenta el AMPc que a través de la PKA fosforila
proteínas. En el sarcolema (SL), la fosforilación del canal de Ca2+ aumenta la
entrada de Ca2+ a la célula y contribuye al aumento de la contractilidad. A nivel del
retículo sarcoplasmático (RS), la fosforilación de la fosfolamban aumenta la retoma
240
de Ca2+ por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero también al aumentar
la carga de Ca2+ del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilación
de los receptores de rianodina (RyR), también a nivel del RS, podría contribuir al
efecto inotrópico positivo. Finalmente la fosforilación de la troponina I (TnI) de los
miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca2+ de los mismos contribuyendo
al efecto relajante de los agonistas ß-adrenérgicos.
EL ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL EN SITUACIONES
PATOLÓGICAS
Insuficiencia cardíaca
Diferentes tipos de evidencias señalan que gran parte de las
alteraciones que ocurren en la insuficiencia cardíaca humana y en diferentes
especies animales, se debe a alteraciones en el manejo del Ca2+ que se originan
a su vez en alteraciones en la expresión o en la regulación de proteínas que
intervienen en el AEC. En miocitos y trabéculas de corazones de pacientes
en los últimos estadios de la insuficiencia cardíaca, se ha descripto una
disminución de la amplitud y una prolongación de la caída del “transient”
de Ca2+.(34) Estas alteraciones tienen importantes consecuencias en el AEC
y la disfunción sistólica y diastólica de la insuficiencia cardíaca. Existe
una plétora de estudios en diferentes modelos de insuficiencia cardíaca,
que describen diferentes alteraciones, incluso algunas contradictorias, en
el funcionamiento y la expresión de las proteínas que intervienen en el
AEC. La mayoría de los estudios, incluidos aquellos realizados en pacientes
con insuficiencia cardíaca congestiva, revelan que la expresión de la
SERCA2 está disminuida, en tanto que la de la PLB permanece inalterada
o relativamente menos disminuida que la de la SERCA2, de tal manera
que la relación PLB/SERCA2 está aumentada.(35,36) Además, se ha descripto
también una disminución en la fosforilación del sitio Ser16 de PLB, que puede
reflejar la “down regulation” del sistema b-adrenérgico en la insuficiencia
cardíaca, y que contribuiría a disminuir la afinidad de la SERCA2 por el
Ca2+.(37) Un hecho descripto también por la mayoría de los autores, es una
sobreexpresión del NCX.(38) En conjunto, estas alteraciones producirían un
enlentecimiento de la relajación y una menor carga de Ca2+ por el RS, ya
que una SERCA2 más inhibida, resultaría mucho menos competente frente
a un NCX sobreexpresado. De esta manera, gran parte del Ca2+ circulante,
que en condiciones normales sería recuperado por el RS, se extruye y
pierde fuera de la célula, a través del NCX, trabajando en su modo directo.
Estas alteraciones podrían ser la base, por lo menos en gran parte, de la
disminución del “transient” de Ca2+ y de la contractilidad que se observan en
241
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
la insuficiencia cardíaca. Por otra parte, en la insuficiencia cardíaca existen
por lo menos dos condiciones que promueven el funcionamiento del modo
revertido del NCX: 1. La prolongación del potencial de acción, que mantiene
el potencial de membrana a un nivel que favorece este modo del NCX y 2.
El aumento del Na+ intracelular. La entrada de Ca2+ por el modo revertido
del NCX podría resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si
bien limitaría la disfunción sistólica, podría contribuir también a una caída
más lenta del Ca2+ durante la relajación y a una disfunción diastólica.(39)
Estudios recientes parecen indicar que, en la insuficiencia cardíaca, se
produce además, una hiperfosforilación del RyR(31). Esta hiperfosforilación,
produciría el desprendimiento de la proteína FKBP12.6, estabilizante del
RyR. Dicho desprendimiento determinaría una pérdida de Ca2+ por el RyR
en diástole, que contribuiría a un menor contenido de Ca2+ en el RS (y por
lo tanto menor contractilidad) y a un aumento del Ca2+ diastólico. Estos
resultados son sin embargo motivo de gran controversia en la actualidad.
Basados en que una de las alteraciones principales en el AEC de
la insuficiencia cardíaca es la menor expresión de la SERCA2, la Figura 10
muestra diferentes potenciales estrategias terapéuticas, tendientes a mejorar
el manejo de Ca2+ alterado.
Figura 10 - Representación esquemática de las diferentes estrategias
utilizadas para aumentar la función del RS a través de la modulación de la actividad
de PLB o la relación PLB/SERCA2. La función del complejo PLB/SERCA2 puede ser
regulada por: a) la sobreexpresión de un mutante dominante negativo de la PLB,
que reemplace a la PLB nativa; b) la disminución de la transcripción y traducción
de la PLB; c) el aumento de la expresión de la SERCA2
242
ATONTAMIENTO CARDÍACO (STUNNING)
El atontamiento miocárdico (stunning), es una disfunción reversible
del corazón que es sometido a un período de isquemia lo suficientemente
corto, como para no producir necrosis.(40) Esta disfunción, se manifiesta
mecánicamente por una menor contractilidad en relación al período preisquémico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, días
o semanas, la recuperación es completa. De ahí la definición de disfunción
reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal
de esta disfunción reversible, sería una disminución de la sensibilidad al
Ca2+ de las proteínas contráctiles, provocada por una proteólisis de la TnI,
debida a la activación de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca2+
que ocurre al comienzo de la reperfusión.(41) Otros estudios señalan, sin
embargo, que otras proteínas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y
la relajación, estarían también involucradas en la disfunción del miocardio
atontado.(42) La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de
animales sometidos a un período corto isquemia y reperfusión, en los que
se realizaron medidas de parámetros mecánicos y de la fosforilación de los
residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusión se produce un
aumento de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB. Se ha demostrado
que esta fosforilación ocurre por un aumento de Ca2+, que se produce
al comienzo de la reperfusión a través del NCX, trabajando en su modo
revertido, a través del cual se activaría a la CaMKII.(43)
Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB durante
la isquemia y reperfusión. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron
sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30
min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se
243
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
aislaron vesículas de RS. Las proteínas de RS se separaron por electroforesis y se
transfirieron a membranas que se enfrentaron a anticuerpos generados contra un
péptido de PLB que contiene el residuo de Thr17 fosforilado (PThr17-PLB). Se muestra
un experimento representativo (panel superior) y los resultados totales obtenidos
(panel inferior). La fosforilación de Thr17 aumentó al comienzo de la isquemia y
más aún al inicio de la reperfusión. C: control, Isch: isquemia. R: reperfusión, Iso:
isoproterenol.
La fosforilación de la Thr17 está favorecida por la simultánea
inhibición de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la
acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de
la reperfusión.(44) La cascada de señales involucradas en esta fosforilación
aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio
indican que la fosforilación de este residuo, que es en realidad consecuencia
de la sobrecarga de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusión,
contribuye a mejorar la captura de Ca2+ por el RS y por lo tanto a limitar la
sobrecarga de Ca2+.(45) Estudios en animales transgénicos en los que el sitio
Thr17 de PLB está mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran
la importancia de esta fosforilación en la recuperación de la contractilidad
luego de la isquemia, ya que esta recuperación es significativamente menor
en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada(45) (Figura 13). Estos
estudios revelan la importancia de las proteínas del RS involucradas en el
manejo del Ca2+, no sólo en el AEC normal, sino en situaciones patológicas
como la insuficiencia cardíaca o el atontamiento miocárdico.
Figura 12: Cascada de señales involucradas en la fosforilación del residuo de
Thr de fosfolamban al inicio de la reperfusión luego de un período de isquemia.
17
244
Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad máxima de desarrollo
de la presión, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo
Thr17 mutado a Ala (PLB-T17A)17comparada con ratones que poseen la PLB nativa
(PLB-WT). La mutación de Thr a Ala está asociada a una menor recuperación de
la contractilidad luego de la isquemia.
245
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Reuter H, Beeler GW Jr. - Calcium current and activation of contraction in ventricular
myocardial fibers. Science 1969; 163:399-401
2. Hess P, Lansman JB, Tsien RW. - Different modes of Ca channel gating behavior
favored by dihydropyridine Ca agonists and antagonists. Nature.1984; 311: 538-544.
3. Sharp AH, Imagawa T, Leung AT, Campbell KP: Identification and characterization of
the dihydropyridine-binding subunit of the skeletal muscle dihydropyrine receptor. J
Biol Chem. 1987; 262:12309-12315.
4. Hosey MM, Borsotto M, Lazdunski M. - Phosphorylation and dephosphorylation
of dihydropyridine-sensitive voltage-dependent Ca2+ channel in skeletal muscle
membranes by CAMP- and Ca2+-dependent processes. Proc Natl Acad Sci. USA
1986; 83: 3733-3737.
5. O’Callahan CM, Ptasienski J, Hosey MM. - Phosphorylation of the 165-kDa dihydropiryne/ phenylalkylamine receptor from skeletal muscle by protein kinase C. J Biol
Chem. 1988; 263:17342-17349.
6. Lee KS, Marbán E, Tsien RW. - Inactivation of calcium channels in mammalian heart
cells: Joint dependence on membrane potential and intracellular calcium. J Physiol.
1985; 364:395-411
7. Zülke RD, Pitt GS, Deisseroth K, Tsien RW, Reuter H. - Calmodulin supports both
inactivation and facilitation of L-type calcium channels. Nature. 1999; 399:159-162.
8. Yuan W, Bers DM. -Ca-dependent facilitation of cardiac Ca current is due to Cacalmodulin-dependent protein kinase. Am J Physiol 1994; 267: H982-H993
9. Tsien RW, Bean BO, Hess P, Lansmann JB, Nilius B, Nowycky MC. - Mechanisms
of calcium channel modulation by β-adrenergic agents and dihydropyridine calcium
agonists. J Mol Cell Cardiol. 1986; 18:691-710.
10. Bridge JHB, Smolley JR, Spitzer KW. - The relationship between charge movements
associated with ICa and INa-Ca in cardiac myocytes. Science. 1990; 248: 376-378
11. Leblanc N, Hume JR. - Sodium current-induced release of calcium from cardiac
sarcoplasmic reticulum. Science. 1990; 248: 372-376.
12. Miura Y, Kimura J. - Sodium-calcium exchange current. J Gen Physiol. 1989; 93:
1129-1145
13. Bers DM, Bridge JH. - Relaxation of rabbit ventricular muscle by Na-Ca exchange
246
and sarcoplasmic reticulum calcium pump. Ryanodine and voltage sensitivity. Circ
Res. 84:435-444, 1989.
14. Karmazyn M, Gan XH, Humphreys RA, Yoshida H, Kusumoto K. - The myocardial
Na+-H+ exchange - Structure, regulation, and its role in heart disease. Circ Res. 1999;
85: 777-786
15. Houser SR, Piacentino III V, Mattiello J, Weisser J, Gaughan JP. - Functional properties
of failing human ventricular myocytes. Trends Cardiovasc Med. 2001; 10: 101-107
16. Coronado R, Morrissette J, Sukhareva M, Vaughan DM. - Structure and function of
ryanodine receptors. Am J Physiol. 1994; 266: C1485-C1504
17. Zucchi R, Ronca-Testoni S. - The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine
receptor: Modulation by endogenous effectors, drugs and disease states. Pharmacol
Rev. 1997; 49:1-51
18. Xiao RP, Valdivia HH, Bogdanov K, Valdivia C, Lakatta EG, Cheng HP. - The
immunophilin FK506- binding protein modulates Ca2+ release channel closure in rat
heart. J Physiol. 1997; 500: 343-354
19. Mundiña-Weilenmann C, Vittone L, Ortale M, Chiappe de Cingolani G, Mattiazzi A.
- Immunodetection of phosphorylation sites gives new insights into the mechanisms
underlying phospholamban phosphorylation in the intact heart. J Biol Chem. 1996;
271: 33561-33567
20. Frank K, Kranias EG. - Phospholamban and cardiac contractility. Ann Med. 2000; 32:
572-578
21. Guatimosin S, Dilly K, Santana LF, Jafri MS, Sobie EA, Lederer WJ. - Local Ca2+
signaling and EC coupling in heart: Ca2+ sparks and the regulation of the [Ca2+]i
transient. J Mol Cell Cardiol 2002; 34: 941-950
22. Bers DM, Bassani JW, Bassani RA. - Na-Ca exchange and Ca fluxes during contraction
and relaxation in mammalian ventricular muscle. Ann N Y Acad Sci. 1996; 779: 430442
23. Luo W, Grupp IL, Harrer J, Ponniah S, Grupp G, Duffy JJ, Doetschman T, Kranias EG.
- Targeted ablation of the phospholamban gene is associated with markedly enhanced
myocardial contractility and loss of beta-agonist stimulation. Circ Res. 1994; 75:401409
24. Wolska BM, Stojanovic MO, Luo W, Kranias EG, Solaro RJ. -Effect of ablation of
phospholamban on dynamics of cardiac myocyte contraction and intracellular Ca2+.
Am J Physiol. 1996; 271: C391-C397
247
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
25. Lorenz JN, Kranias EG. - Regulatory effects of phospholamban on cardiac function in
intact mice. Am J Physiol. 1997; 273: H2826-H2831
26. Hoit BD, Khoury SF, Kranias EG, Ball N, Walsh RA. - In vivo echocardiographic detection
of enhanced left ventricular function in gene-targeted mice with pohospholamban
deficiency. Circ Res. 1995; 77: 632-637
27. Kadambi VJ, Ponniah S, Harrer JM, Hoit BD, Dorn GW 2nd, Walsh RA, Kranias
EG. Cardiac-specific overexpression of phospholamban alters calcium kinetics and
resultant cardiomyocyte mechanics in transgenic mice. J Clin Invest. 1996; 97: 533539
28. Vittone L, Mundiña-Weilenmann C, Said M, Mattiazzi A. Mechanisms involved in the
acidosis enhancement of the isoproterenol-induced phosphorylation of phospholamban
in the intact heart. J Biol Chem. 273:9804-9811, 1998.
29. Said M, Mundiña-Weilenmann C, Vittone L, Mattiazzi A. The relative relevance of
phosphorylation of the Thr17 residue of phospholamban is different at different levels of
β-adrenergic stimulation. Pflügers Arch. 444:801-809, 2002.
30. Kranias EG, Solaro RJ. Phosphorylation of troponin I and phospholamban during
catecholamine stimulation of rabbit heart. Nature. 298:182-184, 1982.
31. Reiken S, Gaburjakova M, Guatimosim S, Gomez AM, D’Armiento J, Burkhoff D,
Wang J, Wassort G, Lederer WJ, Marks AR. PKA phosphorylation of the cardia calcium
release channel (ryanodine receptor) in normal and failing hearts: role of phoshatases
and response to isoproterenol. J Biol Chem 278:444-453, 2003.
32. Rodriguez R, Bhogal MS, Colyer J. Stoichiometric phosphorylation of cardiac ryanodine
receptor on serine 2809 by calmodulin-dependent kinase II and protein kinase A. J Biol
Chem. 278:38593-38600, 2003.
33. Wehrens XHT, Lehnart SE, Reiken SR, Marks AR. Ca2+/Calmodulin-dependent protein
kinase II phosphorylation regulates the cardiac ryanodine receptor. Circ Res.2004. (En
prensa)
34. Morgan JP. Abnornal intracellular modulation of calcium as a major cause of cardiac
contractile dysfunction. N Engl J Med. 325:625-632, 1991.
35. Meyer M, Schillinger W, Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H, Kuwajima
G, Mikoshiba K, Just H, Hasenfuss G. Alterations of sarcoplasmic reticulum proteins in
failing human dilated cardiomyopathy. Circulation. 92:778-784, 1995.
36. Mercadier JJ, Lompre AM, Duc P, Boheler KR, Fraysse JB, Wisnewsky C, Allen PD,
Komajda M, Schwartz K. Altered sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase gene expression
248
in the human ventricle during end-stage heart failure. J Clin Invest. 85:305-309, 1990.
37. Schwinger RH, Munch G, Bolck B, Karczewski P, Krause EG, Erdmann E. Reduced
Ca2+- sensitivity of SERCA2a in failing human myocardium due to reduced serine-16
phospholamban phosphorylation. J Mol Cell Cardiol. 31:479-491, 1999.
38. Hasenfuss G, Pieske B. Calcium cycling in congestive heart failure. J Mol Cell Cardiol
34:951-969, 2002.
39. Weber CR, Piacentino V 3rd, Houser SR, Bers DM. Dynamic regulation of sodium/
calcium exchange function in heart failure. Circulation. 108:2224-2229, 2003.
40. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolonged postischemic ventricular
dysfunction. Circulation. 66:1146-1149, 1982.
41. Gao WD, Atar D, Liu Y, Pérez NG, Murphy A, Marbán E. Role of troponin I proteolysis
in the pathogenesis of stunned myocardium. Circ Res. 80:393-399, 1997.
42. Matsumura Y, Saeki E, Inoue M, Hori M, Kamada T, Kusuoka H. Inhomogeneous
disappearance of myofilament-related cytoskeletal proteins in stunned myocardium of
guinea pig. Circ Res. 79:447-454, 1996.
43. Vittone L, Mundiña-Weilenmann C, Said M, Ferrero P, Mattiazzi A. Time course and
mechanisms of phosphorylation of phospholamban residues in ischemia-reperfused rat
hearts. Dissociation of phopholamban phosphorylation pathways. J Mol Cell Cardiol.
34: 39-50, 2002.
44. Mundiña-Weilenmann C, Vittone L, Cingolani HE, Orchard C. Effects of acidosis on
phosphorylation of phospholamban and troponin I in rat cardiac muscle. Am J Physiol.
270:C107-C114, 1996.
45. Said M, Vittone L, Mundiña-Weilenmann C, Ferrero P, Kranias EG, Mattiazzi A.
Role of dual-site phospholamban phosphorylation in the stunned heart: insights from
phospholamban site-specific mutants. Am J Physiol. 285:H1198-H1205, 2003.
249
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
16
Canais de Cálcio:
UltraEstrutura,
Fisiologia e
Farmacologia
Aplicada
Osvaldo Sampaio Netto,
Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
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A existência de canais de cálcio foi sugerida, na década de 60, por
Godfraind (1) ao observar que alguns fármacos podiam alterar a contração
das musculaturas lisas e cardíaca ao bloquearem a entrada de cálcio nas
células.
Em 1962, Hass e Hartfelder demonstraram que o verapamil apresentava
efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos. Fleckenstein constatou que o
efeito inotrópico negativo do verapamil estava associado com a diminuição
da entrada de cálcio no músculo cardíaco(2).
Na década de 80, o desenvolvimento da técnica de patch-clamp(3)
permitiu uma descrição eletrofisiológica do canal, em que se baseou a
primeira classificação de canais de cálcio como ativados por baixa ou alta
voltagem.
ULTRA-ESTRUTURA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Com a técnica de patch-clamp, os canais de cálcio foram
classificados, em 1984, do ponto de vista eletrofisiológico, como canais
ativados por baixa voltagem (LVA – low voltage activated) ou ativados por
alta voltagem (HLA - high voltage activated)(4).
Os canais ativados por baixa voltagem (LVA) também são
denominados canais tipo T (transitórios).
Os canais ativados por alta voltagem (HVA) compreendem canais
que são sensibilizados por substâncias diferentes. Foram identificados
primariamente os canais denominados como tipo L (long-lasting), sensíveis
250
à diidropiridina, presentes na musculatura esquelética, coração, músculo
liso e neurônios. Os canais HVA não sensíveis à diidropiridina foram
denominados canais tipo N, presentes nas células de Purkinje no cerebelo e
terminações pré-sinápticas(5).
Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existência de
canais tipo N(6), que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes
em caracóis marinhos, e a existência de canais supostamente do tipo
N, que não eram sensíveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a
presença de canais bloqueados pela presença de toxinas de aranhas,
omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P(7). Estudos em canais do
tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade à agotoxina
e foram denominados de canais tipo Q(8). Como a diferenciação entre os
canais do tipo P e os canais do tipo Q não é muito clara, esses canais são
usualmente denominados de canais tipo P/Q(9).
Figura 1 - Subunidades que constituem um canal de cálcio.
Outros canais, resistentes tanto à diidropiridina como à omegaconotoxina, foram denominados de canais tipo R (resistentes). Trabalhos
mostram que esses canais podem ser bloqueados por níquel(10).
No final da década de 80, com a clonagem de canais, foi possível
251
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
identificar as proteínas que compõem os canais de cálcio. A primeira proteína
identificada em canais tipo T foi denominada alfa-1 (α1); posteriormente
identificou-se uma proteína que foi denominada de alfa-1S, presente nos
canais tipo L da musculatura esquelética(11).
A figura 1 apresenta o esquema de um canal de cálcio composto
por um tipo de proteína α1, com a presença das subunidades beta (β), alfa-2
(α2), gama (γ) e delta (δ). Entretanto, os canais de cálcio podem apresentar
variações em sua composição, com diferentes tipos de proteínas alfa1 e
ausência de uma ou mais das outras subunidades.
Diversas subunidades alfa-1 foram identificadas, e os canais de
cálcio foram classificados de acordo com a subunidade alfa-1 (Tabela 1). A
subunidade alfa, com exceção da alfa-1S, foi a primeira a ser identificada
na musculatura esquelética; segue a ordem alfabética de descobrimento de
A até I (12).
Subunidade alfa-1 (a1)
A proteína alfa-1(13) é a maior subunidade dos canais de cálcio
e contém o poro de condução, sensor de voltagem, portões e os sítios
conhecidos de regulagem de segundos-mensageiros, drogas e toxinas.
A subunidade alfa-1 é composta de quatro domínios homólogos (IIV), e cada domínio contém seis segmentos transmembranas. O segmento
S4 é o sensor de voltagem. O poro de condução é formado pela união dos
segmentos S5 e S6 de cada domínio.
Essa subunidade pode apresentar os sítios de regulagem, que
diferenciam a sensibilidade dos canais de cálcio de acordo com as diversas
substâncias e que são utilizados pelos bloqueadores de canais de cálcio.
Eletrofisiológica
HVA
Tipo L
LVA
Bioquímica
Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Tipo N
Alfa-1A
Tipo P/ Q
Alfa-1B
Tipo R
Alfa-1E
Tipo T
Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Tabela 1: Classificação eletrofisiológica e bioquímica dos canais de cálcio
252
Subunidade beta (b)
A subunidade beta(13) é uma proteína localizada no interior da
célula, que regula a amplitude da corrente de entrada de cálcio e influencia
a corrente de inativação.
Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no coração humano;
posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas
no coração humano. A subunidade beta-2 está presente apenas em cerca
de 20% dos canais de cálcio, e a subunidade beta-3 está presente em uma
quantidade mínima de canais.
Subunidade alfa-2 - delta (a2d)
A subunidade alfa-2 – delta(13) foi clonada pela primeira vez em 1988;
é formada pela subunidade alfa-2, proteína localizada na região extracelular
ancorada na subunidade delta, que está localizada na membrana
plasmática.
Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativação
de cálcio.
Subunidade gama (g)
A subunidade gama(13) é uma proteína plasmática que atua na
manutenção do estado de inativação à espera de um potencial mais
hiperpolarizado para que ocorra a ativação do canal (gama-1, gama-2,
gama-3 ou gama-4). No coração humano, encontra-se a subunidade gama5, que não modula a atividade de alta voltagem e está presente nos canais
de cálcio tipo T.
NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura para os canais
de cálcio 14 que leva em consideração a classificação filogenética desses
canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade
alfa-1, divididos em 3 famílias. Cada família apresenta uma seqüência de
aminoácidos idênticos em até 70% dentro da família e apenas de 40% de
uma família para outra.
Essa nomenclatura se inicia pelo uso do símbolo do Cálcio (Ca)
seguido do símbolo de voltagem (V) para indicar que são canais de cálcio
voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o símbolo
CaV. Após, um número ordinal identifica a família dos canais de cálcio (CaV1,
CaV2, CaV3) e, depois, outro número ordinal indica as diferentes subunidades
alfa-1 dentro de cada família, por exemplo, CaV1.1 para a subunidade alfa1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlação dessa nova nomenclatura com as
anteriores.
253
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabela 2: Classificação eletrofisiológica, bioquímica e filogenética dos
canais de cálcio.
Eletrofisiológica
HVA
LVA
Bioquímica
Tipo L
Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Filogenética
CaV1.1
CaV1.2
CaV1.3
CaV1.4
Tipo N
Alfa-1A
CaV2.1
Tipo P/ Q
Alfa-1B
CaV2.2
Tipo R
Alfa-1E
CaV2.2
Tipo T
Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
CaV3.1
CaV3.2
CaV3.3
O mapeamento genético do cromossoma humano permite a
identificação de cada gene responsável pelos canais de cálcio(14), conforme
se observa na tabela 3.
Bioquímica
Filogenética
Tipo L
Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
CaV1.1
CaV1.2
CaV1.3
CaV1.4
CACNA1S
CACNA1C
CACNA1D
CACNA1F
1q31-32
12p13.3
3p14.3
Xp11.23
Tipo N
Alfa-1A
CaV2.1
CACNA1A
19p13
Tipo P/ Q
Alfa-1B
CaV2.2
CACNA1B
9q34
Tipo R
Alfa-1E
CaV2.2
CACNA1E
1q25-31
Tipo T
Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
CaV3.1
CaV3.2
CaV3.3
CACNA1G
CACNA1H
CACNA1I
17q22
16p13.3
22q12.3-13-2
Eletrofisiológica
HVA
LVA
Gene
Cromossoma humano
Tabela 3: Classificações dos canais de cálcio, gene e cromossoma humano
responsável por cada tipo de canal de cálcio.
FISIOLOGIA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Os canais de cálcio estão distribuídos em diversos tecidos do nosso
organismo com funções diferentes conforme o tipo de canal. Na tabela
4, pode-se observar a localização e a função de cada tipo de canal de
cálcio(15).
254
Tabela 4: Localização e função dos canais de cálcio.
Canal
Localização
Função
CaV1.1
Túbulos Transversos do músculo
esquelético
Miócitos cardíacos
Células endócrinas
Células do corpo do neurônio
Dendritos proximais
Ativação da excitação-contração
CaV1.3
Células endócrinas
Células do corpo do neurônio
Dendritos
Liberação hormonal
Regulação da transcrição
Integração sináptica
CaV1.4
Retina
Liberação de neurotransmissor das células
bipolares e bastonetes
CaV2.1
Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
CaV2.2
Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
CaV2.3
Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
CaV3.1
Miócitos cardíacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estímulos repetitivos
CaV3.2
Miócitos cardíacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estímulos repetitivos
CaV3.3
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estímulos repetitivos
CaV1.2
Ativação da excitação-contração
Liberação hormonal
Regulação da transcrição
Integração sináptica
FARMACOLOGIA APLICADA
Os estudos dos canais de cálcio e o conhecimento dos diversos
tipos de canais de cálcio decorrem da busca de substâncias capazes de ser
específicas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos
proporcionam a busca de fármacos terapêuticos específicos para cada
tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejável na sua
utilização. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas específicos de cada
tipo de canal.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Os antagonistas dos canais de cálcio começaram a ser usados na
prática clínica na década de 60 e hoje são um dos medicamentos mais
prescritos para o tratamento de doenças cardiovasculares. Possuem
eficácia comprovada no tratamento da hipertensão arterial, angina
pectoris e arritmias cardíacas; podem ser benéficos também em pacientes
com disfunção diastólica ventricular esquerda, fenômeno de Raynaud,
enxaqueca, trabalho de parto pré-termo, espasmo esofageano e doenças
bipolares(16).
255
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabela 5: Canais de cálcio e seus antagonistas específicos (15).
Canal
Antagonista específico
CaV1.1
Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
CaV1.2
Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
CaV1.3
Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
CaV1.4
CaV2.1
Não estabelecido
Omega-agatoxina IVA
CaV2.2
Omega-contoxina GVIA
CaV2.3
SNX-482
CaV3.1
Não estabelecido
CaV3.2
Não estabelecido
CaV3.3
Não estabelecido
Os antagonistas de canais de cálcio são um grupo de medicamentos
que possuem características diferentes quanto ao local de ação. Dessa
forma, as classes dos antagonistas são separadas em razão do local que
esses medicamentos bloqueiam.
Há dez antagonistas de canais de cálcio aprovados nos Estados Unidos para
uso clínico que atuam na subunidade alfa-1 dos canais de cálcio tipo L (17):
a) Fenilalquilamina: verapamil;
b) Benzotiazepina: diltiazem;
c) Diidropiridina: nifedipina, anlodipina, nicardipina, isaridipina, felodipina,
nisoldipina, nimodipina;
d) Éster de diarilaminopropilamina: bepridil.
O verapamil atua no segmento 6 do domínio IV da subunidade alfa1, o diltiazem liga-se na ponte citoplasmática entre os domínios III e IV, e a
diidropiridona liga-se no segmento 6 dos domínios III e IV (17).
Quanto à atuação, podem dividir-se em dois grupos: semelhantes
à diidropiridina e não semelhantes à diidropiridina. Todos são importantes
hipotensores por causar vasodilatação periférica, mas com diferentes ações
cardíacas. Em princípio, a ação cardíaca levaria à diminuição da freqüência
cardíaca e à diminuição da condução do sistema Hiss-Purkinje, mas os
antagonistas de canais de cálcio com curto tempo de ação, semelhantes
à diidropiridina, permitem a atuação do reflexo neuro-humoral ativado
pelo sistema nervoso simpático, caracterizado por taquicardia, aumento
da força de contração ventricular, aumento da liberação de catecolamina
da supra-renal e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (18).
256
Entre os antagonistas de cálcio de primeira geração a nifedipina é
um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca
ação cronotrópica, inotrópica e dromotrópica negativas. O verapamil
possui efeito vasodilatador e ação cardíaca (cronotrópica, inotrópica e
dromotrópica negativas). O diltiazem possui efeitos intermediários entre
a nifedipina e o verapamil; é um vasodilatador menos potente que a
nifedipina e tem ação depressora cardíaca menos potente que o verapamil
(19)
.
Os antagonistas de cálcio de segunda geração são fármacos derivados
da diidropiridina, em que a nifedipina é o protótipo. A anlodipina difere da
nifedipina por uma ação de início lento e de longa duração. A nicardipina
possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina,
nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular (19).
O bepridil(19) interage com os pontos de ligação da diidropiridina
e tem efeito bloqueador do canal de cálcio. Possui principalmente efeitos
cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativos com prolongamento
do período refratário atrial e, dessa forma, é indicado em anginas refratárias
e arritmia, apesar de ser um potencial arritmogênico com prolongamento
QT e torsades de pointes.
O mibefradil, um antagonista de canal de cálcio com ação nos
canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado
para uso clínico em episódios de angina, mas foi retirado do mercado pelo
aumento do intervalo QT e alta incidência de torsade de pointes (20).
Tabela 6: Indicações aprovadas para uso clínico de cada antagonista de cálcio(16)
Antagonista de cálcio
Indicações aprovadas
Verapamil
Diltiazem
Angina
Hipertensão Arterial
Fibrilação ou flutter atrial
Taquicardia supraventricular paroxística
Angina
Hipertensão Arterial
Nifedipina
Anlodipina
Nicardipina
Isaridipina
Nisoldipina
Felodipina
Nimodipina
Bepridil
Hipertensão Arterial
Hemorragia subaracnóidea
Vasoespasmo cerebral
Angina refratária
Na tabela 6, apresentam-se os antagonistas de cálcio aprovados
257
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
para uso clínico, nos Estados Unidos, e as respectivas indicações clínicas.
A nifedipina, o diltiazem e a felodipina produzem alívio sintomático na
doença de Raynauld (17). No miométrio, trabalhos com a nifedipina mostram
relaxamento e inibição da amplitude das contrações espontâneas e das
induzidas por ocitocina e, assim, demonstram-se eficazes na interrupção
das contrações uterinas prematuras (21).
258
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Godfraind T, Kaba A. -The role of calcium in the action of drugs on vascular smooth
muscle. Arch Int Pharmcodyn Ther 196 (suppl): 35-49, 1972.
2. Kohlardt M, Fleckenstein A. -Inhibition of the slow inward current by nifedipine in
mammalian ventricular myocardium. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 298:
267-272, 1977.
3. Sauvé R. - Le patch clamp: une nouvelle façon de voir les canaux ioniques. Médecine/
Sciences 3 (9): 538-545, 1987.
4. Carbone E, Lux HD. -A low voltage-actived, fully inactivating Ca Channel in vertebrate
sensory neurones. Nature 310: 501-502, 1984.
5. Hess P, Lansman JB., Tsein RW. -Different modes of Ca channel gating behavior
favoured by dihydropyridine Ca agonists and antagonists. Nature 311: 538-544,
1984.
6. McCleskey EW, Fox AP, Feldman DH, Cruz LJ, Oliveira BM, Tsien RW, Yoshickami D.
Omega -contoxin: direct and persistent blockade of specific types of calcium channels
in neurons but not muscle. Proc Natl Acad Sci 84: 4327-4331, 1987.
7. Mintz IM, Venema VJ, Swidereck KM, Lee TD, Bean BP, Adams ME. P-type calcium
channels blocked by the spider toxin omega-Aga-IVA. Nature 355: 827-829, 1992.
8. Zhang JF, Randall AD, Ellinor PT, Horne WA, Sather WA, Tanabe T, Schwarz TL, Tsien
RW. Distinctive pharmacology and kinetics of cloned neuronal Ca21 channels and
their possible counterparts in mammalian CNS neurons. Neuropharmacology 32:
1075–1088, 1993.
9. Meir A, Ginsburg S, Butkevich A, Kachalsky G, Kaiserman I, Ahdut R, Demirgoren S,
Rahamimoff R. Ion Channels in Presynaptic Nerve Terminals and Control of Transmitter
Release. Physiological Reviews 79 (3): 1019-1088, 1999.
10. Zhang JF, Randall AD, Ellinor PT, Horne WA, Sather WA, Tanabe T, Schwarz TL,
Tsien RW. Distinctive pharmacology and kinetics of cloned neuronal Ca21 channels
and their possible counterparts in mammalian CNS neurons. Neuropharmacology 32:
1075–1088, 1993.
11. Hagiwara S, Byerly L. Calcium channel. Annu Rev Neurosci 4: 69-125, 1981.
12. Lory P, Monteil A, Chemin J, Bourinet E, Nargeot J. Du clonage des canaux calciques
de type T à l’étude de leurs roles physiologiques. Médecine/Sciences 10 (17): 979988, 2001.
259
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
13. Hersel J, Jungs S, Mohacsi P, Hullin R. Expression of the L-type calcium channel in
human heart failure. Basic Res Cardiol 97 (suppl 1): I/4-I/10, 2002.
14. Ertel EA, Campbell KP, Harpold MM, Hofmann F, Mori Y, Perez -Reyes E, Schwartz A,
Snutch TP, Tanabe T, Birnbaumer L, Tsien RW, Caterral WA. Nomenclature of voltagegated calcium channels. Neuron 25:533-535, 2000.
15. Caterral WA, Striessing J, Snutch TP, Perez-Reyes E. Compendium of voltage-gated
ion channels: calcium channels. Pharmacol Rev 55(4): 579-581, 2003.
16. Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Eng J Med 341(19): 14471457, 1999.
17. Kerins DM, Robertson M, Robertson D. Fármacos utilizados no tratamento da
isquemia miocárdica. In: Gilman, A.G. Goodman & Gilman As bases farmacológicas
da terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2003. p. 642-648.
18. Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: an update. Am J
Med 116:35-43, 2004.
19. Gersh BJ, Braunwald E, Bonow RO. Doença crônica das Artérias coronárias. In:
Braunwald, E.; Zipes, D.P.; Libby, P. Tratado de medicina cardiovascular. 6ª ed. São
Paulo: Roca, 2003. p. 1335-1339.
20. Roden DM. Drug Therapy: Drug-Induced Prolongation of the QT Interval. N Eng J
Med 350(10): 1013-1022.
21. Papatsonis DN, Kok JH, Van Geijn HP, Blecker OP, Ader H.J, Dekker GA. Neonatal
effects of nifedipine and ritodrine for preterm labor. Obstet Gynecol 95:477-481,
2000.
260
Capítulo
17
METABOLISMO DO
CÁLCIO E DOENÇA
DA DISCINESIA
MIOCÁRDICA DE
ESTRESSE
Otoni Moreira Gomes,
Eros Silva Gomes,
Rolando A. Agramont
Desde os estudos de Pardee, em 1920(1), as alterações do ECG na
isquemia miocárdica ficaram bem definidas, caracterizando a relação das
ondas Q anômalas com zonas inativas por necrose e conseqüente fibrose;
do segmento ST desviado na presença de lesão isquêmica pré-necrose e das
alterações da onda T pelo estabelecimento da isquemia desde suas fases
iniciais.
O advento e evolução do diagnóstico da insuficiência coronária
pelo esforço induzido acentuou ainda mais a importância da análise dos
desvios do segmento ST não só pela especificidade diagnóstica própria,
mas também pela evidência de sua reversibilidade quase imediata, com a
cessação do esforço indutor da isquemia. Contudo, diferenças individuais de
respostas eletrocardiográficas ao esforço, com padrões variáveis de desvio de
ST em indivíduos com coronárias normais, motivaram o aperfeiçoamento
de critérios e a introdução da análise dos pontos J e Y, que entre outros
benefícios facilitam a interpretação de desenhos de ST descendentes ou
ascendentes, côncavos ou convexos porém, ainda persistem casos de
variações de ST induzindo diagnósticos falso positivos ou falso negativos,
ou seja, de sensibilidade e especificidade imprecisas.
Está bem definido também o fato de que indivíduos apresentando
coronariopatia parcialmente obstrutiva, hipertrofia ventricular e/ou
sobrecargas expressivas, durante esforço, preservam o padrão normal
de ST, ao passo que outros, sem patologias diagnosticadas evoluem com
variações significantes do ST, principalmente do ponto J, máxime nas
respostas com freqüência cardíaca mais elevada. Estes pacientes geralmente
261
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
apresentam perfil sindrômico definido por dor precordial ou retro-esternal
atípica, diminuição da capacidade física e infradesnivelamento de ST,
marcado pelo desvio do ponto J com dois milímetros ou mais e do ponto
Y normal ou inferior a dois milímetros, estando as coronárias normais ou
com alterações parietais não oclusivas nos estudos cintilográficos e/ou
angiográficos.
O infradesnível de ST tem sido interpretado como dependente da
Freqüência Cardíaca(2), tendo Detrano et al., em 1986(3), e Lachterman et al.(4),
em 1990, proposto e estudado o índice ST/FC induzido, até como resposta
fisiológica da taquicardia pelo exercício, como elemento diagnóstico em
ergometria. Contudo, esta interpretação foi contestada, demonstrando-se
não ter maior valor diagnóstico do que a variação simples do ST (5 - 8).
Desde 1984, Pic e Brousted(9) observaram que a depressão de
ST isolada apresenta 72, 5 de sensibilidade e 62,5% de especificidade em
pacientes sem infarto prévio. O aumento da Onda R, sensibilidade de 58,5%
e especificidade de 67,5% (ou de QRS com 78% e 57,5% respectivamente)
e a dor 63% e 75% . Os três juntos diagnosticaram positivamente em 100%
dos casos. A positividade de apenas um sinal correspondeu a coronárias
normais na maioria dos casos. Esta dificuldade na garantia do diagnóstico
eletrocardiográfico para orientação dos pacientes continua sendo ressaltada
em estudos hodiernos(10-12)
Kurl et al, em 2003(13) demonstraram aumento significativo de morte
cardiovascular (3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes
assintomáticos com infradesnível de ST no Teste Ergométrico.
Esses resultados atestam estar livres de riscos apenas os pacientes
com ECG basal normal e TE normal. Para todas as outras circunstâncias
apontam ser indicado estudo complementar angiográfico, angiocinético ou
cintilográfico, sendo a cineangio, ainda o mais confiável para diagnóstico
definitivo.
Está bem sedimentado o consenso de que os desvios do segmento ST
atestam isquemia miocárdica no teste ergométrico em nível de confiabilidade
não alcançado por outras variáveis hemodinâmicas ou eletrocardiográficas
(arritmia, alterações de onda Q ou de onda R)(14).
O consenso universal hodierno de relacionamento da isquemia de
estresse induzido, diagnosticada pela depressão silenciosa do Segmento ST,
com a perviedade coronária, não oferece explicação substancial para os
casos de coronárias normais, nem abre perspectivas de opção terapêutica
para os paciente envolvidos.
Etmologicamente, entende-se por “Doença” “a falta ou qualquer
262
perturbação da saúde(15)”, e dentro deste apropriado contexto, pode-se
entender que a depressão do segmento ST denuncia doenças cardíacas
vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocárdicas.
Inúmeras doenças orgânicas letais também apresentam evolução silenciosa
com fases absolutamente assintomáticas e de diagnóstico extremamente
laborioso, com o êxito letal sendo suas primeiras manifestações clínicas,
como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboembólicos, sendo
sempre temidas também as metástases tumorais.
Pode-se então entender que a condição miocárdica responsável pelo
aparecimento da depressão esforço induzida do ST, mesmo sem lesão orgânica
coronariana obstrutiva diagnosticável, é doença importante, que a longo prazo
associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inúmeras outras
doenças, mesmo cardíacas congênitas ou adquiridas.
São ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo
com precisão suficiente a evolução de longo prazo dos pacientes sem obstruções
coronária, com alterações de ST durante teste ergométrico, porém já existem
evidências suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes não
sendo desprezível o risco a que estão expostos(13).
O desafio para a solução do problema impõe a busca de fatores
etiopatogênicos outros, além do consenso de que a isquemia silenciosa do
miocárdio depende apenas de patologia vascular coronária.
Tendo-se como normal o padrão clássico de ST com desvios menores
que um milímetro e considerando-se toda variação adicional do ST como
isquêmica, é admissível a possibilidade d resposta assimétrica entre a demanda
miocárdica de oxigênio e a dinâmica de reserva coronária nesses pacientes,
(a) por intensidade de contração efetuada maior do que a necessária para o
débito sistólico e do que resistência periférica vigente, (b) por vasodilatação
reflexa inferior à necessária para a demanda contrátil vigente ou (c) devido
a padrão atípico e heterogêneo de contração miofibrilar setorial miocárdica.
Nessas condições, as áreas de contração menos espásticas poderiam atuar
com desvio de fluxo (steal effect) das áreas de contração mais intensa.
Corroboram uma interpretação de assimetria intramural de contração
os resultados obtidos por vários autores(16-18) demonstrando aparecimento de
gradiente pressórico intraventricular, no estudo ecocardiográfico com estresse
induzido, em grupo de pacientes com teste ergométrico positivo.
Admitindo-se a contração miocárdica anormal como geradora
principal da condição isquêmica relativa, sobressaem, pela extensão da
importância e pela facilidade de raciocínio para abordagem terapêutica,
o papel dos estímulos inotrópicos adrenérgico e Cálcio++ dependentes. A
263
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
constatação de que pacientes em tratamento de hipertensão arterial com uso
de betabloqueadores também apresentaram depressão silenciosa de ST orienta
para a preponderância de mecanismos dependentes do fluxo transmembrana
de cálcio na gênese do distúrbio.
Está bem demonstrado que nas fases iniciais da isquemia miocárdica
juntamente com a redução do glicogênio citoplasmático podem ocorrer
as bandas de contração impedindo o relaxamento normal da miofibrila e
dificultando a diástole ventricular, sendo fator fundamental o influxo aumentado
de Cálcio++ na miocélula(19). Esses fatos elegem os antagonistas de cálcio
como opção terapêutica primeira, não só pelas implicações fisiopatológicas e
farmacocinéticas específicas, mas também pela experiência sedimentada com
seu uso, biocompatibilidade e benefícios cardiovasculares múltiplos.
Os seguintes fatores fisiopatológicos mostram destaque especial
para análise estruturada do problema : mecanismo fisiológico de ofertademanda no metabolismo miocárdico e fisiopatologia interativa das
alterações degenerativas isquêmicas da ativação/inibição transmembrana
da contração miocárdica e angiocinese (incluindo a sinalização
eletrocardiográfica e farmacocinética)
MECANISMO
MIOCÁRDICO:
DE
OFERTA-DEMANDA
NO
METABOLISMO
A preservação da integridade miocárdica depende fundamentalmente
da relação entre oferta e demanda dos substratos metabólicos essenciais, tendo
como fator decisivo o fluxo coronário, que é responsável pelo abastecimento
celular. Em circunstâncias adversas, os mecanismos celulares de Reserva
Coronária e Adaptação Isquêmica são determinantes que respondem pela
capacidade de sobrevivência miocárdica:
O fenômeno de Reserva Coronária pode ser demonstrado por
fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a oclusão de uma artéria
coronária por intervalo de dez segundos. Mesmo oclusões de apenas um
segundo já determinam reperfusão com fluxo aumentado, estimando-se
como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou
seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou de 0,9ml/g de miocárdio para 4,5ml/g(20).
Arteriopatias coronárias, incluindo disfunção endotelial, e alterações no fator
de resistência extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente
a Reserva Coronária .
Adaptação Isquêmica, é o recurso pelo o qual o miocárdio é capaz de
apresentar modificação sensível na sua necessidade de oxigênio para proteger-
264
se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tensão miofilamentar, seja
modificando vias enzimáticas para menor consumo energético. O fenômeno
de Adaptação Isquêmica é bem caracterizado no Precondicionamento
Isquêmico, onde está consistentemente demonstrado, que um período curto
de isquemia, sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do
miocárdio para a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração
com necrose(21), sendo que os seguintes efeitos benéficos estão bem
demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de angina
(warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da depleção
de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ) , da produção de ácido
láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da área de
infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativação
de leucócitos, da hospitalização, com redução da mortalidade e proteção do
endotélio na reperfusão.
Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir
cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes e
próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico .
Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/
Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica para
as condições de recuperação integral, necrose, aturdimento (stunning) ou
hibernação. O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível
e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com
fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica
ou de Reserva Metabólica mínima sustentável .
O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrutural máxima reversível e
a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo
mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou de
Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).
QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUÊMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA
I - RESERVA CORONÁRIA / HIPEREMIA REATIVA
II - RESERVA METABÓLICA / TOLERÂNCIA ISQUÊMICA
PRECONDICIONAMENTO
1. TRANSITÓRIO OU INDUZIDO
2. PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de
defesa, o miocárdio pode recuperar-se da situação de isquemia normalmente
ou apresentar-se nas condições de infarto, atordoamento ou hibernação
265
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(Quadro 2).
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUÊMICAS
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESÃO MÁXIMA REVERSÍVEL
Precondicionamento parcialmente eficaz
c. HIBERNAÇÃO
Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível
SINALIZAÇÃO ELETROCARDIOGRÁFICA DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA
Está suficientemente definida a correlação entre a evolução da
isquemia miocárdica aguda e o padrão de registro eletrocardiográfico, com
a Onda T alterando-se no início da isquemia, o Segmento ST apontando
a progressão da degeneração celular e a onda Q diagnosticando o
estabelecimento definitivo da necrose, todos esses sinais dependendo
intimamente da variação do fluxo iônico na membrana celular e
modificações resultantes do potencial transmembrana desenvolvido. É
sempre marcante o fato de que o ECG pode permanecer inalterado mesmo
em situações de completa inativação da contração miocárdica, como no
desacoplamento mecânico, até reprodutível em laboratório com o uso de
drogas. Com esta limitação sempre exposta, pode-se fazer correlação relativa
entre as fases bioquímicas e, fundamentalmente, as seguintes fases podem
ser consideradas para a isquemia miocárdica: 1-Hipóxia citoplasmática, com
redução do pH, redução da atividade de bombas iônicas e início da formação
de radicais livres de oxigênio; 2- Edema e vacuolização de mitocôndrias;
3- Ruptura de mitocôndrias e de miofibrilas; 4- Cariólise e 5- Fibrose de
susbstituição.
A primeira e segunda fases sendo rapidamente induzidas e reversíveis,
a segunda geralmente manifesta após 5-10 minutos de isquemia, e a terceira
fase assinalando o início da necrose, geralmente ocorrendo após 15-20
minutos de isquemia normotérmica, com reversibilidade dependendo da
extensão de área lesada e capacidade de sustentação viável do miocárdio(22
-26)
. O atordoamento miocárdico isquêmico podendo situar-se entre as fases
2 e 3, como lesões máximas reversíveis .
Basicamente, pode-se admitir que as variações da Onda T estejam
266
Quadro I
FASE
LESÃO ISTOLÓGICA
ALTERAÇÃO DE
ECG
T
1
HIPÓXIA
2
EDEMA E VACUOLIZAÇÃO
T/ST
3
RUPTURA DE MITOCÔNDRIAS
T/ST
RUPTURA DE MIOFIBRILAS
4
CARIÓLISE
5
FIBROSE
REVERSÃO
100%
ST/Q
Q
0%
na dependência dos fenômenos da primeira fase, que as do Segmento ST
correspondam às lesões de segunda e terceira fases e a Onda Q marcando
as áreas de necrose das fases 4 e 5.
Esta interpretação valoriza o aparecimento do Infradesnivelamento
do ST como representativo de sofrimento miocárdico regional, ainda que
mínima intensidade esta que definirá a velocidade da recuperação tecidual
e normalização do ECG, também na dependência da velocidade e eficiência
da reperfusão.
O Metabolismo dinâmico do cálcio na contração e relaxamento
miocárdico inclui o fato bioquímico de que um aumento na contração pode
ocorre pela elevação da concentração de cálcio ou da maior sensibilidade
e resposta das proteínas contráteis ao cálcio . Por outro lado, o aumento
do cálcio pode depender: 1) do aumento da entrada de cálcio na célula
- Importante, porque quanto maior a entrada de cálcio, maior também sua
liberação do Retículo Sarcoplasmático (RS). 2) de reserva aumentada de
cálcio no RS, o que condiciona maior liberação do mesmo em cada nova
entrada sua na célula. A reserva ou carga do RS dependendo da atividade
liberadora da Ca++ATPase do RS (SERCA++) e da capacidade de captação e
extrusão do íon pelo intercambiador Na+/Ca++ (NCX)(27).
Esse mecanismo de intercâmbio extra e intracelular de cálcio,
ainda não completamente esclarecido, torna possível ser o mecanismo
fisiopatológico da doença de discinesia miocárdica de estresse dependente
ou da entrada transmembrana acelerada do cálcio, ou de sua remoção
mais lenta, bem como também de fenômenos inerentes ao acúmulo e
velocidade de liberação e captação próprios da dinâmica iôntica do Retículo
Sarcoplasmático.
267
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA
SEGMENTO ST
COM DEPRESSÃO SILENCIOSA DO
A correlação etiopatogênica do distúrbio transmembrana do fluxo
de cálcio, como sinalizador da isquêmica silenciosa de estresse, sem doença
arterial coronária, tem comprovação clínica de causa e efeito nas alterações
eletrocardiográficas presentes na reperfusão miocárdica pós-cardioplegia
cirúrgica, em pacientes apresentando hiperpotassemia (K+ > 7 mEq/l)
com hipocalcemia (Ca++ < 7 mg/dl ): o eletrocardiograma apresenta ST
supradesnivelado com T negativa, semelhante ao “Complexo de Pardee” do
infarto agudo, progressivamente corrigido até completa normalização, pela
administração endovenosa do gluconato de cálcio e depuração renal do
potássio (28, 29).
Tão sólidas evidências fisiopatológicas justificaram a hipótese de
tratamento do distúrbio com cálcio inibidor de alcance miocitico.
Os resultados iniciais até o momento obtidos, expostos na Tabela 1,
confirmam essas evidências fisiopatológicas e farmacocinéticas, notandose que o tratamento com Diltiazem normalizou a resposta ao estresse
ergométrico.
É marcante, nos dados obtidos, o fato de que a manutenção da
freqüência cardíaca foi possível sem a manifestação isquêmica observada
no controle, sem estabilização terapêutica. Esses resultados confirmam
observações de Khurmi et al(30), desde 1984, mostrando que o diltiazem pode
normalizar resposta ergométrica em pacientes com angina crônica e estável,
sem interferência importante na freqüência cardíaca, conceito adotado e
reafirmado pela experiência de outros autores, também para o verapamil,
nifedipina e betabloqueadores(31-33). Contudo, a eficácia dessas drogas
sempre foi relacionada com o tratamento de doença arterial coronária.
O uso e a experiência aumentada com a aceitação e difusão dos métodos
de avaliação da circulação coronária expuseram elevada incidência de
isquemia ergométrica induzida, com circulação coronária normal e pacientes
assintomáticos, ainda a exigir identificação de novas causas e mecanismos
fisiopatológicos responsáveis. Obviamente, como sempre evidente em
outras doenças e circunstâncias, sendo possível a associação de mais de uma
patologia responsável pela isquemia de estresse em mesmo paciente(34-38).
Por outro lado, a doença miocárdica da contração-perfusão
discinética, estando relacionada com a resposta funcional progressiva do
músculo cardíaco, pressupõe a possibilidade de instalação e extensão regional
progressiva da assimetria contração/perfusão, fato não raro observado nesses
268
pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante,
ou claudicante, do ST, para, na progressão do esforço, estabelecer definição
uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo
desse fenômeno.
Estágio 2
Estágio 5
Figura 1 : Claudicação Isquemica (setas)
apresentando complexos normais entre
complexos patológicos.
A sinalização isquêmica do estresse não possui padrão fixo de
anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede
lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condição discinética
da contração miocárdica com zonas de padrões diferentes de contração/
relaxamento, não sendo raro o fenômeno da claudicação isquêmica mostrando
complexos com ST normais intermediados de padrões isquêmicos, como
se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuízo do desempenho
hemodinâmico fundamental, como acontece na musculatura esquelética,
com manifestações de mialgias e contraturas focais (apenas premonitórias
de câimbras e contraturas imobilizantes) que não impedem o desempenho
mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocárdica
pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com
um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tensões diferentes, sem
prejudicar a força conjunta da compressão, possibilitando aos ventrículos
manter o débito sistólico e a estabilidade hemodinâmica.
A extensão social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em
269
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
incidência aos números próprios da hipertensão arterial, com possibilidade
de variações regionais importantes(39-42), pois o teste ergométrico positivo em
indivíduos assintomáticos atinge de 0,6 a 15% da população estudada (oito
estudos), com o máximo de 0,06 a 1,6 % de correlação com doença arterial
significativa (estreitamento de 50% ou mais em artéria coronária epicárdica),
permitindo interpretação dedutiva de que a discinesia miocárdica de estresse
é doença incidindo em 0,54 a 13,4 % da população assintomática , tendo Kurl
et al, em 2003(13) demonstrado aumento significativo de morte cardiovascular
(3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes assintomáticos com
infradesnível de ST no Teste Ergométrico, portadores de diabetes, hipertensão
arterial e/ou obesos.
A evidência de que a depressão silenciosa do segmento ST pode
ser curada com drogas destaca a importância da adesão do paciente ao
tratamento. O direcionamento do problema para a categoria de doença
reversível oferece suporte psicológico altamente favorável, em contraste
com a ansiedade gerada pela insegurança e indefinição no esclarecimento
de sua sintomatologia pleomórfica, com redução da aptidão física e
sensações álgicas pseudo-anginosas. Tem sido nitidamente percebida a
emoção construtiva de segurança e a satisfação dos pacientes, quando
coerentemente informados da normalização do ECG após o tratamento
O ideal é que todos os pacientes com discinesia miocárdica de
estresse, sem coronariopatia, condição que define a nosologia, fossem
completamente estudados quanto a normalidade arterial coronária.
Contudo, a condição de saúde pública é complexa, porque o número de
positivos é relativamente pequeno e o de negativos muito grande. Por outro
lado crescem as evidências de que a doença aumenta consideravelmente a
morbimortalidade evolutiva da população, exigindo tratamento preventivo
especial, principalmente naqueles com outros fatores de risco associados.
A experiência inicial de nossa instituição, favorável com o uso do
diltiazem, na dose de 90 - 120mg de 8/8 horas, expõe outro aspecto significante
do estudo: o fato da ressincronização contração/perfusão miocárdica pela
droga, que surge como opção de teste diagnóstico, para aperfeiçoar o critério
de indicação de estudo complementar da perviedade coronária. Ainda, o
uso do diltiazem aumenta segurança no período inicial da reabilitação, até
condicionamento miocárdico eficaz, permitindo progresso mais rápido
do desempenho funcional, como ocorreu com pacientes já tratados, com
benefícios psicológicos e funcionais de motivação e aderência.
Nesta experiência clínica, verificou-se que a normalização do ST
sugere relação lnear com o aumento da dose de Diltiazem. Em três pacientes
270
da observação mais recente, optou-se com sucesso pela associação do
Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnésio e Cloreto de Potássio,
confirmando-se a eficácia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao
tratamento farmacológico multisítio subcelular em miocardiopatia.
Pesquisa recentes assinalam, sem definição suficiente de
causa, a ocorrência de distúrbios de perfusão miocárdica em nível de
microcirculação, no pós-operatório da revascularização coronária(43).
Pode-se inferir que a doença da discinesia de contração miocárdica possa
influir também no direcionamento dos padrões de fluxo intramiocárdico,
determinando alterações funcionais ventriculares pós-operatórias, não
existindo ainda estudos analisando comparativamente a evolução destes
pacientes.
Como freqüente em estudos iniciais de pesquisas clínicas, a
pequena casuística, não obstante sua absoluta significância estatística, e
o restrito número de parâmetros analisados, orientam a necessidade de
novas investigações para a definição científica inconteste dos fenômenos
observados.
271
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Pardee HEB - An electrocardiographic sign of coronary artery obstruction. Arch Int Med
1920; 26: 244
2. Okin PM, Kligfield P - Computer-based implementation of the ST-segment/heart rate
slope Am J Cardiol. 1989; 64: 926-930
3. Detrano R, Salcedo E, Passalacqua M - Exercise electrocardiographic variables: a
critical appraisal. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 836-847
4. Lachterman B, Lehmann KG, Detrano R, Neutel J, Froelicher VF - Comparison
of ST segment/heart rate index to standard ST criteria for analysis of exercise
electrocardiogram. Circulation, 1990; 82: 44-50
5. Froelicher VF, Lehmann KG, Thomas R, Gouldman R, Morrison D , Edson R, Lavori P,
Myers J, Dennis C, Shabetai R, Do D, Fronning J. The Electrocardiographic Exercise
Test in a Population with Reduced Workup Bias: Diagnostic Performance, Computerized
Interpretation, and Multivariable Prediction. Ann Intern Med 1998; 128: 965-974
6. Okin PM, Grandits G, Rautaharju PM, Prineas RP, Cohen JD, Crow RS, Kligfield P.
Prognostic Value of heart rate adjustment of exercise-induced ST segment depression
in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. J Am Cardiol Cardiol. 1996; 27: 14371443
7. Okin PM, Anderson KM, Levy D, Kligfield P – Heart rate adjustment of exerciseinduced ST segment depression: improved risk stratification in the Framingham
Offspring Study. Circulation, 1991; 83: 866-874
8. ACC / AHA 2002 Guideline Update for Exercise Testing: Summary Article. Circulation
2002; 106: 1883-1903
9. Pic A, Broustet JP - Diagnostic Value of Amplitude Variations of the QRS Comples in
computerized exercise testing. Arch Mal Coeur Vaiss. 1984; 77: 54-63
10. Severi S, Orsini E, Marracini P et al. - The basal electrocardiogram and the exercise
stress test in assessing prognosis in patients with instable angina. Eur Heart J. 1988;
9: 441-446
11. Fruegaard P, Launbjerg J, Jacobsen HL, et al. - Seven-years prognostic value of
the electrocardiogram at rest and exercise test in patients admitted for, but without,
confirmed myocardial infarction. Eur Heart J. 1993; 14: 499-504
12. Grundy D, Gibler WB, Bassan R - O Eletrocardiograma e o Monitor de Tendência do
Segmento ST na Avaliação Diagnóstica e no Prognóstico da Dor Torácica. In Bassan
272
R, Ed. Síndrome Coronariana Aguda nas Unidades de Dor Torácica. Rio de Janeiro,
Atheneu, 2000
13. Kurl S, Laukkanen JA, Tuomainen TP, Rauramaa R, Lakka TA, Salonen R, Eränen
J, Sivenius J, Salonen JT – Association of Exercise-Induced Silent ST- Segment
Depression with the Risk of Stroke and Cardiovascular Disease in Men. Stroke, 2003;
34: 1760-1773
14. Uchida AH, Canabrava MVF – Teste ergométrico em assintomáticos: uma análise
baseada em evidências. Revista do DERC 2004;10:18-19
15. Ferreira ABH - Novo Dicionário da Língua Portuguesa. Rio de Janeiro, Editora Nova
Fronteira S/A, 1975
16. Pasipoularides A et al. - Nonobstructure left Ventricular efection pressure gradients in
man.Circ Res 1987; 61:220-7
17. Yotti R et al. - Noninvasive assessment of ejection intraventricular pressure gradients.
J. Am Coll Cardiol 2004; 43: 1654-62
18. Lins RHC - Gradiente intraventricular de estresse. Apresentado no Simpósio
DO Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia Experimental. 59o.
Congresso da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Rio de Janeiro, 25 e Setembro
de 2004.
19. Gomes OM, Gomes ES, Faraj M. Doença da Discinesia Miocárdica de Estresse. Rev
Brás Cir Cardiovasc 2004; 19 (4), (In press)
20. Gould KL – Coronary Artery Stenosis. New York, Elsevier, 1991 p. 23 Bell JR, Fox AC
- Pathogenesis of subendocardial ischemia. Am J Med Sci 1974; 268: 2
21. Murry CE, Jenning RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal
cell in ischemic myocardium. Circulation 1986;74:1124-36.
22. Gomes OM. - Análise comparativa das alterações ultra-estruturais e bioquímicas
determinadas no miocárdio, pelas paradas cardíacas anóxicas normotérmica e
hipotérmica (20ºC) - Estudo Experimental - Tese - Fac. Med. Univ. de São Paulo 1975.
23. Gomes OM, Weigl DR, Pedroso FI, Gomes ES, Faraj M, Carvalho JI, Lima WS,
Pitchon M. Cardiopelgia Diastólica: O Fator Endotelial e o Paradoxo do ATP na Parada
Cardíaca Hipotérmica Coração, 1995; 5: 9 - 18
24. Gomes OM, Weigl DR, Pedroso FI, Pitchon M, Caetano MC, Oliveira AN, Gomes ES,
Freitas REA . Classificação das Lesões Anóxicas Ultramicroscópicas do Miocárdio
273
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Coração, 1991; 2 (3): 5-9
25. Braile DM. – Fisiopatologia da Proteção Miocárdica. In Martins A.S et. al., Ed. –
Proteção Miocárdica e Função Ventricular. Botucatu – SP, Editora Cultura Acadêmica,
2004
26. Martins AS, Matsubara BB, Braile DM, Gomes OM. Proteção Miocárdica e Função
Ventricular Botucatu – SP, Editora Cultura Acadêmica, 2004
27. Vila Petroff MG, Palomeque J, Mattiazzi A. - Na+/Ca2+ exchange function underlying
contraction frequency inotropy in cat myocardium. J. Physiol. 2003; 550.3: 801-817.
28. Gomes OM. - Síndromes da Proteção Miocárdica CORAÇÃO, 1992; 2 (4): Janeiro
/ Dezembro
29. Gomes OM. - Myocardial Protection Distress. CN NetWork, 2002; 1 (2): 19
30. Khurmi NS, Bowles MJ, Bala Subramanian V, Raftery EB. Long-term efficacy of
diltiazem assessed with multistage graded exercise tests in patients with chronic stable
angina pectoris. Am J Cardiol 1984; 54: 738-43
31. Ellestad MH. Stress testing: Principles and Practice, 3rd Ed. Philadelphia, FA Davis,
1986
32. Ribeiro JM, Sadi J, Barros FAV. Estudo duplo-cego com Verapamil x placebo na
cardiopatia isquêmica através do teste ergométrico. Arq Brás Cardiol 1984; 43: 13942
33. Winnford MD, Fulton KL, Corbert JL, Croft CH, Hillis D. Propranolol-verapamil versus
Propranolol-nifedipine in severe angina pectoris of effort: a randomized, doublé-blind,
crossover study. Am J Cardiol 1985; 55: 281-5
34. Duarte GM, Ribeiro LG, Coelho W, Thevenard R, Souza PJ, Gonçalves MA, Carneiro
RD, Luna RL. Ação do verapamil (Dilacoron) em pacientes coronariopatas. Avaliação
pelo teste ergométrico. Arq Brás Cardiol 1976; 29: 338 - 45
35. Marcondes GD. Ergometria Bases da Reabilitação Cardiovascular, Rio de Janeiro,
Editora Cultura Médica, 1986
36. Alfieri RM, Marcondes GD. Marcondes, exercício e o coração. Rio de Janeiro, Cultura
Médica, 1993
37. Freitas RH, Costa RVC. Ergometria e Reabilitação em Cardiologia. Rio de Janeiro, Medsi,
1992
274
38. Organização Panamericana da Saúde – La Hipertensión Arterial como Problema de
Salud Comunitario. Serie Paltex para ejecutores de Pograma de Salud, No. 3, 1984
39. Gomes OM, Crizola R, Kazzaz NM, Dos Anjos MLM, Caetano MC, Pitchon M, Magalhães
JM, Branco SLRF, Bueno RM. Censo Pressórico - Estudo Belo Horizonte Coração 1989;
1 (9): 20-25
40. Gomes OM, Caetano MC, Pitchon M, Teixeira RMB, Barros MVL, Gomes ES, Oliveira
MAV, Valente RR, Morais AG. Censo Pressórico – Estudo Belo Horizonte II / Seguimento
tardio. Coração, 1990; 2: 13 - 16
41. Gus I, Harzheim E, Zaslavsky C, Medina C, Gus M. Prevalência, Reconhecimento e
Controle da Hipertensão Arterial Sistêmica no Estado do Rio Grande do Sul. Arq Brás
Cardiol 2004; 83: 424-433
42. Fowler-Brown A, Pignone M, Pletcher M, Tice JA, Sutton SF, Lohr KN – Exercise tolerance
testing to screen for coronary heart diseasse: a systematic review for the technical support
for the US Preventive Services Task Force. Ann Int Méd 2004;140 (7): W9-24.
43. Spyrou N, Khan MA, Rosen SD, Foale R, Davies DW, Sogliani F, Stanbridge RDL, Camici
PG. Persistent but reversible coronary microvascular dysfunction after bypass grafting. Am
J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: 2634 – 2640
275
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
18
FISIOLOGIA
APLICADA DA
APOPTOSE
José Ildevaldo de Carvalho
O desenvolvimento da Cardiologia Genética, abriu horizontes nunca
sonhados, no passado, quanto à prevenção das doenças cardiovasculares.
Passo a passo vai desaparecendo o fantasma do medo do determinismo
das heranças genéticas patológicas, pela possibilidade já descortinada de
intervenção familiar abrangente, desde a formação embriológica do ser
em desenvolvimento. A apoptose, por relacionar-se com a longevidade,
merece destaque especial nesse contexto.
Nos últimos seis anos houve um extraordinário aumento de
publicações sobre este tema, e cerca de 30 novas moléculas foram
descobertas ligadas á regulação da apoptose.(1)
Apoptose data de 1972 e significa morte celular programada.
As características morfológicas da apoptose são: encolhimento celular
acompanhado de transitória, mas violenta, alteração da membrana celular,
com formação de vesículas de superfície que se separam em apoptossomas.
A estrutura se mantém intacta mas caracteristicamente a cromatina
condensa, há quebra das mitocôndrias com liberação do citocromo “c”, e
o fosfolípide fosfatilcolina que está normalmente escondido na membrana
fica exposto em sua superfície. Os fragmentos são reconhecidos por células
fagocíticas e dendríticas que os engolfam. As células são deletadas dos
tecidos em relativo pequeno espaço de tempo.
Este processo é responsável pela substituição de células nos
tecidos (o que ocorre de forma normal), indução de atrofia por estímulos
endócrinos, processo de seleção negativa do sistema imune dos linfócitos
T - Killers, ocorrendo também muitas vezes por exposição à compostos
citotóxicos e virais. Constitui-se o principal fator da cinética dos tumores;
276
muitos agentes terapêuticos exercem seus efeitos através da apoptose e o
processo de carcinogênese por si próprio, resulta da falência da apoptose
que permite muitas vezes a sobrevivência de células com mutação de DNA.
Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a
Doença de Alzheimer, Parkinson e Insuficiência cardíaca.
A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose
e apoptose. Necrose é o processo patológico que ocorre quando a célula é
exposta a um dano físico ou químico grave.(1,2) Apoptose é o processo no
qual células sem uso ou função são eliminadas durante o desenvolvimento
de outros processos fisiológicos normais.
Existem muitas diferenças morfológicas e bioquímicas entre os
dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as células estão
disponibilizadas em condições extremas, por exemplo: hipotermia, hipóxia
que possa resultar em um dano à membrana plasmática. A necrose se
inicia com a impossibilidade das células de manter a sua homeostase,
levando ao influxo de água e íons extracelulares. Organelas intracelulares,
principalmente a mitocôndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise
celular). A fragmentação da membrana, faz com que o conteúdo plasmático,
incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no líquido extracelular.
Assim a morte celular por necrose está associada a dano tissular intenso
com importante resposta inflamatória.(3) Apoptose ao contrário, é uma
forma de morte que ocorre sob condições fisiológicas normais e a própria
célula é um participante ativo de sua deleção. É normalmente encontrada
durante o processo normal de substituição celular, embriogênese, indução
e manutenção da tolerância imune, desenvolvimento do sistema nervoso e
atrofia tissular dependente de hormônios. As células sob apoptose exibem
um padrão característico que compreende: agregação da cromatina,
condensação nuclear e citoplasmática, partição do citoplasma e núcleo,
dentro de membranas (corpos apoptóticos) que contém ribossomas,
mitocôndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes
apoptossomas são rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrófagos
ou células epiteliais adjacentes.(4) Devido a este eficiente mecanismo de
remoção nenhuma resposta inflamatória é elicitada. A seguir na tabela 1
apresentamos as diferenças fundamentais entre necrose e apoptose.
CAMINHOS APOPTÓTICOS
Está definido que a morte celular fisiológica ocorre por apoptose e
que a alteração da apoptose pode resultar em muitas doenças.
É excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que
poderá propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das
doenças cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a
277
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabela 1. Padrões Diferenciais entre Necrose e Apoptose
NECROSE
APOPTOSE
Características morfológicas
Características morfológicas
- A membrana tem abaulamentos sem perda da
integridade
- Agregação da cromatina junto a membrana
nuclear
- Perda da integridade da membrana
- Inicia com encolhimento do citoplama e
- Edema do citoplasma e mitocôndria
condensação do núcleo
- Finaliza com lise total da célula
- Finaliza em fragmentação da célula em
- Não há formação de vesículas
pequenas vesículas
- Desintegração das organelas
- Formação de membranas envolvendo as
vesículas: corpos apoptóticos
- A mitocôndria sofre
vazamento devido a
formação de poros envolvendo proteínas da
família BCL-2.
Características bioquímicas
Características bioquímicas
- Processo extremamente regulado envolvendo
ativação de cadeias enzimáticas.
- Processo energético dependente (ATP)
- Fragmentação do DNA não randômica, mono
- Perda da regulação da homeostase iônica
ou oligonucleosomal.
- Processo passivo sem requerimento de energia.
- Fragmentação pré-lítica do DNA
- Digestão randômica do DNA
- Liberação de vários fatores no citoplasma pela
- Fragmentação do DNA pós-lise
mitocôndria:citocromo c, AIF.
- Ativação da cascata das CASPASES
- Alterações na simetria da membrana, Ex.:
translocação da fosfatidil colina para o lado
externo da membrana.
Significado fisiológico
Significado fisiológico
- Afeta grupos de células contíguas
- Afeta células individuais
- Evocada por eventos não fisiológicos (ataque do
- Induzido por estímulo fisiológico: Perda de
complemento, vírus líticos, hipotemia, hipóxia, fatores de
isquemia envenenamentos metabólicos)
hormonal
- Fagocitose por macrófagos
-
- Significante resposta inflamatória
macrófagos
crescimento, mudança no meio
Fagocitose
por
células
adjacentes
- Não elícita resposta inflamatória
278
ou
ocorrência de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de
cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos
cardiovasculares.
Tabela 2. Doenças Cardiovasculares Associadas com Apoptose em Humanos
Desenvolvimento cardíaco
Bloqueio AV congênito
Sobrecarga de volulme e Insuficiência cardíaca
Cardiomiopatia dilatada
Cardiomipatia isquêmica
Displasia arritmogênica do ventrículo direito
Infarto agudo do miocárdio
Miocardite
Rejeição de enxertos
Síndrome de pré-excitação
Doenças coronarianas
Aterosclerose
O processo apoptótico pode ser dividido em 3 fases distintas:
a) fase de indução: modificação do meio celular que leva a indução do
mecanismo de apoptose através de mecanismos receptores e sinalizadores.
b) fase de execução: na qual o processo dentro da célula resulta em
apoptose. c) fase de degradação: eventos que se associam na qual a célula
chega a um ponto sem volta. Um dos caminhos melhor caracterizados de
apoptose é a iniciação através de receptores como o Fas/CD 95 bem como
o fator de necrose tumoral ( TNF ) e seu receptor (TNFR) os quais contém
o domínio de morte (DD) em sua região citoplasmática. Estes interagem
com adaptadores intracelulares como o FADD(proteína associado ao Fas
com DD e TRADD(domínio de morte associado ao TNF. Assim a ligação
do Fas com o receptor Fas leva à ativação do receptor Fas DD, assim como
o adaptador FADD através do DD ao receptor. FADD contém um domínio
efetor de morte DED que liga ao domínio análogo da pró-caspase-8 que
se ativa após clivagem em CASPASE-8 entrando na via das CASPASES. A
existência de TNFR1 em corações humanos e os elevados níveis de TNFa e
Fas solúvel em Insuficiência cardíaca foi relatado recentemente.(5)
O caminho da proteína Cinase ativadora de mitose ( MAPKs)
envolve cinases de prolina, serina e treonina, tomando como exemplo,
a fosforilação ativa da MAPK cinase, que por seu turno fosforiliza e ativa
279
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 são ativados por uma
variedade de estresses externos, como espécies reativas de oxigênio,
ultravioleta, ceramidas e citocinas. Já o caminho ERK pode ser ativado por
fatores de crescimento. A transdução via MAPS resulta na fosforilação de
fatores de transcrição induzíveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a
transcrição dos efetores.
Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 estão implicados
na remodelação cardíaca ( apoptose de cardiomiócitos e hipertrofia).(6-9)
É interessante que a hipertrofia de cardiomiócitos e apoptose podem ser
desencadeadas por distintos membros da família de p-38, sugerindo uma
importância significante desta sinalização na fisiopatologia da ICC.(10-12)
Estudos de cardiomiócitos de ratos em cultura, demonstraram
a presença de apoptose associada com a presença de radicais livres,
isquemia, infecção viral, forças mecânicas e a expressão de genes pró e
antiapoptóticos. De particular interesse a manipulação de MAPK e de
inibidores de CASPASES são efetivos em modular a apoptose desencadeada
por uma série de insultos.(13-15) Benefícios de inibidores de IECA e betabloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte à uma redução
da apoptose cardíaca. A patência tardia da artéria relacionada ao infarte
pode ser o maior determinante de apoptose, daí os benefícios clínicos
obtidos quando a artéria pode ser mantida aberta. Sem dúvida muito já
se fez até então no entendimento deste assunto tão importante e complexo,
podendo-se esperar que no futuro próximo definições genéticas bem mais
concretas permitirão abordagem preventiva muito eficiente para toda
a família, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente já
com influência no preparo pré-natal, com exclusão de fatores atuantes no
concepto em formação.
280
REFERÊNICAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kerr JRF, Wyllie AH, Currie AR. (1972)
�����������������������������������������������������
Apoptosis: a basic biological phenomenon with
wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer 26, 239–257.
2. Hengartner MO, Horvitz HR. (1994) The ins and outs of programmed cell death during
C. elegans development. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 345,243–248.
3. Zou H, Henzel W J, Liu X, Lutschg A, Wang X. (1997) Apaf-1, a human protein
homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation
of caspase 3. Cell 90, 405–413.
4. Miyashita T, Reed J C. (1995) Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator
of the human bax gene. Cell 80, 293–299.
5. Bristow MR. Tumor necrosis factor-aand cardiomyopathy. Circulation 1998;97:13401341.
6. Sugden P, Clerk A. ‘Stress-responsive’ mitogen-activated protein kinases (c-Jun Nterminal kinases and p38 mitogen- ���������������������������������������������������
activated protein kinases) in the myocardium. Circ
Res 1988; 83:345-352.
7. Wang Y, Huang S, Sah YP, Ross J, Brown JH, Han J, Chien KR. - Cardiac muscle cell
hypertrophy and apoptosis induced by distinct members of the p38 mitogen-activated
protein kinase family. J Biol Chem 1998; 273:2161-2168.
8. Oltvai ZN, Milliman C L, Korsmeyer SJ. (1993) Bcl-2 heterodimerises in vivo with a
conserved homologue BAX, that accelerates programmed cell death. Cell 74, 609–
619.
9. Jarvis DW, Kolesnick R N, Fornari FA, Traylor R S, Gewirtz DA, Grant S. (1994) Induction
of apoptotic DNA degradation and cell death by activation of the sphingomyelin
pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 73–77.
10. Muzio M, Chinnaiyan AM, Kischkel FC, O’Rourke K, Shevchenko A, Ni J, Scaffidi
C, Bretz JD, Zhang M, Gentz R, Mann M, Krammer PH, Peter ME, Dixit VM. (1996)
FLICE, a novel FADD-homologous ICE/ CED-3-like protease, is recruited to the CD 95
(FAS/APO-1) death-inducing signalling complex. Cell 85, 817–827.
11. Evan GI, Wyllie AH, Gilbert CS, Land H, Brooks M, Littlewood T, Waters C, Hancock
D. (1992) Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein. Cell 69, 119 -128.
12. Young LS, Dawson CW, Eliopoulos AG. (1997) Viruses and apoptosis. Brit. Med. Bull.
53, 509–521.
281
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
13. Yue TL, Wang C, Romanic AM, Kikly K, Keller P, DeWolf WE, Hart TK, Thomas HC,
Storer B, Gu JL et al.: Staurosporine-induced apoptosis in cardiomyocytes: a potential
role of caspase-3. J MolCell Cardiol 1998, 30:495-507. is the first documentation of
activation of caspase-3 in cultured rat
14. Thornberry NA. (1997) The caspase family of cysteine proteases. Brit.Med. Bull. 53,
478 -490.
15. Enari M, Sakahira H, Yokoyama H, Okawa K, Iwamatsu A, Nagata S. (1998) A
caspase-activated DNAse that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD.
Nature 391, 43–50.
282
Capítulo
19
Replicación de
los miocitos
en el corazon
adulto normal
y patológico
Rubén P. Laguens
Patricia Cabeza Meckert
CORAZON NORMAL
Uno de los dogmas de la cardiología es que un corto tiempo después
del nacimiento los cardiomiocitos de los mamíferos son células en el estadio
terminal de la diferenciación, incapaces de dividirse en células hijas. Junto
con las neuronas, es el tejido cuyas células duran toda la vida del individuo.
Dicho de otra manera, moriríamos con los mismos cardiomiocitos y las
mismas neuronas con las que nacemos.
Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera está
basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse
en cultivo in vitro. En tanto que las células cardíacas de animales recién
nacidos son fácilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen
su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado
indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observación está
representada por la ausencia casi total, con las técnicas convencionales de
microscopía de luz, de figuras mitóticas en los corazones adultos normales
de todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha. No solamente
no se observan mitosis, sino que aparentemente está también bloqueada
la replicación del ADN nuclear, requisito imprescindible para la división
celular.
En el ratón, la especie mejor estudiada, las mitosis y división en
células hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos
días después del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicación
nuclear, con cariocinesis, pero que no está acompañada de citokinesis, lo
que lleva a la formación de células binucleadas. A partir de ese momento,
283
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
la replicación de los núcleos miocíticos decae, y desde el destete, a los 21
días, la entrada en el ciclo celular se encuentra bloqueada, aparentemente
por el resto de la vida del animal, ya que la síntesis de ADN por los núcleos
miocíticos es casi ausente.(1)
Las razones por las que se encuentra bloqueada la replicación
celular del corazón eran desconocidas hasta corto tiempo atrás, cuando
se comenzaron a conocer los mecanismos íntimos del ciclo celular.(2,3,4) Las
cuatro fases del mismo, G1, S, G2 y M, deben cumplirse en forma ordenada
y secuencial, razón por la cual cada una de ellas está regulada en varios
puntos de control (checkpoints) por medio de compuestos específicos,
los complejos ciclina/kinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) y los
inhibidores de los CDKs (CDKi) (Figura 1).
Figura 1 - Esquema del ciclo celular
Las células que se encuentran en el estadio de diferenciación terminal,
como los miocitos, estarían sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por
lo que se las denomina células en G0. En las células que sí pueden dividirse,
las señales mitótica inician la progresión de la fase G1, predecesora de la fase
S, en la que se lleva a cabo la replicación del ADN cromosómico. En la fase
G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que
se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya
función es fosforilar un sustrato específico, la proteina del retinoblastoma
(Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando está
284
desfosforilada, reprime un factor de transcripción, de la famila E2F. La
unión de E2F con sus sitios específicos es crucial para la activación de otros
genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La
activación de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la
activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye también a la fosforilación
de Rb y determina la transición de la fase G1 a la S. Una vez que concluyó la
replicación de ADN nuclear, la célula entra en la fase G2, bajo el control de
dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tardía. A diferencia
de las otras ciclinas, que están ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B
es citoplásmica, y sus traslocación al núcleo es necesaria para que la célula
entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan,
se forma el huso mitótico, se disuelve la membrana nuclear y la célula entra
en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formación de dos
núcleos hijos. La división nuclear puede o no ser seguida de la división de
citoplasma (citokinesis), formándose una célula bi o multinucleada, o dos
células hijas.
Cada una de esas etapas está bajo el control de sus correspondientes
inhibidores. Los de los complejos CDK por proteínas de la familia INK4
(inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La
segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP, cuyos
protototipos son las proteinas P21CIP1, P27KIP1 y P57KIP2, que tienen acción
sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A.
Aparentemente, en el corazón normal la inhibición de la acción de
las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco
conocidos, sería la responsable de la ausencia de replicación miocítica.(3) En
experimentos realizados con ratones transgénicos se ha observado que la
sobreexpresión de ciclina D1 induce la síntesis de ADN y produce hiperplasia
miocítica.(5) Un fenómeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27K1P1
(ratones knockout), que codifica una proteína inhibidora de la acción de las
ciclinas(6) o se induce la expresión de factores de transcripción.(7)
Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados
en el ratón (5,6,7), un animal de pequeño tamaño y de vida corta, que rara vez
excede los dos años. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en
el hombre o en otros mamíferos de gran tamaño. Numerosas publicaciones,
infortunadamente del mismo grupo de investigación, y todavía no
confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazón humano
adulto normal existen miocitos en mitosis, las que serían responsables de
una recambio continuo, pero lento, de células que se pierden en el curso
del tiempo, manteniéndose así un equilibrio entre muerte y regeneración
285
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de los miocitos, para preservar la masa contráctil.(8) Aparentemente este
proceso está desequilibrado en la vejez, lo que explicaría la disminución del
número de miocitos del corazón del anciano comparado con el joven.
Como conclusión, el dogma de que los miocitos adultos normales
son células incapaces de dividirse, es válido para mamíferos pequeños, pero
en el momento actual no se cuenta con información acerca de la capacidad
de replicación de esas células en los humanos y otras especies de mamíferos.
Por esa razón los resultados de los estudios realizados en roedores deben
ser aceptados con precaución cuando se los quiere extender a mamíferos
de mayor tamaño y de vida media más prolongada, y es necesaria la
realización de nuevos estudios en esas especies, en especial la humana,
para aclarar estos importantes aspectos de la biología cardíaca.
CORAZON PATOLOGICO
De la misma manera que durante el desarrollo normal el
corazón aumenta de tamaño como consecuencia de la hipertrofia de
los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la
respuesta de estas células es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente
en las sobrecargas de presión, tales como en la hipertensión arterial esencial
sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo
a la pérdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las
miocarditis. En esas circunstancias las células aumentan de volumen,
principalmente por la formación de nuevos sarcómeros. Con el fin de
mantener una adecuada relación entre el volumen celular y el nuclear, los
núcleos también se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su
contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido
de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular,
dado que de otra manera no sería posible el ingreso de la célula en la fase S,
momento del ciclo en el que se produce la replicación del ADN. Es fenómeno
lleva a la aparición de núcleos poliploides, en los que el contenido de ADN
puede ser de hasta treinta y dos veces el de una célula diploide normal,(9,10)
(Figura 2).
La manera cómo esta organizado el ADN en estas células no es
conocida, pudiendo corresponder a núcleos con un aumento del número
cromosómico varias veces superior al normal 2n, o a núcleos con el número
normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politénicos. Los
mecanismos íntimos por los que se llega a ese incremento del contenido
de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas
más avanzadas, que terminen en la formación de núcleos hijos, no son
286
Figura 2 - Imágenes de núcleos de miocitos normales (izquierda) e
hipertróficos (derecha)
conocidos en la actualidad. Existe evidencia de que en algunas circunstancia
la endomitosis, un proceso en el cual se realizan todas las etapas de la
mitosis, pero dentro de una membrana nuclear intacta, sería la responsable
de la poliploidización de los miocitos hipertróficos.
Pese a que la hipertrofia miocítica es la respuesta celular a una
sobrecarga, numerosos estudios morfométricos, realizados en su mayor
parte en corazones humanos, sostienen que además de la hipertrofia, en
circunstancias especiales puede existir un aumento del número de miocitos
por unidad de volumen cardíaco, es decir, una verdadera hiperplasia. En
estudios ya clásicos Linzbach(11) sostuvo casi medio siglo atrás que existe
en el corazón humano hipertrófico un peso crítico de quinientos gramos.
Cuando ese peso se sobrepasa aparece un incremento del número miocítico.
La existencia de esta hiperplasia fue confirmada en estudios posteriores.(12)
Para llegar a una hiperplasia celular es necesario que se cumplan todas
las etapas de la división celular, es decir la división nuclear (kariocinesis) y
la citoplásmica (citocinesis), que llevan a la formación de células hijas. La
presencia de figuras mitóticas en los miocitos adultos ha sido observada
en el corazón humano en diferentes circunstancias, principalmente en la
insuficiencia cardiaca terminal(13) y en el infarto agudo del miocardio,(14) y
en muy pocas ocasiones se ha documentado la presencia de citocinesis
convencionales. Lamentablemente, la proporción de mitosis es tan escasa
que, salvo que se mantenga durante muchos años con la misma incidencia,
no alcanzaría a explicar la presencia de una hiperplasia importante, o que
ese mecanismo sea capaz de regenerar con eficiencia la pérdida de celular.
Ello ha motivado que se plantee la posibilidad de que en el corazón puedan
existir otros mecanismos de división celular, diferentes de la cariocinesis y
la citocinesis clásicas.
En ese sentido se ha sugerido que los núcleos poliploides de los
287
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
miocitos hipertróficos podrían dividirse por amitosis. En apoyo de esta
interpretación, recientemente se ha comunicado la existencia de amitosis
en el corazón de ratas mantenidas durante largo tiempo en hipoxia en
cámaras hiperbáricas.(15)
Figura 3 - Metafase de un miocito
adulto, Las flechas señalan la inserción del
huso
De estos estudios surge que, por lo menos para el corazón humano,
en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar
en el ciclo celular y replicar su material genético, ya que la poliplodización
nuclear es la acompañante constante de la hiperplasia miocítica.
Aparentemente también existe la posibilidad de dividir el material
genético en núcleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado
en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardíaca terminal,
sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto
del material genético, tales como la amitosis. Recientemente se ha
planteado la posibilidad de que en el corazón adulto exista una población
de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a
nuevos miocitos(16). Sin embargo, es obvio que la división miocítica, ya
sea de células adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el
corazón cuando existe una pérdida de masa muscular, como ocurre en el
infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la
reciente explosión de los estudios, tanto en animales como en humanos,
tendientes a implantar en el corazón células progenitoras de la médula ósea
o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguíneos y
a nuevos miocitos.(17) Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir
la regeneración miocítica por medio de la administración de factores de
crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfección con el
288
gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en
corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crónica, produce
un aumento del número de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los
miocitos.(18, 19)
Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicación por
mitosis y división de los miocitos adultos en el corazón humano normal
no está demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenómenos
sí existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes
mamíferos.
Pese a que estos estudios sobre regeneración celular del miocardio
se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para
el tratamiento de las enfermedades cardíacas debidas a la pérdida de los
miocitos.
289
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Soonpaa MH, Field LJ. - Survey of Studies Examining Mammalian Cardiomyocyte
DNA Synthesis. Circ Res. 1998; 83:15-26.
2. Li JM, Brooks G. - Cell cycle regulatory molecules (cyclins, cyclin-dependent kinases
and cyclin-dependent kinase inhibitors) and the cardiovascular system: potential
targets for therapy?. Eur Heart J 1999; 20:406-20.
3. MacLellan WR, Schneider MD. -Genetic dissection of cardiac growth control pathways.
Annu Rev Physiol 2000; 62:289-319.
4. Pasumarthi KBS, Field L. -Cardiomyocyte cell cycle regulation. Circulation 2002;
90:1044-1054
5. Soonpaa MH, Koh GY, Pajak L, Jing S, Wang H, Franklin MT, Kim KK, Field LJ - Cyclin
D1 Overexpression Promotes Cardiomyocyte DNA Synthesis and Multinucleation in
Transgenic Mice. J Clin. Invest 1997; 99:2644-2654.
6. Poolman RA, Li JM, Durand B, Brooks G. -Altered Expression of Cell Cycle Proteins
and Prolonged Duration of Cardiac Myocyte Hyperplasia in p27 KIP1 Knockout Mice.
Circ Res 1999; 85:117-127.
7. Akli S, Zhan S, Abdellatif M, Schneider MD. - E1A Can Provoke G1 Exit That Is
Refractory to p21 and Independent of Activating Cdk2. Circ Res. 1999; 85:319-328.
8. Leri A, Kajstura J, Anversa L. Myocyte Proliferation and Ventricular Remodeling. J
Cardiac Failure. Vol.8 No.6 Suppl.2002
9. Sandritter W, Adler CP. Polyploidization of heart muscle nuclei as a prerequisite for
heart growth and numerical hyperplasia in heart hypertrophy. Recent Adv Stud Cardiac
Struct Metab 1976; 12:115-27.
10. Vliegen HW, Eulderink F, Bruschke AV, van der Laarse A, Cornelisse CJ. - Polyploidy
of myocyte nuclei in pressure overloaded hearts: a flow cytometric study in left and
right ventricular myocardium. Am J Cardiovasc Pathol 1995; 5:27-31.
11. Linzbach AJ. Heart failure from the point of view of quantitative anatomy. Am J Cardiol
1960; 5:370-382.
12. Grajek S, Lesiak M, Pyda M. - Hypertrophy or hyperplasia in cardiac muscle. Postmortem human morphometric study. Eur Heart J 1993;14:40-47.
13. Kajstura J, Leri AS, Finato N, Di Loreto C, Beltrami CA, Anversa P. - Myocyte
proliferation in end-stage cardiac failure in humans. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998;
290
95:8801-8805.
14. Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, Yan SM, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard B,
Silvestri F, Leri A, Beltrami CA, Anversa P. - Evidence that human myocytes divide after
myocardial infarction N Engl J Med 2001; 344:1750-1757.
15. Moravec M, Turek Z, Moravec J. - Persistence of neoangiogenesis and cardiomyocyte
divisions in right ventricular myocardium of rats born and raised in hypoxic conditions.
Basic Res Cardiol 2002; 97:153-60.
16. Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D, Baker M, Limana F, Chimenti S, Kasahara I, Rota
M, Musso E, Urbanek K, Leri A, Kajstura J, Nadal-Ginard B, Anversa P. - Adult Cardiac
Stem Cells Are Multipotent and Support Myocardial Regeneration. Cell 2003; 114:763776,
17. Dowell JD, Rubart M, Pasumarthi KB,. Soonpaa MH, Field LJ. - Myocyte and myogenic
stem cell transplantation in the heart. Cardiovasc Res 2003; 58:336–350.
18. Laguens R, Cabeza Meckert P, Vera Janavel G, del Valle H, Lascano E, Negroni
J, P Werba, Cuniberti L, Martínez V, Melo C, Papouchado M, Ojeda R, Criscuolo M,
Crottogini A. - Entrance in Mitosis of Adult Cardiomyocytes in Ischemic Pig Hearts After
Plasmid-Mediated rhVEGF Gene Transfer. Gene Therapy 2002; 9:1676-1681
19. Laguens R, Cabeza Meckert P, Vera Janavel G, Lascano E, Negroni J, del Valle H,
Cuniberti L, Martínez V, Dulbecco E, Fernández N, Melo C, Criscuolo M, Crottogini A. Cardiomyocyte hyperplasia after plasmid-mediated vascular endothelial growth factor
gene transfer in pigs with chronic myocardial ischemia. J Gene Med. 2004; 6:222227.
291
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
20
METABOLISMO
MIOCÁRDICO
DIASTÓLICO: O FATOR
ENDOTELIAL E O
PARADOXO DO ATP NA
PARADA CARDÍACA
Otoni M. Gomes
Encontra-se razoavelmente bem demonstrado em estudos prévios,(1-2)
que, mesmo sob parada cardioplégica, o consumo de oxigênio pelo miocárdio
persiste, reduzindo o tempo desejável de sua preservação isquêmica.
Duas vias principais podem ser destacadas no complexo mecanismo
de suprimento-consumo energético para a contração e relaxamento
do miocárdio: ativação da Miosina-ATPase pelo cálcio no fenômeno de
acoplamento eletromecânico e a ativação do sarcolema e suas estruturas
derivadas intracelulares, pelo desequilíbrio nas concentrações de sódio e
potássio.
Embora hodiernamente a maior parte das formulações cardioplégicas
empreguem altas concentrações de potássio para manter o estado de
despolarização, também defende-se(3-5) que a perfusão coronária contínua no
coração parado ou fibrilando oferece melhor proteção miocárdica do que as
técnica de cardioplegia sanguínea ou cristalóide hipercalêmicas, intermitentes,
atestando que o coração não fica parado sem risco degenerativo, induzindo a
conclusão de que dois tipos conceituais de cardioplegia devam ser considerados:
cardioplegias sistólica e diastólica.
A cardioplegia com potássio, em soluções cristalóides ou sanguíneas,
sobressai como das mais importantes contribuições para a sobrevida em
cirurgia cardíaca nas quatro últimas décadas.
Introduzida por Melrose et al.,(6) em 1955, sistematizada por Gay e
Ebbert(7), em 1973, e de aceitação mundial após os estudos de Hearse et al.(8),
Follete et al.(9) e Buckberg et al.(10), a concentração elevada de potássio ainda
permanece como principal componente na maioria das fórmulas cardioplégicas
292
hoje utilizadas.
Como consequência de aperfeiçoamento nos recursos diagnósticos,
circulação extracorpórea, dispositivos de suporte circulatório, técnica
operatória, suporte farmacológico, anestesia e pós-operatório, doenças
cardíacas mais severas estão sendo operadas. Também ampliaram-se os limites
de idade nas indicações cirúrgicas com índices de morbimortalidade já antes
diminuidos em pacientes de risco “normal”.
Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda são desejadas e
pesquisadas melhorias nas técnicas de proteção miocárdica.
Desde 1990, evidências apareceram de que a cirurgia cardíaca com
perfusão coronária contínua (anterógrada ou retrógrada), em corações
parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia
intermitente(3-5), apesar da extensa lista de fórmulas paralisantes nos estudos
clínicos e experimentais.
Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente
usada, é comprovadamente eficaz na supressão da sístole ventricular,
sobressai o desafio da obtenção de uma cardioplegia diastólica, ou seja, capaz
de paralisar a necessidade de oxigênio para o coração em diástole.
Também pode-se inferir que alguns tipos de parada sistólica possam
resultar em estados de alta reserva energética (ATP), sem proteção celular
completa.
Contribui para entendimento desses fenômenos estudo realizado(11) com
análise da atividade pinocitótica endotelial - como padrão morfológico da
atividade cardíaca dastólica - bem como das variações das concentrações
de ATP, de atividades enzimáticas e da pesquisa de alterações degenerativas
ultra-estruturais.
Foram estudados 24 cães adultos, sem raça definida, com pesos
corpóreos variáveis entre 12 e 20 kg.
Os seguintes grupos foram constituídos:
GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos corações
foram removidos por toracotomia mediana anterior, após anestesia
(Thiopental sódico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos
para obtenção dos parâmetros programados.
GRUPO II - Oito animais cujos corações foram removidos após
parada anóxica normotérmica pelo clampeamento da aorta ascendente
durante 60 minutos.
GRUPO III – Oito animais submetidos a circulação extracorpórea com
derivação total do retorno venoso e esfriamento corpóreo até a temperatura
do septo interventricular atingir 20ºC. Em seguida a aorta ascendente foi
293
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
mantida ocluída durante 60 minutos. A temperatura septal foi mantida pela
irrigação do pericárdio com solução salina fisiológica gelada.
Nenhum animal recebeu drogas vasoativas ou inotrópicas durante o
estudo.
As mitocôndrias foram separadas pelo método de Medina e col.(12). Todo
miocárdio
ventricular foi usado. Após centrifugação diferencial, o resíduo correspondendo
à fração mitocondrial foi separado e diluído no meio de extração (solução de
manitol, sacarose, trishidroximetil-aminometato e EDTA, com pH 7,4).
Os estudos de ultramicroscopia e da atividade enzimática mitocondrial
(técnica respirométrica de WARBURG) foram realizados como previamente
descritos(13), tendo-se pesquisado o comportamento das seguintes enzimas:
Meio simples – Alfa-Cetoglutárico-Desidrogenase, Beta-HidroxibutíricoDesidrogenase, Succino, Glutâmico e Málico Desidrogenases; Meio
Fosforilante-Succino-Desidrogenase e Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase.
As concentrações de ATP foram determinadas pela técnica de
(14)
ADAM , utilizando analizador de GILFORD.
Para avaliar a atividade Pinocitótica, fotomicrografias eletrônicas
apresentando cortes transversais do endotélio capilar foram obtidas. Três
fotomicrografias de cada coração em cada grupo foram estudadas através
de projeção dos filmes respectivos (ampliação de 16,5 x) sobre papel; as
membranas endoteliais internas e externas foram copiadas junto com
as vesículas pinocitóticas existentes. Em seguida, essas vesículas foram
contadas e seu número avaliado em relação com a extensão linear de
membrana expressa em micron (Ves. μ M-1), tendo-se considerado os
cálculos referentes ao fator de ampliação.
Para estudo estatístico empregou-se Programa EPI-INFO (versão
S.01B), com nível de significância de 0,05.
A figura 1 apresenta aspecto ultramicroscópio de controle do
isolamento de mitocôndrias para o estudo respirométrico.
RESULTADOS
No Grupo I, todas as biópsias miocárdicas realizadas mostram
aspectos ultramicroscópios normais (Fig. 2).
No Grupo II, 85,5% das mitocôndrias contadas estavam normais e
14,5% alteradas (Fig. 3).
No Grupo III, 82,3% eram normais e 17,7% alteradas. Também com
predomínio da degeneração tipo vacuolar (Fig.4). As diferenças entre estes
dois grupos não foram estatísticamente significantes (p>0,05) (Tabela I).
294
Fig. 1 – Mitocôndrias isoladas (x 8.000) Grupo I – Obs.: 2
Fig. 2 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte transversal
de capilar (centro, mitocôndrias normais e atividade pinocitótica endotelial
(Grupo I – Nº 3)
295
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig. 3 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte
transversal de apilar (centro), mitocôndrias com vacuolização e atividade
de pinocitose endotelial (Grupo II – Nº 6)
Fig. 4 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte
transversal de capilar (centro), mitocrôndias com vacuolização e atividade
de pinocitose endotelial. (Grupo III – Nº 4)
296
Os resultados do estudo da atividade pinocitótica estão apresentados
na Tabela II: encontrou-se valor médio de 10,16 ± 5,54 vesículas-micron, nos
corações do Grupo I; 9,68 ± 3,97 no Grupo II e 7,60 ± 2,92 nos corações do
terceiro grupo. O estudo estatístico mostrou variação significante somente
entre os Grupos I e II e I e III.
As variações nas concentrações de ATP estão apresentadas na Tabela
III; foi obtido valor médio de 1,210 ± 0,833 μ mol.g-1 nos corações do primeiro
grupo, sendo 0,439 ± 0,617 e 1,350 ± 1,298 μ mol g-1 nos Grupos II e III,
respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenças
entre os Grupos I e II e I e III.
As Tabelas IV e V mostram as variações médias detectadas na atividade
das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante.
Em meio simples, as paradas cardíacas normotérmica e hipotérmica,
em relação ao controle, produziram reduções significantes nas atividades
da Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase, Beta-hidroxibutírico Desidrogenase
Glutâmico e Málico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendência
de piores resultados no Grupo III que no II, tais variações não foram
estatísticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino
e Glutâmico Desidrogenases.
No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetoglutático quanto a SuccinoDesidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente
significantes em relação ao Grupo I.
Tabela I - Percentual de Alterações Mitocondriais
GRUPOS Nº
I
800
II
800
III
800
MITOCÔNDRIAS
NORMAIS
Nº
%
800 (100,0%)
682 (85,5%)
658 (82,3%)
ALTERADAS
Nº
%
118 (14,5%)
142 (17,7%)
297
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabela II - Alterações da Pinocitose
Número de Vesículas. m Membrana-1
OBS. Nº
I
1
8,45
2
12,20
3
13,46
4
9,10
5
8,49
6
8,21
7
12,14
8
9,24
MÉDIA
DP±
10,16
5,54
GRUPOS
II
7,27
10,30
11,04
8,03
10,82
11,24
9,55
9,23
III
7,78
5,67
11,09
8,30
7,21
7,24
7,26
6,26
9,68
3,97
7,60
2,92
Tabela III - Alterações da Concentração de ATP (m mol. g1)
298
OBS. Nº
I
1
0,914
2
0,972
3
1,084
4
0,943
5
2,217
6
1,059
7
1,240
8
1,256
II
0,198
0,862
0,305
0,400
0,417
0,546
0,111
0,679
III
1,310
2,284
2,136
1,002
0,918
1,197
0,887
1,071
MÉDIA
DP±
0,439
0,617
1,350
1,298
1,210
0,833
GRUPOS
Tabela IV - Atividade Enzimática em Meio Simples
(Resultados em médias - m LO2 -mg proteína / 60 min. 0 min.)
ENZIMAS
GRUPOS
DESIDROGENASES
I
II
*
Alfa-Cetoglutárico
5,10
2,00
*
Succino
10,92
10,20
*
Beta-Hidroxibutírico
5,19
3,08
*
Glutâmico
3,65
3,47
*
Málico
6,45
2,88
*p< 0,05
III
1,29
6,45
3,82
2,08
1,90
Tabela V - Média de Resultados das Atividades Enzimáticas em Meio Fosforilante
(Resultados em médias - m LO2 -mg proteína / 60 min. 0 min.)
ENZIMAS
DESIDROGENASE
I
*
Alfa-Cetoglutárico
29,67
*
Succino
32,02
GRUPOS
II
III
21,45
21,67
23,10
10,53
*p>0,05
299
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
As lesões ultramicroscópicas observadas nos Grupos II e III foram
também notadas em investigações anteriores (15-17), bem como os resultados
bioquímicos nos animais do Grupo II (13, 18, 19).
Destaca-se então o contraste de que o agente de inibição sistólica mais
empregado, o potássio, promove o aumento do trabalho diastólico,
pela ativação da degradação do ATP, à partir do sarcolema, do retículo
sarcoplasmático e mitocôndrias, diferentemente da via de acoplamento
eletromecânico que se dá pela ativação da Miosina-MG-ATPase pelo aumento
da concentração celular do cálcio.
O paradoxo da preservação dos níveis de ATP, associado com alterações
enzimáticas e ultraestruturais, em corações sob parada hipotérmica, definem
considerável preocupação quanto ao seu valor como marcador de proteção
miocárdica, posto que empregado mesmo em estudos de ressonância
magnética nuclear mais modernos(20).
É possível admitir-se que do ponto de vista da atividade diastólica
a concentração elevada de ATP, preservado pelo bloqueio da sístole,
paradoxalmente favoreça a ocorrência de lesões intracelulares: nutrindo a
atividade diastólica sem oxigenação, o ATP favorece a formação de radicais
livres.
Num esforço de analogia, a célula com ATP e sem oxigênio, trabalha
como o motor de um carro que tenha combustível para manter o toque, mas
não tenha óleo para lubrificação. A centelha que dispara o movimento desse
motor encontra similaridade, na concentração aumentada de potássio, ou no
desequilíbrio iônico que resulta do edema celular promovido pela hipotermia
isoladamente. De fato, o edema e a degeneração celular, sob hipotermia
ficaram bem evidentes também nesta investigação.
A importância e complexidade da pinocitose para a função celular,
bem como sua depressão pela hipotermia foram assinaladas por Bennet(21)
e Holter(22), desde 1956. Contudo, a pinocitose persistindo em níveis tão alto
quanto 70,45% (Grupo III) demonstra comportamento inesperado do endotélio
na diástole, se comparado com a diminuição da MvO2 para 18-20% como
repetidamente demonstrada(23-25).
Este fenômeno correlaciona-se bem com a importância da complexa
função endotelial não apenas para a cinética circulatória, mas também para
a ativação de leucócitos e Sistema de Complemento, levando à produção de
radicais livres e estresse oxidativo.
Em análise geral, concluiu-se nessa investigação que a parada cardíaca
hipotérmica traduz-se como estado isquêmico de alta energia (ATP), com
pequeno efeito na atividade da membrana endotelial, bem como não ser a
300
concentração de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificação de
proteção miocárdica.
Agradecimentos in Memorian: Prof. Dr. Fábio Ivor Pedroso - Instituto
de Química da USP; Prof. Dr. Walter Ramalho Weigl - Centro de microscopia
Eletrônica do Instituto Adolpho Lutz - SP
301
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Digerness S B, Vanini V, Wideman F E - In vitro comparison of oxygen availability from
asanguineous and sanguineous cardioplegia media. Circulation, 1981;64:80-87
2. Kanter K R, Jaffin J H, Ehrlichman R J, Flatherly J T, Gott V L, Gardner T J. - Superiority
of perfluorocarbon cardioplegia over blood or cristalloid cardioplegia. Circulation,
1981;64:175-81
3. Lichtenstein S V, Salerno T A, Slutsky A S. - Warm continuous cardioplegia versus
intermittent hypothermic protection during cardiopulmonary bypass. Pro: warm continuous
cardioplegia is preferable to intermitent hypothermia cardioplegia formyocardial protection
during cardiopulmonary bypass. J. Cardiothorac. Anesth., 1990;4:279-81.
4. Salerno T A, Houck J P, Barrozo C A M. - Retrograde continuous warm blood cardioplegia:
a new concept in myocardial protection. Ann. Thorac. Surg., 1991;51:1023-5.
5. Bonchek L I, Burlingame M W, Vazales B E, Lundy E F, Gassamann C J - Applicability of
noncardioplegic coronary bypass to high-risk patients - selection of patients, technique and
clinical experience in 3.000 patients.J. Thorac Cardiovasc. Surg., 1992;103:230-37.
6. Melrose D E, Dreyer B, Bentall H H, Baker J B T. - Elective cardiac arrest. Lancet, 1955;2:212.
7. Gay W A Jr., Ebert PA. - Function metabolic and morphologic effects of potassium induced
cardioplegia. Surgery, 1973;74:284-90.
8. Hearse D J, Stewart D A, Braimbridge M V. - Hypothermic arrest and potassium arrest.
Metabolic and myocardial protection during elective cardiac arrest. Circ. Res., 1976;36:4819.
9. Follette M D, Mulder D G, Maloney J V Jr., Buckberg G D. - Advantages of blood cardioplegia
over continuous coronary perfusion or intermitent ischemia. Experimental and clinical
study. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1978;76:604-19.
10. Buckberg G D. - A proposed solution to the cardioplegia controversy. J. Thorac. Cardiovasc.
Surg., 1979;77:803-15.
11. Gomes OM, Weigl DR. Pedroso FI, Gomes ES, Faraj M, Carvalho JI, Pitchon M. Cardioplegia Diastólica: O Fator Endotelial e o Paradoxo do ATP na Parada Cardíaca
Hipotérmica Coração, 1995(5): 9-18
12. Medina H, Dmytraczenko A, Bacila M. - The effect of certain phenothiazinics on the
structure and metabolic activity of sarcosomes of Guinea Pig Heart. Biochem. Pharmacol.
(Great Britain), 1964;13:461-8.
302
13. Gomes O M, Pedroso F I, Pereira S N et al - Mitochondrial enzymatic alterations
produced in the myocardium by anoxic cardiac arrest. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.,
1974;67:649-58.
14. Adam H. - Adenosine-5’ triphosphate determination with phosphoglycerate Kinase.
In BERGMEYER, HU - Editor. Method of Enzyme Analysis. Acad. Press, New York,
1965.
15. Burdette W J, Ashford T P - Response of Myocardial fine structure to cardiac arrest and
hypothermia. Ann. Surg., 1963;158:513-25.
16. Miller D R, Rasmussen P, Klionsky B - Reversibility of morphologic changes following
elective cardiac arrest. Ann. Surg., 1964;159:208-18.
17. Rittenhouse E A, Mohri H, Reichenbac D D, Merendino K A - Morphological alterations in
vital organs after prolonged cardiac arrest at low body temperature. Ann. Thorac. Surg.,
1972;13:564-73.
18. Michal G, Naegle S, Danforth W H, Ballard F B, Bing R J. - Metabolic changes in heart
muscle during anoxia. Amer. J. Physiol., 1959;197-1147.
19. Mendler V N, Hage S, Sebening F, Theobald K P. - Metabolite des Energiestoffwechsels
in Parabiotisch perfundierten Rattenhersen Wahrend und nach Kardioplegie durch
Ischamie, Kalium Chlorid und Kalium – Magnesium - Aspartat. Arznein. Forsch. (Drug.
Res.), 1972;22:909-18.
20. Deslauriers R. – Experimental Magnetic Reso nance Study of Heart and Brain Protection
of Cardiac Surgery Presented at the XXII National Congress on cardiac Surgery of the
Brazilian Society of Cardiovascular Surgery (DEPEX – Symposium), Brasília-DF, 1995.
21. Bennet H S. - The concepts of membrane flow and membrane vesiculation as mechanisms
for active transport and ion pumping. J. Biophys. Biochem. Cytol., 1956;2:99-104.
22. Holter H. - Pinocytosis. Int. Rev. Cytol., 1959;8:481-9.
23. Greenberg J J, Edmund I H, Brown R B. - Myocardial metabolism and post-arrested
function in the cold and chemical arrested heart. Surgery, 1960;48:31-42.
24. Bernhard W F, Gross R E. - The rationale of hypothermic cardioplegia in the management
of congenital anomalies affecting the aortic valve, coronary arteries and proximal aortic
arch. Ann. Surg., 1962;156:161-71.
25. Gomes O M. - Importance of Cardioplegic solution oxygenation for myocardial protection
during cardiac surgery. Arq. Bras. Cariol., 1984;43:389-96.
303
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
21
BASES
FISIOLÓGICAS DE
LA VARIABILIDAD
DE LA FRECUENCIA
CARDÍACA
Eduardo R. Migliaro
Paola Contreras
INTRODUCCIÓN
Las ciencias de la vida han experimentado en el último siglo un avance
sustancial, a partir del desarrollo de técnicas analíticas que ampliaron el
conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son
los avances en el conocimiento de la actividad eléctrica celular y los canales
iónicos, la expresión de proteínas mensajeras, el papel del óxido nítrico, la
descripción del genoma humano y otros que han impactado fuertemente
en el campo de la fisiología y de la medicina.
Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los
fisiólogos del estudio de la función de los órganos en forma integrada,(1)
que es un campo tradicional de la fisiología.(2) Sin embargo, este campo
no debe ser abandonado, porque la comprensión de las funciones del ser
humano necesita integrar la actividad de cada órgano en un sistema único
y coordinado.(3) Este sistema integrado es un sistema complejo, que como
tal, da lugar a la aparición de un orden emergente diferente a la suma de las
partes.(4) Se pueden considerar a los órganos como osciladores biológicos
que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la
función del todo, sin que necesariamente estén afectadas las partes.(5,6)
El estudio del ritmo cardíaco ha interesado a los investigadores desde
hace varios siglos,(7) en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo
la primera descripción de los cambios cíclicos de la actividad cardíaca y la
presión arterial.
Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como
indicadores de la regulación cardíaca (ver luego), se ha postulado además
304
que su estudio es una forma de analizar el acople entre órganos y por lo
tanto puede considerarse como un índice del nivel de ese acople.(9, 10,11)
LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA.
Los intervalos entre los latidos de un corazón normal, muestran
entre sí leves diferencias de duración que se traducen en cambios del ritmo
cardíaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repetición,
por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten
de manera cíclica. Uno de los ejemplos más conocidos es la arritmia
sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrón de la
respiración, lo que impone una frecuencia de variación relativamente alta
si la comparamos con otras influencias (ver más abajo).
Los métodos informáticos han facilitado la medición y
almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta
sencillo estudiar su variación. Este tipo de análisis es el que se conoce
como Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC) y se ha convertido en
una herramienta muy útil para la investigación y el diagnóstico clínico.
(12,13,14,15,16)
Su utilidad deriva de la sencillez de su registro y de las correlaciones
fisiológicas y patológicas que se han encontrado. En este último terreno,
la VFC ha demostrado ser un buen predictor de morbimortalidad,(17) en
particular en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,(18,19) pero
también en la diabetes,(20,21) la insuficiencia cardíaca,(22) la enfermedad de
Chagas(23) y la enfermedad coronaria.(24) Recientemente nuestro grupo ha
demostrado que la VFC tiene capacidad predictiva, en pacientes críticos
que pueden evolucionar a la disfunción orgánica múltiple.(11)
FORMAS DE MEDIR LA VFC
La VFC puede ser calculada a partir de cualquier señal que
identifique una fase dada del ciclo cardíaco, por ejemplo: ruidos, imágenes
ecocardiográficas, doppler y otras formas de registro de la actividad
cardíaca. Sin embargo, el electrocardiograma (ECG) es la herramienta más
utilizada en virtud de su difusión y por proveer registros con referencias
muy exactas en el tiempo como lo son las ondas del complejo ventricular
QRS. Por esta razón es muy frecuente que se identifiquen los intervalos
entre latidos como intervalos R-R, o también como intervalos N-N (por
normal-normal), lo que señala que para calcular la VFC se usan ondas
R “normales” entendiendo como tales sólo aquellas de origen sinusal.
Disponiendo en un gráfico la duración de los intervalos N-N en función
305
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del análisis de la VFC (Figura 1).
Según la duración del período de estudio los métodos de registro
pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los
análisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),(16) que es el método
más adecuado para el análisis de VFC en función de ritmos circadianos, o
para la comparación de la VFC entre la noche y el día. Sin embargo, cabe
consignar que para el diagnóstico de VFC disminuida en estados patológicos
el Holter no parece tener ventajas frente a métodos de menor duración.(25, 26,27)
En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de
un electrocardiógrafo convencional, que se conecta a un conversor
analógico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de
una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el
registro con un software especialmente diseñado, que detecta las ondas R,
permite su validación visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente
calcula los índices de VFC (por detalles ver Apéndice en referencia 25).
Índices de VFC. Para la evaluación numérica de la VFC se han
ensayado una larga serie de índices que se agrupan según la forma de
análisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de
ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos
índices útiles para los fines de este capítulo.
Figura 1: Tacograma formado por la disposición de los intervalos R-R en
función del número de intervalo o su equivalencia en minutos.
1) Índices Estadísticos
a. SDNN: Es un índice muy usado y de simple definición (el desvío
306
estándar de todos lo intervalos N-N en la muestra).
b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la fórmula para
calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta
de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un índice muy útil para
evaluar cambios rápidos de la VFC.
2) Índices en el Ámbito de la Frecuencia (Análisis Espectral)
Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata
como una señal compuesta por múltiples ondas de diferentes frecuencias.
Se aplican luego métodos como la transformada rápida de Fourier (FFT),
modelado autoregresivo (ARMA) o métodos híbridos que generan un
espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada
onda en función de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas
de frecuencia (ver también Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad
espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las
bandas del espectro con fenómenos fisiológicos. (15)
Figura 2 : Esquema para registro de la VFC usado por los autores.
Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)
Nombre y
unidades
ULF (ms2)
VLF (ms2)
Definición
potencia en el rango de frecuencias ultra bajas (≤ 0.003 Hz)
potencia en el rango de frecuencias muy bajas (0.003-0.04 Hz)
LF (ms2)
potencia en el rango de frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz)
HF (ms2)
potencia en el rango de frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)
Tabla I. Nombre y unidades de índices espectrales.
307
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 3: El análisis del tacograma como una señal compleja permite derivar de él un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa
un espectro típico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia
(Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia
(High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz.
Esta última banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.
FACTORES FISIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LA VFC
Las células del nódulo sinusal se influyen mutuamente de modo
que generan un ritmo único pero necesariamente variable.(28) Esta
interacción entre células marcapaso, es responsable de una primera
forma de variabilidad, muy pequeña si se la compara con los grandes
cambios que se introducen por la vía de la regulación extracardíaca.
El principal regulador extracardíaco es el Sistema Nervioso
Autónomo (SNA). El balance entre la rama simpática y la parasimpática
incrementa la variabilidad propia del nódulo sinusal. Vistos por
separado, el parasimpático tiene el conocido efecto de incremento de
la duración de los intervalos, mientras que el simpático los disminuye.
Debido a que el parasimpático tiene una latencia de respuesta
menor que la del simpático (29) su influencia es dominante en las
modificaciones rápidas de la VFC como las inducidas por la respiración.
Esta dependencia de la VFC con el SNA, ha llevado a que varios
autores consideren que el análisis de la VFC es una buena medida de la
función autónoma. Es así que los cambios en la postura,(30) los fenómenos
vasomotores ligados al control baroreflejo de la presión arterial,(31) o la
reacción de alarma(32) tienen un correlato muy claro en la VFC. También
se ha establecido claramente que la VFC disminuye con la edad(17,33).
308
Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardíacas
pueden estar en la base de este comportamiento.(34) La figura 4 ilustra
la relación entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardíaca.
Además de los neurotransmisores autónomos más estudiados,
acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar
sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinápticas. Entre
dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido nítrico que juegan un
papel relevante en la modulación autonómica.(35,36)
Figura 4: Efecto sobre la VFC (medida por el rMSSD) del incremento de la
frecuencia cardíaca en dos grupos de individuos de edades diferentes. Se puede
apreciar la disminución de la VFC al aumentar la frecuencia cardíaca y además
se verifica que los valores de rMSSD son mayores en el grupo más joven. (49)
También cabe consignar las relaciones entre SNA y procesos
inflamatorios(37) que seguramente habrán de abrir interesantes vías de
estudio en el futuro inmediato.
Otros autores han puesto en duda ese papel de “evaluador
autonómico” que se le atribuye a la VFC.(38) Es claro que otras
influencias pueden modificar la función del nódulo sinusal, entre
ellas: la temperatura actuando en forma directa sobre las células del
nódulo, factores endócrinos y metabólicos y fenómenos mecánicos.(39)
Uno de los mecanismos de modificación de la VFC más
evidentes y más intensamente estudiados son los cambios ligados al
ciclo respiratorio. Como ya se mencionó la respiración impone al
ritmo cardíaco un ritmo propio (arritmia sinusal respiratoria) que tiene
309
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
un ciclo relativamente rápido (0.2 Hz aprox.), por lo tanto se dispone
en la zona HF del espectro de frecuencias (ver Tabla I y Figura 3).
Esta correlación se hace más evidente cuando la respiración
se hace rítmica, como se observa en la Figura 5. También se expresa
claramente durante la vocalización de algunos textos religiosos,(40)
o en rutinas de relajación y meditación,(41, 42) situaciones en las
que se controla voluntaria o involuntariamente la respiración.
Figura 5: Registro simultáneo de respiración e intervalos R-R en un individuo
normal respirando en forma rítmica (metrónomo). En color gris se observa el
registro del flujo aéreo y en negro se observan las modificaciones de los intervalos
R-R. Se puede apreciar la estrecha correlación entre respiración y VFC (Migliaro y
col. no publicado).
En principio se ha sostenido que la influencia de la respiración
está mediada por el parasimpático que se estimula en la espiración y se
inhibe durante la inspiración. Al respecto hay estudios que demuestran
la inhibición que ejercen las neuronas inspiratorias sobre las vagales,(43) el
efecto de los baroreceptores en este terreno también ha sido profusamente
estudiado.(44) Sin embargo, en los últimos tiempos han cobrado nuevo
impulso los mecanismos relacionados con los gases respiratorios(45, 46) y
con factores mecánicos, sean estos a partir de receptores pulmonares(47) o
aquellos que responden al flujo de sangre en la aurícula derecha disparando
el reflejo de Bainbridge.(48,49)
310
CONCLUSIONES
Las modificaciones del ritmo cardíaco han interesado a los
investigadores desde hace siglos. En los últimos tiempos se ha puesto
especial atención al significado de la VFC como expresión de mecanismos
reguladores que actúan sobre el corazón y el organismo en general. Las bases
fisiológicas de la VFC aún no han sido esclarecidas en todos sus detalles, sin
embargo se sigue trabajando intensamente en este terreno para ensanchar
los horizontes del conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el
terreno médico.
311
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Hunter P, Robbins P, Nobee D. - The IUPS human physiome project. Pflugers Arch
– Eur J Physiol 2002; 445:1-9
2. Houssay B. - Evolución e integración del organismo. En: Houssay B, Lewis JT, Oria
O, Braun Menendez E, Hug E, Foglia VG, editors. Fisiologia Humana Buenos Aires:
El Ateneo; 1945.
3. Physiome Project. Physiome Definiton. En http://www.physiome.org/2002.
4. Pincus SM. - Greater signal regularity may indicate increased system isolation. Math
Biosci 1994; 122:161-181
5. Glass LM, MC. - Dynamical disease. In: From Clock to Chaos. The Rhytms of Life.
New Jersey: Princeton University Press; 1988
6. Godin P, Buchman T. - Uncoupling of biological oscillators: A complementary hypothesis
concerning the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Critical Care
Medicine 1996; 24 (7):1107-1118.
7. Harvey W. - Estudio anatómico del movimiento del corazón y de la sangre en los
animales. Buenos Aires: Emecé Editores; 1628
8. Risk M, Bril V, Broadbridge C, Cohen A. - Heart rate variability measurement in diabetic
neuropathy: review of methods. Diabetes Technol Ther 2001; 3(1):63-76
9. Goldstein B, Buchman TG. - Heart rate variability in intensive care. J Intensive Care
Med 1998; 13:252-265
10. Korach M, Sharshar T, Jarrin I, et al. - Cardiac variability in critically ill adults: influence
of sepsis. Critical Care Medicine 2001; 29(7):1483-1484
11. Pontet J, Contreras P, Curbelo A, Medina J, Noveri S, Bentancourt S, Migliaro ER.
-Heart rat variability as early marker of multiple organ dysfunction syndrome in septic
patients. Journal of Critical Care 2003; 18(3): 156-163
12. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Berger AC, Cohen RJ. - Power spectrum
analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular
control. Science 1981; 213(4504):220-2.
13. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Rimoldi O, Furlan R, Pizzinelli P, et al. - Power
spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of
sympathovagal interaction in man and conscious dog. Circ Res 1986; 59(2):178-93.
312
14. Malik M, Camm AJ. - Editor. Heart rate variability. Armonk, NY: Futura Publishing
Company Inc.; 1995.
15. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society
of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of measurement,
physiological interpretation and clinical use. Circulation 1996; 93(5):1043-65.
16. Malik M. - Heart rate variability. In: Zipes DJ, J., Editor. Cardiac Electrophysiology.
From Cell to Bedside. Philadelphia: W.B. Saunders Company 1999; p. 753-762.
17. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ, Jr., Manders ES, Evans JC, Feldman CL, et al. Impact
of reducedheart rate variability on risk for cardiac events. The framingham heart study.
Circulation 1996; 94(11):2850-5.
18. Bigger JT Jr., Flwiss JL, Rolnitzky LM, Steinman RC. - Stability over time of heart period
variability in patients with previous myocardial infarction and ventricular arrhythmias.
The CAPS and ESVEM Investigators. Am J Cardiol 1992; 69(8):718-23.
19. Singh N, Mironov D, Armstrong PW, Ross AM, Langer A. - Heart rate variabiltiy
assessment Early after acute myocardial infarction. Pathophysiological and prognostic
correlates. GUSTO ECG Substudy Investigators. Global Utilization of Streptokinase
and TPA for Occluded Arteries. Circulation 1996; 93(7):1388-95
20. Pagani M, Malfatto G, Pierini S, Casati R, Masu AM, Poli M, et al. - Spectral analysis
of heart rate variability in the assessment of autonomic diabetic neuropathy. J Auton
Nerv Syst 1988; 23 (2):143-53.
21. Migliaro ER. - Contreras P. Short - Term analysis of heart rate variability in diabetic
patients. LA Arch. Cardiovasc. Sci. 2001; 2(1):31-36.
22. Guzzetti S, Magatelli R, Borroni E, Mezzetti S. - Heart rate variability in chronic heart
failure. Auton Neurosci 2001; 90 (1-2):102-5.
23. Ribeiro A, Lombardi F, Sousa M, Lins Barros M, Porta A, Costa Val Barros V, et al.
- Power-law behavior of heart rate variability in Chagas’ disease. Am J Cardiol 2002;
89 (4):41 4-8
24. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT Jr., Moss AJ. - Decreased heart rate variability and
its associationwith increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol
1987; 59(4):256-62.
25. Migliaro ER, Canetti R, Contreras P, Hakas M. - Heart rate variability: Short-term
studies are as useful as holter to diferentiate diabetic patients from healthy subjects.
Annals of Nonivasive Electrocardiology 2003; 8 (4):313-320.
313
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
26. Lucreziotti S, Gavazzi A, Scelsi L, Inserra C, Klersy C, Campana C, et al. – Fiveminute recording of heart rate variability in severe chronic heart hailure: correlates with
right ventricular function and prognostic implications. Am Heart J 2000; 139(6):108895.
27. La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Mortara A, Capomolla S, Febo O, et al. - Shortterm heart rate variability strongly predicts sudden cardiac death in chronic heart
failure patients. Circulation 2003; 107(4):565-70
28. Michaels DC, Matyas EP, Jalife J. - Experimental and mathematical observations
on pacemaker interactions as a mechanism of synchronization in sinoatrial node.
En: Zipes DJ, J., editor. Cardiac Electrophysiology from Cell to Beside. Primera ed.
Philadelphia: W.A. Sunders; 1990.p. 182-191.
29. Hainsworth R. - The control and physiological importance of heart rate. In: Malik MC,
AJ, editor. Heart Rate Variabiltiy. Armonk, NY: Futura Publishing Company Inc.; 1995.
p.3-19
30. Montano N, Ruscone TG, Porta A, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. - Power Spectrum
Analysis of Heart Rate Variability to Assess the Changes in Sympathovagal Balance
during Grade Orthostatic Tilt. Circulation 1994; 90(4):1826-31
31. Cooke WH, Hoag JB, Crossman AA, Kuusela TA, Tahvanainen KU, Eckberg DL. Human response to upright tilt: a window on central autonomic integration. J Physiol
1999; 517(Pt 2):617-28.
32. Curtis BM, O’Keefe JH Jr. - Autonomic tone as a cardiovascular risk factor: The
dangers or chronic fight or flight. Mayo Clin Proc 2002; 77(1):45-54
33. Yeragani VK, Sobolewski E, Kay J, Jampala VC, Igel G. - Effect of age on long-term
heart rate variability. Cardiovasc Res 1997; 35(1):35-42.
34. Gavazzi I, Canavan RE, Cowen T. - Influence of age and anti-nerve growth factor
treatment on the sympathetic and sensory innervation of the rat iris. Neuroscience
1996; 73(4):1069-79
35. Belardinelli LS,Y; Shryock JC. - Cholinergic and purinergic control of cardic electrical
activity. In: Zipes DJ, J., editor. Cardiac Electrophysiology. From Cell to beside. Third
ed. Philadelphia: W.B.Saunders; 2000. p. 294-300.
36. Paton JF, Kasparov S, Paterson DJ. - Nitric oxide and autonomic control of heart rate:
A question of specificity. Trends Neurosci 2002; 25(12):626-31
37. Libert C. - Inflammation: A nervous connection. Nature 2003; 421(6921):328-9.
314
38. Malpas SC. - Neural influences on cardiovascular variability: possibilities and pitfalls.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282(1):H6-20.
39. Stauss H. - Heart rate variability. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285:
R927-R931
40. Bernardi L, Sleight P, Bandinelli G, Cencetti S, Fattorinil L, Wdowczyc-Szulc J, et
al. - Effect of rosary prayer and yoga mantras on autonomic cardiovascular rhythms:
comparative study. BMJ 2001; 323(7327):1446-9.
41. Peng CK, Mietus JE, Liu Y, Khalsa G, Douglas PS, Benson H, etc al. - Exaggerated
heart rate oscillations during two meditation techniques. Int J Cardiol 1999; 70(2):1017
42. Singh RB, Pella D, Otsuka K, Halberg F, Cornelissen G. - New insights into circadian
aspects of health and disease. J Assoc Physicians India 2002; 50:1416-25.
43. Eckberg DL. - The human respiratory gate. J Physiol 2003; 548(Pt 2):339-52.
44. Piepoli M, Sleight P, Leuzzi S, Valle F, Spadacini G, Passino C, et al. – Origin of
respiratory sinus arrhythmia in conscious humans. An important role for arterial carotid
baroreceptors. Circulation 1997; 95(7):1813-21
45. Hayano J, Yasuma F, Okada A, Mukai S, Fujinami T. - Respiratory sinus arrhythmia. a
phenomenon improving pulmonary gas exchange and circulatory efficiency. Circulation
1996; 94(4):842-7
46. Sasano N, Vesely AE, Hayano J, Sasano H, Somogyi R, Preiss D, et al. - Direct effect
of Pa(CO2) on respiratory sinus arrhythmia in conscious humans. Am J Physiol Heart
Circ Physiol 2002; 282(3):H973-6.
47. Taha BH, Simon PM, Dempsey JA, Skatrud JB, Iber C. – Respiratory sinus arrhythmia
in humans: an obligatory role for vagal feedback from the lungs. J Appl Physiol 1995;
78(2):638-45.
48. Barbieri R, Triedman JK, Saul JP. – Heart rate controle and mechanical cardiopulmonary
coupling to assess central volume: A systems analysis. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 2002; 283(5):R1210-20.
49. Migliaro ER, Contreras P, Bech S, EtxagibelA, Castro M, Ricca R, et al. - Relative influence of
age, resting heart rate and sedentary life style in short-term analysis of heart rate variability.
Braz J Med Biol Res 2001; 34(4):493-500
315
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
22
ADAPTAÇÕES
FISIOLÓGICAS
CARDIOVASCULARES
AO EXERCÍCIO
Patrícia de Moura Silva
A prática de exercícios resulta em alterações fisiológicas que
afetam todo o organismo. Nos últimos anos houve um grande interesse
acerca das adaptações cardiovasculares que ocorrem durante a prática de
exercícios e os efeitos do treinamento sobre o coração. Sabe-se que vários
fatores influenciam na resposta fisiológica, como: o tipo de treinamento,
a intensidade, a duração e a freqüência dos exercícios. O resultado final
do treinamento é o aumento na habilidade de realizar atividades. Várias
pesquisas sugerem que o exercício aumente a longevidade e reduza os
riscos de doenças cardiovasculares.
O fator mais importante sobre a resposta cardiovascular ao
exercício é o tipo de atividade executada. Este pode ser classificado, quanto
aos seus efeitos cardiovasculares em: exercício isotônico ou dinâmico e
exercício isométrico ou estático. Várias atividades esportivas envolvem
uma combinação dos dois tipos e uma sobreposição pode existir.
O exercício isotônico é aquele no qual ocorrem variações de
comprimento da fibra muscular devido às contrações rítmicas que provocam
pouca ou nenhuma mudança de tensão, por isso pouca força é produzida.
O gasto metabólico, que é determinado pelo consumo máximo de O2 ( VO2
) é grande, quando comparado ao exercício isométrico. Como exemplos
podemos citar a corrida, a natação, a caminhada. Sendo assim, é de grande
importância o reconhecimento das repercussões cardiovasculares durante
a realização desse tipo de atividade.(1,2)
O exercício isométrico é definido como contração muscular
prolongada e produz pouca ou nenhuma alteração do comprimento do
316
músculo com desenvolvimento significativo de força muscular. É o tipo de
exercício realizado muito no dia a dia para a realização das atividades de
vida diária, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como
carregar a sacola do supermercado.(1-4)
RESPOSTAS CARDIOVASCULARES AO EXERCÍCIO
O coração é o principal responsável pelo bombeamento de sangue
para os músculos e tecidos ativos do corpo. Quando o corpo é solicitado
a realizar uma atividade física e necessita de oxigênio (O2) em maior
proporção é preciso que o coração se adapte à demanda do metabolismo
corporal.(4)
Várias são as respostas cardiovasculares que ocorrem com o
exercício e complexas são as alterações circulatórias resultantes do
aumento da liberação de O2 para os músculos e tecidos em atividade. Estes
ajustes ocorrem com o objetivo de assegurar aos músculos ativos irrigação
sangüínea adequada às suas necessidades metabólicas. A maior velocidade
com que o oxigênio pode ser captado e utilizado é chamado de capacidade
aeróbica máxima (VO2 máx.) e é medido em l/min. ou ml/kg/min.(2,4) Para a
realização de qualquer tipo de atividade é necessário um consumo de O2 e
este varia entre os indivíduos de acordo com a massa corporal, a idade, o
sexo, o condicionamento, a aptidão física e as características genéticas.(1,5,6,7)
Como referência relativa, a captação máxima de O2 do adulto sedentário
normal é considerada de aproximadamente 30ml/Kg/min., e o nível
mínimo para condicionamento é de 40ml/Kg/min.. Por conveniência, o
consumo de O2 é muitas vezes expresso em múltiplos de requisitos basais
em repouso (equivalentes metabólicos, METs). O MET é uma unidade de
consumo basal de oxigênio, igual a aproximadamente 3,5ml/Kg/min..(2,7)
Não existem diferenças entre os sexos até a puberdade quando, então, as
meninas começam a apresentar uma redução no VO2 em torno de 20%, em
relação aos meninos. Isto pode ocorrer devido à menor porcentagem de
massa magra ou à redução da concentração de hemoglobina.(1,2) O VO2 pode
ser utilizado como nível de capacitação física (ou capacidade funcional)
pois modifica com o treinamento de resistência, aumentando linearmente
com a intensidade do exercício.(6,7) Alguns trabalhos demonstram que em
indivíduos sedentários pode haver aumento de até 10 vezes o consumo
de O2 do repouso até o esforço máximo. Os fatores que interferem
no consumo de O2 podem ser demonstrados através da Lei de Fick.(8)
VO2 = DIF.(A – V) O2 x DC
317
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Onde VO2 = consumo de O2 , DIF.(A – V) O2 = diferença artério-venosa de
O2 e DC = débito cardíaco
Sendo que :
DC = FC X VS
Onde FC = freqüência cardíaca, VS = volume sistólico
O VO2 pode aumentar em função do débito cardíaco, da diferença
artério-venosa de O2 ou por ambos. Já o débito cardíaco, que está linearmente
relacionado ao VO2, pode aumentar pela elevação da freqüência cardíaca
(FC), pelo aumento do volume sistólico ou ambos. O aumento do débito
cardíaco provocado pelo volume sistólico ocorre durante o estágio inicial
do exercício pois neste momento há aumento relativo do retorno venoso
(RV) aumentando a ação de bomba do coração.(2,6)
EXERCÍCIO ISOTÔNICO
As contrações rítmicas do exercício isotônico promovem adaptações
imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento
adequado de O2 para os músculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa
manter também as atividades de outros órgãos que não estão diretamente
relacionados ao exercício. Sendo assim, é necessário grande aumento do
fluxo sangüíneo muscular, provocado pela dilatação dos vasos sangüíneos
musculares. Isto ocorre principalmente através do controle neural e local
de respostas. O controle neural é feito pela estimulação do sistema nervoso
autonômico, composto pelo sistema nervoso simpático, o qual tem um
efeito cronotrópico positivo, e o sistema nervoso parassimpático, o qual tem
um efeito cronotrópico negativo, regulando as respostas hemodinâmicas
através da influência sobre a freqüência cardíaca. O controle local ocorre
pela redistribuição do fluxo para os músculos ativos envolvidos, resultando
em redução da resistência periférica total. A associação destes fatores
determina o consumo de oxigênio.(2,5,6,9)
O exercício isotônico provoca aumento na freqüência cardíaca, no
volume de ejeção e na diferença artério-venosa de O2.(2,8,10)
A freqüência cardíaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por
minuto e pode alcançar valores de até 190 a 200 batimentos por minuto
durante atividade máxima.(6) O aumento inicial da freqüência cardíaca
ocorre principalmente devido a influência vagal. Aumentos adicionais se
devem à influência do sistema simpático e diminuição da estimulação
vagal. Estas mudanças centralmente medidas são devidas a mecanismos
318
cerebrais e mudanças reflexas causadas pela ativação de receptores nos
músculos esqueléticos. A freqüência cardíaca sofre ainda mudanças de
acordo com a variação da postura. Na posição supina, o retorno venoso
ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela é menor quando comparada
à postura ereta.(1,2,4) Esta última gera menor volume por batimento pois o
coração necessita desenvolver mais força de contração para bombear o
sangue (ativação do reflexo simpático). Na posição supina, em repouso, o
volume por batimento equivale a 80% dos valores máximos e na posição
ereta esse volume corresponde a 65% dos valores máximos.(1,5,11)
O volume de ejeção (VE) é de 70 a 80 ml/batimento em repouso,
podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.(4,6)
O débito cardíaco em repouso é de 5 l/min., podendo atingir valores
de 20 a 25 l/min. em indivíduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas,
devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exercício físico ocorre
redistribuição do débito cardíaco com redução do fluxo sangüíneo para
os órgãos abdominais e aumento para os músculos em atividade e para a
circulação coronariana.(12)
Não ocorre alteração no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangüíneo
coronariano ocorre devido à necessidade de oxigênio miocárdico, provocado
pelo incremento metabólico gerado pelo exercício. Isto acontece devido à
vasodilatação e redução da resistência vascular coronariana.(1,2,4,8,11)
O aumento da diferença artério-venosa de O2 ocorre devido à
maior concentração de O2 arterial (pela hemoconcentração provocada
pela perda de líquidos durante o exercício e também pela estimulação
simpática que leva à contração esplâncnica resultando em autotransfusão
aguda); pelo aumento do consumo de O2 venoso (devido à maior extração
de O2 pelos músculos) e pela redistribuição do fluxo sangüíneo, que ocorre
prioritariamente nos músculos em atividade e em seguida para a pele
e outros órgãos como rins, fígado, etc. A queda na concentração de O2
venoso é rápida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em
repouso e durante o exercício a saturação arterial de O2 é de 97% e durante
exercício dinâmino, até o máximo, ocorre extração de aproximadamente
80% de O2, resultando numa extração máxima de cerca de 170 ml de O2/l de
sangue.(1,8,11)
A pressão sistêmica sistólica (PAS) aumenta de valores de
aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas
máximas. Já a pressão diastólica (PAD) diminui ligeiramente de valores de
80mmHg para 60mmHg e a pressão arterial média (PAM) sofre pequena
variação de 93mmHg para 120mmHg. Além disso, elas não estão diretamente
319
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
relacionadas à carga de trabalho e sim à grandiosidade da massa muscular
envolvida. Sendo assim, exercício dinâmico realizado com os braços
provoca um maior aumento na pressão arterial quando comparado ao
exercício realizado com as pernas.(2,5,6)
EXERCÍCIO ISOMÉTRICO
O exercício estático é avaliado através da porcentagem de contração
voluntária máxima (%CVM) e provoca poucas adaptações cardiovasculares.
Contrariamente ao exercício dinâmico, este não provoca encurtamento
muscular e também não acarreta contrações cíclicas que favorecem
o bombeamento de sangue. As contrações musculares sustentadas
provocadas por este tipo de exercício, por outro lado, provocam um
aumento na pressão muscular com redução do fluxo sangüíneo para o
local de contração. Quando a força de contração muscular atinge 70% da
CVM há uma completa oclusão vascular. Então, ocorre aumento de força
e de massa muscular com pequena ou nenhuma alteração do consumo
máximo de O2. Sendo assim, o exercício estático necessita de mecanismos
anaeróbicos para fornecer energia para a contração muscular.(2,5,6)
A fim de manter a irrigação sangüínea para o músculo em
atividade, o organismo causa um aumento do tônus simpático provocando
vasoconstrição sistêmica e aumento do débito cardíaco que é causado pelo
aumento da freqüência cardíaca, pois, neste momento o volume sistólico
varia pouco. Este aumento da freqüência cardíaca ocorre segundos após o
início da contração isométrica e sua resposta é proporcional à intensidade
do exercício. Além disso, seu aumento é fundamental para a manutenção
do débito cardíaco.(2,6)
O débito sistólico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%)
enquanto a freqüência cardíaca aumenta de 50 para 185 batimentos por
minuto (270%).(8) Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento
as alterações no débito cardíaco máximo são primariamente oriundas de
alterações no volume sistólico, porque a freqüência cardíaca máxima neste
caso não é alterada.(6) Consequentemente, há um aumento na pressão
arterial, principalmente da pressão arterial média. Este aumento ocorre
para que haja manutenção da perfusão durante contração contínua. A
despeito do aumento do débito cardíaco, o fluxo sangüíneo para o músculo
em atividade não aumenta e este é, então, desviado para a pele e por isso a
pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfusão adequada
do músculo, não ocorre alteração na resistência vascular sistêmica.(3,5,6,13)
A diferença artério-venosa de O2 não sofre alteração pois os
320
músculos em contração impedem a passagem de sangue. Após a liberação
da contração isométrica ocorre aumento da diferença artério-venosa pois
o aporte de sangue para os músculos aumenta e também a extração de O2
pelos mesmos.(5,6)
EFEITOS DO TREINAMENTO SISTEMÁTICO
Fisiologicamente, os aumentos do VO2 máximo caracterizam a
adaptação à prática de exercícios. À medida que o VO2 máximo aumenta,
ocorre aumento do débito cardíaco e da diferença artério-venosa de O2. Além
disso, o treinamento provoca redução da freqüência cardíaca de repouso e
sob qualquer carga de exercício sub-máximo.(1,2,5) O coração torna-se mais
eficiente por ser capaz de bombear mais sangue e, sendo um músculo, sofre
também um grau de hipertrofia,(4) que ocorre concomitante ao aumento do
calibre das artérias coronárias e da capilarização do miocárdio.(10)
Sabe-se que o débito cardíaco de um maratonista é similar ao de
um indivíduo normal, quando em repouso, mas durante a atividade física
este pode alcançar valores 40% maiores do que o conseguido por pessoas
destreinadas.(6)
A literatura relata ainda, redução da pressão arterial associada à prática
regular de atividade física. Esta pode se iniciar a partir da quarta semana
de treinamento e a redução ocorre tanto no indivíduo em repouso como
naquele em atividade física.(10)
Estudo realizado por Wiley e cols. conclui que o treinamento de exercício
isométrico pode reduzir a pressão sanguína em repouso comparavelmente
a estudos realizados com outros agentes não farmacológicos.(14)
Como dito anteriormente, a realização de exercício estático não gera
aumentos significativos de VO2 quando comparado ao exercício dinâmico,
pois utiliza mecanismos anaeróbios para a geração de energia e pequena
quantidade de músculos. Sendo assim, não precisa de grandes aumentos
no débito cardíaco. Consequentemente, o melhor desempenho provocado
por este tipo de exercício ocorre devido à adaptação de grupos musculares
específicos. Além disso, o sexo influencia no VO2 máximo, assim como a
idade (os níveis de VO2 diminuem com a idade).
Enfim, para que haja uma resposta satisfatória à realização do exercício é
necessário que a atividade seja realizada durante 30 a 60 minutos, 3 a 5 vezes
por semana, até 30 a 60% do VO2 máximo. A interrupção do treinamento
leva a descondicionamento rápido que ocorre em aproximadamente três
semanas de inatividade.(1,2,5)
321
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Crawford MH. - Conseqüências Fisiológicas do Treinamento Sistemático. In: Crawford,
M.H., Clínicas Cardiológicas. O coração do atleta. Rio de Janeiro: Interlivros, 1992.
2. Charlton GA, Crawford MH. - Physiologic consequences of training. Cardiology Clinics,
15(3):345-356, August,1997.
3. Hanson P, Nagle F. - Exercício isométrico: Respostas Cardiovasculares nas Populações
Normal e Cardíaca. In: Hanson ,P.. Clínicas Cardiológicas. Os exercícios e o coração.
Rio de Janeiro: Interlivros, 1987.
4. Arnheim DD, Prentice WE. - Princípios do Treinamento Atlético. 10ªed. Rio de Janeiro:
Guanabara, 2002.
5. Booher MA, Smith BW. - Physiological effects of exercise on the cardiopulmonary
system. Clinics in Sports Medicine,.22(1), January, 2003.
6. Gallagher KM, Raven PB, Mitchell JH. - Classificação dos esportes e o coração de
atleta. In Willians,R.A. O atleta e a doença cardíaca. Diagnóstico, avaliação e conduta.
Rio de Janeiro, 2002.
7. Vivaqua R. - Ergometria e Reabilitação em Cardiologia. Rio de Janeiro: Editora
Medsi,1992.
8. Hossack KF. - Respostas Cardiovasculares ao exercício dinâmico. In: Hanson, P.,
Clínicas Cardiológicas. Os exercícios e o coração. Vol.2, Rio de Janeiro: Interlivros,
1987.
9. McArdle WA, Katch FI, Katch VL. - O Sistema Cardiovascular. In: McArdle, W.A.
Fisiologia do Exercício. Energia, Nutrição e Desempenho Humano. 3ªed., Rio de
Janeiro: Guanabara, 1991.
10. Forjaz CLM. - Sedentarismo. In: Júnior, D.M.; Nobre, F .Risco Cardiovascular Global:
da teoria à prática. São Paulo: Lemos Editorial,2000.
11. Froelicher VF et al. Fisiologia Básica do Exercício. In: Froelicher, V.F. Exercício e
coração. 3ªed., Rio de Janeiro: Revinter, 1998.
12. Buttrick PM, Scheuer J. - Adaptações Fisiológica, Bioquímica e Coronária ao
Condicionamento pelo exercício. In: Hanson, P. Clínicas Cardiológicas. Os exercícios
e o coração. Rio de Janeiro: Interlivros, 1987.
13. Guyton AC. - Tratado de Fisiologia Médica. 10ªed. Rio de Janeiro: Guanabara, 2002.
322
14. Wiley RL. et al. - Isometric exercise training lowers resting blood pressure. Medicine
and Sciense in Sports and Exercise,1992;24:749-753.
323
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
23
EXERCISE
FOR HEART
HEALTH
Ivan Berkowitz
Melissa R. Dent
Introduction
It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal
view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a
cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified
by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were
much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a
rich, white man’s disease. Indeed, it is a global pandemic.
There is an ancient Chinese Proverb:
“Take a stroll after meals and you won’t have to go to the medicine
shop!”
The benefits of physical activity have been extolled throughout western
history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence
supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information
was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory
fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart
Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity
recommendations to the public. These recommendations generally focused on
cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical
activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or
more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity
grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and
the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderateintensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The
Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the
importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995
Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal government’s nutrition-
324
related programs, included physical activity guidance to maintain and improve
weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most,
days of the week (1).
Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how
physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity
in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular,
respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number
of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced
risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus.
Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and
anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the
life span(1) .
The risks associated with physical activity must also be considered. The
most common health problems that have been associated with physical activity
are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity
or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned.
Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction,
sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with
advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they
are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health
conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually
build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active,
the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during
physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among
people who are sedentary(1). In fact, numerous epidemiological studies indicate that
regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent
of other lifestyle modifications such as diet or smoking(2). Further, exercise-related
protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship;
the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total
energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week(3).
These data strongly support the notion that increased physical activity is protective
against heart disease.
While increasing total energy expenditure from exercise is important
in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The
answer to this question appears to be “yes.” For example, an important study of
alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively highintensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running,
recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with
a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between
exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been
supported by other studies(4).
Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical
325
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population
is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of
genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the
risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce
stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been
shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than
150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical
activity a week – whether at work, in the home, or elsewhere – can reduce the risk
of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of
the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other
chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the
United States because of lack of regular physical exercise(5).
Regular physical activity has been recognized to confer health benefits
since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether
or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized
societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater
longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals
inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major
chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease,
and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question
that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would
have important positive consequences in reducing the burden of illness. However,
knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has
not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most
of the American population. If education and public policies are insufficient to
promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can
advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling
to perform the necessary physical effort?
Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular
disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to
promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and
blood pressure that are known to accrue through regular physical activity.
Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns
of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce
risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease(6).
Associations of regular leisure-time physical activity and changes in leisuretime physical activity with risk of death were studied in 7,023 healthy men and women
aged 20–79 years in Copenhagen, Denmark. Physical activity was estimated in both
1976–1978 and 1981–1983. Men consistently engaging in a moderate or high degree
of physical activity, respectively reported at both examinations had significantly
lower risks of death than men reporting low activity at both examinations. Adjusted
relative risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p = 0.002) and
326
0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively. Similar relative risks were found
in women: 0.64 (95% CI: 0.52, 0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p =
0.001), respectively. Men who increased their leisure-time physical activity from low
to moderate or high had a significantly lower risk of death than men reporting low
physical activity at both examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p <
0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or high degree of physical
activity was associated with lower risk of death across a wide range of ages in both
sexes(7).
In 1979, I was introduced to Winnipeg’s newly opened Kinsmen Reh-Fit
Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart
Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created
a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they
had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University
of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted
support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that
included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes,
and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility,
cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of “Aerobics”
at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker.
Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge
of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate
patients from around the world. Cooper Clinic’s mission is “to provide patients
with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle”.
Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries
and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille
and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering
or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary.
From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated
revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease
prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, “It is easier to
maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance
than to regain it once it is lost,” has been proven valid in scientific research. Still
receiving dozens of citations every year is The Cooper Institute’s 1989 landmark
study, published in the renowned Journal of the American Medical Association,
showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. .
Cooper’s colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and causespecific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive
medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise
test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 personyears of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Ageadjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0
per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the
327
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000
person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained
after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood
pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and
follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen
for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates
for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor
in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause
mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer(8).
The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper
Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in
addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted
to avoid the heart problems which had caused the need for the original program.
The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen RehFit Centre is still evident today on their web site(9) :
• A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and
health statusare made to feel welcome.
• A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx®
• Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress
management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight
and Heart Disease)
• Heart Rock Café with menu items to support your efforts to eat a healthy diet.
• A team of professional staff that is second-to-none.
I was exposed to another highly motivational happening which immensely
affected me a few months after I had started alternately running and walking one
lap of the Reh-Fit Centre Centre. Our community organized the first MANITOBA
MARATHON. To encourage beginners, participants had the option instead of
running 42 Kilometers or “Exiting with Dignity”. Since I was doing my walk/run
program every day, I decided to enter. I will never forget the exhilaration of being
at the back of the pack of over 6,000 entrants and being able to view the whole
field filling our widest avenues. I did exit with dignity after 10 K and received
my certificate of participation. I should mention that part of the Reh-FIT Centre
program included weight loss – as I have faced ever since my Mother’s incredible
cooking had fattened all of us (and probably contributed to the early deaths of her
and my father), I had again acquired more than 110 kilos which I was able to reduce
by about a third. Buoyed by my first success, I set a goal of indeed being able to run
the full 10K in the next year’s Marathon. In fact, I was able to run a 10K race that Fall
and, with very diligent training, completed my first 42K Manitoba Marathon in 1980.
Talk about a thrill and a lift … this success drove me to finish another 20 Marathons
including those in New York, London and, undoubtedly the most interesting, Le
Marathon du Medoc where we ran through French vineyards which served their
328
finest vintages to the runners – we know wine has its Heart Health values but it
is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found
running and completing seemingly impossible challenges including such races as
the Jasper – Banff Relay (300 KM) through Canada’s Rocky Mountains, I discovered
the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought
to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloway’s Marathon Training plan and
had more than 100 protégés finish a marathon.
In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting
an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually,
as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant
risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died
instantly while playing “old boys” hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have
expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was
when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific
study: “Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey:
the Hockey Heart Study” More than 500 000 men play “gentlemen’s” recreational
hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at
extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events.
The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among
adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they
experienced while playing hockey.
Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which
five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time – they skate very fast for one
or two minutes and then substitute – when they stop the intense aerobic activity,
they sit down and rest for three or four minutes – then the cycle begins again.
Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from
a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic
monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115
holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment
changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all
participants, maximum heart rate (HRmax) (mean 184 [standard deviation 11] beats/
min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of agepredicted HRmax), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded
the age-predicted HRmax. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the
age-predicted HRmax was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate
recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from
2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions.
The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused
cardiac responses that might be dangerous to players’ health. More specifically, the
players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery
after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and STsegment depression of uncertain clinical significance (10).
329
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
So, I conclude with a strong admonition that we all need to exercise …
but we need to do it wisely and maybe everyone should be extremely careful with
extremes of aerobic effort and doesn’t need to aspire to complete 22 Full (42KM)
Marathons as I have!
330
REFERENCES
1. United States Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control
and Prevention, the President’s Council on Physical Fitness and Sports, National
Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Atlanta: United States
Department of Health and Human Services; 1996. Surgeon General’s report on
physical activity and health. Available: http://www.cdc.gov/nccdphp/sgr/contents.htm.
Accessed July 14, 2005.
2. Berlin, J.A., and G. Colditz (1990). A meta-analysis of physical activity in the prevention
of coronary heart disease. Am. J. Epidemiol. 132: 612-628.
3. Paffenbarger, R.S., R. Hyde, A. Wing, and C. Hsieh (1986). Physical activity, all-cause
mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J. Med. 314: 605-613.
4. Lee, I.M., C. Hsieh, and R. Paffenbarger (1995). Exercise intensity and longevity in
men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA. 273:1179-1184.
5. World Health Organization, “The Atlas of Heart Disease and Stroke” www.who.int/
cardiovascular_diseases/resources/ atlas/en/print.html. Accessed July 11, 2005.
6. PLoS Med. 2005 March; 2(3): e68. Published online 2005 March 29. doi: 10.1371/
journal. pmed. 0020068. Accessed July 13, 2005.
7. Schnohr P., Scharling H., Jensen J.S. Changes in Leisure-time Physical Activity and Risk
of Death: An Observational Study of 7,000 Men and Women. From the Copenhagen
City Heart Study, Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark.
8. Blair SN, Kohl HW 3rd, Paffenbarger RS Jr, Clark DG, Cooper KH, Gibbons LW Physical
fitness and all-cause mortality. A prospective study of healthy men and women. Institute
for Aerobics Research, Dallas, Tex 75230.
9. Kinsmen Reh-Fit Centre http://www.reh-fit.com/ accessed March 12, 2005.
10. Atwal S., Porter J., MacDonald P. CMAJ. 2002 February 5; 166(3): 303–307.
331
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
24
ENDOTÉLIO
VASCULAR: DA
FISIOLOGIA À
DISFUNÇÃO
Mauro Ricardo Nunes Pontes
O endotélio é uma camada monocelular contínua que forra
internamente os vasos sangüíneos e válvulas cardíacas. Tem sido visto
como uma barreira semiseletiva à difusão de macromoléculas e células
do sangue para o interstício.(1) No entanto, experimentos farmacológicos
demonstraram que era indispensável a presença de endotélio intacto para
que os vasos sanguíneos respondessem a estímulos vasodilatadores como
a acetilcolina.(2) Hoje sabemos que o endotélio é um órgão dinâmico, que
exerce múltiplas funções homeostáticas. Dentre elas temos o controle do
tônus vascular, da pressão arterial, hemostasia, coagulação e fibrinólise,
interação de plaquetas e leucócitos com a parede vascular, metabolismo
de lipoproteínas, modulação da inflamação, regulação do crescimento
vascular e angiogênese.(3)
O endotélio se encontra em posição estratégica, cobrindo uma
imensa superfície vascular. Por isso pode agir como sensor de alterações
hemodinâmicas, e responder a esses fatores com a produção e liberação
de substâncias químicas, com objetivo de regular as funções das células
do músculo liso vascular e células circulantes no sangue. Essas substâncias
incluem o óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante
dependente do endotélio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina,
angiotensina, e espécies ativas de oxigênio (EAO).(4,5) O endotélio também
responde a fatores circulantes e hormônios, como adrenalina, acetilcolina,
angiotensina II, endotelina e vasopressina.(6)
A homeostase vascular é mantida através do refinado balanço que
332
existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no
endotélio. Quando esse balanço se altera, ocorre a disfunção endotelial,
gerando tendência à vasoconstrição, adesão leucocitária, ativação de
plaquetas, mitogênese/proliferação de músculo liso, produção de EAO,
trombose, coagulação, inflamação vascular e aterosclerose.(4)
TAB. 1 - SUBSTÂNCIAS SECRETADAS PELO ENDOTÉLIO
Vasodilatadores
Óxido Nítrico
Prostaciclina
EDHF/Bradicinina
Antitrombóticos
Óxido Nítrico
Prostaciclina
Proteína C / t-PA
Fator de von Willebrand
Antiproliferativos
Óxido Nítrico
Prostaciclina
TGF-b
Heparina
Marcadores inflamatórios
CAM (selectinas, VCAM, ICAM)
NF k-B / TNF-a
Vasoconstritores
Endotelina
Angiotensina II
Tromboxane A2
Protrombóticos
Endotelina
Tromboxane A2
PAI-1/Fator tecidual
Espécies Ativas de Oxigênio (EAO)
Pro-proliferativos
Endotelina
Angiotensina II
EAO
PDGF / FGF / IGF
Angiogênese
VEGF
1. REGULAÇÃO DO TÔNUS VASCULAR:
o endotélio contribui de forma decisiva para o controle do tônus e calibre
dos vasos, e do fluxo sanguíneo, liberando potentes vasoconstritores e
vasodilatadores.(7) Em condições fisiológicas, o NO é liberado continuamente,
e relaxa o músculo liso adjacente, garantindo a patência do vaso. O
endotélio ativado secreta endotelina-1 (ET-1) e outros vasoconstritores, além
de outros fatores que atuam na diferenciação e crescimento do músculo
liso vascular.(1)
333
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ÓXIDO NÏTRICO (NO):
Inicialmente chamado de Fator Relaxante Derivado do Endotélio (EDRF), é
o principal determinante do tônus vascular, por ser vasodilatador e se opôr
à vasoconstrição exercida pela Angiotensina II, Endotelina e EAO.(8) É uma substância difusível, não prostanóide, descoberta por Furchgott(2),
de curtíssima meia-vida, produzida a partir de L-Arginina.(9,10) A reação é
catalisada pela Óxido Nítrico Sintase, enzima expressa constitutivamente no
endotélio, na sua isoforma III (e-NOS).(7) A enzima requer ainda a presença
de co-fatores, como o NADPH, FAD, FMN e tetrahidrobiopterina.(11)
Essa isoenzima é ativada por agentes que elevem a concentração de
Cálcio intracelular (em processo dependente de Calmodulina)(8) (FIGURA
1). Os ativadores da e-NOS incluem hormônios e autacóides (acetilcolina,
noradrenalina, bradicinina, trombina, ATP, vasopressina), fatores derivados
de plaquetas ativadas (serotonina e histamina), trombina e ácidos
graxos.(12)
O estresse de cisalhamento (“shear stress”) é também um potente
regulador da liberação de NO, através da ativação de mecanoreceptores
nas células endoteliais, que determinam também abertura de canais de
potássio e liberação de prostaciclina.(13)
O NO difunde-se rapidamente até a célula muscular lisa adjacente. Aí
ele ativa a guanililciclase solúvel, que produz GMPc. Esse nucleo tídeo gera
redução do Cálcio intracelular e inativação da MLCK (quinase da miosina
de cadeia leve),(14) o que desfosforila a Miosina e determina relaxamento do
músculo liso vascular, gerando vasodilatação(15) (Fig.1).
O NO é o principal determinante do relaxamento do músculo liso
de artérias coronárias, mesentéricas, sistêmicas, pulmonares e cerebrais.
Inibidores da e-NOS “in vivo” causam vasoconstrição em muitos leitos
vasculares, e também elevação da pressão arterial.(16,17,18)
O NO endotelial exerce outras funções, como inibição de adesão e
agregação plaquetária(11,19), de proliferação do músculo liso vascular,(20) e da
expressão de moléculas de adesão e de endotelina,(21) entre outras funções de
proteção. Com isso, o vaso se mantém em um estado basal antitrombótico,
antiproliferativo e não inflamatório.
334
TAB. 2 - FUNÇÕES DO ÓXIDO NÍTRICO
Vasodilatação (inibe contração do músculo liso vascular)
Reduz expressão de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão
Limita recrutamento de leucócitos nos vasos
Inibe proliferação do músculo liso vascular
Bloqueia adesão e agregação plaquetária
Inibe oxidação do LDL
Inibe a produção de Endotelina e Fator Tecidual
Quando a função do NO está comprometida (por desnudação
do endotélio ou por estados patológicos com a aterosclerose), a resposta
vasodilatadora normal à Acetilcolina é substituída por vasoconstrição
paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o músculo liso vascular
(B.-3). Alteram-se também as demais funções protetoras do endotélio, e
passa a predominar um estado protrombótico, vasoconstritor, proliferativo,
pró-inflamatório e pró-coagulante.(4)
PROSTACICLINA (PGI2):
prostanóide formado pela ação da Ciclooxigenase(COX) sobre o Ácido
Araquidônico,(22) é liberada pelo endotélio em resposta a Bradicinina e Fator
de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).(23) É vasodilatadora por
ativar a Adenilciclase(AC) do músculo liso, gerando AMP cíclico.(24) Exerce
também ação antiplaquetária (sinérgica ao NO), antitrombótica, e reduz
liberação de fatores de crescimento de células endoteliais e macrófagos.(23)
O Ácido Acetilsalicílico inibe a produção de prostaciclina
vasodilatadora em doses diferentes das que inibem liberação de tromboxane
das plaquetas-que causa vasoconstrição e agregação plaquetária.(25) Assim,
doses baixas de Ácido Acetilsalicílico terão efeito antiagregante plaquetário
sem inibir a síntese de prostaciclina.(22)
FATOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DO ENDOTÉLIO(EDHF):
é um fator solúvel produzido pelo endotélio em resposta a certos estímulos
vasodilatadores, como Acetilcolina, cuja exata natureza permanece
especulativa.(11) Seu efeito vasodilatador ocorre por abertura de canais de
potássio,(26,27) predominando em artérias de resistência.(28)
335
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CÉLULA ENDOTELIAL
OUTROS FATORES VASODILATADORES:
o endotélio responde a outros fatores vasodilatadores, endotéliodependentes ou não. Entre eles podemos citar a bradicinina, a trombina,
serotonina, adenosina.(29)
ENDOTELINA:
é o vasodilatador endógeno mais potente que existe,(6,8,30) e é produzido
pelo endotélio em resposta a estímulos como angiotensina II, trombina,
adrenalina, EAO, TGF derivado de plaquetas em agregação, hipóxia e shear
stress.(6,31)
A Endotelina-1 é produzida no endotélio por ação da Enzima Conversora
de Endotelina sobre Pró-endotelina. A maior parte se difunde para o
interstício do vaso, portanto, tem ação predominantemente local e
parácrina.(8)
O mecanismo de ação da Endotelina se dá por abertura de canais
de cálcio, com aumento da concentração intracelular deste íon.(32,33) Ela
atua sobre receptores ETA e ETB, sendo vasodilatador (dependente de NO)
quando em pequenas quantidades.(6) Em concentração maior, ou atuando
num endotélio disfuncional, a Endotelina tem ação vasoconstritora,(8,34)
336
participa ativamente na ativação de leucócitos e plaquetas,(4) aumenta a
ação de outros peptídeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e
serotonina,(4) e interage com as plaquetas de forma a prover um importante
mecanismo de proteção fisiológica, pois o endotélio intacto produz NO,
que inibe agregação plaquetária, garantindo fluxo sangüíneo adequado.
Uma vez que o endotélio seja lesado, ocorre agregação plaquetária, com
liberação de endotelina e vasoconstrição, como mecanismo de proteção
para evitar sangramento.(6)
ANGIOTENSINA II:
o endotélio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (“sistema reninaangiotensina tecidual”), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da
Angiotensina I.(22) A Angiotensina II atuará sobre receptores de Angiotensina
(receptores AT), produzindo vasoconstrição direta, além de aumentar a
liberação de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina,
bloqueando a vasodilatação por redução da síntese de NO e PGI2.(5,22)
2. ENDOTÉLIO NA HEMOSTASIA
As funções secretoras do endotélio, assim como suas interações com
as células do sangue, são cruciais para o adequado controle da hemostasia
e trombose.(6,34)
No Endotélio Normal, os sistemas que mantém a hemostasia
vascular incluem: fase vascular, fase plaquetária, fase de coagulação, e fase
de fibrinólise.(35) A continuidade do endotélio (impedindo a exposição do
colágeno vascular ao sangue), e sua carga elétrica negativa mantém sob
controle basal o processo trombótico.(36) Além disso, a produção continuada
de NO e prostaciclina freia a agregação plaquetária.(23,37)
A produção endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina,
e em associação com a trombomodulina ativa a proteína C, que inibirá os
fatores de coagulação V e VII.(1) Dessa forma a cascata da coagulação fica
inibida.(38)
A proteína C ativada, além de inibir a cascata da coagulação, inibe o
PAI-1, que é inibidor do T-PA produzido pelo endotélio; assim, o predomínio
da ação trombolítica do t-PA sobre a inibição pelo PAI-1 determina acúmulo
de plasmina e predomínio da fibrinólise.(34,39)
Portanto, o endotélio normal provê uma superfície não
trombogênica, que resiste às plaquetas e mantém a coagulação inibida,
permitindo fluxo sangüíneo adequado.(40)
O Endotélio Disfuncional pode sofrer injúria ou ser ativado
337
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
por fatores como trauma, fumo, hipertensão, citocinas inflamatórias ou
isquemia. A adaptação da hemostasia a essa injúria se dará por vários
mecanismos. Assim, a liberação de endotelina e a redução da produção
de NO e prostaciclina vão causar vasoconstrição;(6) ocorre expressão de
moléculas de adesão celular(CAM)(41) e receptores de plaquetas (Fator de
Von Willebrand),(42) determinando agregação plaquetária. As plaquetas
ativadas produzem serotonina, que aumenta a vasoconstrição.(6) Aumenta
a expressão de Fator Tecidual(FT), ou tromboplastina, que ativa o fator X.
Este leva a ativação da cascata de coagulação, com produção de trombina,
que gera mais ativação plaquetária.(34) Além disso, a trombina catalisa a
transformação de fibrinogênio em fibrina, amplificando a trombose.(34) A
trombina também se liga a célula endotelial, estimulando maior produção
de FT, o que acelera o processo de coagulação. A redução da produção
endotelial de trombomodulina,(43) e a ligação do Fator IX,(6) também
amplificam a resposta trombótica. A diminuição da produção de t-PA faz
predominar a ação de seu inibidor, o PAI-1, determinando um desbalanço
que reduz a fibrinólise.(34)
Portanto, trauma e injúria endotelial levam a vasoconstrição,
agregação plaquetária e ativação da coagulação. Esta resposta é
extremamente benéfica quando há trauma externo ao vaso sangüíneo.
No entanto, dano e injúria crônica (como a hipertensão e o fumo) geram
disfunção endotelial continuada, favorecendo a deposição de macrófagos,
levando à aterosclerose.(8)
3. ENDOTÉLIO E INFLAMAÇÃO
Múltiplas evidências afirmam que a inflamação vascular é parte
central da disfunção endotelial, bem como da formação, progressão e ruptura
da placa aterosclerótica.(44) A Proteína C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR)
é um dos principais marcadores de inflamação vascular, sendo também
mediador de disfunção endotelial.(45,46)
Os mecanismos pelos quais a inflamação (e a PCR) mediam esse
processo são múltiplos, e envolvem redução da expressão da e-NOS,(47)
aumento da endotelina,(48) expressão de moléculas de adesão (ICAM, VCAM)
e citocinas,(1) aumento da produção de EAO,(45) e aumento da captação de
LDL pelos macrófagos.(49)
Como a aterosclerose é um processo inflamatório crônico,(50)
marcadores inflamatórios como a PCR podem ser método adjuntivo na
avaliação do risco cardiovascular global. De fato, a PCR é capaz de predizer
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular
338
tão bem quanto o LDL colesterol.(51,52,53)
4. ENDOTÉLIO E ANGIOGÊNESE
As células endoteliais normais são quiescentes, mas tem a habilidade
de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiogênese.(1)
Esse processo traz benefício importante no desenvolvimento fetal, na
cicatrização e na resposta a isquemia.(54)
Por outro lado, a apoptose de células endoteliais contrabalança
a neovascularização no organismo adulto, mantendo o processo de
proliferação vascular sob controle.(55)
Portanto, a regulação bem coordenada de angiogênese, vasculogênese
e regressão vascular é fundamental, tanto na vida embrionária como no
período pós-natal,(56) e está sob o controle de fatores de crescimento como
o VEGF e o FGF.(57)
Esse balanço entre angiogênese e regressão vascular pode ser
alterado do ponto de vista terapêutico; pode-se induzir apoptose de células
endoteliais para reduzir a neovascularização de tumores. Por outro lado,
podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiogênese em pacientes com
isquemia.(55)
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL:
como as ações da célula endotelial são múltiplas, envolvendo múltiplos
sistemas fisiológicos, nenhuma definição única de disfunção endotelial
consegue abarcar todo o espectro de alterações da função do endotélio.(35)
Por isso, tem havido uma tendência pragmática de definir-se Disfunção
Endotelial como a redução ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo
vasoconstrição paradoxal) a estímulos como Acetilcolina ou hiperemia. No
entanto, o termo não é restrito, implicando em um defeito generalizado
de todos os mecanismos homeostáticos descritos, em maior ou menor
grau.(4,35)
Diversos estímulos podem gerar disfunção endotelial, como
citocinas inflamatórias, LDL oxidada, EAO, hipóxia, endotoxinas e stress
mecânico. Em resposta, o endotélio fica ativado, perde função de barreira,
gera vasoconstrição, coagulação, adesão leucocitária e proliferação.(1)
Disfunção endotelial é, portanto, um processo complexo, cujo
mecanismo básico parece ser redução da biodisponibilidade do NO (por
produção reduzida ou degradação por EAO).(4)
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E ATEROSCLEROSE:
a Aterosclerose é uma doença dinâmica e progressiva, que surge da
339
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
combinação de disfunção endotelial e inflamação.(50) Os fatores de
risco cardiovascular iniciam um processo inflamatório crônico, que se
acompanha de tendência a vasoconstrição, trombogênese, expressão de
fatores quimiotáticos, moléculas de adesão, e citocinas.(58) Segue-se adesão
de monócitos e células T, captação de LDL oxidada, formação de células
espumosas, digestão de matriz extracelular e proliferação e migração de
músculo liso, levando à formação da placa aterosclerótica.(59) A disfunção
endotelial diz respeito a esta ampla alteração fenotípica, que precede a
aterosclerose, e contribui para sua instalação(60) (Fig. 2).
A disfunção endotelial também tem um papel nas fases mais
avançadas da doença, participando nos fenômenos de ruptura da placa
que geram síndromes coronarianas agudas.(61)
A disfunção endotelial, quando demonstrável de forma não invasiva
na circulação arterial periférica em pacientes com aterosclerose instalada,
é capaz ainda de predizer eventos cardiovasculares adversos, reforçando o
perfil sistêmico da aterosclerose.(62)
Fig. 2: Fatores de Risco, Disfunção Endotelial e Eventos Agudos (Adaptado
da Ref. 58)
TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL:
várias estratégias terapêuticas têm sido estudadas para o manejo da
disfunção endotelial. As Estatinas, além de reduzirem o Colesterol
sérico, tem efeitos pleiotrópicos, melhorando a função endotelial, o que
seguramente contribui para o efeito benéfico dessas drogas.(7) Os Inibidores
340
da enzima de conversão tem efeito positivo sobre o endotélio, por reduzir a
Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.(63)
A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a função endotelial,(64)
assim como a cessação do tabagismo.(65) Os agentes sensibilizadores de
Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a função endotelial
em diabéticos, embora ainda não se disponha de estudos a longo prazo.(66)
A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos
realizados até o momento.(67)
CONCLUSÃO:
o endotélio é um órgão dinâmico, detectando alterações na homeostase
vascular e respondendo através da secreção de uma série de substâncias,
que atuarão no controle do tônus vascular, função vasomotora, hemostasia,
inflamação, proliferação vascular e angiogênese. Essas características fazem
do endotélio um componente crítico dos mecanismos de defesa contra
injúria vascular, inflamação, trombose e aterosclerose.
Quando houver perda da integridade anatômica ou funcional do
endotélio, essas características se alteram, passando a gerar um fenótipo prótrombose, proliferativo e pró-inflamatório, que favorecerá a aterogênese.
341
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Sato Y. - Current understanding of the biology of vascular endothelium. Cell Structure
and Function 2001; 269-10.
2. Furchgott RF, Zawadski JV. - The obligatory role of endothelial cells in therelaxation of
arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.
3. Vapaatalo H, Mervaala E. - Clinically important factors influencing endothelial function.
Med Sci Monit 2001; 7(5): 1075-1085.
4. Verma S, Anderson TJ. - Fundamentals of endothelial function for the clinical
cardiologist. Circulation 2002; 105: 546-549.
5. Caramori PRA, Zago AJ. - Endothelial dysfunction and coronary artery disease. Arq
Bras Cardiol 2000; 75: 173-182.
6. Opie LH. - Vascular smooth muscle and endothelium. In: Opie LH. The heart - physiology,
from cell to circulation. 3rd edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998.
7. Behrendt D, Ganz P. - Endothelial function: from vascular biology to clinical applications.
Am J Cardiol 2002; 90(suppl): 40L-48L.
8. McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD. - Pathophysiology of disease. An
introduction to clinical medicine. Third edition, Lange Medical Books, New York, 2000.
9. Furchgott RF. - The 1996 Albert Lasker medical research awards. The discovery of
endothelium-derived relaxing factors and its importance in the identification of nitric
oxide. JAMA 1996; 276: 1186-1188.
10. Palmer RM, Ashton DS, Moncada S. - Vascular endothelial cells synthesize nitric
oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-666.
11. Vanhoutte PM. - Endothelial control of vasomotor function. From health to coronary
disease. Circ J 2003; 67: 572-575.
12. Furchgott RF, Vanhoutte PM. - Endothelium-derived relaxing and contracting factors.
FASEB J 1989; 3: 2007-2018.
13. Morita T, Kurihara H, Maemura K, et al. - Role of Ca2+ and protein kinase C in shear
stress-induced actin depolymerization and endothelin1 gene expression. Circ Res
1994; 75: 630-636.
14. Morgan KG. - Role of calcium ion in maintenance of vascular smooth muscle tone. Am
J Cardiol 1987; 59: 24A-28A.
342
15. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. - Endothelium-dependent relaxation in rat aorta
may be mediated through cyclic GMP-dependent protein phosphorilation. Nature
1983; 306: 174-176.
16. Vanhoutte PM. - The other endothelium-derived vasoactive factors.Circulation 1993;
87(suppl V): V9-V17.
17. Vanhoutte PM, Boulanger CM. - Endothelium-dependent responses in hypertension.
Hypertens Res 1995; 18: 87-98.
18. Vanhoutte PM, Shimokawa H. - Endothelium-derived relaxing factor(s) and coronary
vasospasm. Circulation 1989; 80: 1-9.
19. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. - Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and
pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109-142.
20. Vanhoutte PM. - The endothelium: modulator of vascular smooth muscle tone. N Engl
J Med 1988; 319: 512-513.
21. Scott-Burden T, Vanhoutte PM. - The endothelium as a regulator of vascular smooth
muscle proliferation. Circulation 1993; 87(suppl V): V51-V55.
22. Hardman JG, Limbird LE. - Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 10th edition, McGraw-Hill, New York, 2001.
23. Gryglewski RJ, Botting RM, Vane JR. - Mediators produced by the endothelial cell.
Hypertension 1988; 12: 530-548.
24. Ito T, Ogawa K, Enomoto I, et al. - Comparison of the effects of PGI2 and PGE1 on
coronary and systemic hemodynamics and coronary arterial cyclic nucleotide level in
dogs. Adv Prost Thrombox Leukot Res 1980; 7: 641-646.
25. Berridge MJ. Inositol triphosphate and calcium signaling. Nature 1993; 361: 315325.
26. Busse R, Edwards G, Feletou M, Fleming I, Vanhoutte PM. - EDHF: bringing the
concepts together. Trends Pharmacol Sci 2002; 23: 374-380.
27. Garland CJ, Plane F, Kemp BK, Cocks TM. - Endothelium-dependent hyperpolarization:
a role in the control of vascular tone. Trends Pharmacol Sci 1995; 16:23-30.
28. Olmos L, Mombouli JV, Iliano S, Vanhoutte PM. - CGMP mediates the desensitization
to bradykinin in isolated canine coronary arteries. Am J Physiol 1995; 268: H865H870.
343
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
29. Mohrman DE, Heller LJ. - Cardiovascular physiology. Fifth edition, Lange Medical
Books, New York, 2003.
30. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstritor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-415.
31. Kadoura S, Poole-Wilson PA. - Endothelin-1 in heart failure: a new therapeutic target?
Lancet 1996; 348: 418-419.
32. Pigazzi A, Heydrick S, Folli F, et al. - Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating
peptide-induced phosphoinositide 3-kinase activity in human platelets. J Biol Chem
1999; 274: 14368-75.
33. Yanagisawa M. - The endothelin system. A new target for therapeutic intervention.
Circulation 1994; 89: 1320-1322.
34. Griendling KK, Alexander RW. - Cellular biology of blood vessels. In: Alexander RW,
Schlant RC, Fuster V. Hurst’s The Heart. Ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1998.
35. Calles-Escandon J, Cipolla M. - Diabetes and endothelial dysfunction: A clinical
perspective. Endocrine Reviews 2001; 22: 36-52.
36. Danon D, Skutelsky E. - Endothelial surface charge and its possible relationship to
thrombogenesis. Ann NY Acad Sci 1976; 275: 47-63.
37. DeGraaf JC, Banga JD, Moncada S, et al. - Nitric oxide functions as an inhibitor of
platelet adhesion under flow conditions. Circulation 1992; 85: 2284-2290.
38. Esmon CT, Owen WG. - Identification of an endothelial cofactor for thrombin-catalyzed
activation of protein-C. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 2249-2252.
39. Hekman CM, Loskutoff DJ. - Fibrinolytic pathways and the endothelium. Semin
Thromb Hemost 1987; 13: 514-27.
40. Verstraete M, Fuster V. - Thrombogenesis and antithrombotic therapy.In: Alexander
RW, Schlant RC, Fuster V.Hurst’s The heart. Ninth edition, McGraw-Hill, New York,
1998.
41. Whelan J, Ghersa P, et al. - An NF Kappa B-like factor is essential but not sufficient
for cytokine induction of endothelial leukocyte adhesion molecule1(ELAM 1) gene
transcription. Nucleic Acids Res 1991; 19: 2645-2653.
42. Sporn LA, Marder VJ, Wagner DD. - Von Willebrand factor released from Weibel Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that secretd constitutively.
Blood 1987; 69: 1531-1534.
344
43. Schorer AE, Moldow CF. - Production of Tissue Factor. In: Rian US(ed). Endothelial
cells, Boca Raton, FL:CFC Press 1988.
44. Libby P. - Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420: 868-874.
45. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ.- Endothelial function testing as a biomarker of
vascular disease. Circulation 2003; 108: 2054-2059.
46. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. - Novel risk factors for atherosclerosis: a comparison
of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol
screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001; 285: 2481-2485.
47. Verma S, Wang CH, Li SH, et al. - A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein
attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002; 106:
913-919.
48. Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al. - Endothelin antagonism and interleukin-6
inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 2002;
105: 1890-1896.
49. Pasceri V, Chang J, Willerson JT, et al. - Modulation of C-reactive protein-mediated
monocyte chemoatractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerosis drugs. Circulation 2001; 103: 2531-2534.
50. Ross R. - Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115126.
51. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. - Comparison of C-reactive protein and low density
lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J
Med 2002; 347: 1557-1565.
52. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. - C-reactive protein and other markers
of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women, N Engl J Med
2000; 342: 836-843.
53. Ridker PM - Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease
detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-369.
54. Rosenweig A.- Endothelial progenitor cells. N Engl J Med 2003; 348: 581-582.
55. Dimmeler S, Zeiher AM. - Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel
regression. Circ Res 2000; 87: 434-439.
56. Holash J, Wiegand SJ, Yancopoulos GD. - New model of tumor angiogenesis: dynamic
balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF.
345
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Oncogene 1999; 18: 5356-5362.
57. Gerber HP, McMurtrey A, Kowalski J, et al.- VEGF regulates endothelial cell survival
through the phosphatidilinositol 3’-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement
for Flk-1/KDR activation. J Biol Chem 1998; 273: 30336-30343.
58. Widlansky ME, Gokce N, Keaney Jr, JF,Vita JA. - The clinical implications of endothelial
dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1149-1160.
59. Libby P, Ridker PM, Maseri A. - Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;
105: 1135-1143.
60. LevineGN, Keaney JF Jr, Vita JA. - Cholesterol reduction in cardiovascular disease:
clinical benefits and possible mechanisms. N Engl J Med 1995; 332: 512-521.
61. Okumura K, YasueH, Matsuyama K, et al. - Effect of acetylcholine on the highly
stenotic coronary artery: difference between the constritor response of the infarctrelated coronary artery and that of the non-infarct-related artery. J Am Coll Cardiol
1992; 19: 752-758.
62. Neunteufl T, Heher S, Katzenschlager R, et al. - Late prognostic value of flow mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardiol 2000;
86: 207-210.
63. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. - Angiotensin II stimulates
NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res
1994; 74: 1141-1148.
64. Fuentes F, Miranda JL, Sánchez E, et al. - Mediterranean and low-fat diets improve
endothelial function in hypercholesterolemic men. Ann Intern Med 2001; 134: 11151119.
65. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, et al. - Arterial endothelial dysfunction related
to passive smoking is potentially reveersible in healthy young adults. Ann Intern Med
1999; 130: 578-581.
66. Pasceri V, Wu HD, Willerson JT, Yeh ET. - Modulation of vascular inflammation in
vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-γ activators. Circulation
2000; 101: 235-238.
67. Kilbourn RG, Goldfarb RD. - Can nitric oxide production be modulated by altering Larginine levels? Crit Care Med 1999; 27: 2586-2587.
346
Capítulo
25
FISIOLOGIA
APLICADA DAS
VÁLVULAS VENOSAS
EM MEMBROS
INFERIORES
Doença da Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
Andreas Vesalius desenvolveu em Pádua, na Itália, a primeira escola
de Anatomia conhecida no mundo ocidental, tendo publicado em 1543 seu
livro De Humani Corporis Fabrica, que revolucionou o conhecimento do corpo
humano. Entre os discípulos mais famosos da Escola de Pádua estão Fabrízio
d’Acquapendente e William Harvey, no início do século XVII. Acquapendente
descreveu com destaque a presença das válvulas no sistema venoso e Harvey
interpretou o significado funcional dessas válvulas descrevendo pela primeira
vez a circulação sanguínea(1). Somente 200 anos após , Virchow(2), em 1858 e
Madelung(3), em 1884 ampliariam o conhecimento relativo às doenças das veias
dos membros inferiores; Virchow definindo os fundamentos da fisiopatologia
das tromboses venosas e Madelung realizando a primeira safenectomia, logo
aperfeiçoada por Keller(4), introduzindo , em 1905, a fleboextração por cateter.
Já nesse período considerava-se a importância da insuficiência das válvulas das
veias periféricas no aparecimento e evolução das varizes em membros inferiores,
incluindo-se também no raciocínio clínico a degeneração de válvulas de veias
profundas e de ramos comunicantes, pelo processo inflamatório das flebites,
conceitos que permanecem(5). A anomalia congênita de válvulas em veias da
perna como fator determinante da degeneração varicosa foi pioneiramente
postulada por Luke, em 1941 (6,7). A ausência de válvulas em veia ilíaca externa
também tem sido incluida como fator de favorecimento de varizes em membros
inferiores (8).
A presença de válvulas no segmento venoso ilíaco externo e sua raridade
na veia ilíaca comum estão descritas por Friedrich(9), em 1889, Mc Murry(10), em
1906 e Di Dio(11), em 1951, sendo que Eger e Caspar , em 1943(12), e Powell e
347
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Lynn(13), em 1951, com base em observações anatômicas, concluiram ter essas
válvulas importante papel na etiopatogenia das varizes de membros inferiores,
condição negada por Basmajian(14), em 1952, também com base apenas em
estudos anatômicos.
Ristow et al.(15), em 1979, em pesquisa com ultrasonografia, estabeleceram
relação entre a pobreza de válvulas no segmento iliofemoral e a persistência de
sintomas em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico de varizes em
membros inferiores.
Em pesquisa realizada na Fundação Cardiovascular São Francisco
de Assis(16,17), 30 pacientes portadores de varizes em membros inferiores,
com idade entre 21 e 71 anos (média de 39 anos), sendo seis (20 %) do sexo
masculino, foram estudados exames Duplex Scanning (Aparelho Esaote;
transdutor de 7,5 MHZ, com técnica bidimensional 0, doppler pulsado
e fluxo a cores) analisando-se a regurgitação em veias ilíaca, femorais,
safenas magnas e poplíteas. Para avaliação da gravidade das varizes,
a seguinte classificação foi adotada: Classe 1 - Microvarizes e varizes
mínimas passíveis de tratamento por escleroterapia; Classe 2 - Varizes
pequenas, com indicação cirúrgica de finalidade estética; Classe 3 - Varizes
grandes, com indicação cirúrgica formal; Classe 4 - Varizes complicadas.
Para avaliação da intensidade de regurgitação valvar venosa, adotou-se
a seguinte classificação, baseada na intensidade de refluxo (velocidade
de pico) registrada durante esforços de tosse súbita e voluntária, com o
paciente em pé, considerando-se o valor máximo obtido em tres medidas
sucessivas: Classe 0 - Ausente; Classe 1 - <9,0 cm/s; Classe 2 - 9,0 a 17,0
cm/s ; Classe 3 - 18,0 a 25,0 cm/s; Classe 4 - 26,0 a 34,0 cm/s; Classe 5
- 35,0 a 42,0 cm/s; Classe 6 - >42,0 cm/s. Os resultados obtidos foram
estatisticamente, considerados em função da Análise da Variância e do
Teste t, para nível de significância de 0,05.
No Membro Inferior Direito nove pacientes demonstraram
regurgitação venosa ilíaca com intensidade igual ou superior a 26,0cm/s
(classes 4 a 6), com 27 pontos na soma dos indicadores de gravidade de
varizes, com média 3,37 de gravidade ou seja predomínio da incidência
de varizes maiores neste sub-grupo.
Ocorreram 21 casos de pacientes com regurgitação venosa
ilíaca igual ou inferior a 26,0 cm/s (Classes 0 a 3), com média de 1,53
para a gravidade de varizes, predominando portanto varizes mínimas e
microvarizes. (Tabela 1)
No Membro Inferior Esquerdo o refluxo de veia ilíaca com
intensidade igual ou superior a 26,0 cm/s ocorreu em oito casos,
348
atingindo 24 pontos na avaliação da presença de varizes, com média 3,0
de gravidade.
Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitação ilíaca igual ou
inferior a 25,0 cm/s com média de 1,63, predominando portanto varizes
mínimas e microvarizes (Tabela 1) (Gráfico 1)
Tabela 1 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca.
N
Pontos (Score)
Índice(Média)
Regurgitação > 3* 9
25
3,1**
MID
***
Regurgitação ≤ 3
15
29
1,7
Ausente
6
5
1
Regurgitação > 3
8
25
3,1
MID
Regurgitação ≤ 3
15
24
1,6
Ausente
7
12
***
1,7
MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo
* Superior a 25,9 cm/S
** Índice de gravidade das varizes
*** p < 0,05
Fig. 1 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Gravidades de
Varizes
349
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Considerando-se o total de 60 membros estudados, verificou-se presença
de regurgitação venosa ilíaca em 47 (78,3%) (Figura 2) definindo a presença de
regurgitação ostial da safena em 93,6% dos casos com regurgitação valvar ilíaca.
Dos 24 membros inferiores direitos com regurgitação ilíaca, 22 (91,7%) também
apresentaram regurgitação ostial de safena. Em membros inferiores esquerdos
foram obtidos valores respectivos de 23 e 22 (95,6%) para regurgitação ilíaca e
ostial da safena. Esses resultados evideciam, a associação entre regurgitação
valvar ilíaca significativa e disfunção ostial da safena magna
Fig. 2 - Corelação entre Regurgitações
Valvares Ilíacas e Ostiais da Safena
A tabela 2 apresenta os resultados da correlação entre regurgitação
ostial na veia safena magna e intensidade de manifestação de varizes no
membro inferior esquerdo notando-se que a intensidade do refluxo em
classes 4 a 6 correlaciona-se signficantemente com o maior calibre das
varizes nos dois membros.
Tabela 2 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Ostial Safena
N
Pontos (Score)
Regurgitação > 3*
10
31
3,01
MID
Regurgitação ≤ 3
20
27
1,33
**
Regurgitação > 3
12
34
2,83
MIE
Regurgitação < 3
18
25
1,38
**
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
Nº = Número de observação
* Regurgitação superior à da classe 3 (até 25,9 cm/s)
** p < 0,05;
350
Índice
A tabela 3 apresenta a correlação entre intensidade de regurgitação em
válvulas ilíacas e disfunção valvar ostial nas veias safenas magnas. Em
membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitação ilíaca
de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a
regurgitação em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos
e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.
Tabela 3 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Ostiais da
Safena Magna
Regurgitação
26,0 cm/s
Ilíaca
Nº
%
Safena
Nº
%
MID
>
8
26,6
10
40,0
<
16
56,6
12
36,6
Ausente
6
16,6
8
23,3
MIE
≥
8
26,6
12
33,3
<
15
50,0
11
40,0
Ausente
7
23,3
7
26,6
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
Nº = Número de Observações
Também em membros inferiores direitos ocorreram 16 casos de
regurgitação ilíaca de intensidade igual ou inferior a 25,9 cm/s (Classes 1 a
3), sendo semelhante no óstio da safena magna em 19 membros e superior a
25,9 cm/s em apenas dois casos; o refluxo ilíaco esteve presente em 5 casos,
nos quais também não houve refluxo ostial na safena. Nos membros inferiores
esquerdos, em oito casos com regurgitação ilíaca superior a 25,9 cm/s, a
válvula ostial da safena magna apresentou regurgitação semelhante; também
foi equivalente em todos os 22 casos com regurgitação ilíaca igual ou inferior a
25,9 cm/s. (Tabela 4).
351
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabela 4 – Incidência de regurgitação em veias ilíacas e safenas.
≤ 25,9 cm/s
Regurgitação
Ausente
> 25,9 cm/s
MID
6*
8
16
ILÍACA
MIE
7
8
15
8
10
12
7
12
11
MID
SAFENA
MIE
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo * Número de observações
A regurgitação ilíaca, importante, igual ou superior a 26,0 cm/s
presente em 19 membros, ocorreu isoladamente, sem refluxo na válvula ostial
da safena em apenas um caso (5,3%) (Fig. 2). Nos casos com regurgitação
ilíaca menor (Classes 1 a 3), a ausência de regurgitação ostial da veia safena,
ocorreu em quatro membros (14,3%). No total de 60 membros estudados,
houve incidência de regurgitação ilíaca em (47 casos - 78,3%), e de disfunção
valvar ostial da safena magna em 45 casos (75,0%). Contrariamente, a
regurgitação ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos
(6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) (Fig. 3) superior a 25,9 cm/s.
A existência de válvulas no sistema venoso sistêmico, está descrita
desde o século XVI por Fabrício Acquapendente , da Escola Anatômica
de Vesálio, e, desde então, até nossos dias são apresentadas em esquemas
didáticos na grande maioria dos livros de Anatomia, Angiologia e Cirugia
Cardiovascular. Fato notável, contudo, é a circunstância de não ter sido
considerado como destaque a diferenciação textural da válvula ilíaca, situada
na origem da veia ilíaca externa, que é a válvula mais forte e bem formada de
todo o sistema venoso sistêmico.
Fundamentados na topografia valvular venosa descrita por
McMurrich(10), em 1906, e no fato de que as válvulas dos vasos mais expressivos
do organismo, a aorta e artéria pulmonar, estão na origem ou raiz desses
mesmos vasos, aqui optou-se por denominar Válvula Ilíaca à vávula que está na
origem da veia ilíaca externa, como destaque para sua estrutura morfológica
especial, maior constância(12-14) e para a possível maior importância de sua
presença ou ausência na fisiopatologia das doenças venosas em membros
inferiores. Outras válvulas no segmento venoso ilíaco são aqui consideradas
como válvulas ilíacas acessórias.
A posição da válvula ilíaca também é especial. Para maior garantia
de sua função, está circundada por estruturas osteofibrosas resistentes,
352
representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos
múculos iliopspas e pectíneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas
condições é mais difícil a separação de suas duas cúspides e a conseqüente
insuficiência valvular com refluxo significante. Isto é importante, porque
a válvula ilíaca suporta todo o pêso da coluna de sangue com o indivíduo
em pé, pois são raras as válvulas ilíacas acessórias e não existem válvulas
na veia cava inferior, sendo a válvula de Eustáquio, na junção com o átrio
direito, apenas rudimentar.
Abaixo da válvula ilíaca encontram-se a válvula do óstio da veia safena
magna e a válvula da veia femoral comum, na transição com a veia femoral
superficial. Como a veia femoral profunda geralmente não possui válvulas,
a válvula ilíaca representa a única proteção contra o estresse endotelial no
suporte de toda a pressão hidrostática sanguínea venosa.
Dentre as doenças valvares cardíacas, tem-se descrito a estenose,
insuficiência, dupla disfunção, a atresia e a agenesia. Já a doença da válvula
ilíaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficiência e
a agenesia, patologias mais frequentes nas válvulas ilíacas acessórias, mais
frágeis e muito menos presentes.
No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitação valvular ilíaca
esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes
de membros inferiores, em graus variáveis. Contrariamente, a regurgitação
ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos (6,3%), sendo
em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condição favorece a
concepção de uma teoria com “modelo dominó” para a degeneração venosa
não infecciosa nem traumática em membros inferiores.
A má-formação congênita da válvula ilíaca e de suas acessórias,
cria um martelo de pressão venosa sobre a válvula ostial da veia safena
magna e sobre a válvula da junção das veias femoral comum e femoral
superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por
estruturas circunjascentes, principalmente a válvula da safena magna, ficam
propensas à dilatação e regurgitação. A vávula da origem da veia femoral
comum possui constituição textural diferenciada, é protegida por estruturas
músculo-aponeuróticas da côxa e é mais constante que a vávula da veia ilíaca,
conferindo maior proteção para a veia poplítea e suas tributárias diretas. Esses
fatos justificam a presença de refluxo em veia poplítea ocorrendo apenas em
dois pacientes (3,3 %) da presente série, apresentando os mais acentuados
refluxos na vávula ilíaca. Assim, à regurgitação da válvula ilíaca pode
seguir-se a distensão da veia femoral comum e do óstio da safena magna,
progressivamente deteriorando suas válvulas. Quando a válvula da safena
353
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
magna é mais estruturada e resistente, a tensão atua com mais intensidade
na vávula ostial da femoral superficial, que sendo mais resistente atenua a
evolução da doença. Por outro lado a veia femoral comum , que raramente
possui vávula, transmite o estresse de pressão para sua tributárias, dotadas
de vávulas pouco consistentes.
Na sequência, formam-se as dilatações venosas colaterais,
degeneram-se as vávulas de perfurantes comunicantes e a degeneração
propaga-se para segmentos das veias safenas magna e parva nas pernas.
Esta condição fisiopatológica favorece a explicação dos quadros clínicos de
parestesias, sensação de pêso e edema ortostático em pacientes sem varizes
e sem refluxo em veia safena magna, porque tôda a tensão está exercida
sobre o território de drenagem da veia femoral profunda, dificultando a
drenagem centrípeta de comunicantes. Embora o aparecimento de varizes
dependa de outros fatores primários ou secundários, que podem também
depender da resistência constitucional das paredes venosas e dos tecidos
circunjascentes que dificultam a dilatação, duas pesquisas importantes
suportam a teoria do dominó acima descrita: Ferreira(18), que demonstrou ser
a degeneração endotelial, do tipo proliferação e fibrose de íntima, a alteração
histopatológica mais constante em veias varicosas, explicável pelo contínuo
estresse pressórico endotelial, e Ristow e col.(15) demonstrando regurgitação
iliofemoral em pacientes que persistiram com sintomas após cirurgia de
varizes.
Em análise geral, pode-se concluir que as anomalias da função
das válvulas em veias ilíacas representam o fator determinante de maior
correlação com a intensidade da insuficiência valvular ostial da veia safena
magna e com a gravidade das varizes em membros inferiores
Também com os fatos acima expostos, pode-se inferir que estudos
epidemiológicos futuros em diferentes grupos etários poderão indicar os
pacientes com risco potencial maior de desenvolvimento de doenças venosas
em membros inferiores, como por exemplo, na gravidez e na evolução de
miocardiopatias, permitindo tratamento preventivo mais precoce. Novo
horizonte abre-se também para o tratamento dos pacientes evoluindo com
estase venosa mais grave em membros inferiores. A evidência na presente
investigação de regurgitação venosa ilíaca bilateral suscita a hipótese de
tratamento pelo implante de stents valvados em veia ilíaca ou na veia cava
inferior infra-renal, por cirurgia endovascular ou por procedimento cirúgico
direto. Este estudo foi realizado experimentalmente, com o implante de
cúspide valvar aórtica porcina, preservada em glutaraldeido, na veia cava
infra-renal de cães, com resultados iniciais satisfatórios.(19,20)
354
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 - Oliveira AB. A Evolução da Medicina. São Paulo, Livraria Pioneira Editora, 1981
2 - Virchow R. “Die Cellularpathologieund Gewebelehre”, Hirschwald, Berlin, 1858, in
Garrison FH, Morton LT. A Medical Bibliography. Londres, Grafton, 1943.
3 - Madelung. Apud in Juergens JL, Spittell Jr. JA, Fairbairn II JF. Peripheral Vascular
Diseases. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1980
4 - Keller WL. A new method of extirpating the internal saphenous and similar veins in
varicose conditions; a preliminary report. NY Med J 82;385-386, 1905
5 - Maffei FHA, Lastória S, Yoshida WB, Rollo HA. Doenças vasculares periféricas. Rio
de Janeiro: MEDSI, 1987.
6 - Luke JC. The diagnosis of Chronic Enlargement of the Leg With Description of a New
Syndrome. Surg Gynec & Obst 1941; 73: 472-480
7 - Luke JC. The deep vein valves. Surgery, 1951; 29:381-391
8 - Garrido MBM. Anatomia do Sistema Venoso dos Membros Inferiores. In Maffei FHA,
Lastória S, Yoshida WB, Rollo HA. Doenças Vasculares Periféricas.Rio de Janeiro,
MEDSI, 1987
9 - Friedreich N. Ueber das Verhalten der Klappen den Cruralvenen, sowie ueber das
Verkommen von Klappen in den grossen Venanstaemmen des Uterleibes. Morph
Jjahrb 1882; 7: 323-325
10 - McMurrich JP. The valves of the iliac vein. Brit M J 1906; 2: 1699-1700
11 - Di Dio LJA. Válvulas das veias ilíacas comuns em brancos, negros e mulatos. Rev
Hosp Clin S Paulo 1951; 4: 343-359
12 - Eger SA, Casper SI. The etilogy of varicose veins from na anatomic aspect, based
on dissection of 38 adult cadavers. JAMA, 1943; 123: 148-158
13 - Powell T, Lynn RB. The valves of the external iliac femoral and upper third of the
popliteal veins. Surg. Gyn. Obst., 1951; 92: 453-463
14 - Basmajian IV. The distribution of valves in the femoral external iliac and common
iliac veins and their relationship to varicose veins. Surg. Gynecol. Obst., 1952; 95:
537- 545
15 - Ristow AVB, Arruda AM, Albuquerque JT, Medina AL. Varizes Primárias, 10 anos de
355
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Experiência com o Tratamento Cirúrgico. Rev Ass Med Brasil 1979; 25;216
16 - Gomes OM, Gomes ES . Iliac Valve Regurgitation Disease. X Meeting of the
International Society for Heart Research - Latin American Section, La Plata, Argentina,
June 2002.
17- Gomes OM, Gomes ES – Doença de Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca: Implicação
para o Tratamento Cirúrgico da Insuficiência Venosa em Membros Inferiores. Rev
Bras Cir Cardiovasc 2002; 17 (A):339-344
18 - Ferreira CS. Apud Garrido MBM. Patologia e Diagnóstico de Varizes dos Membros
Inferiores. In Maffei FHA,
19 - Gomes OM, Zandim R, Rodrigues JBT, Miranda ED, Barros D. Oliveira DMA. Implante
de Cúspide Valvar Heteróloga em Via Cava Inferior-Renal – Estudo Experimental em
Cães. XIX Congresso Norte-Nordeste de Cirurgia Cardiovascular / XIX Encontro dos
Discípulos do Professor Zerbini, Belém-PA, 2001.
20 - Gomes OM, Zandim R, Rodrigues JBT, Miranda ED, Barros D, Oliveira DM - Implante
de Válvula Heteróloga na Veia Cava Inferior Infra-Renal para Tratamento da Doença
de Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca: Estudo Experimental. Rev Bras Cardiovasc
2002; 17(4):367-369
356
Capítulo
26
VASA VASORUM
APPLIED
PHYSIOLOGY
Hypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in
the Maintenance of Vein Graft Patency
Michael R Dashwood
Otoni M. Gomes
Radhi Anand
Andrzej Loesch]
Domingos SR Souza
Vascular Injury During Vein Harvesting
Over the last 30 years coronary artery bypass grafting (CABG) has
become a well- established means of revascularization in patients with
coronary artery disease. The long saphenous vein has been the vessel of
choice for autologous vein graft since first described by Favarolo in 1969.(1)
During conventional surgical preparation of the saphenous vein for grafting,
the perivascular tissue is stripped from the vein and the resultant venospasm
encountered in a high proportion of cases is overcome by distension with
saline at pressures of up to 600mm Hg.
In CABG the importance of atraumatic preparation of the
saphenous vein has been recognised for some time and various techniques
have been described to minimize vein graft damage.(2) Such techniques
are generally aimed to reduce, or avoid, direct instrumentation of the
vein during harvesting and, apart from reducing vascular damage during
surgery, various pharmacological agents have been used to overcome
venospasm.(3, 4, 5) Recently a novel ‘no-touch’ technique for vein preparation
has been described(6) where the vein is harvested together with a cushion
of surrounding tissue, with minimal handling of the vessel. Apart from
avoiding direct instrumentation of the vein, as in earlier techniques, this
‘no-touch’ method also preserves the perivascular tissue and, since no
venospasm is encountered, no distension or the use of pharmacological
vasodilators is required. Using Souza’s technique a graft patency rate of 95%
has been reported on angiographic follow-up at 18 months.(7) This represents
an improvement of approximately four-fold compared with conventional
357
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
techniques of CABG and has been suggested to be due to reduced damage
to the saphenous vein during harvesting and anastomosis.(8)
Vasa Vasorum of Arteries and Veins
The vasa vasorum (literally ‘vessels of the vessels’) provide an
important source of nutrition and oxygen to arteries and veins. These
small vessels are derived either from the vessel itself, originating from the
adventitial vessels, or from adjacent arteries. The vasa vasorum give rise to
a capillary network within the outer layer of the blood vessel, the tunica
adventitia(9) .In the case of veins, the vasa vasorum also extend deeply into
the tunica media and display a more prolific network than in arteries. In
large arteries vasa vasorum extend from the adventitia into the outermost
layer of the media and in large muscular veins they extend deep into the
tunica media. Large vasa located in the media of normal arteries contain
their own media (ie they have a significant smooth muscle component).
However, many medial vasa are composed of thin-walled endothelial
‘channels’.
Veins transport blood with a low concentration of oxygen and
therefore cells within their walls may need more oxygen on occasions than
can be obtained from the lumen of the vessel. Since the blood in veins is
under low pressure vasa vasorum can approach the intima of the walls of
veins without necessarily being collapsed by the pressure within the vessel.
Hence, the vasa vasorum of veins penetrate much closer to the intima than
do those of arteries and “are seen to advantage in the thick walls of the
saphenous vein”.(10)
The distribution and structure of the vasa vasorum in normal
blood vessels differs according to the vessel in which they are located. For
example, vasa vasorum are present in the adventitia of most muscular and
conduit arteries and veins, including the aorta, coronary arteries, some
intracerebral arteries the carotid and femoral arteries and the vena cava.(11)
However, many small vessels, such as certain intracerebral arteries, small
arterioles and venules, do not contain adventitial vasa.
There are two anatomically distinct patterns of vasa vasorum; first order,
which run longitudinally to the vessel lumen and second order vasa
vasorum, which are arranged circumferentially around the host vessel.(12)
Furthermore, arterial vasa are readily distinguishable from venous vasa since
they have a straight course, whereas the course of venous vasa vasorum are
more tortuous.(13, 14)
358
Do Vasa Vasorum Extend to the Vessel Lumen?
In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected
by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of
the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial
lining. Vessels used for histological examination are often affected by the
distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for
those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that
are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and
in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut
transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the
lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken
as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for
CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating
in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery.
In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle
cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach
the lumen of the saphenous vein.
Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than
those of arteries(13, 14) it is possible that a series of transverse sections of
‘vasa’ identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the
‘serpentine’ course taken by a single microvessel running along the vein or
passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also
noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively
infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up
a network of structurally separate units each with an annular or collar
distribution in the vein.(15, 16) If this is the case in the human saphenous vein,
their identification at the light microscopic level will be rare and even more
difficult to detect by electron microscopy.
Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein
grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using
silicone rubber casts.(17) In this case the vasa were identified in ‘pathological’
grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally
originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa
were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed
throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6
months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed
within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network
once the neointima had proliferated more than 250 µm in thickness.
These observations support evidence from an earlier report by
(18)
Crotty who described retrograde filling of vasa vasorum terminating
359
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
within the vessel lumen.
Recently, such channels have been described in the human
saphenous vein by scanning electron microscopy. Furthermore, retrograde
filling of these vasa vasorum from the lumen of veins used in coronary
artery bypass surgery was observed on removal of arterial clamps following
completion of anastomosis.(19)
Blood Flow Through the Vasa Vasorum
The vasa vasorum are not passive channels but appear to actively
regulate the flow of blood to the vessel wall, thus transporting nutrients
as required. Alterations in arterial pressure influence blood flow through
the vasa vasorum. For example, decreased arterial pressure (haemorrhage)
elicits an increase in resistance of the vasa vasorum whereas increased
pressure (produced by aortic occlusion) causes a reduction in blood flow
through these microvessels.(20) Within the adventitia the vasa vasorum are in
close proximity to the vascular nerves and the resistance in the vasa vasorum
is increased by neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine,
epinephrine and dopamine.(21) In this context it is interesting to note that,
apart from being affected by exogenous application of neurotransmitters,
blood flow through the vasa vasorum has also been shown to be reduced by
electrical stimulation of the stellate ganglion of dogs.(22) Certainly the close
proximity of vascular nerves to vasa vasorum would indicate that some
form of neural control of these microvessels might occur. In support of
this is the fact that a number of neurotransmitters, neuropeptides and their
receptors that are contained within adventitial vascular nerves and located
close to the vasa vasorum possess potent vasoactive properties.(23, 24, 25, 26, 27)
Although it is suggested in certain textbooks of physiology that the
vasa vasorum in the adventitia of a vein fill only by flow from an arterial
source,(28) there is experimental evidence that vasa vasorum in the dog
lateral saphenous vein can also fill by reflux from the vessel lumen if the
vein is constricted by norepinephrine.(16) Furthermore, a complicated
mechanism has been described where the well-established vasoconstrictor,
noradrenaline, causes dilatation of the lateral saphenous vein of the dog.
Studies showed that, when the vein is preconstricted by intralumenal
administration of norepinephrine, this substance can elicit dilation when
applied to the vessel’s outer surface (ie the adventitia, which contains an
abundant network of vasa vasorum). A subsequent study by this author
demonstrated that isoprenaline, a potent dilator of the canine saphenous
vein, has constrictor activity when it diffuses from the vein’s vasa vasorum.(29)
360
It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline
and that the effect of any drug acting on the vessel’s lumenal surface may
be reversed following its release from the vasa vasorum. This ‘bimodal
behaviour’ may also be demonstrated by other ‘vasodilators’ and Crotty(29)
has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators,
when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,(30) may
be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as
claudication, hypertension and angina.
Apart from being influenced by factors released from adjacent
peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups
that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.(31), in an
immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human
saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well
as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin
gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurallyderived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from
the local environment. For example such channels embedded within the
tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,(25) or nitric oxide
synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells(32)
may be involved in NO release which is subsequently transported via the
vasa vasorum to the vessel lumen.
Vasa Vasorum in Diseased or Damaged Blood Vessels
The density and distribution of vasa vasorum is affected by injury
to the vessel and is altered in vascular disease. Neovascularisation at
atherosclerotic regions of human coronary arteries has been described that
is due to proliferation of native vasa vasorum,(30) presumably a mechanism by
which a supply of nutrients to the vessel wall is maintained. In a subsequent
study this group showed that the degree of neovascularization is associated
with the severity of atherosclerosis.(33) Angiographic evidence in support of
the lumenal termination of vasa vasorum comes from studies in humans
where injection of opaque medium to patients with coronary artery disease
resulted in a transient ‘blush’ caused by uptake of contrast medium into
proliferating vasa vasorum (regions of neovascularization) at atherosclerotic
regions of the vessel.(34) These vessels that fill readily on angiography (ie
where opaque medium is administered intralumenally) are believed to
provide some degree of collateral flow in segments where there is highgrade stenosis. This mechanism is not confined to coronary vessels. In two
361
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
recent case reports Kemeny et al(35), using intra-arterial digital subtraction
angiography and Shimizu et al.,(36) using traditional angiography, showed
that occluded regions of the internal carotid artery was revascularized by
vasa vasorum.
The vasa vasorum clearly exhibit a degree of plasticity, whereby
the density and distribution of these microvascular networks are able to
adapt in order to maintain a local supply of blood (containing nutrients
and oxygen) to the wall of vessels that have been either injured or
affected by disease. Biochemical stimuli may affect the vasa vasorum.
For example, an increased coronary artery wall area and density of vasa
vasorum has been described in pigs fed a high cholesterol diet. However,
the attenuation of this effect by simvastatin was independent of this drugs
lipid-lowering action.(37) Examples exist where vascular injury caused by
balloon angioplasty causes alterations in the appearance of vasa vasorum
of canine aorta,(38, 39) carotid(40) and coronary(41) arteries and also porcine
coronary arteries.(42, 43) Vascular damage also induces proliferation of
vasa vasorum since adventitial neovascularization has been described in
occluding vein grafts of a porcine model of bypass surgery.(25) In this respect
it is interesting to note that the vasa vasorum has been implicated in the
long-term development of neointimal hyperplasia in vein grafts(44) where
damage to the vasa vasorum of grafted vessels may result in vessel wall
hypoxia and subsequent neointima formation. This observation is similar
to that described in arteries, where occlusion of adventitial vasa vasorum
by an external collar leads to neointima formation and atherosclerosis,(45,
46)
caused predominantly by ischaemia of the vessel wall. Paradoxically, a
loose fitting external collar (or stent) has been shown to prevent neointimal
hyperplasia and subsequent graft failure in a pig model of vein graft
surgery.(47) In this study, rather than occlusion of adventitial vasa vasorum,
pronounced angiogenesis was observed at the adventitia/stent interface of
the graft. Perhaps the beneficial action of the loose-fitting stent is due to a
maintained transport of ‘beneficial factors’ along (proliferating) vasa to the
vessel lumen, with prevention of this flow being detrimental.
Clearly, proliferation of the vasa vasorum, in response to injury (eg
balloon angioplasty and vein grafting) or disease (eg atherosclerosis and
varicose veins), may represent a mechanism by which transmural flow is
restored. Apart from re-establishing the oxygen supply to vascular tissue
this microvascular network may also be involved in the supply of factors
that are normally transported along vasa vasorum to the vessel lumen.(48)
If so, what happens if such factors are prevented from reaching their
362
point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism
involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2
(COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has
been described,(49) much of which is associated with the vasa vasorum of
atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.(50) There is
further evidence of a build up of cytokines(51) in inflammatory conditions,
such as Takayasu’s arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma
were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa
vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified
in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct
foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and
these corresponded with the distribution of vasa vasorum.(52)
Vasa Vasorum and Regenerating Endothelium
Regeneration of damaged endothelium occurs after various forms
of vascular injury, such as balloon angioplasty.(53) The major sources of
endothelial cells are the side branches of the vessel concerned. There is also
experimental evidence that the adventitial vasa vasorum contribute to the
re-endothelialization of the canine carotid artery.(53) In this elegant study the
role of the adventitia in endothelial cell re-growth was determined in carotid
artery autografts following removal of the endothelium by superficial
endarterectomy and balloon catheter denudation with adventitia intact
and adventitia surgically removed. Carotid arteries were studied after 4 and
8 weeks and a time dependent re-endothelialization was described in intact
vessels. Those arteries with adventitia removed had no endothelium at 4
weeks and, in most vessels (83%) there was still no endothelium present at
8 weeks. Casts were made of these vessels and the authors concluded that
re-endothelialization of the canine carotid artery depends, not only on the
presence, but also the number of adventitial vasa vasorum.
Levels of endothelium-derived compounds have also been studied
in vessels following balloon injury. The ultra structural localization of NOS
and ET-1 that is localised to regenerated endothelium has been described.
Here, following balloon angioplasty of the rat carotid artery, regions of
endothelial re-growth exhibited positive eNOS immunostaining and an
increase in ET-1 immunoreactivity.(54) These findings suggest that substantial
changes in the endothelial contribution of ET-1 and NO can occur after
injury to the vessel wall.
Interestingly, a potential role of ‘migrating’ endothelial cells in
neovascularization has also been suggested. Agu et al.(55) have identified
363
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
endothelial cell clusters situated in the tunica media of varicose saphenous
veins that express endothelin B receptors. Such cells are thought to be
involved in the proliferation of vasa vasorum since ET-1 stimulates tube
formation, angiogenesis and neovascularization via an action on the
endothelin B receptor subtype.(56, 57)
Does the Vasa Vasorum Influence the Action of Gene Transfer?
Vascular gene therapy is an exciting new area of investigation and the use
of gene transfer to reduce intimal hyperplasia and subsequent graft failure is
receiving considerable attention. The use of gene transfer is attractive since
it may potentially produce long-term therapeutic effects without systemic
side effects. Promising genes include NOS and vascular endothelial-derived
growth factor (VEGF). So far it is unclear if intravascular delivery of genes
to the intima or extravascular delivery to the adventitia is more effective.
Certainly, direct intravascular delivery of target genes to vein grafts is
possible using endovascular techniques(58) and extravascular delivery of
genes has been described using silicone collars with reservoirs that are
applied around vessels.(59) Few studies have made direct comparison of
intra- versus extra-vascular gene delivery. However, an elegant study using
saphenous vein-femoral artery interposition grafts in dogs has shown that ex
vivo adventitial liposomal transfection of the eNOS gene was more effective
at inducing NOS activity than transfection at the intimal surface.(60)
A study by Tsutsui et al.(61) exposed isolated canine basilar arteries to
an adenoviral vector encoding for the eNOS gene, with beta-galactosidase
reporter gene acting as a control. Twenty-four hours after transduction
eNOS gene expression was evident mainly in the adventitia. Arterial rings,
with and without endothelium were then used for isometric tension studies
to bradykinin-induced relaxation, with cGMP levels being measured by
radioimmunoassay. In the eNOS transfected segments the relaxation
responses to low concentrations of bradykinin were significantly augmented.
Relaxation was even maintained in those arteries with endothelium
removed, as was the effect of bradykinin on increased cGMP production.
Electron microscopic analysis of arterial tissue revealed that recombinant
eNOS protein was expressed in fibroblasts within the adventitia. These
authors conclude that genetically modified adventitial fibroblasts may
restore NO production in cerebral arteries stripped of endothelium and that
their findings support a role for such fibroblasts in the regulation of vascular
tone after successful transfer and expression of recombinant eNOS gene.
Taken together, these data suggest that the outer layer of the
saphenous vein plays a significant role in the success of gene targeting and
364
underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in
this process.
The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits
in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main
cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein
harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein
during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa
vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes
denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet
aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the
adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated
with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and
subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the
final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima
formation and superimposed atherosclerosis.
It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage
to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as
bypass grafts.
Acknowledgements.
We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for
their most useful comments. Much of the work described in this article was
supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.
365
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERENCES
1. Favarolo RG. - Saphenous vein graft in the surgical treatment of coronary artery
disease. Operative technique. J Thorac Cardiovasc Surg 1969; 58:178-85.
2. Gottlob R. - The preservation of the venous endothelium by ‘dissection without touching’
and by an atraumatic technique of vascular anastamosis. The importance for arterial
and venous surgery. Minnerva Chir 1977; 32:693-700.
3. Rosenfeldt FL, He GW, Buxton BF, Angus JA. - Pharmacology of coronary artery
bypass grafts. Ann Thorac Surg 1999; 67:878-88.
4. Hausmann H, Merker HJ, Hetzer R. - Pressure controlled preparation of the saphenous
vein with papaverine for aortocoronary venous bypass. J Card Surg 1996; 11:155-62.
5. Roubos N, Rosenfeldt FL, Richards SM, Conyers RA, Davis BB. - Improved preservation
of saphenous vein grafts by the use of glyceryl trinitrate-verapamil solution during
harvesting. Circulation 1995; 92:1131-136.
6. Souza DSR. - A new no-touch preparation technique. Technical notes. Scand J Thorac
Cardiovasc Surg 1996; 30:41-44
7. Souza DSR, Bomfim V, Skoglund H et al. - High early patency of saphenous vein graft
for coronary artery bypass harvested with surrounding tissue. Ann Thorac Surg 2002;
71:797-800.
8. Tsui JCS and Dashwood MR. Recent strategies to reduce vein graft occlusion: a need
to limit the effect of vascular damage. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23:202-08.
9. Wheater PR, Burkitt HG and Daniels VG. - In Functional Histology, Second Edition,
London UK: Churchill Livingstone, 1987; 121-128.
10. Ham AW. In Histology, 7th Edition, Philadelphia and Toronto: JB Lippincott Co, 1969.
11. Woerner CA. - Vasa vasorum of arteries, their demonstration and distribution. In The
arterial wall. Ed Lansing AI. Williams and Wilkins, Baltimore:1959.
12. Kwon HM, Sangiorgi G, Ritman EL et al. - Adventitial vasa vasorum in balloon-injured
coronary arteries: visualization and quantitation by a microscopic three-dimensional
computed tomography technique. J Am Coll Cardiol 1998; 32:2072-79.
13. Lowenberg RI and Shumacker HB. Morphological observations of normal vasa
vasorum. Yale J Biol Med. 1940; 395-401
14. Brock WH. - Vasa vasorum of veins in dogs and man. Angiology 1977; 28:351-60.
366
15. Crotty TP. - The structure and function of a vascular sphincter at the lateral saphenous
vein - planter tributary junction of the dog. Ir J Med Sci 1988; 157:21.
16. Crotty TP. - The role of vasa vasorum in atherosclerosis. Med Hypotheses 1989;
28(4):233-43.
17. Ohta O and Kusaba A. - Development of vasa vasorum in the arterially implanted
autovein bypass graft and its anastomosis in the dog. Int Angiol 1997;16(3):197-203.
18. Crotty TP. - The path of retrograde flow from the lumen of the lateral saphenous vein
of the dog. Microvasc Res 1989; 37(1):119-22
19. Souza DSR. - “No-touch” technique harvesting saphenous vein with its surrounding
tissue for coronary artery bypass surgery provides an intact endothelium and a high
early patency rate. In Vascular Protection: molecular mechanisms, novel therapeutic
principles and clinical application. Eds GM Rubanyi, VJ Dzau and JP Cooke, London
and New York, Taylor and Francis, 2002; 97-106.
20. Heistad DD, Marcus ML, Law EG et al. - Regulation of blood flow to the aortic media
in dogs. J Clin Invest 1978; 62:133-40.
21. Ohhashi A and Ohhashi T. Effects of aortic pressure and vasoactive agents on the
vascular resistance of the vasa vasorum in canine isolated thoracic aorta. J Physiol
(Lond) 1992; 453:233-45.
22. Heistad DD, Marcus ML and Martins JB. - Effects of neural stimuli on blood flow
through vasa vasorum in dogs. Circ Res 1979; 45:615-20.
23. Dahm PL, Bodelsson M, Tornenbrandt K et al. - Binding of (3H)-5-Hydroxytryptamine
to human coronary artery and bypass graft vessels. Cardiovasc Res 1996; 31:80006.
24. Milner P, Bodin P, Loesch A, Burnstock G. Interactions between sensory perivascular
nerves and the endothelium in brain microvessels. Int J Microcirc 1995; 15:1-9.
25. Dashwood MR, Mehta D, Izzat MB et al. - Distribution of endothelin-1 (ET) receptors
(ET(A) and ET(B)) and immunoreactive ET-1 in porcine saphenous vein-carotid artery
interposition grafts. Atherosclerosis 1998; 137:233-42.
26. Loesch A and Burnstock G. - Immunocytochemistry of vasoactive agents and nitric
oxide synthase in vascular endothelial cells with emphasis on the cerebral blood
vessels. Cell Vision 1996; 3:346-57.
27. Loesch A and Burnstock G. - The endothelium: electron-immunocytochemistry
of vasoactive agents. In JM Polak, ed. Modern Visualisation of the Endothelium.
367
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Amsterdam, Harwood Academic Publishers, 1988:3-44.
28. Rothe CF. - Venous system: Physiology of the capacitance vessels. In ‘Handbook
of Physiology: Section 2: The Cardiovascular System’ III . Eds JT Sheperd and FM
Abboud. Bethesda MD USA, Amer Physiol Soc. 1983:397-452.
29. Crotty TP. - The vasa vasorum and the paradox of beta-blocker therapy. Med Hypoth
1992; 37:191-97.
30. Barger AC, Beeuwkes R, Lainey LL and Silverman KJ. - Hypothesis: vasa vasorum
and neovascularization of human coronary arteries. N Engl J Med 1984; 310: 175-77.
31. Herbst WM, Eberle KP, Ozen Y and Hornstein OP. The innervation of the great
saphenous vein: an immunohistochemical study with special regard to regulatory
peptides. Vasa 1992; 21(3):253-257.
32. Tsui JCS, Souza DSR, Filbey D, Karlsson MG and Dashwood MR. Localization of nitric
oxide synthase in saphenous vein grafts harvested with a novel “no-touch” technique:
Potential role of nitric oxide contribution to improved early graft patency rate. J Vasc
Surg 2002; 35:356-62.
33. Kamat BR, Galli SJ, Barger AC, Lainey LL and Silverman KJ. Neovascularization
and coronary atherosclerotic plaque: cinematographic localization and quantitative
histologic analysis. Hum Pathol 1987; 18:1036-42.
34. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91:
2844-50.
35. Kemeny V, Droste DW, Nabavi DG et al. Collateralization of an occluded internal
carotid artery via a vas vasorum- case report. Stroke 1998; 29:521-23.
36. Shimizu H, Tominaga T, Ezura M and Yoshimoto T. Bypass surgery for occluded
internal artery revascularization by vasa vasorum- case report. Neurol Med Chir
(Tokyo) 2002; 42:57-61.
37. Wilson SH, Herrmann J, Lerman LO et al. Simvastatin preserves the structure of
coronary adventitial vasa vasorum in experimental hypercholesterolaemia independent
of lipid lowering. Circ 2002; 105:415-18.
38. Zollikofer CL, Redha FH, Bruhlmann WF et al. Acute and long-term effects of massive
balloon dilatation on the aortic wall and vasa vasorum. Radiology 1987; 164: 145-49.
39. Pisco JM, Correia M, Esperance-Pina JA and de Suza LA. Changes in vasa vasorum
following percutaneous translumenal angioplasty in a canine model of aortic stenosis.
J Vasc Interv Radiol 1994; 5:561-66.
368
40. Cragg AH, Einzig S, Rysavy JA et al. The vasa vasorum and angioplasty. Radiology
1983; 148:75-80.
41. Eisenhauer AC, Alker K, Kloner R and Matthews RV. - The effect of balloon angioplasty
on vasa vasorum blood flow in canine coronary arteries. Am Heart J 1990; 120:128591.
42. Kwon HM, Sangiorgi G, Ritman EL et al. - Enhanced coronary vasa vasorum
neovascularization in experimental hypercholesterolaemia. J Clin Invest 1998; 101:
1551-56.
43. Maeng M, Olesen PG, Emmersten NC et al. - Time course of vascular remodelling,
formation of neointima and formation of neoadventitia after angioplasty in a porcine
model. Coronary Artery Dis 2001; 12:285-93.
44. McGeachie JK, Meager S and Prendergast FJ. - Vein-to-artery grafts: the long-term
development of neointimal hyperplasia and its relationship to vasa vasorum and
sympathetic innervation. Aust New Zealand J Surg 1989; 59:59-65.
45. Barker SG, Talbot A, Cottam S, Baskerville PA and Martin JF. - Arterial intimal
hyperplasia after occlusion of the adventitial vasa vasorum in the pig. Arterioscler
Thromb 1993; 13:70-7.
46. Martin JF, Booth RF and Moncada S. - Arterial wall hypoxia following thrombosis of
the vasa vasorum is an initial lesion in atherosclerosis. Eur J Clin Invest 1991; 21:
355-59.
47. Mehta D, George SJ, Jeremy JY et al. - External stenting reduces long-term medial
and neointimal thickening and platelet derived growth factor expression in a pig model
of arteriovenous bypass grafting. Nat Med 1998; 4:235-39.
48. Dashwood MR, Anand R, Loesch A, Souza DSR. - Vasa vasorum: a system for
transporting vasoactive factors in human saphenous vein. J Physiol 2003; 547P:
PC57.
49. Stemme V, Swedenborg J, Claesson H and Hansson GK. Expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic coronary arteries. Eur J Vasc Endovasc Surg .
2000; 20:146-52.
50. Baker CS, Hall RJ, Evans TJ et al. - Cyclooxygenase-2 is widely expressed in
atherosclerotic lesions affecting native and transplanted human coronary arteries
and co-localizes with inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine particularly in
macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:646-55.
51. Kobayashi M, Ito M, Nagagawa A et al. - Neutrophil and endothelial cell activation in
369
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
the vasa vasorum in vasculo-Behcet disease. Histopathology 2000; 36: 362-71.
52. Glas-Greenwalt P, Dalton BC and Astrup T. - Localization of tissue plasminogen
activator in relation to morphologic changes in human saphenous veins used as
coronary artery bypass autografts. Ann Surg 1975; 181:431-41.
53. Shi Q, Wu HD, Sauvage LR et al. - Re-endothelialization of isolated segments of
the canine carotid artery with reference to the possible role of the adventitial vasa
vasorum. J Vasc Surg 1990; 12:476-85.
54. Loesch A, Milner P, Anglin SC et al. Ultrastructural localization of nitric oxide synthase,
endothelin and binding sites of lectin (from Bandeirea simplicifolia) in the rat carotid
artery after balloon catheter injury. J Anat 1997; 190:93-104.
55. Agu O, Hamilton G, Baker DM and Dashwood MR. - Endothelin receptors in the
aetiology and pathophysiology of varicose veins. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23:
165-71.
56. Morbidelli L. Orlando C, Maggi CA, Ledda F and Ziche M. - Proliferation and migration
of endothelial cells is promoted by endothelins via activation of ETB receptors. Am J
Physiol 1995; 269:H686-95.
57. Dawas K, Loizidou M, Shankar A, Ali H and Taylor I. Angiogenesis in cancer: the role
of endothelin-1. Ann R Coll Surg Engl 1999; 81:306-10.
58. Yla-Herttuala S and Martin JF. Cardiovascular gene therapy. Lancet 2000; 355: 213
22.
59. Martin JF. Learning from vascular remodelling. Clin Exp Allergy 2000; 30 (suppl 1):336.
60. Kalra M, Jost CJ, Severson SR and Miller VM. Adventitial versus intimal liposomemediated ex vivo transfection of canine saphenous vein with endothelial nitric oxide
synthase gene. J Vasc Surg 2000; 32:1190-1200
61. Tsutsui M, Chen AF, O’Brien T, Crotty TB and Katusic ZS. Adventitial expression of
recombinant eNOS gene restores NO production in arteries without endothelium.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1231-41.
370
Capítulo
27
FISIOLOGÍA
APLICADA DE LA
PROLIFERACIÓN
VASCULAR
Alberto J. Crottogini
Gustavo L. Vera Janavel
INTRODUCCIÓN
Los vasos sanguíneos son conductos especializados en transportar
la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular
y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende
del adecuado abastecimiento de oxígeno y nutrientes, y del lavado de los
desechos por medio de esta función de transporte vascular. En los últimos
años el entendimiento de cómo se forman los vasos sanguíneos ha pasado
a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad científica, ya que
muchas terapias podrían basarse en el control localizado de su crecimiento.
En Cardiología la inducción de la proliferación vascular ha cobrado gran
interés como alternativa para la enfermedad aterosclerótica coronaria y
periférica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevención y el
tratamiento, la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en
países desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular periférica,
por su parte, es una condición progresivamente invalidante y mutiladora
que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el
estímulo del crecimiento de vasos sanguíneos es un objetivo prioritario de
la investigación actual.
Vasculogénesis, Angiogénesis y Arteriogénesis
La proliferación vascular es un fenómeno complejo y altamente regulado,
en el que están involucrados diversos mediadores bioquímicos, algunos
inhibidores y otros estimuladores.(1) El balance entre estos mediadores
regula el proceso.(2) Existen situaciones fisiológicas (ciclo endometrial,
371
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
cicatrización de heridas, etc.) en las que el balance se inclina transitoriamente
hacia el estímulo y luego retorna al estado basal de quiescencia. Cuando
la regulación no es la adecuada, la proliferación vascular exagerada o
insuficiente contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades, por
ejemplo el cáncer, la retinopatía proliferativa, las enfermedades isquémicas
o neurodegenerativas, la pre-eclampsia, etc.(3)
Se han definido ciertos términos que distinguen los distintos tipos
de proliferación vascular. Se designa vasculogénesis al desarrollo de un
plexo vascular primitivo a partir de células con alta potencialidad evolutiva
(por ejemplo stem cells).(4) Inicialmente, este término era reservado para la
formación de nuevos vasos sanguíneos en la etapa embrionaria, a partir
de angioblastos o hemangioblastos. Sin embargo, actualmente se conoce
la participación de células progenitoras y precursoras provenientes de la
médula ósea en el desarrollo de plexos sanguíneos durante la vida adulta.
Este proceso es conocido como vasculogénesis post-natal.(3,5)
El término angiogénesis se ha reservado para referirse a la formación
de capilares (o vasos sanguíneos de mayor diámetro pero formados sólo
por endotelio) a partir de conductos pre-existentes formados por células
adultas (capilares o vénulas post-capilares). El proceso de expansión y
remodelamiento de plexos vasculares endoteliales, generados inicialmente
mediante vasculogénesis, ha sido también llamado angiogénesis.(6)
En cambio, se denomina arteriogénesis al crecimiento y formación
de arterias y arteriolas (es decir conductos más importantes, constituidos
no sólo por endotelio sino también por músculo liso vascular) a partir
de otras arterias. Este es el mecanismo involucrado en el desarrollo de la
circulación colateral, que tiene un rol importantísimo en la adaptación
de los tejidos a obstrucciones vasculares progresivas. Clásicamente la
arteriogénesis se refirió a la expansión de pequeñas colaterales innatas y
su remodelamiento en arterias más grandes. Actualmente se considera que
la generación de vasos arteriales completamente nuevos también puede
ocurrir (formación de novo de arterias colaterales).7 Incluso existe evidencia
de que el crecimiento de arteriolas puede resultar del reclutamiento de
células musculares lisas a partir de vasos capilares preexistentes.(8)
Fisiología de la Angiogénesis
Los mecanismos de la proliferación vascular no están aún
totalmente comprendidos. Si bien resulta lógico pensar que hay substancias
y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiogénesis ocurre
como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresión del
372
factor de transcripción HIF-1α (hypoxia inducible factor 1α).(9) Este factor
de transcripción a su vez “enciende” genes que codifican para proteínas
vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus
receptores. El VEGF es un mitógeno de células endoteliales y el factor de
crecimiento paradigmático de la angiogénesis,(10) aunque recientemente se
han descrito nuevos efectos del VEGF. Este factor angiogénico estimula la
proliferación y migración de células endoteliales y su organización tubular.
Otros factores de crecimiento involucrados en la angiogénesis son el PlGF
(placental growth factor, un análogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth
factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblástico) tipo 1,
2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.(1) El PlGF y el HGF son mitógenos de
células endoteliales y promueven la proliferación de capilares. En cambio
los FGFs son mitógenos de otras células además de los endoteliocitos,
aunque también han demostrado tener una potente actividad angiogénica.
Las efrinas están involucradas en el establecimiento de la identidad arterial
o venosa del endotelio vascular,(1) mientras que las angiopoietinas están
directamente relacionadas con la desestabilización del vaso sanguíneo (el
pasaje a un estado más plástico que permite la proliferación celular y el
crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduración o re-estabilización
del plexo vascular.(11) En ausencia de ciertos estímulos (por ejemplo VEGF)
los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresión vascular).
La regresión vascular y el “podado” (pruning) de los vasos excedentes son
procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la
arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco
excesiva para las demandas del tejido.(4,12)
Figura 1: Mecanismos de la angiogénesis. A: por brote (“sprouting”
angiogenesis); B: por intususcepción (“non-sprouting” angiogenesis). VEGF: factor
de crecimiento de endotelio vascular. PlGF: factor de crecimiento placentario.
VEGFR: receptor para el VEGF. TIE: receptor para angiopoietinas.
373
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Se han descrito dos mecanismos de angiogénesis: la formación
de brotes vasculares (“sprouting angiogenesis”) y la intususcepción (“nonsprouting angiogenesis”).(4) Ver figura 1. En el primer caso el vaso nace en
forma de “brote” en la pared de otro vaso preexistente y luego comienza
a crecer hacia el lugar de donde proviene el estímulo angiogénico. La
intususcepción se refiere a la formación de puentes o pilares transluminales
de matriz extracelular y endotelio que dividen el vaso preexistente generando
nuevos espacios intervasculares de tejido intersticial y consecuentemente
nuevos vasos más pequeños.(13)
Fisiología de la Arteriogénesis
La arteriogénesis depende principalmente de otros estímulos
diferentes a la hipoxia, tales como la tensión de cizallamiento (“shear stress”)
y la activación de los monocitos. Ante una obstrucción arterial, el flujo se
desvía hacia las incipientes colaterales de pequeño diámetro.(6,7) Sobre las
paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secreción
endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 actúa
sobre el receptor CC de los monocitos, activándolos y ejerciendo un efecto
quimiotáctico sobre estas células, que se acumulan en el endotelio y en
el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento,
como el VEGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-β1 (transforming
growth factor β1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y
activadores del plasminógeno. Consecuentemente, la membrana basal es
degradada, las células musculares lisas cambian del fenotipo contráctil al
fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras células
de todas las capas del vaso.(14) Al mismo tiempo, la matriz extracelular va
siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para
permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferación,
la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las células
musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso
es por último estabilizado.
Angiogénesis y Arteriogénesis Terapéuticas
La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede
lograrse de diversas maneras. Si bien la formación de nuevos capilares
funcionantes contribuye a mejorar la perfusión tisular, el objetivo debe
incluir la generación de nuevas arterias y arteriolas.(15 )Los capilares distales
son imprescindibles para la distribución del flujo sanguíneo en los tejidos,
pero las arterias proximales son las encargadas de hacer llegar ese caudal
374
y abastecer el lecho capilar. Según la ley de Pouseuille, el caudal depende
del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias
de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en
la circulación colateral ya que transportan grandes caudales de sangre,
mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qué proporción
del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los
capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, además de mayor
diámetro, elastina y músculo liso vascular en su túnica media. La túnica
media así constituida les confiere propiedades elásticas, la capacidad de
responder a los estímulos fisiológicos y más estabilidad y resistencia a la
compresión originada por la contracción sistólica.
La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede
lograrse mediante la administración de factores angiogénicos, es decir
proteínas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),(16) o de los
genes que codifican para estas proteínas (terapia génica).(17) Una tercera
alternativa ha surgido recientemente y es la administración de células con
alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las células adultas que
formarán nuevos vasos y de secretar diversos factores angiogénicos que
regularán este proceso (terapia celular o vasculogénesis terapéutica).(3,18)
Aún más, estás células pueden ser transfectadas con genes codificantes
para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia génica
ex vivo).(19) A continuación discutiremos brevemente las tres técnicas y
citaremos los estudios más recientes.
Terapia Celular
La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos
tipos de células, desde médula ósea fresca hasta células clasificadas
según marcadores de membrana, obtenidas de la médula ósea (células
madre hematopoyéticas o mesenquimáticas) o de la sangre periférica
(células precursoras endoteliales).(18) Estas células pueden ser modificadas
genéticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente
algún factor angiogénico. Ciertas proteínas movilizan células totipotentes o
precursoras a partir de la medula ósea, por ejemplo factores angiogénicos,
como el VEGF, o factores hematopoyéticos como el GM-CSF (granulocytemacrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la
movilización de células de la médula ósea mediante G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto
de miocardio inducía la proliferación de capilares y arteriolas en el tejido
miocárdico.(20) En mamíferos superiores con infarto agudo de miocardio los
375
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
resultados de esta técnica han sido controvertidos: en babuinos hubo una
mejoría en la perfusión miocárdica(21) pero en monos rhesus no se encontró
diferenciación celular e inclusive hubo mayor mortalidad.(22) En pacientes
con enfermedad coronaria, el GM-CSF intracoronario y luego subcutáneo
mejoró, en el corto plazo, la circulación colateral.(23) Sin embargo, no se
demostró cómo actuó el GM-CSF en estos pacientes.
Terapia Proteica
Los factores de crecimiento son proteínas, generalmente de
pequeño tamaño y corta vida media, capaces de regular, tanto parácrina
como autócrinamente, la migración, proliferación, diferenciación y
crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferación
vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos más arriba.
Los más estudiados en modelos animales de isquemia miocárdica crónica y
periférica fueron el FGF-2 y el VEGF.(16) En pacientes con enfermedad vascular
periférica, el FGF-2 demostró resultados positivos a 90 días.(24) En pacientes
coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,(25,26)
fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos
control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras
desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes
dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador.
Terapia Génica
La terapia génica se refiere a la administración o transferencia de
material genético a un paciente con fines terapéuticos. Cuando el objetivo
terapéutico es la inducción de proliferación vascular, el gen empleado será
el que codifica para una proteína angiogénica o arteriogénica.(27)
El material genético puede ser administrado unido a una cadena circular
de ADN desnudo (plásmido) o asociado a compuestos que facilitan la
transfección (ingreso del material genético a la célula) llamados “vectores”
(virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plásmidos
es la mayor la eficiencia de transfección, aunque esta característica se
asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta
inmune adversa. Esto además dificulta la administración repetida de genes
transportados en vectores virales. Los plásmidos, en cambio, son menos
eficientes pero más seguros. Nuevas técnicas de transferencia génica (virus
adenoasociados, nuevos liposomas) están siendo estudiadas para mejorar
la eficiencia de la transfección.(17)
Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que
376
la transferencia génica de factores de crecimiento es segura e induce
angiogénesis, redundando en una mejoría del flujo, la perfusión, la función
miocárdica, e incluso la proliferación de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos
(miocardiogénesis).(17,27-30)
Actualmente, ensayos clínicos fase I y II han demostrado la seguridad y
sugerido la eficacia de la transferencia génica de factores angiogénicos en
la isquemia miocárdica(31,32)y periférica.(33) Sin embargo, aún se necesitan
estudios con mayor número de pacientes para poder obtener resultados
más confiables.
Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación arteriolar
inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular endothelial
growth factor (VEGF165). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos dentro de las
arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm (Reproducido
de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo más que un
mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografía
y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación
arteriolar inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular
endothelial growth factor (VEGF165). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos
dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm
(Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo
más que un mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia,
Angiografía y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
377
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Comentario Final
En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar
nuevos vasos sanguíneos. Desentrañar la fisiología de este proceso es
fundamental para usar la angiogénesis y la arteriogénesis como terapéuticas
de la enfermedad isquémica coronaria y periférica, o para inhibirla,
como en el caso del cáncer. A pesar de los grandes avances producidos
en la última década, es mucho más lo que se ignora que lo que se sabe.
Mientras la ciencia nos sigue aportando información, la medicina ya ha
comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiogénesis
y la arteriogénesis terapéuticas en el hombre. Los resultados iniciales no
sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafío sigue
vigente.
378
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, Rudge JS, Wiegand SJ, Holash J. -Vascularspecific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000; 407: 242-248.
2. Iruela-Arispe ML, Dvorak HF. - Angiogenesis: a dynamic balance of stimulators and
inhibitors. Thromb Haemost 1997; 78: 672-677.
3. Carmeliet P. - Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003; 9: 653-660.
4. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674.
5. Rafii S, Meeus S, Dias S, Hattori K, Heissig B, Shmelkov S, Rafii D, Lyden D. Contribution of marrow-derived progenitors to vascular and cardiac regeneration.
Semin Cell Dev Biol 2002; 13: 61-67.
6. Carmeliet P. - Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 2000; 6: 389395.
7. Helisch A, Schaper W. - Arteriogenesis: the development and growth of collateral
arteries. Microcirculation 2003; 10: 83-97.
8. Hansen-Smith F, Egginton S, Zhou AL, Hudlicka O. - Growth of arterioles precedes
that of capillaries in stretch-induced angiogenesis in skeletal muscle. Microvasc Res
2001; 62: 1-14.
9. Pugh CW, Ratcliffe PJ. - Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system.
Nat Med 2003; 9: 677-684.
10. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. - The biology of VEGF and its receptors. Nat Med
2003; 9: 669-676.
11. Ramsauer M, D’Amore PA. - Getting Tie(2)d up in angiogenesis. J Clin Invest 2002;
110: 1615-1617.
12. Dimmeler S, Zeiher AM. - Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel
regression. Circ Res 2000; 87: 434-439.
13. Burri PH, Djonov V. - Intussusceptive angiogenesis - the alternative to capillary
sprouting. Mol Aspects Med 2002; 23: S1-S27.
14. Cai WJ, Koltai S, Kocsis E, Scholz D, Kostin S, Luo X, Schaper W, Schaper J. Remodeling of the adventitia during coronary arteriogenesis. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2003; 284: H31-40.
379
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
15. Chiu RC-J. - Therapeutic cardiac angiogenesis and myogenesis: the promises and
challenges on a new frontier. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 851-852.
16. Post MJ, Laham R, Sellke FW, Simons M. - Therapeutic angiogenesis in cardiology
using protein formulations. Cardiovasc Res 2001; 49: 522-531.
17. Khan TA, Sellke FW, Laham RJ. - Gene therapy progress and prospects: therapeutic
angiogenesis for limb and myocardial ischemia. Gene Ther 2003;10: 285-291.
18. Abbott JD, Giordano FJ. - Stem cells and cardiovascular disease. J Nucl Cardiol
2003;10: 403-412.
19. Iwaguro H, Yamaguchi J, Kalka C, Murasawa S, Masuda H, Hayashi S, Silver M, Li
T, Isner JM, Asahara T. - Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth factor
gene transfer for vascular regeneration. Circulation 2002;105: 732-738.
20. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakoniuk I, Quaini F, Nadal-Ginard B,
Bodine DM, Leri A, Anversa P. - Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart,
improving function and survival. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10344-10349.
21. Norol F, Merlet P, Isnard R, Sebillon P, Bonnet N, Cailliot C, Carrion C, Ribeiro M,
Charlotte F, Pradeau P, Mayol JF, Peinnequin A, Drouet M, Safsafi K, Vernant JP,
Herodin F. - Influence of mobilized stem cells on myocardial infarct repair in a nonhuman
primate model. Blood 2003;102:4361-4368.
22. Orlic D, Arai AE, Sheikh FH, Agyeman KO, McGhee J, HoytRF, Sachdev V, Yu Z-X, San
H, Metzger ME, Dunbar CE. - Cytokine mobilized CD34+ cells do not benefit rhesus
monkeys following induced myocardial infarction. Blood 2002; 100(11): Abstract #94.
23. Seiler C, Pohl T, Wustmann K, Hutter D, Nicolet PA, Windecker S, Eberli FR, Meier
B. - Promotion of collateral growth by granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor in patients with coronary artery disease. A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Circulation 2001;104:2012-2017.
24. Lederman RJ, Mendelsohn FO, Anderson RD, Saucedo JF, Tenaglia AN, Hermiller
JB, Hillegass WB, Rocha-Singh K, Moon TE, Whitehouse MJ, Annex BH; TRAFFIC
Investigators. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for
intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomised trial. Lancet 2002; 359:
2053-2058.
25. Henry TD, Annex BH, McKendall GR, Azrin MA, Lopez JJ, Giordano FJ, Shah PK,
Willerson JT, Benza RL, Berman DS, Gibson CM, Bajamonde A, Rundle AC, Fine J,
McCluskey ER; VIVA investigators. - The VIVA trial: Vascular endothelial growth factor
in Ischemia for Vascular Angiogenesis. Circulation 2003; 107: 1359-1365.
380
26. Simons M, Annex BH, Laham RJ, Kleiman N, Henry T, Dauerman H, Udelson JE,
Gervino EV, Pike M, Whitehouse MJ, Moon T, Chronos NA. - Pharmacological treatment
of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2 double-blind,
randomized, controlled clinical trial. Circulation 2002; 105: 788-793.
27. Ylä-Herttuala S, Alitalo K. - Gene transfer as a tool to induce therapeutic vascular
growth. Nat Med 2003; 9: 694-701.
28. Crottogini A, Meckert PC, Vera Janavel G, Lascano E, Negroni J, Del Valle H, Dulbecco
E, Werba P, Cuniberti L, Martinez V, De Lorenzi A, Telayna J, Mele A, Fernandez JL,
Marangunich L, Criscuolo M, Capogrossi MC, Laguens R. - Arteriogenesis induced
by intramyocardial vascular endothelial growth factor 165 gene transfer in chronically
ischemic pigs. Hum Gene Ther 2003; 14: 1307-1318.
29. Laguens R, Cabeza Meckert P, Vera Janavel G, Del Valle H, Lascano E, Negroni
J, Werba P, Cuniberti L, Martinez V, Melo C, Papouchado M, Ojeda R, Criscuolo M,
Crottogini A. - Entrance in mitosis of adult cardiomyocytes in ischemic pig hearts after
plasmid-mediated rhVEGF gene transfer. Gene Ther 2002; 9: 1676-1681.
30. Laguens R, Cabeza Meckert P, Vera Janavel G, De Lorenzi A, Lascano E, Negroni J,
Del Valle H, Cuniberti L, Martinez V, Dulbecco E, Melo C, Fernandez N, Criscuolo M,
Crottogini A. - Cardiomyocyte hyperplasia after plasmid-mediated VEGF gene transfer
in pigs with chronic myocardial ischemia. J Gene Med 2004;6:222-227.
31. Grines C, Rubanyi GM, Kleiman NS, Marrott P, Watkins MW. - Angiogenic gene
therapy with adenovirus 5 fibroblast growth factor-4 (Ad5FGF-4): a new option for the
treatment of coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 92: 24N-31N.
32. Hedman M, Hartikainen J, Syvanne M, Stjernvall J, Hedman A, Kivela A, Vanninen
E, Mussalo H, Kauppila E, Simula S, Narvanen O, Rantala A, Peuhkurinen K,
Nieminen MS, Laakso M, Ylä-Herttuala S. - Safety and feasibility of catheter-based
local intracoronary vascular endothelial growth factor gene transfer in the prevention
of postangioplasty and in-stent restenosis and in the treatment of chronic myocardial
ischemia: phase II results of the Kuopio Angiogenesis Trial (KAT). Circulation 2003;
107: 2677-2683.
33. Makinen K, Manninen H, Hedman M, Matsi P, Mussalo H, Alhava E, Ylä-Herttuala S.
- Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene
transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded
phase II study. Mol Ther 2002; 6: 127-133.
381
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
28
BASES PARA EL
ESTUDIO CLINICO
DE LA FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
Daniel Bia Santana
Ricardo L. Armentano
Edmundo I. Cabrera Fischer
INTRODUCCION
La circulación de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo
que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y así como
se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, también
en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades
terapéuticas y las tecnologías de estudio, obligan y posibilitan estudios
específicos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.(1,2,3)
Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen
mediante acciones e interacciones mecánicas de sus componentes.
Mientras que cada ventrículo se contrae y relaja periódicamente para
cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de
conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad
generada por cada eyección ventricular.(4) Una completa comprensión de la
fisiología cardiovascular, así como el acercamiento lógico al diagnóstico y la
terapéutica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del
funcionamiento mecánico del corazón (biomecánica cardiaca) y del sistema
arterial (biomecánica arterial), así como de la forma en que estos funcionan
simultáneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecánico
ventrículo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos
básicos de los principios de la física que gobiernan el funcionamiento
cardiovascular.
En la última década la biología molecular ha dominado el campo
de estudio de la fisiología cardiovascular. El auge de estos abordajes
significó un gran avance en la comprensión de la fisiología y fisiopatología,
382
y ello será aún mas importante cuando se correlaciones estos estudios
con en el análisis del sistema cardiovascular como sistema mecánico.(5) Al
respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos
hemodinámicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento
normal o alterado del sistema arterial, aún resta por establecer una adecuada
forma de describir y evaluar la función arterial. En otras palabras, poco
aún es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para
asegurar un adecuado funcionamiento arterial.
NECESIDAD DE NUEVOS ABORDAJES PARA EL ANALISIS DE LA
FUNCION ARTERIAL
Hasta la fecha la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares
periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la caracterización
y evaluación del funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos de
la circulación sistémica y pulmonar.(4,6) La mayoría de los autores han
utilizado dichas variables para describir la fisiología y fisiopatología de
la circulación arterial. Si bien el registro y análisis de dichas variables ha
posibilitado comprender y evaluar diversos aspectos del funcionamiento de
la circulación pulmonar, hoy es claro que la información que brindan estas
variables es limitada,(7,8) debido a diversos aspectos. Entre ellos se destacan:
- Evaluación dinámica vs. estacionaria
Permiten evaluar esencialmente los aspectos “estacionarios” del
funcionamiento cardiovascular, dejando sin analizar los aspectos dinámicos
que gobiernan el funcionamiento cardiaco y arterial.(4,9,10)
- Información global, regional y local
Brindan sólo información “global” o “regional” del sistema
cardiovascular, no permitiendo analizar el funcionamiento de los grandes
vasos arteriales con independencia del funcionamiento cardíaco y
de la microcirculación.(6) Consecuentemente, no permiten evaluar el
funcionamiento “local” de diferentes territorios arteriales.
Al respecto, la mayoría de las alteraciones estructurales y/o
funcionales del sistema arterial pulmonar (y sistémico) se presentan en sus
inicios de manera difusa, con segmentos arteriales alterados intercalados
entre segmentos sanos.(4,6,11) En estos estadíos precoces de la alteración
arterial, los índices “globales” (Ej. complacencia total) y “regionales”
(Ej. velocidad de onda del pulso) de “función” arterial han mostrado ser
incapaces de detectar la alteración.(11,12) Adicionalmente, el predominio
383
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de un determinado tipo de alteración vascular (Ej.estenosis, dilatación
aneurimástica, enfermedad aterosclerótica) difiere según la región del
territorio arterial considerado(13,14). La variabilidad regional en el tipo de
alteración predominante ha sido relacionada con diferencias regionales
en las propiedades mecánicas arteriales.(14) Esto ha determinado que
actualmente exista gran interés en generar nuevas metodologías e índices
que permitan evaluar la función “local” de segmentos arteriales particulares
pulmonares.(8)
- Evaluación de la pared arterial
Las señales de presión, resistencia periférica y/o flujo no posibilitan
una adecuada evaluación del funcionamiento de la pared arterial.(6,7) La
pared arterial, principalmente la capa media, cumple importantes funciones
mecánicas.(15,16) Gran variedad de alteraciones del sistema pulmonar o
sistémico, tienen su inicio y/o determinan cambios en la estructura y función
de las paredes arteriales.(6,7) Sólo el análisis de la relación instantánea tensióndeformación y/o presión-diámetro arterial permite obtener información
adecuada para evaluar el funcionamiento mecánico de las paredes del
sistema arterial.(17)
ANALISIS DEL FUNCIONAMIENTO LOCAL: RELACION PRESIONDIAMETRO ARTERIAL
El reconocimiento de las limitaciones mencionadas, ha impulsado
el desarrollo de nuevos métodos de estudio que posibiliten un análisis local
de cada segmento arterial pulmonar. Si bien aún no existe una metodología
“patrón oro” para evaluar las propiedades mecánicas locales de las grandes
arterias torácicas, recientemente se han comenzado a utilizar sistemas (Ej.
ultrasonido intravascular -IVUS-) que permiten obtener el registro continuo
de la señal de diámetro arterial, en ocasiones concomitantemente con
el registro de la señal de presión arterial.(6, 10, 12, 18, 19) A partir de la señal de
diámetro o de diámetro y presión arterial la “rigidez” arterial es evaluada
mediante el cálculo de diversos índices (Ej. distensibilidad, pulsatilidad,
complacencia). Si bien, estas metodologías han comenzado a mostrar
utilidad diagnóstica,(20,21,22) aún existe una serie de limitaciones, de aplicación
y de alcance, en los índices disponibles.
- Propiedades geométricas Vs. parietales
Actualmente existe gran diversidad de índices que son utilizados
con intenciones de detectar cambios en las propiedades parietales “locales”
de las grandes arterias.(12) Lamentablemente es común encontrar en la
384
bibliografía diferentes errores al utilizarlos para la evaluación arterial.(23)
Un error frecuentemente encontrado es la utilización como “sinónimos” y/o
“análogos” a índices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema
arterial, considerando erróneamente que el cambio de uno de ellos en un
determinado grado y sentido, determinará modificaciones proporcionales
en los restantes.(23) Es claro que un segmento arterial posee un continente
(pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lúmen
arterial), la cuál habitualmente posee geometría cilíndrica y diámetro
variable.
A la hora de evaluar, la función local de dicho segmento
arterial, deben considerarse
tanto los aspectos “geométricos” como los “parietales”, teniendo en
cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o
con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los índices
(Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por
propiedades geométricas y parietales (intrínsecas), mientras que otros (Ej.
Módulo elástico incremental) provee información sobre el estado intrínseco
parietal, con total independencia de la geometría y/o el tamaño arterial.(12)
Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores
con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el análisis de la pared
arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las
propiedades intrínsecas parietales a la complacencia arterial.
Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se
encuentran dilatadas y con sus paredes rígidas.(24) La dilatación arterial,
determina que para un cambio similar de presión (∆P), la arteria varíe en
mayor grado el diámetro arterial (∆D), a pesar de la alteración parietal.
Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=∆D/AP), la misma
puede estar incrementada (debido a la dilatación arterial), llevando a
erróneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada
durante la hipertensión arterial.
Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la
“rigidez parietal” (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes índices.
En un sentido terminológico estricto, la rigidez parietal no es un parámetro
específico que cuantifique una propiedad biomecánica arterial. Sin embargo,
diversos trabajos concluyen sobre el nivel de “rigidez” parietal utilizando,
parámetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecánica
arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de
pulso, presión de pulso).
385
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
- Propiedades elásticas vs. viscoelásticas
Si bien es conocido que las arterias responden a los pulsos de presión
con un comportamiento viscoelástico, generalmente las características
viscosas de la pared arterial no han sido tenidas en cuenta al evaluar la
función arterial. Las propiedades viscoelásticas arteriales determinan la
carga impuesta al corazón durante la eyección ventricular(25), la impedancia
impuesta al flujo de sangre por las arterias,(25) el nivel de amortiguamiento
de las ondas (anterógradas y reflejadas) de presión y flujo a medida que estas
viajan por el sistema arterial,(26) y la capacidad que posee la pared arterial
de protegerse de la erosión mecánica que le causa la variación cíclica de
tensión parietal.(27, 28)
Diversos autores cuantificaron la viscoelasticidad arterial mediante
análisis de las señales de presión y diámetro arterial en el dominio de la
frecuencia.(29,30,31,32,33)
Dos inconvenientes principales han demostrado estas metodologías.
Por un lado,la no-linealidad en la relación presión-diámetro de la pared
arterial es la principal complicación en la evaluación de los efectos viscosos
si este análisis se realiza en el dominio de la frecuencia.(27,33) Por otro lado,
la caracterización en forma separada de la viscosidad y elasticidad es otro
aspecto que posee gran trascendencia. Hasta la fecha las propiedades
elásticas y viscosas de la pared arterial han sido caracterizadas generalmente
en forma conjunta, bajo el término “viscoelasticidad”. Sin embargo, la
evidencia de que la viscosidad y elasticidad arterial pueden modificarse con
independencia una de la otra, durante diversas condiciones fisiológicas y
fisiopatolóficas (Ej. durante procesos de remodelamiento parietal,(17) estados
con y sin hiperactividad muscular lisa;(15,16) durante el desarrollo normal del
individuo,(25) hacen necesarios métodos que permitan su cuantificación en
forma separada. Adicionalmente, diversos trabajos han evidenciado que
cada una de estas propiedades, aporta diferentes aspectos a la función
arterial.(28) Para mejorar este abordaje, se han propuesto teóricamente una
serie de procedimientos en el dominio del tiempo donde la característica no
lineal no tenga mayores complicaciones y donde la viscosidad y elasticidad
puedan ser caracterizadas en forma separada(34,35). Nuestro grupo, ha
llevado a la practica clínica y experimental estas metodologías de análisis,
propuestas por Bauer,(34) y caracterizado en forma separada la viscosidad y
elasticidad parietal de “celdas constitutivas” básicas del circuito sistémico
y pulmonar, en diversas circunstancias fisiológicas y fisiopatológicas, tanto
en estudios experimentales(16, 17, 27, 36, 37, 38) como en estudios clínicos.(24, 39)
Activación muscular y necesidad de índices presión-
386
dependientes
Finalmente, entre las características que deben tener los índices
arteriales obtenidos de las señales de presión y diámetro, es capacidad de
evidenciar diferencias en el nivel de activación del músculo liso parietal(15)
y tener independencia respeto de los niveles de presión arterial.(16) En
relación a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podría
estar llevándose a cabo, mediante regulación en más o en menos del tono
muscular liso, por lo que conocer el grado de activación existente sería
de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la terapéutica).
Conocer si es mediante activación muscular, que una arteria se encuentra
en niveles aceptables de función, debería ser considerado a la hora de
administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio).
Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relación presióndiámetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo
determinado por (a) un incremento en la presión de distensión arterial
y/o por (b) una modificación de las propiedades intrínsecas parietales
como podría suceder en un proceso de calcificación.(40) Habitualmente,
con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos
determinantes, se realizan comparaciones isobáricas entre diferentes
estados.(39) (Ej. antes y después de un tratamiento). La dificultad que esto
conlleva, ha determinado la necesidad de contar con índices presióndependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del
nivel de presión, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles
las comparaciones a isopresión.
Para concluir este apartado, es importante afirmar que del análisis
de las señales de presión y diámetro arterial, es posible obtener mucha
más información respecto del estado de la función arterial, que la sola
determinación de las propiedades geométricas y/o parietales.(24, 41) La
existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de
la interrelación continua de las características geométricas y parietales.
Consecuentemente para una adecuada valoración de las dos principales
funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (función conducto)
y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presión y flujo
(función amortiguamiento),(42) deben generarse índices que interrelacionen
estas características.
En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el
objetivo de generar nuevos índices que permitan evaluar ambos aspectos
del funcionamiento arterial.
A continuación, presentaremos algunos aspectos teóricos respecto
387
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de la fisiología arterial sistémica y pulmonar, así como un abordaje original
que permite el análisis integral del funcionamiento arterial, a partir de
la obtención de la relación presión-diámetro vascular.(15, 16, 27, 43) Debido a
que el conocimiento de las propiedades funcionales de arterias sistémicas
puede permitir la comprensión del funcionamiento arterial pulmonar,
en el siguiente capítulo denominado “Aspectos prácticos” presentaremos
un análisis comparativo de la fisiología de la arteria pulmonar principal
y de la aorta torácica descendente. De esta manera, mediante un trabajo
de investigación básica pretendemos realizar nuestro pequeño aporte al
campo de la fisiología arterial.
BASES FISIOLOGICAS DE LAS GRANDES ARTERIAS
La circulación sistémica y pulmonar presentan numerosas
diferencias estructurales y funcionales.(42) Por tanto, para alcanzar una
adecuada comprensión del funcionamiento de las arterias pulmonares, es
imprescindible su estudio.
La función del sistema cardiovascular pulmonar puede ser analizada
mediante el estudio de una bomba (ventrículo derecho) y un grupo de
conductos (vasos sanguíneos pulmonares) por donde circula un líquido real
de naturaleza no-newtoniana (sangre). La bomba es pulsátil, funcionando
mediante un ciclo contracción-relajación, que determina que en su interior
el flujo y la presión oscilen ampliamente. En cada ciclo la bomba entrega al
sistema arterial ondas de presión y flujo sanguíneo altamente pulsátiles. Si
bien la pulsatilidad arterial es menor que la ventricular, aún en las grandes
arterias las señales de presión y flujo oscilan (pulsan) ampliamente entorno
a un valor medio. Necesariamente a nivel distal (circulación capilar) el flujo
sanguíneo y la presión deben ser: (1) continuos para evitar intermitencia en
el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos, a la vez que poseer (2) baja
pulsatilidad, con el fin de minimizar las nocivas oscilaciones en la tensión de
cizallamiento y tensión circunferencial aplicada sobre la pared arterial, que
conducirían a erosión mecánica e hiperplasia vascular.(4) En este contexto,
es claro que las arterias interpuestas entre el corazón y la microcirculación,
deben cumplir dos principales e interrelacionadas funciones: (a) actuar
como conductos sanguíneos, y (b) actuar como amortiguadores de la
elevada pulsatilidad.(4,15) Adicionalmente, la reducción de la pulsatilidad
en los grandes vasos, permite minimizar la potencia requerida para que el
corazón pueda eyectar (el flujo pulsátil es más costoso debido a que la masa
de sangre debe ser acelerada y desacelerada en cada ciclo) y el daño que el
flujo sanguíneo provocaría por erosión mecánica o dragado en la fina capa
388
de endotelio arterial.(26)
Amortiguamiento global y local
La solución para el problema de la continuidad hemodinámica
periférica y de la minimización de la pulsatilidad es aportada por diversas
características del contenido y del continente del sistema vascular.(16,
44)
Características sanguíneas, tales como su viscosidad y agregabilidad,
determinan pérdida de parte de la energía que el corazón le aporta a la
sangre en cada eyección ventricular, y consecuentemente reducen la
pulsatilidad de la columna sanguínea a medida que ésta avanza hacia la
periferia(44) Propiedades arteriales, tales como sus bifurcaciones, el aumento
del área de sección transversal total desde el corazón hacia la periferia, la
distensibilidad y elasticidad arterial, también determinan mayor continuidad
del flujo y disminución de la pulsatilidad.(44) En conjunto, la disminución
en pulsatilidad que los factores sanguíneos y vasculares determinan, puede
denominarse amortiguamiento global o función de amortiguamiento
global del sistema arterial.(16, 27, 43)
Diversos autores han intentado evaluar la función de amortiguamiento
del sistema arterial. La complacencia total arterial, derivada a partir de
la obtención de la señal de presión arterial y del cálculo de la resistencia
periférica total, ha sido el índice más ampliamente utilizado.(45) Sin embargo
éste índice evalúa únicamente una propiedad de todo el sistema arterial,
no considerando el aporte de factores no-vasculares al amortiguamiento
total. Además, utiliza para el cálculo de una propiedad esencialmente
dinámica del sistema arterial como lo es su capacidad de amortiguamiento,
el cálculo de la resistencia vascular periférica que sólo considera los
aspectos estacionarios de la función vascular. Nuestro grupo ha propuesto
recientemente evaluar el amortiguamiento global mediante un parámetro
de fácil obtención a partir del registro continuo de la presión arterial: la
constante de decaimiento diastólico de la señal de presión arterial (τ).(16, 27)
La presión arterial diastólica decrece en cada latido siguiendo un
recorrido monoexponencial.(44) La τ puede ser calculada latido a latido a
partir del ajuste exponencial de la fase decreciente diastólica de la señal
de presión arterial (Figura 1, segmento ubicado entre las líneas 1 y 2).
La constante de tiempo τ refleja el estado mecánico de todo el sistema
arterial distal al sitio de registro, e indica la capacidad de restablecimiento
diastólico de la energía almacenada por la pared arterial durante la
distensión arterial.(43) Una constante de tiempo elevada (Figura 1, curva A)
indicará una onda de presión con un descenso diastólico menos empinado,
389
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
y por tanto evidenciara un sistema hemodinámico menos pulsátil, es decir
más amortiguado. Contrariamente una onda de presión con un descenso
diastólico más abrupto, estará determinado por un sistema cardiovascular
con menos capacidad de amortiguamiento global (Figura 1, curva C).
Figura 1: Señal temporal de presión arterial pulmonar. Las líneas A y B
limitan el segmento en que se ajusta el modelo matemático exponencial (P(t) =
Po × e–t/τ) para el cálculo de la constante de tiempo (τ). Los descenso diastólicos
representados con el número A y C, representan diástoles con mayor y menor τ,
respectivamente en relación a la diástole número B.
Entre los factores que determinan el amortiguamiento global, las
propiedades viscoelásticas de las paredes de las grandes arterias desempeñan
un rol fundamental. En alteraciones vasculares en las que las paredes
arteriales se ponen rígidas (Ej. arteriosclerosis) el amortiguamiento global
se encuentra disminuido.(4, 45) A la capacidad de amortiguamiento presente
en la pared arterial, la hemos denominado función de amortiguamiento
parietal o local.(16, 27) La función de amortiguamiento parietal fue por
largo tiempo evaluada mediante el cálculo de índices globales del sistema
arterial (Ej. complacencia arterial total, distensibilidad total).(4) Sin embargo,
como ya mencionamos, se ha evidenciado que los modelos vasculares de
parámetros concentrados no son sensibles a la mayoría de las alteraciones
vasculares, que por característica general se presentan de forma aislada,
intercalándose segmentos arteriales alterados y sanos.(11)
Adicionalmente, debido a que el amortiguamiento parietal podría
ser distinto en diferentes segmentos del sistema arterial, es necesario generar
390
índices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de
los segmentos vecinos. Sólo de esta manera se podrá detectar precozmente
el comienzo de la mayoría de las alteraciones vasculares, que por regla
general comienzan aisladamente en el sistema arterial.
Para ello es necesario generar índices de función local que se
basen en la utilización de modelos de parámetros distribuidos del sistema
arterial.
Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal
sea evaluado mediante índices utilizados para la caracterización de
amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales
presentan un comportamiento viscoso y elástico, el amortiguamiento
parietal puede cuantificarse mediante el análisis del comportamiento
mecánico parietal como un sistema viscoelástico, conformado por un
conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.(16, 27) Al modelizar la
pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede
calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante
el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de
tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del diámetro arterial,
cuando es sometido a un incremento “en escalón” en presión (análisis del
comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es
asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de
amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuación de las
oscilaciones de presión. En esta constante, la elasticidad aporta información
sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energía potencial y
la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energía (en forma de
calor) contenida en los componentes pulsátiles.(16, 17, 27)
Otra forma que hemos propuesto(27) para analizar la capacidad de
amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como
un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la señal de
presión arterial, mayores que un valor determinado o límite (denominado
“frecuencia de corte”, fc), sean transmitidas a la señal de diámetro
arterial.(27) Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que
frecuencias la pared deja “entrar” con la señal de presión y “salir” con la
señal de diámetro (rango de frecuencias permitido o dinámico), o dicho de
otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las señales de
presión y diámetro arterial,(27) y cuáles se encontraban excitando a la pared
arterial con cada pulso de presión y fueron eliminadas (no copiadas) de la
señal de diámetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte
(fc) puede calcularse mediante la ecuación:
391
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
fc=(1/2π)*(elasticidad/viscosidad)
En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa
de la constante de tiempo local recientemente mencionada.
Elasticidad Arterial
La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al
permitir que los segmentos arteriales actúen como “reservorios” y “eyectores”
sanguíneos. Durante la eyección ventricular, el segmento arterial se distiende
y almacena parte del volumen eyectado. La distensión vascular permite
reducir la presión arterial y ventricular sistólica, determinando menor
demanda energética ventricular y erosión mecánica parietal. Durante la
diástole el segmento recobra su posición original (disminuye su diámetro) al
tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperación
elástica es gradual, y determina que la presión arterial diastólica no se
reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan
suficientemente elevados para asegurar la perfusión distal. Disminuir la
presión sistólica y mantener elevada la presión diastólica, permite mantener
reducida la presión de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad
arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar
disipación energética, sino por distribuir más homogéneamente la presión
intravascular en la duración que posea el ciclo arterial. Conceptualmente
“quita” presión al período sistólico arterial y lo “re-distribuye” a lo largo
del período diastólico. Además de esta función, la elasticidad de las rígidas
fibras de colágeno parietales, contribuiría a impedir la sobre distensión y
ruptura arterial en situaciones de elevada presión y/o distensión.(46)
Para una adecuada caracterización de la elasticidad arterial debe
calcularse su módulo elástico o de Young a partir del análisis de la relación
existente entre la tensión y deformación parietal.(42,44) Lamentablemente
diversas dificultades metodológicas (Ej. cuantificación del espesor parietal)
impiden la obtención del módulo elástico desde arterias de pacientes. Por
tanto en clínica humana la elasticidad es evaluada mediante el cálculo de
índices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no
permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de
las señales instantáneas de presión y diámetro arterial, es posible calcular
el índice elástico (E) parietal como la pendiente de la relación presióndiámetro arterial.(16, 27)
392
Características de la Elasticidad Arterial
Cuando un material presenta una relación tensión-deformación
o presión-diámetro lineal, dicho material se denomina elástico ideal o
simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel
derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser
calculada en cualquier tramo de la relación, mediante el cálculo de la
pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente
de los niveles de distensión. Este comportamiento no es el que presentan
las arterias en sus niveles de presión y deformación fisiológicos, ya que
presentan una relación presión-diámetro o tensión-deformación no-lineal,
variando el nivel de elasticidad en función del diámetro o la deformación
a la que se encuentre sujeta. Más precisamente, las grandes arterias han
mostrado una relación presión-diámetro que se ajusta adecuadamente
mediante un modelo exponencial o logarítmico (Figura 2, panel derecho,
gráfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad
arteriales presenten dependencia con los niveles de presión o de distensión
a los que se encuentra. La no linealidad de la relación presión-diámetro
arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de
elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina,
músculo liso, y colágeno, (2) a que dichos componentes cumplen su
función en la pared arterial ha diferentes niveles de distensión vascular, y (3)
al gradual reclutamiento de fibras de colágeno que en diferentes niveles de
distensión pasan de una disposición “enrrollada” a ser estiradas(17). Las tres
características se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo.
En condiciones de bajos niveles de distensión, en el interior de la pared
arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y
E2), separando fibras de colágeno con diferentes niveles de estiramiento o
“desenrrollamiento”. A medida que incrementa la presión intravascular y la
arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas
(Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma “aislada”, las
fibras de elastina presentarían una relación presión-diámetro similar a la
esquematizada en el panel izquierdo, curva “E1+E2”. Debido a la disposición
en paralelo de las fibras de colágeno, respecto de las de elastina, cuando
la pared se distiende existirá un “reclutamiento” o distensión simultáneo
de las fibras de colágeno. Las fibras de colágeno, presentan desiguales
niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda
(Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irán gradualmente alcanzando
los niveles máximos de distensión. Al respecto, nótese en el panel izquierdo,
esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (línea recta),
393
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
cuando aún las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una
disposición ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una
de las fibras de colágeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos
niveles de distensión parietal, teniendo individualmente una característica
muy similar a la de un material elástico ideal. Nótese además, como las
fibras de colágeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de
elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irán produciendo
simultáneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colágeno.
Inicialmente (bajos niveles de distensión, sólo se distenderán las fibras de
elastina, para seguidamente en forma secuencial “reclutarse” una a una las
fibras de colágeno (flechas).
Figura 2: Panel izquierdo: esquema de la disposición de las fibras de elastina
y colágeno en la pared arterial, a tresdiferentes niveles de distensión parietal. El
esquema 1 y 3 representan los de mayor y menor, respectivamente, distensión
parietal. Las líneas E1 y E2, representan dos fibras de elastina, que separan a tres
fibras de colágeno (C1, C2 y C3) con diferentes niveles de enrrollamiento parietal.
Nótese en el esquema 3, como la fibra de colágeno C3 se encuentra completamente
estirada, habiendo perdido su disposición ondulada. Panel derecho: Esquema de las
relaciones presión-diámetro o tensión-deformación que presentarían un material
elástico puro (gráfico a), y de un material elástico no-lineal como lo es la pared
arterial (b). Por más detalles ver el texto.
Este comportamiento es el responsable que la relación
presión-diámetro o tensión-deformación de la pared arterial, muestre
el comportamiento esquematizado en la curva “b”. Al menos tres
puntualizaciones deben hacerse respecto de esta simplificación. Las
diferentes fibras de elastina (E1 y E2) y de colágeno (C1, C2 y C3) podrían
394
presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar
comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o
paralelos en el caso de las fibras de colágeno. Segundo, tanto la elastina
como el colágeno, si bien se han representado esquemáticamente como
materiales elásticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente
viscoelásticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del
músculo liso vascular parietal. Al respecto el músculo liso, quien posee un
módulo elástico intermedio entre el colágeno y la elastina, sería “estirado” y
contribuiría a “suavizar” la transición entre las fibras de elastina y de colágeno,
evitando la existencia de “escalones” abruptos durante el reclutamiento
fibrilar. El rol que el músculo liso vascular posee en la determinación de la
conducta elástica parietal, ha sido un tópico controversial por diferentes
motivos.(36)
Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de
las propiedades elásticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y
colágeno) y activos (células de músculo liso vascular).(44) El colágeno es el
material más rígido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial,
con un módulo elástico de entre 108-109 dinas/cm2; esto es aproximadamente
dos ordenes de magnitud mayor que el módulo elástico de la elastina y
del músculo liso vascular.(44) El músculo liso presenta un módulo elástico
intermedio entre la elastina y el colágeno, siendo su valor muy dependiente
del nivel del tono muscular.(15, 16, 17, 44) Estos tres componentes operan de
forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones
y niveles de distensión, estando en esas condiciones las fibras de colágeno
enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una
vasodilatación.(44) A elevadas presiones las fibras de colágeno son estiradas(44)
y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa.
Necesidad de Estudios Isobáricos e Isométricos de la Elasticidad
Arterial
Indefectiblemente cuando en un animal experimental o paciente se
administra un agente vasodilatador o vasoconstrictor con el fin de modificar
el nivel de activación del músculo liso vascular, y seguidamente analizar el
cambio en elasticidad arterial, las presiones intravasculares también se ven
modificadas. Consecuentemente el nivel de elasticidad medido luego de la
administración del agente, estará determinado tanto por (a) la acción directa
del agente sobre las propiedades elásticas parietales, como por (b) la acción
indirecta determinada por las modificaciones en la presión de distensión.(15)
Lamentablemente la coexistencia de estos efectos no fue tenida en cuenta
395
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
en diversos estudios, determinando resultados contradictorios respecto del
efecto que la activación muscular posee sobre la elasticidad parietal.(36) La
solución a este problema es la realización de estudios que comparen las
propiedades elásticas parietales obtenidas en estados con y sin activación
del músculo liso vascular, a similares niveles de presión (estudios isobáricos)
y/o de distensión arterial (estudios isométricos).
La realización de análisis isobáricos permite establecer los efectos
directos de la activación del músculo liso sobre las propiedades mecánicas
arteriales y geometría vascular, con independencia de los efectos presióndependientes.(15, 36) Un análisis isobárico es de gran utilidad en medicina,
dado que permite evaluar la mecánica arterial, con independencia del nivel
de presión arterial que presenta el paciente en un momento determinado.
En un paciente hipertenso realizar un análisis isobárico posibilita evaluar si
las propiedades parietales de sus arterias podrán retornar a la normalidad
una vez restablecidos los valores normales de presión arterial, o si por el
contrario esto no sucederá por existir una alteración intrínseca (presiónindependiente) en la pared arterial(24). Complementariamente, para analizar
la conducta biomecánica parietal, independientemente del nivel de
distensión y consecuentemente del nivel de reclutamiento y/o estiramiento
de los componentes pasivos parietales (Ej. elastina y colágeno) es necesario
un análisis isométrico. Si bien el análisis isométrico no ha mostrado facilitar
la comprensión clínica del estado parietal de las arterias de un paciente,
debido a que el diámetro de grandes arterias no es una variable controlada
habitualmente en medicina, permite un abordaje más adecuado para
analizar aisladamente la función del músculo liso vascular de un segmento
arterial determinado. Analizar isométricamente estados arteriales con y sin
activación muscular, permite evaluar el estado funcional del músculo liso
vascular de dicho segmento, como por ejemplo, determinar si el músculo
vascular se encuentra en condiciones de desarrollar niveles adecuados
de tensión activa.(47) Si bien durante mucho tiempo la tensión activa que
el músculo liso vascular desarrolla no se consideró importante en la
determinación del nivel de elasticidad arterial, actualmente la realización
de estudios isobáricos e isométricos han provisto evidencia que tanto
en arterias sistémicas(27, 36) como en arterias pulmonares(15, 43) el tono del
músculo liso es un muy importante determinante de la elasticidad parietal
en animales vivos.
396
Viscosidad Arterial
La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad
o frecuencia-dependiente a la deformación parietal, determinando que la
arteria resista cambios rápidos en sus dimensiones. Consecuentemente la
viscosidad arterial determina que parte de la energía que la onda de presión
le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energía potencial,
sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad
arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando
disipación de energía.
Una adecuada ilustración de cómo se evidencian los fenómenos
viscosos parietales surge al analizar la relación entre una onda de presión
que distiende la pared arterial y la resultante deformación o cambio en el
diámetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presión
intravascular con un transductor sólido de presión y dos microcristales
ultrasónicos suturados en el mismo sector de la arteria en posición
diametralmente opuestos(37). El retardo existente entre la onda de presión y
la onda de diámetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.(16,
17)
Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que
al graficar la relación presión-diámetro de un ciclo arterial, se genere un
gráfico que encierra un área o rulo de histéresis (Figura 3, panel derecho). Si
la pared arterial no presentara viscosidad, dicho gráfico no mostraría área
de histéresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la
sístole y la diástole arterial, que tendría un recorrido no-lineal y que por no
tener componente viscoso se le denominaría relación elástica pura (Figura
3, panel derecho, círculos negros). Al ajustar un modelo matemático a la
relación presión-diámetro elástica pura de la figura, se evidencia que el
modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial,
o en ocasiones logarítmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1)
elasticidad diastólica no-lineal y (b) área de histéresis o viscosidad (Figura 2,
panel derecho).
Figura 3: Panel izquierdo: señales de presión y diámetro arterial pulmonar
de un ciclo arterial. Nótese como la señal de presión precede a la de diámetro
397
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
arterial. Panel derecho: Relación presión-diámetro resultante de la graficación
del latido del panel izquierdo. La relación evidencia la presencia de un área de
histéresis, característica de los materiales viscoelásticos, además de una relación
presión-diámetro diastólica (·) no-lineal, ajustable a un modelo matemático
exponencial. La flecha indica el sentido de giro del gráfico.
Importancia de la Viscosidad Arterial
Si bien la viscosidad arterial es considerada por muchos un
componente resistivo despreciable en la función arterial,(48) existe fuerte
evidencia sobre su importancia en la función cardiovascular normal, así
como en diversas alteraciones cardiovasculares.(24, 33, 41 49) Si la pérdida
energética determinada por la viscosidad arterial es beneficiosa o perjudicial
para el sistema cardiovascular es un tópico controversial. Milnor(50) describió
que la viscosidad determina un incremento en la carga ventricular externa,
es decir en la poscarga ventricular, de forma tal que un 10% del trabajo
cardíaco externo es debido a la existencia de viscosidad parietal arterial.
Otros autores han mencionado que la viscosidad aporta diversos beneficios
al sistema: (a) permite atenuar la onda de presión que se propaga a través de
las paredes vasculares,(51) (b) previene el arribo temprano y fenómenos de
resonancia causados por las ondas reflejadas que viajan desde la periferia
hacia el corazón a partir de sitios de reflexión(26) y/o (c) protegen a la pared
arterial de los componentes o armónicos de altas frecuencias integrantes
de la onda de presión, permitiendo así que la pared actúe como un filtro
pasa-bajo que elimina las altas frecuencias, previniendo entonces la fatiga
temprana de la pared arterial.(15, 27, 52) Al respecto, el incremento en los
niveles de viscosidad arterial encontrado en pacientes con hipertensión
arterial sistémica ha sido postulado como un mecanismo de compensación
vascular, ante la elevada tensión parietal.(24)
Existen dos teorías principales que intentan explicar la génesis de
la viscosidad parietal. La teoría pasiva propone que la viscosidad es una
propiedad de los componentes parietales, principalmente del músculo liso
vascular. En acuerdo con esto, Bulbring y col.,(53) Wells y col.(54) y estudios
de nuestro grupo(16, 27) demostraron que la viscosidad es mayor en las
arterias que poseen mayor cantidad de músculo liso. Al respecto, trabajos
realizados en pacientes hipertensos y normotensos evidenciaron que los
pacientes hipertensos presentaban mayores índices de viscosidad parietal
así como también mayor índice “espesor íntima-media” (IMT).(24) La teoría
activa toma en cuenta los mecanismos de generación de tensión activa
398
muscular(55) y la respuesta miogénica a la deformación arterial.(56) Bauer(35)
mostró que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal,
mientras que diversos autores(15,16,17,57) hemos encontrado que durante
incrementos del tono del músculo liso vascular existe un incremento del
módulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energético
durante la distensión pulsátil arterial. Por tanto, considerando los resultados
experimentales, la viscosidad parietal podría explicarse por conjunción de
ambas teorías.
Función de Conducción Global y Local
En el control del flujo de sangre que llega a los lechos periféricos,
la resistencia concentrada en la microcirculación - resistencia vascular
periférica- juega un rol fundamental. Para vencer la resistencia al flujo
sanguíneo, son necesarias en las grandes arterias elevados niveles de
presiones arteriales medias. Una adecuada función de conducción de las
grandes arterias, requiere por consiguiente que éstas impongan mínima
resistencia o impedancia al flujo de sangre por su interior, minimizando
la disminución de los niveles de presión arterial media. Además, una
adecuada función de conducción arterial debe permitir aumentar
súbitamente el flujo sanguíneo por el interior de las grandes arterias (Ej.
en situaciones de aumento de la demanda metabólica tisular - ejercicio-),
con el menor incremento posible del trabajo cardíaco. Esto es sólo posible
si la impedancia al flujo por los grandes vasos arteriales permanece baja
durante estas situaciones.
Como forma de imponer baja impedancia, las grandes arterias pulmonares
presentan dos características fundamentales:
* Gran área de sección transversal.
* Paredes arteriales capaces de distenderse durante la eyección
ventricular.
Para evaluar la función de conducción global de un determinado
territorio arterial, se utiliza la medición de los valores de presión arterial
media en los extremos del territorio en cuestión. Bajas diferencias de
presión media entre los extremos medidos, indican baja pérdida de presión
al circular la sangre por el interior del territorio, y consecuentemente una
adecuada función de conducción. Para analizar la función de conducción
local de un determinado segmento arterial es posible utilizar la impedancia
arterial local o característica (Zc), que refiere a la resistencia que un segmento
o “anillo “ arterial le impone al flujo. La impedancia característica es
determinada por factores geométricos y parietales.(44) Una arteria con gran
399
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
área transversal y con paredes poco rígidas le impone al flujo sanguíneo
baja impedancia, y consecuentemente determina una elevada capacidad
de conducción sanguínea.(58) Adicionalmente, la impedancia característica
es considerada un buen indicador de la poscarga ventricular. Una arteria
con baja impedancia determina una baja carga externa ventricular.(59)
Hasta aquí hemos desarrollado en forma teórica algunos aspectos
importantes a considerara a la hora de comprender e intentar evaluar
el funcionamiento arterial, en un marco global de funcionamiento
cardiovascular. Seguidamente en el próximo capítulo aplicaremos estos
conceptos para evaluar experimentalmente, el funcionamiento arterial en
un modelo ovino de hipertensión aguda sistémico-pulmonar.
400
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jatene A. - Cirurgia da insuficiência cardiaca grave. Editorial Atheneu, Rio de Janeiro;
1999.
2. Mesquita ET, Cabrera Fischer EI, Otero Lacoste M. - Avaliação clínica e diagnóstica
da insuficiência cardíaca. En: Insuficiência cardíaca “Clínica Médica”. Manejo da
insuficiência cardíaca. Editores Chefes: Carlos Farias Santos Amaral, Enio Roberto
Pietra Pedroso, João Gabriel Marques Fonseca, Manoel Otávio da Costa Rocha,
Renato Camargos Couto, Sebastião Soares Leal, Walter dos Reis Caixeta Braga,
Editores Convidados, Maria da Consolação Vieira Moreira, Carlos Faria Santos
Amaral. ISBN: 85-7199-292-4. Páginas 199-212. Volumen 2 - Número 2; Junho de
2002
3. Fernández J, Otero Lacoste M, Christen AI, Chachques JC, Cabrera Fischer EI. Assistência circulatória ao coraçao direito através da contrapulsação pulmonar com
um método biológico. Arq Bras Cardiol 1995; 65(5):409-12.
4. O’Rourke MF. - Mechanical principles in arterial disease. Hypertension 1995; 26:2-9.
5. By Fischer E, Christen A, Trainini J. - Cardiovascular failure, pathophysiological bases
and management. Edited by Fund. Univ. Rene Favaloro, Buenos Aires, Argentina;
2001.
6. Bressollette E, Dupuis J, Bonan R, Doucet S, Cernacek P, Tardif JC. - Intravascular
ultrasound assessment of pulmonary vascular disease in patients with pulmonary
Hypertension. Chest 2001; 120:809-815.
7. Bussieres LM, Cardella CJ, Daly PA. Relationship between preoperative pulmonary
status and outcome after heart transplantation. J Heart Transplant 1990; 9:124-128.
8. Gómez-Sánchez MA. ¿Es necesario definir nuevos índices hemodinámicos en la
hipertensión pulmonar? Rev Esp Cardiol 2003; 56(11):1041-1042.
9. Hoffman J. - Diagnosis and treatment of pulmonary vascular disease. Birth Defects
1972; 8:9-18.
10. Berger RMF, Cromme-Dijkhuis AH, Hop Wim CJ, Kruit MN, Hess J. - Pulmonary arterial
wall distensibility assessed by intravascular ultrasound in children with congenital heart
disease. An indicator for pulmonary vascular disease?. Chest 2002; 122:549-557.
11. Chandran KB, Mun JH, Choi KK, Chen JS, Hamilton A, Nagaraj A, McPherson DD. - A
method for in-vivo analysis for regional arterial wall material property alterations with
atherosclerosis: Preliminary Results. Med Eng Phys 2003; 25(4):289-298.
401
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
12. McVeigh GE, Hamilton PK, Morgan DR. - Evaluation of mechanical arterial properties:
clinical, experimental and therapeutic aspects. Clinical Science 2002;102:51-67.
13. Kimoto Eiji, Shoji Tetsuo, Shinohara Kayo, Inaba Masaaki, Okuno Yasuhisa, Miki
Takami, Koyama Hidenori, Emoto Masanori, and Nishizawa Yoshiki. - Preferential
stiffening of central over peripheral arteries in type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52:448452.
14. Länne T, Hansen Flemming, Mangell P, Sonesson B. - Differences in mechanical
properties of the common carotid artery and abdominal aorta in healthy males. J Vasc
Surg 1994;20:218-25.
15. Bia D, Grignola JC, Armentano RL, Ginés FF. - Improved pulmonary artery buffering
function during phenylephrine-induced pulmonary hypertension. Mol Cell Biochem
2003;246:19-24.
16. Bia D, Armentano RL, Grignola JC, Craiem D, Zocalo YA, Gines FF, Levenson J.
-The vascular smooth muscle of great arteries: Local control site of arterial buffering
function? Rev Esp Cardiol. 2003; Dec;56(12):1202-9.
17. Armentano RL, Barra JG, Levenson J, Simon A, Pichel RH. - Arterial wall mechanics
in conscious dogs: Assessment of viscous, inertial, and elastic modulus to characterize
the aortic wall behavior. Circ Res 1995;76:468-478.
18. Rodes-Cabau J, Domingo E, Roman A, Majo J, Lara B, Padilla F, Anivarro I, Angel J,
Tardif JC, Soler-Soler J. - Intravascular ultrasound of he elastic pulmonary arteries:
a new approach for the evaluation of primary pulmonary hypertension. Heart 2003;
89(3):311-315.
19. Ivy DD, Neish SR, Knudson OA. - Intravascular ultrasonic characteristics and
vasoreactivity of the pulmonary vasculature in children with pulmonary hypertension.
Am J Cardiol 1998;81:740-748.
20. Gorge G, Schuster S, Ge J. - Intravascular ultrasound in patients with acute pulmonary
embolism after treatment with intravenous urokinase and high-dose heparin. Heart
1997;77:73-77.
21. Ino T, Kishiro M, Okubo M. - Dilatation mechanism of balloon angioplasty in children:
assessment by angiography and intravascular ultrasound. Cardiovasc Intervent Radiol
1998;21:102-108.
22. Nakanishi T, Tobita K, Sasaki M. - Intravascular ultrasound imaging before and
after balloon angioplasty for pulmonary artery stenosis. Cathet Cardiovasc Interv
1999;46:68-78.
402
23. Bank AJ, Kaiser DR. - Smooth muscle relaxation: effects on erterial compliance,
distensibility, elastic modulus, and pulse wave velocity. Hypertension 1998;32(2):356
9.
24. Armentano RL, Graf S, Barra JG, Velikovsky G, Baglivo H, Sanchez R, Simon A,
Pichel RH, Levenson J. - Carotid wall viscosity increase is related to intima-media
thickening in hypertensive patients. Hypertension 1998;31(1 Pt 2):534-539.
25. Wells SM, Langille BL, Adamson SL. - In vivo and in vitro mechanical properties of
the sheep thoracic aorta in the perinatal period and adulthood. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 1998;274:H1749-H1760.
26. Shadwick RE. - Mechanical design in arteries. J Exp Biol 1999; 202(Pt 23):33053313.
27. Armentano RL, Bia D, Craiem D, Gamero L, Levenson J, Grignola JC, Ginés FF. Respuesta en frecuencia de la pared arterial: ¿inocente o culpable de las discrepancias
entre filtrado sistémico y pulmonar? Rev Mex Ing Biom 2003;24(1):45-54.
28. Pontrelli Giuseppe, Rossoni Enrico. - Numerical modelling of the pressure wave
propagation in the arterial flow. Int J Numer Meth Fluids 2003;43:651-671.
29. Apter JT, Marquez E. - Correlation of visco-elastic properties of larger arteries with
Microscopic Structure. Circ Res 1968;12:393-404.
30. Azuma T, M. Hasegawa. - A rheological approach to the architecture of arterial walls.
Jpn. J Physiol. 1971;21:27-47.
31. Bergel DH. The dynamic elastic properties of the arterial wall. J. Physiol. London
1961;156:458-469.
32. Feder W, BL Lindenbaum. - Viscoelastic properties of the arterial wall. Dig 6th Int.
Conf. Med. Elect. Biol. Eng. 1965; p:408-409.
33. Gow BS, Taylor MG. - Measurement of viscoelastic properties of arteries in the living
dog. Circ Res 1968; 23(1):111-122.
34. Bauer RD, Busse R, Schabert A, Summa Y, Wetterer E. - Separate determination of
the pulsatile elastic and viscous forces developed in the arterial wall in vivo. Pflugers
Arch Jul 1979;380(3):221-6.
35. Bauer RD. - Rheological approaches of arteries. Biorheology Suppl 1:159-167;
1984.
36. Barra JG, Armentano RL, Levenson J, Cabrera-Fischer EI, Pichel RH, Simon A. -
403
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Assessment of smooth muscle contribution to descending thoracic aortic elastic
mechanics in conscious dogs. Circ Res 1993;73:1040-1050.
37. Cabrera Fischer EI, Levenson J, Armentano RL, Barra JG, Pichel RH, Simon A. - aortic
pulsatile pressure and diameter response to intravenous perfusions of angiotensin
norepinephrine and epinephrine in conscious dogs. Journal of Cardiovascular
Pharmacology 1988;12(6):643-649.
38. Cabrera Fischer EIC, Levenson J, Barra JG, Armentano RL, Pichel RH, Simon A.
preventive effect of chronic converting enzyme inhibition on aortic stiffening induced
by renovascular hypertension in conscious dogs. Cardiovascular Research 1993;
27:1039-1044.
39. Armentano R, Megnien JL, Simon A, Bellenfant F, Barra J, Levenson J.- Effects of
hypertension on viscoelasticity of carotid and femoral arteries in humans. Hypertension
1995B;26(1):48-54.
40. Cabrera Fischer EI, Armentano RL, Levenson J, Barra J, Morales MC, Breitbart G,
Pichel R, Simon A.Paradoxicallydecrease aortic wall stiffness in response to vitamin
D3-induced calcinosis. Circulation research 1991;68(6):1549-1559.
41. Stefanadis C, Stratos C, Vlachopoulos C, Marakas S, Boudoulas H, Kallikazaros
I, Tsiamis E, Toutouzas K, Sioros L, Toutouzas P. Pressure-diameter relation of the
human aorta. A new method of determination by the application of a special ultrasonic
dimension catheter. Circulation 1995.; 5, 92(8): 2210-9
42. Nichols WW, O’Rourke. M. Mc Donald’s Blood Flow in arteries: Theoretical,
Experimental and Clinical Principles. 4th ed. London, UK:Edward Arnold Publishers
Ltd: 1998;54-113, 201-222, 284-292, 347-4010.
43. Grignola JC, Bia D, Gines F, Armentano RL. - Acute pulmonary hypertension: protective
role of vascular smooth muscle activation. Rev Esp Cardiol 2003;56(11):1077-1084.
44. Li JK-J. The arterial circulation. - Physical Principles and clinical Applications. Human
Press Inc 2000;13-32 33-67 69-128.
45. London GM. Large arteries haemodynamics: conduit versus cushioning function.
Blood Press 1997; Suppl 2:48-51.
46. Roach, M. R., and A. C. Burton. - The reason for the shape of the distensibility curves
of arteries. Can J Biochem Physiol 1957;35:681-690.
47. Cox RH. - Comparison of arterial wall mechanics in normotensive and spontaneously
hypertensive rats. Am J Physiol 1979; 237(2):H159-H167.
404
48. Giezeman MJ, VanBavel E, Grimbergen CA, Spaan JA. - Compliance of isolated
porcine coronary small arteries and coronary pressure-flow relations. Am J Physiol
1994; 267(3 Pt 2):H1190-8.
49. Imura T, Yamamoto K, Satoh T, Kanamori K, Mikami T, Yasuda H. - In vivo viscoelastic
behavior in the human aorta. Circ Res 1990; 66(5):1413-1419.
50. Milnor WR. - Hemodynamics. Baltimore, MD: Williams and Wilkins; 1982.
51. Fung YC, Fronek K, Patitucci P. - Pseudoelasticity of arteries and the choice of its
mathematical expression. Am J Physiol 1979; 237:H620-H631.
52. Gamero LG, Armentano RL, Barra JG, Simon A, Levenson J. - Identification of arterial
wall dynamics in conscious dogs. Exp Physiol 2001; 86(4):519-28.
53. Bulbring E, Tomita T. - Effects of Ca removal on the smooth muscle of the guinea-pig
taenia coli. J Physiol 1970;210(2):217-232
54. Wells SM, Langille BL, Lee JM, Adamson SL. - Determinants of mechanical properties
in the developing ovine thoracic aorta. Am J Physiol 1999;277:H1385-H1391.
55. Ruegg JC. Smooth muscle tone. Physiol Rev 1971;51(1):201-248.
56. Bayliss WM. - On the local reactions of the arterial wall to changes in internal pressure.
J Physiol 1902;28:220-231.
57. Cox RH. - Viscelastic properties of canine pulmonary arteries. Am J Physiol 246 (Heart
Circ Physiol 15):H90-H96; 1984.
58. Cholley BP, Lang RM, Korcarz CE, Shroff SG. - Smooth muscle relaxation and local
hydraulic impedance properties of the aorta. J Appl Physiol 2001;90:2427-2438.
59. Pepine CJ, Nichols WW. - Aortic input impedance in cardiovascular disease. Prog
Cardiovasc Dis 1982;24:307-318.
405
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
29
FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION
AGUDA
Daniel Bia Santana,
Ricardo L. Armentano,
Edmundo I. Cabrera Fischer
El rol del músculo liso vascular pulmonar en la fisiopatología de
enfermedades congénitas como las que cursan con cortocircuito izquierda
derecha (comunicación interauricular, ductus y otras) y en patologías
adquiridas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, es muy
conocido. Asimismo lo es la evolución fisiológica del músculo liso desde los
primeros estadios de la vida (patrón fetal) hasta la estabilización definida de
su conducta estructural y dinámica en el adulto. Una característica del árbol
vascular pulmonar es la de adaptarse a crecientes volúmenes sanguíneos
sin generar hipertensión pulmonar. No obstante estas peculiaridades, la
alteración pulmonar es muy frecuente en la clínica al punto de dar nombre
a mas de una especialidad.
En el año 1958 se realizo la primer conferencia mundial dedicada
exclusivamente a la circulación pulmonar, organizada por la Chicago
Heart Association, y motivada por la “... urgencia de la situación.....la
creciente comprensión de su significado (de la circulación pulmonar) en
diversas alteraciones del corazón y los pulmones...... donde la hipertensión
pulmonar es la principal causa de muerte”.(1) Desde entonces, se ha avanzado
más en el conocimiento de la circulación pulmonar, que en los últimos
450 años. Sin embargo, aún existen diferentes aspectos de la fisiología y
fisiopatología pulmonar que restan por ser aclarados. Uno de ellos, está
relacionado con el rol funcional que posee el músculo liso vascular de las
grandes arterias pulmonares, durante estados de alta presión, fisiológicos o
fisiopatológicos.
Durante estados de hipertensión arterial pulmonar, la pulsatilidad
406
arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha
se encuentra aumentada por rigidificación de las paredes arteriales
pulmonares.(2) Considerando los mecanismos fisiopatológicos y el estado
hemodinámico se ha clasificado la hipertensión arterial pulmonar crónica
en múltiples subclases,(3) mientras que aún permanece sin una adecuada
clasificación los estados de hipertensión pulmonar aguda. Sin embargo,
desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias
pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones:
1) Hipertensión arterial pulmonar aguda “pasiva”: estados
hipertensivos sin elevación del tono basal del músculo liso pulmonar,
encontrándose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de
ello lo constituye la hipertensión pulmonar por falla ventricular izquierda
diastólica, por obstrucción vascular pulmonar,(4) y hay otros casos que
ocurren por alteración del parénquima pulmonar, por aumento de la
volemia, y/o del gasto ventricular derecho.
2) Hipertensión arterial pulmonar aguda “activa”: estados
hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del
músculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a
la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presión,
con su músculo liso vascular contraído(3,5) (Ej. hipertensión pulmonar
por incremento del tono autonómico, por aumento o hipersensibilidad
a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamación
–shock séptico-).
Aún en situaciones en que la hipertensión arterial pulmonar se
genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios
avanzados de hipertensión arterial pulmonar, existiría aumento del tono
del músculo liso vascular.(5) Mientras que la activación del músculo liso es
considerada la causa del incremento en la presión arterial en múltiples
estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia periférica
pulmonar,(5) el rol funcional que podría tener la activación del músculo liso
de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser
aclarado.
En el trabajo que presentamos a continuación, utilizando un modelo
ovino de hipertensión arterial aguda, caracterizamos comparativamente la
función de la arteria pulmonar principal y de la aorta torácica descendente,
durante estados de normopresión y de hipertensión arterial aguda.
Adicionalmente estudiamos los efectos que la activación del músculo
liso vascular posee sobre la función arterial, realizando para esto estudios
isobáricos e isométricos entre estados con y sin activación del músculo liso
407
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
vascular. Presentando los resultados de nuestros trabajos, y discutiendo
los mismos es que desarrollaremos la segunda parte de este capítulo,
consistente en analizar la función arterial hasta aquí descrita teóricamente
en base a datos reales y resultados originales generados por el trabajo de
nuestro grupo.
ABORDAJE EXPERIMENTAL
Instrumentación y cirugía
Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 ± 4.5 Kg.) y se las
anestesió con pentobarbital sódico intravenoso (35 mg/kg); a continuación
fueron ventiladas mecánicamente. Se cateterizó la vena safena para la
administración de solución salina y anestésica, y un agente vasoactivo
(Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torácica
descendente mediante una toracotomía lateral izquierda. La Figura 1
muestra un esquema de la instrumentación.
Figura 1: Esquema de la instrumentación experimental. AO y AP: arterias
aorta y pulmonar respectivamente. 1: microtransductores de presión intravasculares,
2: pares de cristales piezoeléctricos para la medida de los diámetros arteriales. 3:
oclusores arteriales.
Se colocaron transductores de presión (Konigsberg Instruments,
Inc., Pasadena, CA) en arteria aorta y en el tronco de la arteria pulmonar,
mediante mínimas incisiones en sus paredes. Distalmente a cada transductor
de presión fueron suturados sobre la adventicia arterial un par de cristales
408
ultrasónicos (5 MHz, 3 mm de diámetro). Los cristales ultrasónicos fueron
conectados a un sonomicrómetro (Triton Technology, San Diego, CA), el
cual permitió medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que
el tiempo de tránsito de la señal ultrasónica en los tejidos biológicos es 1580
m/seg. Se confirmó la existencia de una óptima señal ultrasónica mediante
su visualización en un osciloscopio. Esta metodología permitió obtener
mediciones precisas y reproducibles de presión y diámetro debido a la
elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.(6,7,8,9) Alrededor
de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar
se colocaron oclusores neumáticos, en todos los casos distanciados del
sitio de registro para evitar que su insuflación determinara directamente
modificaciones en la señal de diámetro o presión arterial.
Protocolo experimental
Las presiones y diámetros arteriales fueron registrados inicialmente
durante tres condiciones experimentales:
1) Estado de normopresión o control: estado hemodinámico
estable en que no se infundió agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones
mecánicas arteriales.
2) Hipertensión arterial aguda pasiva: obtenida mediante la
oclusión parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y
la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran
entre el corazón y los oclusores, el resultado es un rápido incremento de
la presión y diámetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron sólo
cambios pasivos (por sobredistensión) en la viscoelasticidad y geometría
vascular.(6,7,10) En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar
una presión media y sistólica similar a la que se obtendría durante la
hipertensión activa.
3) Hipertensión arterial activa: obtenida mediante infusión i/v
continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 µg/kg/min. Los
registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administración del
fármaco para asegurar niveles estables de presión y diámetro. Finalmente
y únicamente en la arteria pulmonar se realizó una cuarta maniobra
experimental:
4) Hipertensión arterial activa con oclusión mecánica
sobreimpuesta: obtenida mediante oclusión mecánica de la arteria
pulmonar izquierda realizada durante la infusión continua i/v de
fenilefrina.
Se dejó transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo
el retorno de las señales de presión y diámetro a los valores del estado
409
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
control. Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento.
Posteriormente, durante la necropsia, se evaluó la correcta posición de los
sensores de presión y diámetro. De cada arteria, un segmento de 4 cm de
longitud medido en el animal vivo fue escindido al finalizar el experimento,
y pesado en una balanza de precisión (Sartorious-Werke GMBH tipo 2442,
Alemania). El protocolo experimental fue realizado siguiendo las normas
éticas y las recomendaciones internacionales sobre investigación en
animales de laboratorio.(11)
Recolección de datos
Las señales de presión y diámetro (Figura 2) fueron registradas con
una frecuencia de muestreo de 200 Hz. Durante la adquisición de datos el
animal fue desconectado del ventilador al final de la espiración debido a
que las propiedades viscoelásticas arteriales podrían variar durante el ciclo
ventilatorio. Se analizaron entre 10-15 latidos consecutivos y simultáneos
de cada arteria durante las cuatro condiciones experimentales.
Figura 2. Señales temporales de presión y diámetro arterial pulmonar, de
un animal típico.
Cálculos
Viscosidad y elasticidad parietal
Para el cálculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las señales
temporales de presión y diámetro arterial se construyó, para cada arteria,
se graficó la relación presión-diámetro arterial (Figura 3, panel izquierdo).
En el modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt, la presión total registrada por
el sensor puede separarse en un componente de presión elástica y en un
componente de presión viscosa.(7,10)
410
Ptotal = Pelastica + Pvis cos a
Pelastica = Ptotal − Pvis cos a
La presión viscosa es proporcional a la derivada primera del
diámetro arterial respecto del tiempo (dD/dt). La presión elástica puede
entonces despejarse y la igualdad podrá ser escrita:
donde hp es el índice de viscosidad parietal. Con el objetivo de cuantificar
la viscosidad parietal, el valor de hp fue aumentado en forma iterativa hasta
reducir lo máximo posible el área de histéresis del bucle presión-diámetro
(Figura 3, panel derecho), siempre manteniendo el sentido horario del bucle
presión-diámetro. De esta manera se obtuvo el valor de hp.(5,12,13)
A partir de la relación presión-diámetro sin histéresis (Figura 3,
panel derecho) denominada elástica pura, se calculó el índice elástico (E).
Para ello se ajustó un modelo exponencial a la relación diastólica elástica
pura,(10) y E se calculó como la derivada de la función evaluada en el valor
de presión media diastólica correspondiente a cada estado.(6,7)
Figura 3. Panel izquierdo: Gráfica del bucle presión-diámetro de la arteria
pulmonar obtenido de un animal típico (el gráfico resulta de la graficación en
coordenadas x/y, de las señales temporales de la figura 2). La porción diastólica
del gráfico se remarcó con puntos negros. A la porción diastólica del gráfico se le
ajustó una función exponencial (línea negra). Panel derecho: Gráfica de la relación
presión-diámetro elástica pura obtenida luego de la eliminación del componente
viscoso. El gráfico presenta los puntos diastólico remarcados en negro y una curva
exponencial ajustada a ellos.
411
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Amortiguamiento parietal o local
En un modelo de Kelvin-Voigt, la capacidad de amortiguar un
estímulo de presión surge de relacionar dicho estímulo con la deformación
resultante. En nuestro caso, el estímulo de presión considerado fue la
onda de presión arterial y la deformación el cambio de diámetro arterial.
La constante de tiempo parietal, tiempo característico del proceso de
amortiguación o función de amortiguamiento parietal (FAP), se cuantificó
mediante el cociente:(7,8,14)
FAP = índice viscoso/índice elástico
Un valor pequeño de la función de amortiguamiento indica menor
capacidad de amortiguamiento parietal, mientras que un valor elevado
indica mayor capacidad.
Amortiguamiento global
Se utilizó un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la
constante de tiempo global, (T) mediante el método de decaimiento
exponencial diastólico:
P(t) = Po × e–t/T
donde t es tiempo, Po es el valor de presión arterial al tiempo = 0, y T la
constante de tiempo. La bondad del ajuste exponencial durante el cálculo de
la función de amortiguamiento global, fue corroborada en cada condición
por el r2, el cual se mantuvo siempre mayor a 0.99.
Función de conducción
La impedancia característica (Zc) fue utilizada para evaluar la
función de conducción local arterial. Esta fue cuantificada mediante la
utilización de la ecuación de Water-Hammer:(15)
Z
c =
412
VOP × ρ s
A
T
donde ρs es la densidad sanguínea (ρs=1.06g/ml) y, asumiendo geometría
cilíndrica vascular, AT es el área de sección transversal luminal (AT=π*Ri2,
Ri: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada
teóricamente mediante la ecuación de Moens-Korteweg:(15, 16)
donde Einc es el módulo elástico incremental, hm es el espesor parietal medio,
Ri es el radio interno, y ρs es la densidad sanguínea. El Einc fue calculado
en el valor de tensión circunferencial diastólico medio, de acuerdo con la
siguiente ecuación:
Einc=0.75*(dσ/ds)
(9)
siendo σ la tensión circunferencial y s la deformación arterial, calculada
según trabajos previos.(10)
Una elevada impedancia característica indica una menor capacidad de
conducir sangre sin decremento en presión y consecuentemente menor
capacidad o función conducto. Por tanto, la función conducto puede ser
analizada como 1/Zc.
Índices de rigidez parietal
Con el objetivo de analizar la capacidad de los índices de rigidez
arterial más comúnmente utilizados, de detectar cambios activacióndependientes en la elasticidad arterial pulmonar, se realizaron los siguientes
cálculos:(16,17)
CT = (ATS – ATD)/ (PS-PD)
(10)
DT = [(ATS – ATD)/ATD]/(PS-PD)
(11)
EP= DD*[(1334*(PS – PD))/(DS - DD)]
(12)
413
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
donde CT y DT son la complacencia y distensibilidad segmentaria transversal,
respectivamente; EP es el módulo elástico de Peterson; ATS y ATD son el área
vascular transversal sistólica y diastólica respectivamente, PS y PD la presión
sistólica y diastólica respectivamente, y DS y DD el diámetro vascular sistólico
y diastólico, respectivamente.
Análisis Estadístico
En todos los casos los datos se expresaron como la media ± desvío
estándar. El análisis estadístico realizado fue una prueba ANOVA, seguido
de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con
p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
RESULTADOS EXPERIMENTALES
Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinámicas
pulmonares y aórticas respectivamente, obtenidas durante las diferentes
condiciones experimentales.
Tabla 1. Variables Hemodinámicas Pulmonares
CTRL
HP
HA
HAM
20.6±5.5 *
30.2±7.1 *&
29.7±6.2 &*
38±5.2 &#+
10.7±3.3 *
14.5±5.6 *&
14.5±4.9 &*
17±5.4 &#+
PM (mmHg)
14.4±3.8 *
19.7±5.6 *&
19.5±5.2 &*
24±6.1 &#+
DS (mm)
23.3±2.9 *
24.1±2.8 *&
23.1±2.9 &#*
23.8±2.7 &+
DD (mm)
21.8±3.1 *
22.5±3.2 *&
21.1±3.4 &#*
21.7±3.2 #+
22.3±3.0 *
23.0±3.1 *&
21.8±3.2 &#*
22.4±2.7 #+
114±12
114±12
108±11
108±11
PS (mmHg)
PD (mmHg)
DM (mm)
FC (lat/min)
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y de
hipertensión pulmonar pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. PS, PD
y PM: presión arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM:
diámetro sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardíaca.
& p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. *
p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).
414
Tabla 2. Variables Hemodinámicas Aorticas
CTRL
HP
PS (mmHg)
96.7±9.3
135.9±11&
PD (mmHg)
74.8±9.1
91.8±9.1&
PM (mmHg)
80.1±8.7
105±22.4&
DS (mm)
15.7±2.2
17.0±2.2&
DD (mm)
14.7±2.3
15.8±2.1&
DM (mm)
15.1±2.2
16.2±2.0&
FC (lat/min)
114±12
114±12
HA
135.1±9&
100±8.6&
111.7±8.6&
16.1±1.9#
14.7±1.9#
15.2±1.8#
108±11
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensión pulmonar pasiva y activa, respectivamente. PS, PD y PM: presión
arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: diámetro
sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardiaca. & p < 0.05
respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA.
En cada arteria, las presiones medias y sistólicas alcanzadas durante
los estados de hipertensión activa y pasiva fueron mayores respecto al
control, pero similares entre sí, lo que permitió una comparación isobárica
entre estados con y sin activación muscular. Durante los estados isobáricos,
los diámetros de ambas arterias fueron menores durante la hipertensión
activa. Esto evidencia que existió acción vasoconstrictora sobre las grandes
arterias al administrar el agente vasoactivo. Durante hipertensión activa los
diámetros aórticos fueron similares a los del estado control, permitiendo
una comparación isométrica, mientras que durante la hipertensión activa
en arteria pulmonar la activación determinó diámetros menores respecto
a los del estado control. En la arteria pulmonar la maniobra de oclusión
mecánica sobreimpuesta a la administración de fenilefrina permitió obtener
un estado isométrico respecto del estado control. La frecuencia cardiaca
fue similar durante todas las condiciones experimentales.
La Tabla 3 y 4 muestran los valores de los índices viscoelásticos,
de amortiguamiento parietal, y de impedancia característica de la arteria
pulmonar y de la aorta, respectivamente, así domo de la función de
amortiguamiento global del circuito sistémico y pulmonar. Adicionalmente
en la tabla 3 se presentan los índices de rigidez parietal calculados a partir
de los valores máximo y mínimo de presión y diámetro arterial pulmonar.
415
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Tabla 3. Indices de Funcion Arterial Pulmonar
E (mmHg/mm)
CTRL
4.3������
±�����
0.9 *
HP
6.8�������
±������
1.4 *&
HA
5.0��������
±�������
0.93 #*
HAM
5.8��������
±�������
0.89 &+
η (10-2 mmHg.s/mm)
0.97�������
±������
0.22 *
0.99�������
±������
0.29 *
1.4��������
±�������
0.2 #&*
1.4�������
±������
0.3 &�
#
FAP (10-2 seg)
2.35����
±���
0.8
1.5������
±�����
0.2 &
2.8������
±�����
0.5 #
2.39�������
±������
0.5 ��
#�
+
FAG (s)
0.78�������
±������
0.18 *
0.57��������
±�������
0.23 *&
0.91��������
±�������
0.17 #*
0.71��������
±�������
0.21 ��
#�
+
Zc (dinas.seg/cm5)
63�����
±����
18 *
115������
±�����
37 *&
80������
±�����
22 *�
#
97�������
±������
22 &��
#�
+
VOP (cm/seg)
211���
±��
49
267�����
±����
46 &
232������
±�����
37 &�
#
278������
±�����
58 &+
CT (cm2/mmHg)
0.57�����
±����
0.22
0.31�������
±������
0.12 &
0.56�������
±������
0.29 �
#
0.35��������
±�������
0.17 &+
DT (mmHg-1)
1.48�����
±����
0.67
0.74�������
±������
0.35 &
1.58�������
±������
0.86 �
#
0.92��������
±�������
0.46 &+
EP(dinas/cm2) (105)
2.31�����
±����
1.37
4.77�������
±������
2.98 &
2.32�������
±������
1.33 �
#
4.22��������
±�������
3.06 &+
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y
de hipertensión pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. E y η: índices
elástico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento
parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia característica, VOP: velocidad
de la onda de pulso, CT y DT: complacencia y distensibilidad de sección transversal,
respectivamente, y EP: índice elástico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; #
p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo
estado en la aorta (Tabla 4).
Tabla 4. Indices de Funcion Arterial Aortica
E (mmHg/mm)
η (10-2 mmHg.s/mm)
FAP (10-2 s)
CTRL
19.8����
±���
1.0
4.4�����
±����
0.44
2.1����
±���
0.2
HP
27.9�����
±����
4.9&
4.4�����
±����
0.39
1.5�����
±����
0.3&
FAG (s)
Zc (dinas.s/cm5)
1.26±0.29
508±244
0.94±0.21&
510±203
HA
24.4������
±�����
1.5#&
5.8�������
±������
0.36#&
2.4�����
±����
0.9#
1.21±0.34#
501±141
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensión pasiva y activa, respectivamente. E y η: índices elástico y viscoso,
respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento parietal y global,
respectivamente. Zc: impedancia característica. & p < 0.05 respecto al control; # p
< 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA.
Conclusiones
Niveles viscoelásticos basales pulmonares y aórticos
Tanto la presión media como la elasticidad y viscosidad arterial,
resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria
pulmonar, durante la situación control. Estas diferencias en los índices
416
viscoelásticos podrían estar determinadas principalmente por las diferentes
presiones en las que trabaja cada circuito.(18, 19, 20) Dado que ambas arterias
poseen componentes parietales similares,(21) las diferencias cuantitativas
en los índices viscoelásticos podrían estar determinados por diferentes:
(a) propiedades mecánicas de un mismo constituyente parietal, (b)
proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geométricas intraparietales
de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo
material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o
(f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.(20)
Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.(18) observaron
que la hipertensión arterial determina un incremento de las cantidades
absolutas de colágeno y elastina aórticas, manteniendo constante su
proporción, lo que permite plantear la existencia de un “cuanto” o “unidad”
de elasticidad, determinada por la relación colágeno / elastina,(22) y que el
número de “dichas unidades”, y por ende, el nivel de elasticidad parietal
sería función del nivel de presión media basal intravascular. Respecto a
la viscosidad parietal, es aceptado que el principal determinante son las
células de músculo liso vascular(19,20). Se ha demostrado que el incremento
en la presión arterial se corresponde con un aumento en la proliferación de
células de músculo liso vascular.(19,20) A su vez un mayor número de células
musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cíclico,
determinan mayor síntesis de colágeno y elastina.(19) Por consiguiente un
mayor nivel de presión arterial, como el existente en la aorta respecto de la
arteria pulmonar, determinaría (a) un mayor número de células de músculo
liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, así como
(b) una mayor síntesis y depósito de fibras elásticas, y consecuentemente
mayor elasticidad parietal. No obstante, podría plantearse la existencia de
una proporción constante de elastina, colágeno y músculo liso vascular
en la pared arterial, que explicaría la similitud del cociente viscosidad/
elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia
del cociente viscosidad/elasticidad, podría corresponderse con la unidad
elástica-contráctil básica planteada por Davies(22) que estaría ajustada en un
valor viscoelástico operativo (“set point”) similar en ambas arterias. Es decir,
cada unidad concéntrica “elástica-contráctil” existente en la pared arterial,
podría presentar una relación entre su nivel de viscosidad y elasticidad,
similar en la aorta y en la arteria pulmonar.
Elasticidad arterial
En ambas arterias durante las maniobras de oclusión mecánica, la
417
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
elasticidad aumentó significativamente respecto al estado previo, debido
a su gran dependencia con la presión.(6,7,8) Al respecto en ambas arterias
durante la hipertensión pasiva la elasticidad aumentó respecto al control,
y en la arteria pulmonar la elasticidad también aumentó durante la
maniobra de hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta
respecto del estado de hipertensión activa. Durante la hipertensión activa
el valor medio de elasticidad aumentó en ambas arterias, si bien sólo en la
aorta el aumento fue significativo respecto al control. En ambas arterias la
activación muscular determinó reducción isobárica y aumento isométrico
de la elasticidad parietal. Estos hallazgos concuerdan con los resultados
previamente obtenidos por nuestro grupo en arterias aortas caninas.(23, 24)
En arterias pulmonares, trabajos de Cox,(25) realizados en anillos de arterias
pulmonares intra y extralobares caninas, y de Bevan(26) trabajando en un
preparado in vitro de arteria pulmonar con inervación simpática intacta,
demostraron que la activación muscular a valores específicos de presión
transmural resulta en una reducción de los valores de módulo elástico. Sin
embargo, a diferencia de lo existente en arterias sistémicas, hasta la fecha
no se habían referido estudios que analizaran el efecto de la activación del
músculo liso sobre las propiedades viscoelásticas de arterias pulmonares en
animales vivos. La reducción isobárica de la elasticidad obtenida durante
la activación muscular podría ser resultado de la reducción isobárica del
diámetro arterial. Ante iguales niveles de presión arterial, la existencia de
vasoconstricción arterial determina que la arteria se encuentre menos
distendida, y por tanto no se lleguen a estirar o “reclutar” tantas fibras de
colágeno como ocurriría durante la hipertensión pasiva.(6,7) Por lo tanto, la
activación del músculo liso determinaría una transferencia de la presión o
tensión aplicada sobre la pared arterial, desde el colágeno hacia las fibras
musculares.
Nuestros resultados evidenciaron además que en estados isométricos
la activación muscular aumenta la elasticidad. Esto evidencia que el músculo
liso vascular activo o contraído posee mayor elasticidad o rigidez respecto
a la que posee durante estados en que se encuentra inactivo o relajado.
Diferencias en la elasticidad pulmonar y aórtica durante estados
de hipertensión activa
Durante los estados isobáricos existieron diferencias entre las
conductas de la arteria pulmonar y de la aorta. En la aorta la elasticidad
fue mayor en la hipertensión activa respecto al control, mientras que en
la pulmonar no se evidenció una diferencia significativa en la elasticidad
418
entre estos estados. Ello podría deberse al diferente comportamiento
encontrado en los diámetros durante la activación muscular. En la aorta el
diámetro arterial durante la hipertensión activa no se modificó respecto al
control. La existencia de un diámetro arterial incambiado es producto del
equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en
presión y de la tendencia a contraerse producto de la activación muscular
(vasoconstricción). En la arteria pulmonar durante la hipertensión activa
se alcanzó una reducción significativa del diámetro arterial respecto al
del estado control. Esto evidencia que la contracción muscular dominó la
conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por
presión. El menor diámetro existente durante la hipertensión activa respecto
del estado control, podría determinar que en el estado hipertensivo exista
un menor reclutamiento de fibras elásticas que en el estado control. Esto
permitiría plantear que en el estado de hipertensión activa podría existir
un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por
el aumento en la presión arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a
disminuir por reducción de la distensión arterial. Este equilibrio permitiría
mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control,
a pesar del incremento en la presión arterial. Además, esto podría indicar
una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la
elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la
existente en la aorta.
Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistémicas,(23,
27)
la relación presión-diámetro arterial pulmonar siguió un recorrido
exponencial(6, 7) durante las oclusiones mecánicas sobreimpuestas al estado
control y de hipertensión activa (Figura 4, línea activa y pasiva).
Figura 4 A y B: Rulos presión-diámetro de los cuatro estados experimentales,
obtenidos en un animal típico. Los pares de líneas paralelas muestran que durante
el estado control (CTRL) y de hipertensión activa y mecánica (HAM) se alcanzaron
419
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
estados isométricos, mientras que durante el estado de hipertensión pasiva (HP)
y activa (HA) se obtuvieron estados isobáricos. Panel derecho: esquema de las
relaciones elásticas puras existentes durante la situación “Pasiva” (CTRL + HP) y
“activa” (HA + HAM). Las líneas paralelas esquematizan como durante los estados
isobáricos (HA y HP) la pendiente (elasticidad) es mayor en la situación pasiva,
mientras que durante la condición isométrica la situación de activación (HAM)
representa mayor elasticidad que la pasiva (CTRL). Nótese que la activación
muscular determina el corrimiento de la curva elástica pura hacia arriba y a la
izquierda.
Durante las oclusiones mecánicas la arteria pulmonar comenzó a
pulsar en un nivel superior de la relación presión-diámetro arterial. Por
tanto las variaciones en la elasticidad arterial encontrados entre estados
que trabajan sobre la misma curva diastólica de presión-diámetro arterial
(Figura 4, panel derecho), se deben a modificaciones presión-dependientes
en la elasticidad. Contrariamente la activación del músculo liso vascular
determinó que las arterias comenzaran a pulsar en una nueva curva
presión-diámetro, situada a la izquierda de la anterior (Figura 4 - B). Este
cambio en la posición de la curva implicó modificaciones intrínsecas en las
propiedades de la pared arterial, es decir modificaciones en la elasticidad
activación-dependientes o presión-independientes.(23, 25)
Distensibilidad, complacencia, módulo elástico de Peterson y
velocidad de onda de pulso de la arteria pulmonar
Al evaluar la elasticidad arterial mediante los índices calculados a
partir de datos sisto-diastólicos de presión y diámetro se evidenció en
términos generales, similar comportamiento al relatado. Durante estados
hipertensivos isobáricos, la distensibilidad y complacencia arterial fueron
mayores y la velocidad de la onda de pulso y el módulo de Peterson menores,
durante el estado de activación muscular. Isobaricamente todos los índices
mostraron igual tendencia que la elasticidad evaluada mediante el índice
de elasticidad arterial. Isometricamente, la activación muscular determinó
menor complacencia y distensibilidad arterial, así como mayor módulo de
Peterson y velocidad de la onda de pulso arterial. Mientras la velocidad
de la onda de pulso mostró ser mayor durante el estado de hipertensión
activa respecto del control, los restantes índices no presentaron diferencias.
Consecuentemente cualquiera de los índices calculados permitió evidenciar
las diferencias isobáricas e isométricas en la elasticidad o rigidez parietal.
La mayor distensibilidad y complacencia arterial obtenida al activar
420
el músculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en
una condición más ventajosa respecto del estado isobárico sin activación
muscular. Una arteria más complaciente y distensible puede variar en mayor
medida su diámetro durante la eyección ventricular, y consecuentemente
almacenar una porción mayor del volumen eyectado. Además, la
disminución isobárica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo
temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos
arteriales pulmonares, viajan centrípetamente hacia el corazón. Esto
permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la
onda reflejada arribe durante la sístole ventricular derecha.(16)
Viscosidad arterial
Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor
que la aórtica, en todos los animales mostró ser significativa. Esto último
no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando
en arterias caninas encontraron que el área de histéresis pulmonar era
despreciable.(28) Al igual que en trabajos previos realizados en arterias
sistémicas caninas,(10, 23) sólo en los estados con activación muscular se
evidenció aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones
mecánicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a
los estados estables previos (control y de hipertensión activa). Nuestros
resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado
por Patel y col.(29) e Ingram y col.(30) en arterias pulmonares caninas. La
administración de noradrenalina evidenció un incremento en el área de
histéresis de la relación presión-diámetro de la arteria pulmonar principal,
que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien
esta última no fue cuantificada.(30) Lamentablemente, dada la ausencia de
análisis isobáricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar
si esto ocurrió por la vasoactivación local o por el incremento en presión
arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control
ascendió a 20 mmHg durante la infusión de noradrenalina. Adicionalmente
nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox(31) en estudios in
vitro. Durante la situación de incremento pasivo en la presión vascular, Cox
no encontró incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenció
incremento al activar farmacológicamente el músculo vascular.
La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones
con incremento en el tono del músculo liso vascular (hipertensión activa y
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) respecto de las condiciones
sin activación muscular (control y de hipertensión pasiva), y (b) la constancia
421
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
del valor de viscosidad durante las oclusiones mecánicas agudas respecto de
los estados estables previos, apoyan la dependencia del nivel de viscosidad
parietal respecto del grado de activación muscular, a la vez que sugieren
la independencia entre la viscosidad y los cambios agudos en la presión
arterial. Esto permitiría utilizar al índice viscoso parietal como un indicador
presión-independiente del nivel de activación del músculo liso vascular.
Su aplicación permitiría evaluar si un determinado funcionamiento
arterial estás siendo obtenido a expensas de un incremento en el tono y/
o en la cantidad de músculo liso parietal. Sin duda esta información es
de gran utilidad a la hora de planificar la terapéutica adecuada del estado
hipertensivo.
Función de amortiguamiento parietal
El cociente viscosidad/elasticidad o función de amortiguamiento
parietal fue similar en ambas arterias, durante idénticos estados
experimentales. Es decir, que si bien los niveles absolutos de elasticidad
y viscosidad pulmonares fueron menores que los aórticos, la capacidad
de amortiguar sería la misma en ambas paredes vasculares en relación
al nivel de presión de cada arteria. Esta similitud en la capacidad de
amortiguamiento parietal podría indicar una adaptación funcional de cada
arteria a sus particulares regímenes de presión y flujo, constituyendo un
valor óptimo de amortiguamiento local. En función de alcanzar dicho nivel
de amortiguamiento parietal, la pared arterial ajustaría dinámicamente
los valores de viscosidad y elasticidad arterial. Además de determinar
el amortiguamiento local de la onda de flujo y presión, la relación
viscosidad/elasticidad determinaría la capacidad de la pared arterial para
“autoprotegerse” de la erosión mecánica que los componentes de mayor
frecuencia de la señal de flujo y presión determinarían sobre los materiales
constituyentes de la pared arterial.
Isobáricamente el amortiguamiento parietal fue mayor durante el
estado de activación, mientras que isométricamente se mantuvo incambiado
entre estados con y sin activación. El aumento isobárico del cociente
viscosidad/elasticidad durante la hipertensión activa fue el resultado de
la disminución de la elasticidad y el aumento en viscosidad. Nuestros
datos evidencian que la pared de una arteria que se encuentra sometida
a elevados niveles de presión, puede encontrarse en condiciones distintas
de capacidad de amortiguamiento y protección local, según el grado de
activación muscular lisa. Esto evidencia además, que el nivel de presión
arterial no es un indicador adecuado para valorar el estado funcional de la
422
pared arterial.
Isométricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensión
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta se encontró que la capacidad
de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados,
a pesar de las grandes diferencias en la presión arterial. Por tanto podría
proponerse que la activación del músculo liso vascular insensibiliza a la
función de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en
la presión arterial. Así, a pesar de grandes incrementos en la presión arterial
el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel
existente durante el estado control.
La mejora isobárica e isométrica que la activación muscular
determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitiría al
sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas
de presión y flujo y (b) protegerse de la erosión parietal, a pesar de estar
las paredes soportando una sobrecarga de tensión arterial. Mediante
mecanismos de control locales o globales el músculo liso vascular de las
grandes arterias podría ser activado para así mediante el incremento en la
capacidad de dispar energía (viscosidad) y la disminución de la elasticidad
arterial, compensar el aumento en la presión arterial.
Función de amortiguamiento global
Para analizar el amortiguamiento parietal en un contexto
hemodinámico global, se calculó la función de amortiguamiento global
de cada circuito, durante los mismos latidos. La función o capacidad de
amortiguamiento global caracteriza la habilidad de cada circuito para
amortiguar la onda de presión, y es determinada principalmente por la
complacencia total y la resistencia vascular periférica del circuito.
La capacidad de amortiguamiento global resultó siempre mayor en
el circuito sistémico respecto del pulmonar. Dentro de los determinantes
del mayor nivel de amortiguamiento global, podrían incluirse la mayor
resistencia periférica y longitud vascular del circuito sistémico.(8) Un mayor
amortiguamiento global probablemente se encuentre vinculado con la
necesidad de un filtrado arterial más selectivo. El lecho vascular sistémico
debido a recibir la eyección desde una bomba (ventrículo izquierdo) que
genera ondas de presión con mayor número y amplitud de armónicos,
deberá poseer una mayor capacidad de filtrado o amortiguamiento.
En ambos circuitos, durante las oclusiones mecánicas (hipertensión pasiva
y hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) la función de
amortiguamiento global disminuyó respecto al control, evidenciando que
423
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
en estos estados el sistema vascular se encuentra sometido a regímenes
más pulsátiles (menos amortiguados). Al comparar isobáricamente el
amortiguamiento global se evidenció que la activación muscular determinó
mayor capacidad de amortiguamiento. Dos comentarios cabe realizar al
respecto. Primeramente, la función de amortiguamiento global mostró
cambios cualitativos similares a los de la función de amortiguamiento
parietal, lo que podría indicar que la pared arterial durante la activación
muscular, modifica su capacidad de amortiguamiento, colaborando así a
generar un mayor nivel de amortiguamiento global del circuito vascular.
Además, durante el estado de activación muscular el sistema vascular se
encuentra trabajando en una condición hemodinámica menos pulsátil
(más amortiguada). Durante los estados isométricos, el amortiguamiento
global se mostró incambiado, pudiendo esto indicar que los aumento de
resistencia vascular durante la activación muscular se compensan con la
disminución simultánea en la complacencia arterial.
Si bien no se mostraron diferencias en el amortiguamiento global entre
el estado control y de hipertensión activa, durante la activación muscular
se alcanzó un valor medio de amortiguamiento global mayor, indicando
que el sistema podría tener una tendencia al sobre amortiguamiento, es
decir, a determinar un estado hemodinámico con mayor capacidad de
amortiguamiento respecto al del estado control.
Función de conducción
En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados
experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensión
pasiva y la activa, existió a pesar de la disminución en el área vascular
transversal determinada por la vasoconstricción arterial aórtica durante la
hipertensión activa. Por tanto, si bien la vasoconstricción arterial induciría a
pensar que existiría mayor resistencia al flujo sanguíneo por dicho segmento
arterial, ésta situación sería impedida por una disminución isobárica en la
rigidez parietal. Del interjuego de la variable geométrica (área vascular) y
la intrínseca parietal, surge como resultado que la activación determina
isobáricamente el mantenimiento de la función conducto aórtica.
Diferencias en la función conducto pulmonar y aórtica
En la arteria pulmonar los resultados obtenidos presentaron algunas
diferencias respecto a las encontradas en la aorta. Si bien entre el estado
de hipertensión activa y el control no existieron diferencias en el valor de
impedancia, si existieron entre éste último y el estado de hipertensión pasiva.
424
Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activación muscular lisa.
El incremento en impedancia durante la hipertensión pasiva, concuerda con
lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensión arterial
pulmonar, generados por obstrucción aguda de la arteria pulmonar.(32, 33, 34)
El incremento en la impedancia durante la hipertensión pasiva evidencia
el importantísimo rol de la pared arterial en la determinación de la función
conducto arterial. A pesar de la mayor área de sección transversal existente
por sobredistensión arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad
parietal durante la hipertensión pasiva determinó disminución de la FC,
respecto al nivel del estado de normopresión. Esto último podría indicar
que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria
pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presión intravascular
le determina un más rápido incremento en la relación rigidez parietal/área
vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto,
para evitar la disminución el la función conducto durante situaciones de
hipertensión aguda la activación isobárica del músculo liso vascular en
la arteria pulmonar tendría mayor importancia relativa respecto de la
existente en la aorta.
Sólo en la arteria pulmonar existió disminución isobárica de la
impedancia al flujo durante la activación muscular, a pesar de una menor
área de sección arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al
flujo a pesar de la vasoconstricción, la activación del músculo liso pulmonar
determinó reducción isobárica de la velocidad de la onda de pulso y
elasticidad parietal. Adicionalmente la activación muscular determinaría
una reducción isobárica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es
evaluada mediante el cálculo de la impedancia característica.
Efecto de la activación del músculo liso vascular sobre la función arterial
pulmonar.
Análisis isobárico
Análisis isométrico
Elasticidad parietal
Viscosidad parietal
Distensibilidad arterial
Complacencia arterial
Velocidad de onda del pulso
Función de amortiguamiento parietal
Función de amortiguamiento global
Función de conducción local
Disminuye
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Disminuye
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Disminuye
Disminuye
Aumenta
Sin cambio
Sin cambio
Disminuye
Durante el análisis isométrico, la impedancia pulmonar fue mayor
durante el estado con activación muscular. Esto evidencia que para un
diámetro arterial determinado, la impedancia se incrementa al elevarse el
425
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
tono del músculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto
geométrico la activación muscular determinó un aumento en la rigidez
parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguíneo y
poscarga ventricular.
El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante
comparaciones isobáricas e isométricos entre estados con y sin activación
del músculo liso arterial pulmonar.
COMENTARIOS FINALES
De lo expuesto también queda claro queda claro que la fisiología
de la pared arterial pulmonar concatena fenómenos pasivos y activos y
desde otro punto de vista, también hay una comunidad de componentes
elásticos y viscosos. La caracterización de ellos se debe realizar conociendo
en profundidad los alcances de los índices que se usen y tener siempre
presente si se trata de un análisis estático o dinámico, elástico o frecuencia
dependiente.
Si bien la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares
periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la evaluación del
funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos(17), hoy es claro que la
información que brindan sobre el funcionamiento mecánico de segmentos
arteriales particulares, es limitada(17). Si bien en los últimos años diversas
técnicas han sido desarrolladas para la evaluación local de arterias sistémicas
centrales(35), actualmente la tendencia muestra una gran primacía de
sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias
toráxicas sistémicas y/o pulmonares mediante la obtención de la señal de D
o de la relación P-D vascular(17, 35, 36). En el presente trabajo aportamos a dicha
caracterización (a) proponiendo índices para la evaluación de la función
conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares,
(b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin
activación muscular los cambios en el indicador “patrón oro” de elasticidad
parietal (Einc) y en diversos índices utilizados en la evaluación clínica de
la rigidez arterial (DT, CT, VOP, EP), (c) evidenciando qué estados isobáricos
con y sin activación del MLV representan condiciones muy diferentes en
el estado mecánico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando
que el índice de viscosidad parietal (ηpd) podría considerarse un indicador
presión-independiente del grado de activación del MLV. En suma, nuestro
trabajo evidencia que para una adecuada evaluación vascular debe tenerse
en cuenta el nivel de activación del MLV, ya que variaciones en el tono
muscular modifican sustancialmente la función arterial sea ésta evaluada
426
por los nuevos índices de funcíon arterial propuestos, o por los actualmente
utilizados para la evaluación clínica de un determinado segmento arterial.
Además, este trabajo permite plantear que si bien la activación del MLV
de los pequeños vasos periféricos de la circulación sistémica y pulmonar
pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activación del MLV de
las grandes arterias podría resultar beneficiosa para mantener adaptado
el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificación y
evaluación de la terapéutica podría resultar de gran utilidad.
427
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Adams FH. - Congenital heart disease; comments regarding incidence and natural
history. Calif Med 90(3):213-216; 1959.
2- Kussmaul WG, Wieland J, Altschuler J, Laskey WK. - Pulmonary impedance and right
ventricular-vascular coupling during coronary angioplasty. J Appl Physiol 74(1):161-9;
1993.
3- Tello de Meneses R, Gómez-Sanchez MA, Delgado Jiménez, Gómez Pajuelo C. Sáenz
de la Calzada, Zarco Gutiérrez. Hipertensión pulmonar: aspectos actuales. Rev Esp
Cardiol 49:554-566; 1996.
4- Cabrera Fischer E, Willshaw P, de Forteza E, Biagetti M, Altman R, Morales M, Pichel
R, Favaloro R. - An animal model of acute pulmonary thromboembolism treated by local
recirculation of streptokinase through the lung. Publicado en Thoracic Cardiovascular
Surgery. 93: 620-627, 1988
5- Rich S, Braunwald E, Grossman W. Chapter 25: Pulmonary hypertension. Pp:780-806.
In: Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Edited by Eugene Brauwald.
5th edition; 1997.
6- Bia D, Grignola JC, Armentano RL, Ginés FF. - Improved pulmonary artery buffering
function during phenylephrine-induced pulmonary hypertension. Mol Cell Biochem
246:19-24; 2003
7- Bia D, Armentano RL, Grignola JC, Craiem D, Zocalo YA, Gines FF, Levenson J. The vascular smooth muscle of great arteries: local control site of arterial buffering
function? Rev Esp Cardiol. Dec;56(12):1202-9; 2003.
8- Armentano RL, Bia D, Craiem D, Gamero L, Levenson J, Grignola JC, Ginés FF. Respuesta en frecuencia de la pared arterial: ¿inocente o culpable de las discrepancias
entre filtrado sistémico y pulmonar?. Rev Mex Ing Biom 24(1):45-54; 2003.
9- Cabrera Fischer EI, Levenson J, Armentano RL, Barra JG, Pichel RH, Simon A. Constricting and stiffening action of atropine on aortic response to angiotensin in dogs.
Hypertension 11 (Suppl I): I103-I107. 1988
10- Armentano RL, Barra JG, Levenson J, Simon A, Pichel RH. - Arterial wall mechanics
in conscious dogs: assessment of viscous, inertial, and elastic modulus to characterize
the aortic wall behavior. Circ Res 76: 468-478; 1995.
11- NIH publication No. 85-23, revised 1996
12- Cabrera Fischer EI, Armentano RL, Pessana FM, Graf S, Romero L, Christen AI,
428
Simon A, Levenson J. - Endothelium-Dependent Arterial Wall Elasticity modulated by
Blood Viscosity. Am J Physiol 282:389-394, 2002.
13- Bauer RD. - Rheological approaches of arteries. Biorheology Suppl 1:159-167;
1984.
14- Grignola JC, Bia D, Gines F, Armentano RL. - Acute pulmonary hypertension: protective
role of vascular smooth muscle activation. Rev Esp Cardiol 56(11):1077-1084; 2003.
15- Li JK-J. - The arterial circulation. Physical Principles and clinical Applications. Human
Press Inc 13-32 33-67 69-128; 2000.
16- Nichols WW, O’Rourke M. Mc Donald’s Blood Flow in arteries: Theoretical,
Experimental and Clinical Principles. 4th Ed. London, UK:Edward Arnold Publishers
Ltd: 54-113,201-222,284-292,347-4010; 1998.
17- Berger RMF, Cromme-Dijkhuis AH, Hop Wim CJ, Kruit MN, Hess J. - Pulmonary arterial
wall distensibility assessed by intravascular ultrasound in children with congenital heart
disease. An indicator for pulmonary vascular disease?. Chest 122:549–557; 2002.
18- Keeley FW, Alatawi A. - Response of aortic elastin synthesis and accumulation to
developing hypertension and the inibithory effect of colchicine on this response. Lab
Invest 64:499-507; 1991.
19- Wells SM, Langille BL, Adamson SL. - In vivo and in vitro mechanical properties of the
sheep thoracic aorta in the perinatal period and adulthood. Am J Physiol 274:H17491760; 1998.
20- Wells SM, Langille BL, Lee JM, Adamson SL. - Determinants of mechanical properties
in the developing ovine thoracic aorta. Am J Physiol 277:H1385-H1391; 1999.
21- Leung DYM, Glagov S, Mathews MB. - Elastin and collagen accumulation in rabbit
ascending aorta and pulmonary trunk during postnatal growth. Correlation of cellular
synthetic response with medial tension. Circ Res 41:316-23; 1977.
22- Davies EC. - Smooth muscle cell to elastic lamina connections in developing mouse
aorta. Role in aortic medial organization. Lab Invest 68:89-99; 1993.
23- Barra JG, Armentano RL, Levenson J, Cabrera-Fischer EI, Pichel RH, Simon A. Assessment of smooth muscle contribution to descending thoracic aortic elastic
mechanics in conscious dogs. Circ Res 73:1040-1050; 1993.
24- Cabrera Fischer EIC, Levenson J, Barra JG, Armentano RL, Pichel RH, Simon A.
- Preventive effect of chronic converting enzyme inhibition on aortic stiffening induced
by renovascular hypertension in conscious dogs. Cardiovascular Research 27:1039-
429
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
1044. 1993.
25- Cox RH. - Comparison of mechanical and chemical properties of extra- and intralobar
canine pulmonary arteries. Am J Physiol 242(Heart Circ Physiol 11):H245-H253;
1982.
26- Bevan JA, Johnson RC, Verity MA. - Changes in elasticity of pulmonary reflexogenic
area with sympathetic activity. Am J Physiol 206:36-42; 1964.
27- Boudoulas H, Toutouzas P, Wooley CF. - Functional abnormalities of the aorta.
Armonk, NY: Futura: 121-131; 1996.
28- Ingram RH, Szidon JP, Fishman AP. - Response of the main pulmonary artery of dogs
to neuronally released versus blood-borne norepinephrine. Circ Res 26(2):249-262;
1970.
29- Patel DJ, Schilder DP, Mallos AJ. - Mechanical properties and dimensions of the
major pulmonary arteries. J Appl Physiol 15:92-96; 1960.
30- Ingram RH, Szidon JP, Skalak R, Fishman AP. - Effects of sympathetic nerve
estimulation on the pulmonary arterial tree of the isolated lobe perfused in situ. Circ
Res 22:801-815; 1968.
31- Cox RH. - Viscelastic properties of canine pulmonary arteries. Am J Physiol 246(Heart
Circ Physiol 15):H90-H96; 1984.
32- Fitzpatrick JM, Grant BJB. - Effects of pulmonary vascular obstruction on right
ventricular afterload. Am Rev Respir Dis 141:944-952; 1990.
33- Morpurgo M, Jezek V, Ostadal B. - Pulmonary input impedance or pulmonary vascular
resistance? Monaldi Arch Chest Dis. 50(4):282-285; 1995.
34- Maggiorini M, Brimioulle S, De Canniere D, Delcroix M, Naeije R. - Effects of
pulmonary embolism on pulmonary vascular impedance in dogs and minipigs. J Appl
Physiol 84(3):815-21; 1998.
35- McVeigh GE, Hamilton PK, Morgan DR. - Evaluation of mechanical arterial properties:
clinical, experimental and therapeutic aspects. Clinical Science 2002; 102: 51–67.
36- Rodes-Cabau J, Domingo E, Roman A, Majo J, Lara B, Padilla F, Anivarro I,Angel J,
Tardif JC, Soler-Soler J. Intravascular ultrasound of the elastic pulmonary arteries: a
new approach for the evaluation of primary pulmonary hypertension. Heart 2003 Mar;
89(3): 311-5.
430
Capítulo
30
MECANISMOS
DE PROTECCIÓN
MIOCÁRDICA EN
LA CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA
Martín Donato,
Verónica D´Annunzio
Ricardo J. Gelpi
INTRODUCCION
La cardiopatía isquémica es la principal causa de morbimortalidad
en el mundo industrializado(1) y, según la Organización Mundial de la Salud
será la principal causa de muerte en el mundo en el año 2020(2).
En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias décadas,
programas de prevención primaria, los cuales presentan resultados limitados.
De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes
a prevenir y a tratar esta patología, con el objetivo final de preservar la
viabilidad miocárdica.
En la década del 70´ se han estudiado, en los laboratorios de
investigación, diferentes formas de protección miocárdica, entre las
que podemos destacar la utilización de bloqueantes beta adrenérgicos,
administración de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administración
de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostró
resultados positivos.
Es interesante mencionar que hasta 1986 no existían fuertes evidencias
experimentales que demostraran si el tamaño de infarto podía ser limitado
significativamente con alguna intervención terapéutica. En ese año Murry
y col.(3) observaron que el tamaño de infarto resultante de una isquemia de
40 minutos de duración, provocada por la oclusión de la arteria coronaria
descendente anterior en el perro, podía ser reducido si el corazón era
sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por
5 minutos de reperfusión en forma previa a la isquemia prolongada (40
minutos). Este fenómeno es llamado clásicamente precondicionamiento
431
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
isquémico, y es el mecanismo de protección fisiológica más poderoso que se
ha descripto hasta el momento. Su existencia fue demostrada en numerosas
especies, incluido el hombre(4-6). Además, ha sido descripta una fase tardía, o
segunda ventana de precondicionamiento que ocurre dentro de las primeras
24 a 72 horas que siguen al insulto isquémico(7). Así el precondicionamiento
del miocardio incluye dos fases de protección claramente definidas: 1)
una fase temprana o precondicionamiento “clásico” que se extiende hasta
2 horas pasado el episodio de isquemia; y 2) una fase tardía que aparece
varias horas después del evento precondicionante.
Además, existe considerable evidencia experimental que demuestra
la disminución del tamaño de infarto(3-6), la atenuación de las arritmias
ventriculares que aparecen durante la reperfusión(4, 8) y la disminución
en la aparición de apoptosis en corazones que han sido sometidos a un
protocolo de precondicionamiento(9) . Sin embargo, los efectos protectores
del precondicionamiento isquémico sobre el “miocardio atontado” son
controvertidos(9, 10).
En esta revisión se describirán los conceptos clásicos y los más recientes
de los mecanismos de protección fisiológica (precondicionamiento y
poscondicionamiento isquémico) y de los mecanismos de acción de la
adenosina, siguiendo el orden en que fueron descriptos y publicados los
diferentes hallazgos.
Mecanismos celulares del precondicionamiento isquémico
Si bien el mecanismo intrínseco del precondicionamiento isquémico
continúa siendo un interrogante, parte del mismo ha podido ser dilucidado.
Los primeros trabajos(11-13) tendientes a estudiar los mecanismos involucrados
en el fenómeno de precondicionamiento isquémico demostraron que el
precondicionamiento “clásico” no involucra la apertura de circulación
colateral ni la inducción de sustancias antioxidantes ni la síntesis de proteínas
protectoras o cambios en las ATPasas mitocondriales. Uno de los hallazgos
más importantes realizados en el estudio de esta entidad, fue la determinación
de que el precondicionamiento es mediado por la activación de un receptor,
específicamente del receptor A1 de adenosina(14). Posteriormente, Banerjee
y col(15) describieron que administrando norepinefrina a corazones de rata,
se estimula el precondicionamiento a, través de los receptores α1. En la
actualidad es conocido que cualquier receptor acoplado a una proteína Gi
puede estimular la aparición de un estado de precondicionamiento.
Durante el período breve de isquemia numerosos mediadores químicos
son liberados por el miocardio entre ellos se encuentran la adenosina,
432
norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina(16-20). Todos estos agentes
ocupan receptores sobre las células cardíacas y podrían contribuir a la
activación del mecanismo del precondicionamiento isquémico, a través
del acoplamiento de sus receptores a una proteína Gi.
El rol de la proteína kinasa C (PKC) en el precondicionamiento
isquémico fue descubierto por Mitchell y col (21) y Ytrehus y col (22) en 1994. La
PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipídicos
derivados del clivaje de los fofolípidos de la membrana por parte de la
enzima fosfolipasa C. Existen múltiples isoformas de PKC en el corazón,
cada una de las cuales tiene un sustrato específico. Las formas clásicas (α, β,
y γ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas
(δ, η, y ε) son independientes de la concentración de calcio y sólo necesitan
DAG. Por último, la isoforma atípica ζ no requiere ni DAG ni calcio para
su activación. Mochly-Rosen y col(23) descubrieron que cada isoforma se
une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK).
Este receptor se ubica sólo en ciertas organelas dentro de la célula y muy
cercano a su sustrato específico.
De esta manera, la inhibición específica de la PKC con staurosporina
ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento(24). Por el
contrario, la estimulación de la PKC con ésteres de forbol o con DAG puede
mimetizar la protección brindada por el precondicionamiento(25).
Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activación de la
PKC son de gran interés en la actualidad y es por esta razón que se están
desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio.
Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a
una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar proteínas. Las
tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas proteínas
y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que
involucran señales de trasducción intracelular(26). Particularmente en el
precondicionamiento isquémico, la activación de un receptor para este
tipo de enzimas sería necesario para que se desarrolle la protección.
La relación entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue
demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA
(forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras
la administración de PMA redujo el tamaño de infarto en forma similar al
precondicionamiento, esta protección desapareció cuando se administró
un inhibidor de la tirosina kinasa(26).
Si la PKC y la tirosina kinasa están involucradas en el fenómeno de
precondicionamiento isquémico es probable que estos dos componentes
433
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
sean un paso más de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores
cascadas de kinasas, por lo menos en el corazón de mamífero, es la de la
familia de las proteínas kinasa activadas por mitógenos (MAP kinasas)(27).
Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, proteínas G
acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular(28).
Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el
corazón, éstas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y
dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal
(JNK) y la p38/kinasa reactivadora(29). La cascada que involucra la MAP ERK
es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores
acoplados a proteínas G(30). Sin embargo, no existe evidencia experimental
que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isquémico. Por el
contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podrían intervenir en el desarrollo
del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a
diferentes tipos de stress, tales como radiación ultravioleta, shock osmótico,
citoquinas, lipopolisacáridos e isquemia(31, 32).
Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazón: JNK1
(32)
y JNK2 . El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripción c-Jun,
el cual es rápidamente fosforilado dentro de su dominio de activación Nterminal(31). De gran importancia es el hecho que las dos isoformas de la
JNK están activadas durante la isquemia y la reperfusión. Clerck y col.(32)
demostraron que JNK1 y JNK2 son activadas por la reperfusión, pero no
son modificadas por la isquemia. De esta manera, breves períodos de
isquemia seguidos por breves períodos de reperfusión (tal como ocurre en
el precondicionamiento) podrían activar la cascada que involucra a la MAP
JNK. Además, la estimulación de receptores acoplados a una proteína G y/o
de la PKC también podrían activar la MAP JNK(26).
Al menos cinco isoformas de la MAP kinasa p38 han sido identificadas,
de las cuales sólo las isoformas p38α y β estarían expresadas en el corazón
(31). El sustrato primario de la MAP kinasa p38 es una proteína kinasa 2
activadora de MAP kinasas (MAP-KAPK-2)(26). Esta enzima fosforila una
proteína de shock, denominada HSP27; la cual es un importante regulador
de las propiedades dinámicas de la actina. La fosforilación de la HSP27
promueve la polimerización de los filamentos de actina incrementando
de esta manera la estabilidad del citoesqueleto(26). La sobreexpresión de
HSP27 en miocitos aislados de rata confirió protección frente a la isquemia,
mientras que la disminución en la expresión de esta proteína exacerbó el
daño isquémico (33). Además, un episodio de isquemia prolongado (> 30
minutos) provoca la disrupción del citoesqueleto(34). Así, la activación de la
434
cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podría explicar los efectos beneficiosos
del precondicionamiento isquémico sobre el citoesqueleto celular(35).
Los canales de potasio ATP sensibles (K+ATP) han sido involucrados
en el mecanismo del precondicionamiento isquémico desde hace
aproximadamente 10 años, en diferentes especies y modelos experimentales.
Los canales de K+ATP fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el
páncreas (donde regulan la secreción de insulina), las neuronas, el músculo
liso vascular, el músculo esquelético y los miocitos cardíacos(36). Estos canales
son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones
fisiológicas de ATP; por esto, originalmente se los denominó K+ATP, dado que
el ATP fue el primer modulador estudiado(37). En la actualidad, es conocido
que otros moduladores endógenos modifican la actividad de este canal.
Entre ellos podemos destacar el pH, los ácidos grasos, el óxido nítrico, varios
nucleótidos, algunas proteínas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina,
benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)(36).
El canal de K+ATP es un complejo de dos proteínas diferentes. Una
subunidad es una proteína rectificadora (Kir) que al combinarse con otras
tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad está formada por
el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador,
como así también la sensibilidad del K+ATP frente al ATP y a los agentes
farmacológicos(36).
En referencia al precondicionamiento isquémico, inicialmente se
pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema
y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duración
del potencial de acción. Sin embargo, Garlid y col(38) y Liu y col(39), han
demostrado que los canales involucrados serían los ubicados en la
mitocondria (mitoK+ATP). Estos canales son similares estructuralmente a los
de la membrana plasmática, pero presentan importantes diferencias en lo
que respecta a su respuesta farmacológica.
No está claro, por lo menos hasta este momento, porqué la apertura
de los mitoK+ATP podría tener efectos cardioprotectores. La apertura de los
mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con
la consecuente entrada de K+ al interior de la organela, así se reduciría la
entrada de Ca++ a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de
este ión(40, 41).
Datos recientes indican que los mitoK+ATP pueden actuar simplemente
como otro paso en la trasducción de la señal del precondicionamiento.
Wang y col.(42) describieron que la protección brindada por el diazóxido
puede ser abolida con la administración de un antagonista de la PKC. Así,
435
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
la apertura de los mitoK+ATP sería un paso más en la cadena de eventos
intracelulares que ocurren en el precondicionamiento. En relación con
esto, un estudio de Forbes y col(43) demostró que la protección adquirida
con la apertura de los mitoK+ATP podía ser bloqueada con la administración
de un inhibidor de la formación de radicales libres, posteriormente Pain
y col(44) corroboran este hallazgo y demostraron fehacientemente que la
apertura de los mitoK+ATP provoca la liberación de radicales libres por parte
de la mitocondria.
Recientemente, han sido identificados otros pasos intracelulares
en el mecanismo del precondicionamiento isquémico. La protección
alcanzada con la administración de acetilcolina puede ser bloqueada si se
administra un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3-kinasa). Esto es
consistente con los hallazgos de Tong y col(45), quienes notaron que la PI3kinasa se encuentra activa durante el precondicionamiento isquémico.
El acoplamiento entre la PI3-kinasa y la proteína Gi es muy
interesante. Si bien el mecanismo exacto es desconocido, existe evidencia
experimental que involucra a una enzima metaloproteinasa que cliva al
factor de crecimiento epitelial adherido a la heparina (heparin-bound EGF)
que está ubicado en la superficie del miocito. Esto permite que el EGF sea
liberado y active a su receptor, el EGFR.
Como hemos mencionado, el primer receptor involucrado en
el mecanismo del precondicionamiento isquémico fue el receptor A1 de
adenosina. Recientemente, fue demostrado que en la cascada de eventos
intracelulares que acompañan a la activación de este receptor no está
involucrada la PI3-kinasa ni los radicales libres. Por lo tanto, la adenosina
ejercería su efecto cardioprotector por un mecanismo diferente al de la
bradikinina, opioides o acetilcolina.
Protección miocárdica por adenosina
La adenosina es un nucleósido que está presente en diferentes tejidos
del cuerpo humano. Todas las células tienen la capacidad de producir
adenosina, la cual actúa generalmente como una sustancia reguladora con
muchas funciones órgano específicas que incluyen un importante rol en
la regulación de la circulación coronaria, el sistema nervioso y el sistema
endócrino. Los estudios específicos sobre la adenosina y sus efectos sobre
el sistema cardiovascular comenzaron en 1929. En ese año, Drury and Szent
Gyorgy(46) demostraron que extractos de diferentes tejidos que contenían
adenosina causaban bradicardia, hipotensión y vasodilatación coronaria.
Estos conceptos fueron revisados años mas tarde por Berne y col (47), e
436
incluídos en lo que ellos llamaron “la hipótesis de la adenosina”.
Es conocido que la adenosina es un nucleósido generado por la
defosforilación del 5’-AMP y por la hidrólisis de la S-adenosilhomocistein
a(48). Participando, de forma importante, en la regulación de la circulación
coronaria(47).
Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazón(49),
tales como:
1. Depresión de la actividad del nódulo sinusal y auriculoventricular.
2. Reducción de la actividad contráctil auricular.
3. Atenuación de la respuesta contráctil a las catecolaminas (principalmente ventricular),
4. Depresión del automatismo cardíaco.
Los receptores de adenosina son clasificados como:
a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A1), y
b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A2).
Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas(49). Estos
receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta
farmacológica específica a la adenosina y sus análogos(48). En el corazón,
los receptores A1 son hallados en los miocitos y en el músculo liso vascular
principalmente, mientras que los receptores A2 pueden encontrarse en
el endotelio y en el músculo liso vascular(48). Los receptores A1 median la
respuesta cronotrópica(50), dromotrópica(51), e inotrópica negativa(52) , y
podrían participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados
a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusión, los cuales
serán descriptos más adelante.
Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A2 estimulan
la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el músculo liso
arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatación
arteriolar(48). Finalmente, los receptores A3 (53) han sido descriptos en los
últimos años, los mismos se encuentran localizados en la membrana
plasmática de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para
el receptor A1.
Hace unos años, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector
sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusión en el corazón.
Estos efectos incluyen:
1) Inhibición de la agregación de los neutrófilos, como así también de su
adherencia al endotelio vascular(49).
2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la
reperfusión(48),
437
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
3) Estimulación de la glucólisis (54),
4) Normalización de la relación oferta/demanda de oxígeno, a través de sus
propiedades vasodilatadoras y antiadrenérgicas(49)
5) Inhibición de la agregación plaquetaria.(49)
Estos efectos han sido documentados en diferentes modelos
experimentales, tanto in vivo como in vitro. Así, la administración de
adenosina exógena, o agonistas de los receptores de adenosina previo a
la isquemia, reducen el tamaño de infarto(55), mejoran la recuperación de
la función ventricular postisquémica (atenúan el atontamiento cardíaco)
y(56) y prolongan el tiempo de inicio de la contractura isquémica(57). Sin
embargo, pensando en una posible aplicación terapéutica, sería de mayor
importancia encontrar protección cuando se aplican procedimientos
durante la reperfusión.
En relación con esto, cuando se evalúa, la terapia con adenosina
exógena durante la reperfusión los hallazgos son controvertidos. En primer
lugar, la mayoría de los estudios han evaluado el efecto de este compuesto
sobre el tamaño de infarto(58-59), obteniendo resultados controvertidos. En
segundo lugar, sólo unos pocos autores han estudiado su efecto sobre la
disfunción ventricular postisquémica, una entidad donde el tamaño de
infarto es poco significativo(60-61).
Reducción del tamaño de infarto
Los mencionados efectos de la adenosina sugieren que la
administración de adenosina exógena puede proteger al corazón de la injuria
causada por la isquemia y la reperfusión. La adenosina administrada durante
la reperfusión podría atenuar específicamente la injuria por reperfusión.
Así, Olafsson y col.(62) y Pitarys y col.(59) mostraron que la administración
intracoronaria e intravenosa de adenosina, reduce significativamente el
infarto causado por 90 minutos de isquemia regional en perros. Aunque el
modelo canino a sido frecuentemente utilizado para este tipo de estudios
los efectos de diferentes intervenciones farmacológicas sobre el corazón
isquémico, presentan una gran variabilidad en el tamaño de infarto, debido
en parte a la presencia de una importante circulación colateral. En el estudio
de Olafsson y col(62) se utilizó lidocaina para prevenir las posibles arritmias
causadas por la reperfusión. Sin embargo, ha sido sugerido que la lidocaina
tiene un efecto proyector per se sobre la injuria causada por la isquemia y
la reperfusión. Este compuesto reduce la peroxidación lipídica y reduce la
adherencia de los neutrófilos, así como también la liberación de enzimas
lisosomales y aniones superóxido por parte de estas células.
438
Por otro lado, Homeister y col(63) mostraron en perros sometidos a 90 minutos
de isquemia regional que la administración intracoronaria de adenosina,
durante la reperfusión diminuye el tamaño de infarto, sólo cuando los
animales fueron co-tratados con lidocaina.
Otros estudios con modelos experimentales(64-65) fueron realizados
utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran
similitud con el humano, en lo que respecta a la circulación colateral y
al déficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la
administración de adenosina, un agonista de los receptores A1, y un agonista
de los receptores A2, disminuyen el tamaño de infarto después de 30 minutos
de oclusión coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en
modelos de isquemia regional y no evaluaron la función ventricular.
Por otro lado, Goto y col(66), trabajando en conejos y Vander Heide
y col. En perros conscientes(67), no pudieron demostrar una disminución
en el tamaño de infarto, aún cuando la droga fue administrada junto con
lidocaina.
Algunos autores(68-69) sugieren la posibilidad que la adenosina podría
mejorar la función sistólica a través de un incremento en el flujo coronario,
a través de la activación de los receptores A2 vasculares (Fenómeno de
Gregg). También, estos autores sugieren que por un mecanismo similar
a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendría la longitud de la fibra
miocárdica por incremento del tono vascular (precarga interna).
Figura 1: Se observan los cambios en la PDVI, durante la estabilización, la
isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa la disfunción sistólica y este efecto
es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs control
439
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 2: Se observan los cambios en la PDFVI, durante la estabilización,
la isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa el incremento de la rigidez
diastólica y este efecto es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs
control
Al menos en nuestro conocimiento, un solo estudio(70) mostró
mejoría del estado contráctil y atenuación del aumento de la rigidez
diastólica durante la reperfusión, en un modelo de corazón aislado de
conejo, al cual se le administró adenosina antes, durante y después del
período de isquemia. Sin embargo, cuando la intervención fue realizada
sólo en la reperfusión, no se alcanzó protección. En este estudio se utilizó un
período prolongado de isquemia (60 minutos) y es posible que la adenosina
haya disminuido el tamaño de infarto (¿a través del precondicionamiento
isquémico?) y así indirectamente mejore la función ventricular.
Atenuación de la disfunción postisquémica (“miocardio
atontado”)
Debido a su capacidad cardioprotectora la adenosina es uno de los
componentes mas extensamente estudiados. En consecuencia, algunos
estudios fueron desarrollados para explicar el efecto de la adenosina sobre
la disfunción ventricular postisquémica. Ogawa y col(56) hallaron que la
administración intravenosa de adenosina antes del período de isquemia
es capaz de proteger del atontamiento sistólico causado por 10 minutos
de oclusión coronaria, en un modelo de isquemia regional en conejos.
Mosca y col(71) demostraron que la adenosina mimetiza el efecto del
precondicionamiento isquémico, en un modelo de corazón aislado. Sin
embargo, en estos estudios la droga fue administrada antes del período de
440
isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exógena,
utilizando períodos cortos de isquemia ( ≤15 minutos).
En un modelo experimental de perros con el tórax abierto
e instrumentados Sekili y col(60), y Jeroudi y col(72) mostraron que la
administración de adenosina (antes, durante, y después del período
de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A1, atenúa las
alteraciones sistólicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto
beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado sólo
en la reperfusión. En contraste con estos autores, Peart y col(73) mostraron que
la adenosina endógena, liberada durante la isquemia, atenúa la disfunción
postisquémica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusión a través
de la activación de los receptores A1 purinérgicos. Pocos estudios han
evaluado la función diastólica en esta entidad fisiopatológica, y en muchos
casos la evaluación fue realizada sólo a través de índices indirectos o a
través de la rigidez miocárdica(60, 71, 74). Además, sólo se han utilizado modelos
con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia(60, 62), en estos
modelos se dificulta la evaluación de la función ventricular(70). Finalmente,
el tiempo de administración de la droga no ha sido tenido en cuenta, como
una variable que podría modificar la acción protectora del compuesto.
Nosotros, en estudios previos(61,75) utilizando corazones aislados de
conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio
de la reperfusión, sobre las alteraciones sistólicas y diastólicas del miocardio
atontado. La administración de este compuesto atenúa las alteraciones
sistólicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastólica presentes luego de
15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con
la administración de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A1
de adenosina, demostrando que la activación de estos receptores sería el
estímulo inicial para que aparezca la protección. Un hecho importante es
que la adenosina protege al miocardio de la disfunción postisquémica sin
modificar el tamaño de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX
el tamaño de infarto fue incrementado significativamente comparado con
el grupo control (Fig. 3).
Los efectos beneficiosos de la adenosina podrían ser atribuidos a
alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservación de los niveles de ATP
(76)
, 2) inhibición de la activación de los neutrófilos(49), 3) incremento del
flujo coronario(68).
Es conocido que la adenosina es un precursor de la síntesis de
ATP, pero no es claro si la administración de este compuesto durante la
reperfusión temprana puede incrementar los fosfatos de alta energía. Un
441
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 3: Se representan las modificaciones en el tamaño de infarto luego
de 15 minutos de isquemia global. Se observa como la adenosina no modifica el
tamaño de infarto y como la administración de DPCPX incrementa el mismo. *:
p<0.05 vs control. ○: Experimentos individuales. ●: media aritmética.
incremento en los niveles de ATP del miocardio, luego de un período de
isquemia, fue mostrado sólo cuando la adenosina fue administrada en
corazones aislados perfundidos con una solución de cristaloides(76). Sin
embargo, la administración de este compuesto en modelos in vivo no
restauró los niveles de ATP, probablemente porque la enzima adenosina
deaminasa degrada rápidamente la adenosina(77).
La adenosina podría atenuar la activación de los neutrófilos(78). Estas
células son importantes para la producción de radicales libres, los cuales
están directamente involucrados en la injuria por reperfusión. La inhibición
de la formación de radicales libres podría ser mediada por la activación de
los receptores A2 purinérgicos(79).
Finalmente, la acción vasodilatadora de la adenosina podría tener
efectos beneficiosos sobre el miocardio isquémico. La liberación masiva de
adenosina durante la isquemia y reperfusión podría atenuar las alteraciones
de la microcirculación coronaria(80). En resumen, el incremento del flujo
coronario como respuesta al fenómeno de Gregg podría mejorar la función
sistólica durante la reperfusión(68-69). De esta manera, Randhawa y col(81)
reportaron que una infusión breve de adenosina intracoronaria (10 minutos)
incrementa la función sistólica regional. Este efecto fue asociado a un
incremento significativo del flujo coronario. Cuando la infusión adenosina
fue finalizada, el espesamiento parietal disminuyó proporcionalmente a la
caída del flujo. Este no fue el caso en nuestro modelo experimental, dado
442
que nosotros trabajamos con flujo coronario constante. Por otro lado,
cuando bloqueamos los receptores A1 durante la reperfusión, el efecto
protector desapareció. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad
que un componente vascular intervenga en la protección ejercida por la
adenosina. Aunque los valores de presión de perfusión coronaria disminuyen
significativamente, esta disminución podría no ser de suficiente magnitud
para explicar el efecto sobre la rigidez diastólica (Fig. 2).
La estimulación de los receptores A1 inicia una serie de cambios
metabólicos que podrían atenuar la disfunción postisquémica(82) .
Durante la reperfusión, numerosos compuestos, que podrían
contribuir a la presencia de injuria por reperfusión son liberados(83), entre ellos
se destaca la endotelina. Este compuesto es el mas potente vasoconstrictor
conocido hasta la actualidad, y podría participar, durante la reperfusión,
alterando la respuesta vasodilatadora y reduciendo el flujo coronario
en el lecho previamente isquémico(83). Velasco y col. (83) describieron que
la adenosina podría disminuir la liberación de endotelina durante la
reperfusión temprana, mejorando de esta manera la función ventricular.
El mecanismo por el cual la adenosina podría disminuir la formación de
endotelina permanece desconocido. Por otro lado, las potentes propiedades
vasodilatadoras de la adenosina podrían no sólo revertir la vasoconstricción
causada por la endotelina, sino también la contracción del músculo liso
vascular al atenuar la entrada de Ca++ por los canales lentos de Ca++ (54).
Es conocido que durante la reperfusión existe una sobrecarga
++
de Ca (mecanismo propuesto para el miocardio atontado) que podría
causar lesión celular al activar fosfolipasas y proteasas que acelerarían la
degradación del ATP. La activación de los receptores A1 de adenosina podría
reducir la entrada de Ca++ a través del sarcolema, inhibiendo la enzima
adenilciclasa. Este proceso disminuye los niveles de AMPc y la actividad
de la proteína kinasa A (PKA). Como consecuencia de la no fosforilación
disminuye la entrada de Ca++ hacia el citosol a través de los canales lentos de
Ca++(83-84). Aunque este posible mecanismo no ha sido estudiado en detalle,
nuestras investigaciones muestran que el primer paso de este mecanismo
específico está presente, al encontrar protección activando los receptores
A1 durante la reperfusión.
Finalmente, el precondicionamiento isquémico involucra, como se
ha mencionado, una serie de eventos intracelulares que son iniciados con
la activación del receptor A1, y finaliza con la apertura de los mitoK+ATP. La
fosforilación y apertura de estos canales podría ser responsables del efecto
protector. Aunque la activación de este mecanismo específico, durante la
443
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
reperfusión, no ha sido estudiada en forma extensa, nuestros datos sugieren
que el paso inicial de este mecanismo específico de protección miocárdica
ha sido demostrado, al activarse los receptores A1 durante la reperfusión.
La activación de los receptores A1, durante la reperfusión podría
modificar la entrada de Ca++ a través del sarcolema por activación de
los K+ATP, y por inhibición de los canales lentos de Ca++. Fralix y col(85) han
mostrado que la protección alcanzada con la adenosina está asociada a
una reducción de la concentración intracelular de Ca++ y H+. También,
la reducción Na+ y H+, indirectamente disminuye la sobrecarga de Ca++,
durante la reperfusión. Por otro lado, Shigematsu y col(86), mostraron que
los K+ATP sensibles podrían ser abiertos durante la reperfusión, de esta
manera podrían participar como mediadores en la protección ejercida por
la adenosina. Sin embargo, no es claro cual es el punto de unión entre la
activación de los receptores A1 y la apertura de los mencionados canales.
POSTCONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO
Como hemos mencionado, el precondicionamiento isquémico(3) es
el mecanismo de protección endógena más potente que se conoce hasta
la actualidad. Sin embargo, y a pesar de su acción cardioprotectora, su
aplicación en el ámbito clínico es limitada ya que la intervención debe
realizarse antes de que se produzca el episodio de isquemia.
Recientemente, Zhao y col.(87) mostraron que 3 ciclos de 30 segundos
de isquemia y reperfusión luego de un período de isquemia prolongado
reducen el tamaño de infarto y atenúan la disfunción endotelial en perros.
Este “nuevo” mecanismo de protección denominado postcondicionamiento
isquémico presenta un grado de protección similar a la observada con
el precondicionamiento isquémico en lo que respecta a la disminución
del tamaño de infarto. Además, en el mismo estudio se ha mostrado
que el postcondicionamiento isquémico atenúa la disfunción endotelial
producida por la isquemia. De la misma manera, Kin y col.(88) mostraron
que el poscondicionamiento isquémico reduce el tamaño de infarto en
la rata, esta protección fue de menor magnitud que la obtenida con el
precondicionamiento isquémico.
El mecanismo por el cual el poscondicionamiento reduce el tamaño
de infarto es poco conocido. Sin embargo, existe evidencia experimental que
demuestra una atenuación de la producción de radicales libres derivados
del oxígeno en los primeros minutos de la reperfusión(87-88).
La generación de radicales libres durante la reperfusión ha sido
444
implicada como responsable en la patogénesis de la injuria por reperfusión. El
pico de producción de radicales libres ocurre entre los primeros 4-7 minutos
de la reperfusión. Entre los diferentes radicales libres producidos durante
la reperfusión se encuentra el anión superóxido, el cual es responsable
de la peroxidación de las membranas celulares y de la estimulación de la
expresión de las moléculas de adhesión P-selectina e ICAM-1 en el endotelio
vascular, esto último favorece la adhesión de los neutrófilos al endotelio
vascular.
Sin embargo, estos trabajos(87-88) fueron realizados en especies que
presentan diferencias importantes con el corazón humano, como ser
la concentración de xantina oxidasa y la mayor circulación colateral. El
conejo, al tener una reducida circulación colateral y ausencia de la enzima
xantina oxidasa, representa una especie muy similar al humano, y esto
resulta importante al estudiar los mecanismos de protección miocárdica.
Por esto, en un trabajo realizados por nosotros (datos no publicados) en
corazones aislados e isovolúmicos de conejo sometidos a isquemia global y
posterior reperfusión, observamos que el poscondicionamiento isquémico
disminuye en la misma magnitud el tamaño de infarto (Figura 4). Un punto
importante a destacar es que en nuestro modelo experimental, utilizamos
solución de Krebs-Henseleit para perfundir los corazones, este perfusato no
contiene neutrófilos que puedan producir radicales libres, y la producción
de estas moléculas inestables por parte de las células endoteliales y de los
miocitos es escasa (89) . Además, al utilizar una especie como el conejo, que
al igual que el humano no posee la enzima xantina oxidasa, la participación
de estos metabolitos, en este modelo experimental, es casi inexistente.
Figura 4: Se observa el tamaño de infarto luego de 30 minutos de isquemia
445
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
global. Tanto el precondicionamiento como el poscondicionamiento isquémico
disminuyeron, en la misma magnitud el área de infarto. *: p<0.05 vs control. ○:
Experimentos individuales. ●: media aritmética. Pre-con: Precondicionamiento
isquémico. Post-con: Poscondicionamiento isquémico
Una posible hipótesis que explique el mecanismo del
poscondicionamiento isquémico podría ser la activación del los receptores
de adenosina. Así, Xu y col.(90) demostraron, que al administrar AMP 579,
un agonista A1 y A2 de los receptores de adenosina, durante la reperfusión,
el tamaño de infarto disminuye significativamente. En el mismo sentido,
Budde y col(91) mostraron que la administración de adenosina, durante la
reperfusión, disminuye el tamaño de infarto en perros luego de 60 minutos
de isquemia. Este efecto sólo estuvo presente si la droga se administraba por
un período de tiempo prolongado. Además, recientemente ha sido mostrado
que la administración de un agonista A1 y A2 durante la reperfusión reduce
el tamaño de infarto a través de la activación de la PI3-kinasa, la kinasa
regulada extracelularmente (ERK) y el óxido nítrico.
De esta manera, podría existir una relación entre el
poscondicionamiento isquémico y la activación de los receptores de
adenosina. Sin embargo más estudios serán necesarios para dilucidar
su mecanismo intracelular dado que fenómeno de protección es más
extrapolable al ámbito clínico que el precondicionamiento isquémico sobre
todo en aquellos pacientes sometidos a angioplastía primaria.
Precondicionamiento isquémico, aspectos clínicos
Hasta aquí se han definido y descripto los mecanismos intrínsecos, conocidos
hasta el presente, involucrados en el precondicionamiento isquémico.
Como ha sido mencionado, este mecanismo protector ha sido evidenciado
a través de la disminución del tamaño de infarto. Sin embargo, es difícil
evidenciarlo en el ámbito clínico y sólo en cuatro situaciones clínicas
podrían hacer sospechar la aparición del precondicionamiento isquémico.
- Angioplastia coronaria:
Durante los procedimientos de angioplastia se produce la
interrupción transitoria de la circulación coronaria, debido a que se realizan
insuflaciones repetidas del balón. Este protocolo remeda los modelos
de precondicionamiento realizados en los laboratorios de investigación
básica, por esto esta situación ha sido propuesta como un modelo clínico
de precondicionamiento. Así, Deutsch y col.(92) estudiaron, pacientes
sometidos a angioplastia a los cuales se le realizaron dos insuflaciones
446
del balón colocado en la arteria coronaria descendente anterior, de 90
segundos cada una. En ese trabajo, las manifestaciones agudas de isquemia
(dolor de pecho, cambios en el segmento ST, cambios en la presión arterial
pulmonar y concentración de lactato) estuvieron reducidas durante la
segunda insuflación, con respecto a la primera. Sin embargo, Oldroyd y
col.(93) realizaron un estudio similar, pero con insuflaciones de 60 segundos,
sin encontrar cambios significativos en el segmento ST ni en la producción
de lactato. En relación con esto, Cribier y col.(94) mostraron que pacientes
sometidos a angioplastia de la descendente anterior, pero con múltiples
insuflaciones del balón (5 o más), presentaban menos manifestaciones de
isquemia aguda, tal como había descripto Deutsch y col.(92), pero al medir el
flujo colateral éste estaba aumentado, indicando que muchos de los efectos
protectores observados durante el procedimiento de angioplastia podrían
ser explicados por un incremento en el flujo sanguíneo colateral.
Aunque sería apresurado descartar la participación del
precondicionamiento durante los procedimientos de angioplastia, su
demostración requerirá protocolos diseñados para eliminar las influencias
del reclutamiento de vasos colaterales.
- Cirugía cardíaca
En estudios experimentales desarrollados en animales la participación
de la circulación colateral como un factor que complica el análisis del
fenómeno de precondicionamiento puede ser eliminado utilizando
isquemia global. En el ámbito clínico, la isquemia global ocurre durante el
paro cardíaco que se realiza en las cirugías de revascularización miocárdica.
Para comprobar la posible participación del precondicionamiento durante
la cirugía cardíaca, Yellon y col.(95) examinaron los efectos de 2 episodios de
isquemia de 3 minutos de duración, seguidos cada uno por 3 minutos de
reperfusión, previo al clampeo de la arteria aorta por 10 minutos, sobre el
metabolismo de los fosfatos de alta energía. Se tomaron muestras biopsia
que demostraron un mayor contenido de ATP, luego de los 10 minutos de
isquemia global, en los corazones que fueron precondicionados con respecto
a aquellos que no fueron sometidos a un protocolo de precondicionamiento.
Estos resultados, aunque están limitados a un aspecto pequeño del fenómeno,
sugieren que podría existir el precondicionamiento isquémico en corazones
humanos, y que este podría ser un medio más para proteger a los mismos
de los efectos deletéreos de la isquemia durante la cirugía cardíaca. Queda
por dilucidar si este efecto beneficioso puede ser evidenciado a través de
una reducción en las áreas de necrosis que aparecen durante la cirugía, por
447
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
una mejoría en la función ventricular postquirúrgica, por una disminución
en el tiempo de recuperación del paciente luego del acto quirúrgico o por
una disminución de la mortalidad.
- Infarto precedido por angina
La angina es la manifestación clínica más comúnmente asociada
a la isquemia miocárdica(96). Algunos investigadores han postulado que
episodios de angina, previos a un infarto de miocardio, podrían tener
un efecto protector similar al del precondicionamiento isquémico(97).
Sin embargo, los episodios de isquemia precondicionante deberían
ser lo suficientemente prolongados como para estimular la aparición
del fenómeno de precondicionamiento y, además deberían preceder
inmediatamente al infarto de miocardio. Quizás la única situación clínica
que podría cumplir con estos requisitos es la angina inestable. Así, Matsuda
y col.(97) han mostrado que la fracción de eyección, medida luego del infarto
de miocardio, es mayor en aquellos pacientes que tuvieron episodios de
angina en las seis semanas previas al infarto. Los autores sugieren que el
precondicionamiento isquémico podría ser el mecanismo involucrado
en esta protección, no obstante no debe ser descartada la presencia de
circulación colateral y su influencia en la mejoría de la función ventricular.
Los resultados de estudios similares parecen confirmar esta influencia. Así,
Hirai y col (98) mostraron que la preservación de una mejor función contráctil
en pacientes con angina previa al infarto estuvo directamente relacionada
con la presencia de circulación colateral. De acuerdo con esto, Kloner y col.
(99)
describieron que pacientes que habían tenido episodios de angina dentro
de las 48 horas previas al desarrollo del infarto de miocardio presentaban
menor mortalidad intrahospitalaria, menor desarrollo de insuficiencia
cardíaca y menor tamaño de infarto, este último estimado indirectamente
a través de la medición de la liberación de CPK. Además, esta población de
pacientes tenía similar desarrollo de circulación colateral evaluada a través
de angiografía. Dado que estos estudios presentan una gran cantidad de
variables no controladas deben ser analizados con extrema cautela.
- Angina de la primera marcha
Esta entidad se refiere al cuadro clínico caracterizado por angina
ante esfuerzos menores y que permite reanudar la actividad física sin que se
repitan los síntomas isquémicos. Esta presentación puede observarse en un
porcentaje importante de los pacientes con angina de pecho(100). Por otro
lado, es conocido que al repetir un test de ejercicio en este tipo de pacientes
448
un alto porcentaje de los mismos prolonga el tiempo hasta la aparición de
la angina o hasta la aparición de cambios en el segmento ST(101).
Una posible explicación para este fenómeno es la vasodilatación
coronaria secundaria al aumento de la demanda de O2 por parte del músculo
cardíaco. Otra posibilidad es la aparición de un efecto entrenamiento, que
permitiría desarrollar el esfuerzo con menor consumo de O2. Pero a partir
del descubrimiento del precondicionamiento isquémico, este surge como
una hipótesis alternativa para explicar este cuadro clínico.
Algunos estudios realizados en pacientes con lesión única de
la arteria coronaria descendente anterior y marcapaseo auricular, con
evidencia de isquemia, han mostrado que la repetición de la estimulación
luego de 5 a 10 minutos de reposo provoca menor desnivel del segmento
ST en el electrocardiograma y menor frecuencia de aparición de angina,
utilizando la misma frecuencia de estimulación; estos cambios ocurrieron
sin modificaciones en el flujo coronario(102). En otro trabajo(103) se estudiaron
pacientes con angina crónica estable, a los cuales se les realizaron 3 pruebas
ergométricas consecutivas, la segunda 10 minutos luego de la primera y la
tercera 2 horas después. Tanto en la segunda como en la tercera prueba se
observó mayor tiempo hasta alcanzar 1.5 mm de infradesnivel del segmento
ST y hasta la aparición de angina. El consumo de oxígeno, objetivado a
través del cálculo del doble producto, fue mayor en la segunda prueba con
respecto a la primera, en cambio en la tercera no fue diferente a la primera.
Los autores postulan que el precondicionamiento isquémico podría ser el
factor causante de esta adaptación.
A pesar de la existencia de diversos estudios clínicos que ya han sido
mencionados(91-93, 97, 99), los hallazgos experimentales realizados en animales
acerca del fenómeno de precondicionamiento no pueden ser extrapolados
directamente al humano. Además, los estudios clínicos realizados han utilizado
índices indirectos para objetivar la existencia del precondicionamiento,
tales como función contráctil, cambios electrocardiográficos y evidencia
bioquímica de daño celular. La modificación de estas variables podría
tener un mecanismo diferente al del precondicionamiento “clásico”. Por
último, otra limitación importante de estos estudios es la evaluación de
la circulación colateral, uno de los más importantes determinantes de la
severidad de la isquemia, que no siempre puede ser cuantificada.
449
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Braunwald E, Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular
dysfunction. Circulation 6: 1146-1149; 1982
2. Murray CJ and Lopez AD. Alternate projections of mortality and disability by cause
1990-2020: global burden of disease study. Lancet 349: 1498-1504; 1997
3. Murry CE, Jennings R, Reimer KA.. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell
injury in ischemic myocardium. Circulation 74: 1124-36; 1986
4. Cave A, Horowitz G, Apstein C. Can ischemic preconditioning protect against hypoxiainduced damage? Studies of contractile function in isolated rat hearts. J Mol Cell
Cardiol 26: 1471-1486; 1994
5. Ytrehus K, Liu Y, Downey J. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein
kinase C activation. Am J Physiol 266: H1145-H1152; 1994
6. Leesar M, Stoddard M, Ahmed M, Broadbent J, Bolli R. Preconditioning of human
miocardium with adenosine during coronary angioplasty. Circulation 95: 2500-2507;
1999
7. Yellon D, Baxter G. A “second window of protection” or delayed preconditioning
phenomenon: Future horizons for myocardial protection?. J Mol Cell Cardiol 27: 10231034; 1995
8. Ovize M, Przyklenk K, Hale S, Kloner R. Preconditioning does not attenuate myocardial
stunning. Circulation 85: 2247-2254; 1992
9. Piacentini L, Wainwright C, Parrat J. The antiarrhythmic effect of ischaemic
preconditioning in isolated rat heart involves a pertussis toxin sensitive mechanism.
Cardiovasc Res 27: 674-680; 1993
10. Okamura T, Miura T, Iwamoto H, Shirakawa K, Kawamura S, Ikeda Y, Iwatate M,
Matsuzaki M. Ischemic preconditioning attenuates apoptosis through protein kinase C
in rat hearts. Am J Physiol 277: H1997-H2001; 1999
11. Cohen M, Downey J. Myocardial stunning in dogs: Preconditioning effect and influence
of coronary collateral flow. Am Heart J 120: 282-291; 1990
12. Turrens J, Thornton J, Barnard M, Snyder S, Liu G, Downey J. Protection from
reperfusion injury by preconditioning hearts does not involve increased antioxidant
defenses. Am J Physiol 262: H585-H589; 1992
13. Thornton J, Striplin S, Liu G, Swafford A, Stanley A, Van Winkle D, Downey J. Inhibition
450
of protein sinthesis does not block myocardial protection afforded by preconditioning.
Am J Physiol 259: H1822-H1825; 1990
14. Liu GS, Thornton J, Van Winkle DM, Stanley A, Olsson RA, Downey JM. Protection
against infarction aforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in
rabbit heart. Circulation 84: 350-56; 1991
15. Banerjee A, Locke-Winter C, Rogers KB, Mitchell MB, Brew EC, Cairns CB, Bensard
DD, Harken AH. Preconditioning against myocardial dysfunction after ischemia and
reperfusion by an alpha 1-adrenergic mechanism. Circ Res 73(4):656-70; 1993
16. Jennings R, Reimer K. Discovery and early history of preconditioning. En: Stunning,
hibernation and preconditioning: Clinical pathophysiology of myocardial ischemia. Edit:
Heyndrickx G, Vatner S, Wijns W. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, pag: 83104; 1997
17. Carlsson L, Abrahamsson T, Almgren O. Local release of myocardial norepinephrine
during acute ischemia: an experimental study in the isolated perfused rat heart. J
Cardiovasc Pharmacol 7: 791-798; 1985
18. Morales C, Rodríguez M, Scapín O, Gelpi RJ. Comparison of the effects of ACE
inhibition with those of angiotensin II receptor antagonism on systolic and diastolic
myocardial stunning in isolated rabbit heart. Mol Cell Biochem 186: 117-121; 1998
19. Pan HL, Chen SR, Scicli GM, Carretero OA. Cardiac interstitial bradykinin release
during ischemia is enhanced by ischemic preconditioning. Am J Physiol 279(1): H116H121; 2000
20. Tonnessen T, Naess PA, Kirkeboen KA, Offstad J, Ilebekk A, Christensen G. Release
of endothelin from the porcine heart after short term coronary artery occlusion.
Cardiovasc Res 27(8): 1482-1485; 1993
21. Mitchell MB, Meng X, Ao L, Brown JM, Harken AH, and Banerjee A. Preconditioning of
isolated rat heart is mediated by protein kinase C. Circ Res 76: 73-81; 1995
22. Ytrehus K, Liu Y, and Downey JM. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by
protein kinase C activation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 266: H1145-H1152; 1994
23. Johnson JA, Gray MO, Chen C-H, and Mochly-Rosen D. A protein kinase C
translocation inhibitor as an isozyme - selective antagonist of cardiac function. J Biol
Chem 271: 24962-24966; 1996
24. Downey J, Cohen M, Ytrehus K, Liu Y. Cellular mechanisms in ischemic preconditioning:
The role of adenosine and protein kinase C. En: Cellular, biochemical and molecular
aspects of reperfusion injury. Ann NY Acad Sci 723: 82-98; 1994
451
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
25. Iliodromitis EK, Miki T, Liu GS, Downey JM, Cohen MV, Kremastinos DT. Protein
kinase C-mediated preconditioning of cardiac myocytes: role of adenosine receptor
and KATP channel. Am J Physiol 273(2 Pt 2): H847-H853; 1997
26. Baines C, Cohen M, Downey JM. Signal transduction in ischemic preconditioning:
The role of kinases and mithocondrial KATP channels. J Cardiovasc Electrophysiol 10:
741-754; 1999
27. Seger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade. FASEB J 9: 726-735; 1995
28. Bogoyevitch MA, Gillespie-Brown J, Ketterman AJ, Fuller SJ, Ben-Levy R, Ashworth
A, Marshall CJ, Sugden PH. Stimulation of the stress-activated mitogen-activated
protein kinase subfamilies in the perfused heart: p38/RK mitogen-activated protein
kinases and c-Jun N-terminal kinases are activated by ischemia/reperfusion. Circ Res
79: 162-173; 1996
29. Nakano A, Baines C, Kim S, Pelech S, Downey JM, Cohen M, Critz S. Ischemic
preconditioning activates MAPKAPK2 in the isolated rabbit heart. Evidence for
involvement of p38 MAPK. Circ Res 86: 144-151; 2000
30. Sugden PH, Bogoyevitch MA. Intracellular signalling through protein kinases in the
heart. Cardiovasc Res 30: 478-492; 1995
31. Sugden PH, Clerck A. “Stress-responsive” mitogen activated protein kinases (c-Jun
N-terminal kinases and p38 mitogen-activated protein kinases) in the myocardium.
Circ Res 83: 345-352; 1998
32. Clerk A, Fuller SJ, Michael A, Sugden PH. Stimulation of “stress-regulated” mitogenactivated protein kinases (stress - activated protein kinases/c-Jun N-terminal kinases
and p38-mitogen-activated protein kinases) in perfused rat hearts by oxidative and
other stresses. J Biol Chem 273: 7228-7234; 1998
33. Martin JL, Mestril R, Hilal-Dandan R, Brunton LL, Dillmann WH. Small heat shock
proteins and protection against ischemic injury in cardiac myocytes. Circulation 96:
4343-4348; 1997
34. Ganote C, Armstrong S. Ischaemia and the myocyte cytoskeleton: review and
speculation. Cardiovasc Res 27: 1387-1403; 1993
35. Baines C, Liu GS, Birincioglu M, Critz S, Cohen M, Downey JM. Ischemic preconditioning
depends on interaction between mitochondrial KATP channels and actin cytoskeleton.
Am J Physiol 276: H1361-H1368; 1999
36. Gross G, Fryer R. Sarcolemmal versus mithocondrial ATP-sensitive K+ channels and
myocardial preconditioning. Circ Res 84: 973-979; 1999
452
37. Ross E. Pharmacodynamics. En: Goodman, Gildman. The pharmacological basis of
therapeutics. 9na Edic. Edit.: Hardman J, Limbird L; McGraw-Hill, pag.: 31-34; 1996
38. Garlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, Murray HN, Darbenzio RB, D’Alonzo AJ,
Lodge NJ, Smith MA, and Grover GJ. Cardioprotective effect of diazoxide and its
interaction with mitochondrial ATP-sensitive K+ channels: possible mechanism of
cardioprotection. Circ Res 81: 1072-1082; 1997
39. Liu Y, Sato T, O’Rourke B, and Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium
channels: novel effectors of cardioprotection? Circulation 97: 2463-2469; 1998
40. Garlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, Murray HN, Darbenzio RB, D’Alonzo AJ, Lodge
NJ, Smith MA, Grover GJ. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with
mitochondrial ATP-sensitive K+ channels: Possible mechanism of cardioprotection.
Circ Res 81: 1072-1082; 1997
41. Liu Y, Sato T, O’Rourke B, Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium
channels: Novel effectors of cardioprotection?. Circulation 97: 2463-2469; 1998
42. Wang Y, Hirai K, Ashraf M. Activation of mitochondrial ATP-sensitive K+ channel for
cardiac protection against ischemic injury is dependent on protein kinase C activity.
Circ Res 85: 731-741; 1999
43. Forbes RA, Steenbergen C, and Murphy E. Diazoxide-induced cardioprotection
requires signaling through a redox-s ensitive mechanism. Circ Res 88: 802-809; 2001
44. Pain T, Yang X-M, Critz SD, Yue Y, Nakano A, Liu GS, Heusch G, Cohen MV, and
Downey JM. Opening of mitochondrial KATP channels triggers the preconditioned
state by generating free radicals. Circ Res 87: 460-466; 2000
45. Tong H, Chen W, Steenbergen C, and Murphy E. Ischemic preconditioning activates
phosphatidylinositol-3-kinase upstream of protein kinase C. Circ Res 87: 309-315,
2000
46. Drury AN, Szent-Gyorgyi A. The physiological activity of adenine compounds with
especial reference to their action upon the mammalian heart. J Physiol (Lond) 68:
213-237; 1929
47. Berne R. The role of adenosine in the regulation of coronary blood flow. Circ Res
47(6): 807-13; 1980
48. Hori M, Kitakaze M. Adenosine, the heart, and coronary circulation. Hypertension 18:
565-74; 1991
49. Belardinelli L, Lindel J, Berne R. The cardiacs effects of adenosine. Progress in
453
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Cardiovascular Diseases 32: 73-97; 1989
50. Heller LJ, Olsson RA. Inhibition of rat ventricular automaticity by adenosine. Am J
Physiol 248: H907-H913; 1985
51. Belardinelli L, Fenton RA, West A, Linden J, Althaus JS, Berne R. Extracellular action
of adenosine and the antagonism by aminophylline on the atrioventricular conduction
of isolated perfused guinea pig and rat hearts. Circ Res 51: 569-579; 1982
52. Baumann G, Schrader J, Gerlach E. Inhibitory action of adenosine o histamine and
dopamine stimulated cardiac contractility and adenylate cyclase in guinea pigs. Circ
Res 48: 259-266; 1981
53. Tracey WR, Magee W, Masamune H, Kennedy SP, Knight DR, Buchholz RA, Hill RJ.
Selective adenosine A3 receptor stimulation reduces ischemic myocardial injury in the
rabbit heart. Cardiovasc Res 33: 410-415; 1997
54. Forman M, Velasco C, Jackson E. Adenosine attenuates reperfusion injury following
regional myocardial ischaemia. Cardiovasc Res 27: 9-17; 1993
55. Liu GS, Thornton J, Van Winkle DM, Stanley A, Olsson RA, Downey JM. Protection
against infarction aforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in
rabbit heart. Circulation 84: 350-56; 1991
56. Ogawa T, Miura T, Kazuaki S, Iimura OJ. Activation of adenosine receptors before
ischemia enhances tolerance against myocardial stunning in the rabbit heart. J Am
Coll Cardiol 27: 225-33; 1996
57. Cave A. Preconditioning induced protection against post-ischaemic contractile
dysfunction: characteristics and mechanisms. J Mol Cell Cardiol 27: 969-979; 1995
58. Babbitt D, Virmani R, Forman M. Intracoronary adenosine administered after
reperfusion limits vascular injury after prolonged ischemia in the canine model.
Circulation 80: 1388-1399; 1989
59. Pitarys C, Virmani R, Vildibill H, Jackson E, Forman M. Reduction of myocardial
reperfusion by intravenous adenosine administered during the early reperfusion period.
Circulation 83: 237-247; 1991
60. Sekili S, Jeroudi M, Tang X, Zughaib M, Zhong-Sun J, Bolli R. Effect of adenosine in
myocardial “Stunning” in the dog. Circ Res 76: 82-94; 1995
61. Donato M, Morales C, Bagnarelli A, Scapín O, Gelpi R J. Exogenous adenosine and
postischemic disfunction in isolated rabbit heart. Medicina (Buenos Aires) 59: 339347; 1999
454
62. Olafsson B, Forman M, Puett D, Pou A, Cates C, Friesinger G, Virmani R. Reduction
of reperfusion injury in the canine preparation by intracoronary adenosine: importance
of endothelium and the no-reflow phenomenon. Circulation 76: 1135-1145; 1987
63. Homeister J, Hoff P, Fletcher D, Lucchesi B. Combined adenosine and lidocaine
administration limits myocardial reperfusion injury. Circulation 82: 595-608; 1990
64. Norton E, Jackson E, Virmani R, Forman M. Effect of intravenous adenosine on
myocardial reperfusion injury in a model with low myocardial collateral blood flow. Am
Heart J 122: 1283-1291; 1991
65. Norton E, Jackson E, Turner M, Virmani R, Forman M. The effects of intravenous
infusions of selective adenosine A1- receptor and A2-receptor agonists on myocardial
reperfusion injury. Am Heart J 123: 332-338; 1992
66. Goto M, Miura T, Illiodoromitis E, O’ Leary E, Ishimoto R, Yellon D, Iimura O. Adenosine
infusion during early reperfusion failed to limit myocardial infarct size in collateral
deficient species. Cardiovasc Res 25: 943-949; 1991
67. Vander Heide R, Reimer K. Effect of adenosine therapy at reperfusion on myocardial
infart size in dogs. Cardiovasc Res 31: 711-718; 1996
68. Schlack W, Schäfer M, Uebing A, Schäfer S, Borchard U, Thämer V. Adenosine A2
receptor activation at reperfusion reduces infarct size and improves myocardial wall
function in dog heart. J Cardiovasc Pharmacol 22: 89-96; 1993
69. Stahl L, Aversano T, Becker L. Selective enhancement of function of stunned
myocardium by increased flow. Circulation 74: 843-851; 1986
70. Janier M, Vanoverschelde JL, Bergman S. Adenosine protects ischemic and repressed
myocardium by receptor- mediated mechanism. Am J Physiol 264: H163-170; 1993
71. Mosca S, Gelpi RJ, Cingolani HE. Adenosine and dipyridamole mimic the effects of
ischemic preconditioning. J Moll Cell Cardiol 26: 1403-1409; 1994
72. Jeroudi M, Xian-Liang T, Abd-Elfattah A. Effect of adenosine A1 receptor activation on
myocardial stunning in intact dogs. Circulation 90 (abstract): 2574-62; 1994
73. Peart J, Headrick J. Intrinsic A1 adenosine receptor activation during ischemia or
reperfusion improves recovery in mouse hearts. Am J Physiol 279: H2166-H2175;
2000
74. Rynning S, Hexegerg E, Birkeland S,Wetsby J, Grong K. Blockade of adenosine
receptors during ischaemia increases systolic dysfunction but does not affect diastolic
creep in stunned myocardium. European Heart J 15: 1705-1711; 1994
455
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
75. Donato M, Morales C, D´Annunzio V, Scapín O, Gelpi RJ. The activation of A1 receptors
attenuates myocardial stunning in the rabbits. Medicina (B Aires) 61: 424-430; 2001
76. Ely S, Mentzer R, Lasley R, Lee B, Berne R. Functional and metabolic evidence of
enhanced myocardial tolerance to ischemia and reperfusion with adenosine. J Thorac
Cardiovasc Surg 90: 549-556, 1985
77. Ely S, Berne R. Protective effects of adenosine in myocardial ischemia. Circulation
85: 893-904; 1992
78. Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R. Adenosine: A physiologic
modulator of superoxide anion generation by human neutrophils. J Exp Med 158:
1160-1177; 1983
79. Cronstein BN Levin RI, Belanoff J, Weissmann G, Hirschhorn R. Adenosine: an
endogenous inhibitor of neutrophil-m ediated injury to endothelial cells. J Clin Invest
78: 760-770; 1986
80. Lasley R, Mentzer R. Protective effects of adenosine in the reversible injured heart.
Ann Thorac Surg 60: 843-846; 1995
81. Randhawa MP Jr, Lasley RD, Mentzer RM Jr. Adenosine and the stunned heart. J
Card Surg. 8(2 Suppl): 332-337; 1993
82. Zhao Z, Katsuhiko N, McGee S, Ping T, Vinten - Johansen J. A1 receptor mediated
myocardial infarct size reduction by endogenous adenosine is exerted primarily during
ischemia. Cardiovasc Res 28: 270-279; 1994
83. Velasco C, Jackson E, Morrow J, Vitola J, Inagami T, Forman M. Intravenous adenosine
suppresses cardiac release of endothelin after myocardial ischaemia and reperfusion.
Cardiovasc Res 27: 121-128; 1993
84. Forman MB, Velasco CE. Role of adenosine in the treatment of myocardial stunning.
Cardiovasc Drug Ther 5: 901-908; 1991
85. Fralix TA, Murphy E, London RE, Steenbergen C. Protective effects of adenosine in
the perfused rat heart: changes in metabolism and intracellular homeostasis. Am J
Physiol 264: C986-C994; 1993
86. Shigematsu S, Sato T, Abe T, Saikawa T, Sakata T, Arita M. Pharmacological evidence
for persistent activation of ATP- sensitive K+ channels in early phase of reperfusion and
its protective role against myocardial stunning. Circulation 92: 2266-2275; 1995
87. Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Wang NP, Guyton RA, Vinten-Johansen
Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:
456
comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 285(2):
H579-88; 2003
88. Kin H, Zhao ZQ, Sun HY, Wang NP, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Guyton RA,
Vinten-Johansen J. Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury
by inhibiting events in the early minutes of reperfusion. Cardiovasc Res 1;62(1):74-8;
2004
89. Downey JM, Miura T, Eddy LJ, Chambers DE, Mellert T, Hearse DJ, Yellon DM.
Xanthine oxidase is not a source of free radicals in the ischemic rabbit heart. J Mol Cell
Cardiol. 19(11): 1053-1060; 1987
90. Xu Z, Downey JM, Cohen MV. Timing and duration of administration are crucial for
antiinfarct effect of AMP 579 infused at reperfusion in rabbit heart, Heart Dis 5(6):36871; 2003
91. Budde JM, Morris CD, Velez DA, Muraki S, Wang NP, Guyton RA, Zhao ZQ.Reduction
of infarct size and preservation of endothelial function by multidose intravenous
adenosine during extended reperfusion. J Surg Res; 116(1):104-15; 2004
92. Deutchs E, Berger M, Kussmaul WG, Hirshfeld Jr JW, Herrmann HC, Laskey WK.
Adaptation to ischemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty: clinical,
hemodynamic, and metabolic features. Circulation 82: 2044-2051; 1990
93. Oldroyd KG, Paterson JR, Rumley AG, Eteiba H, Rae AP, Shepherd J, Cobbe SM,
Hutton I. Coronary venous lipid peroxid concentrations after coronary angioplasty:
correlation with biochemical and electrocardiographic evidence of myocardial ischemia.
Br Heart J 68: 43-47; 1992
94. Cribier A, Korsatz L, Koning R, Rath P, Gamra H, Stix G, Merchant S, Chan C, Letac
B. Improved myocardial ischemic response and enhanced collateral circulation with
long repetitive coronary oclusion during angioplasty: A prospective study. J Am Coll
Cardiol 20: 578-586; 1992
95. Yellon DM, Alkhulaif AM, Pugesley WB. Preconditioning the humans myocardium.
Lancet 342: 276-277; 1993
96. Alonzo AM, Simon AB, Feinleib M. Prodromata of myocardial infarction and sudden
death. Circulation 52: 1056-1061; 1975
97. Matsuda Y, Ogawa H, Moritani K, Matsuda M, Naito H, Matsuzaki M, Ikee Y, Kusukawa
R. Effect of the presence or absence of preceding angina pectoris on left ventricular
function after acute myocardial infarction. Am Heart J 108: 955-958; 1984
98. Hirai T, Fujita M, Yamanishi K, Ohno A, Miwa K, Sasayama S. Significance of
457
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
preinfarction angina for the preservation of left ventricular function in acute myocardial
infarction. Am Heart J 124: 19-24; 1992
99. Kloner RA, Shook T, Przyklenk K, Davis VJ, Junio L, Matthews RV, Burstein S, Gibson
M, Poole WK, Canon CP, McCabe C, Braunwald E, for TIMI 4 investigators. Previous
angina alters in-hospital outcome in TIMI 4. A clinical correlate to preconditioning?
Circulation 91: 37-47; 1995
100. Mac Alpin RN, Kattus AA. Adaptation to exercise in angina pectoris. Circulation 33:
183-201; 1966
101. Joy M, Cairns AW, Springings D. Observations of the warm up phenomenon in
angina pectoris. Br Heart J 58: 116-121; 1987
102. Williams DO, Bass TA, Gewirtz H, Most AS. Adaptation to the stress of tachycardia
in patients with coronary artery disease: insight into the mechanism of the warm-up
phenomenon. Circulation 71: 687-692; 1985
103. Tomai F, Crea F, Danesi A, Perino M, Gaspardone A, Ghini AS, Cascarano MT,
Chiariello L, Gioffre PA. Mechanism of the warm-up phenomenon. Eur Heart J 17:
1022-1027; 1996
458
Capítulo
31
Pré e PósCondicionamento
Isquêmico
Miocárdico
Otoni M. Gomes,
Ubirajara Fernandes Valladares,
Victor Murad
A
preservação
da
integridade
miocárdica
depende
fundamentalmente da relação entre oferta e demanda dos substratos
metabólicos essenciais, tendo como fator decisivo o fluxo coronário, que
é responsável pelo abastecimento celular. Em circunstâncias adversas as
seguintes determinantes respondem pela capacidade de sobrevivência
miocárdica:
1-Reserva Coronária
2-Reserva metabólica / Adaptação Isquêmica
O fenômeno de Reserva Coronária pode ser demonstrado por
fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a oclusão de uma artéria
coronária por intervalo de dez segundos, sendo que oclusões de apenas
um segundo já determinam reperfusão com fluxo aumentado, estimandose como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que
o basal, ou seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou 0,9ml/g de miocárdio
para 4,5ml/g (1) . Arteriopatias coronárias, incluindo disfunção endotelial,
e alterações no fator de resistência extravascular, dentre outros, podem
alterar significantemente a Reserva Coronária.
Reserva Metabólica / Tolerância Isquêmica, é o recurso pelo o
qual o miocárdio é capaz de apresentar modificação sensível na sua
necessidade de oxigênio para proteger-se da isquemia, seja reduzindo seu
inotropismo e tensão miofilamentar, seja modificando vias enzimáticas
para menor consumo energético. O fenômeno de Adaptação Isquêmica
é bem caracterizado no Precondicionamento Isquêmico, onde está
459
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
consistentemente demonstrado, que um período curto de isquemia,
sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do miocárdio para
a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração com necrose.
Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir
cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes
e próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico.
Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/
Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica
para as condições de necrose, aturdimento (stunning) ou hibernação.
O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível e a
hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo
mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou
de Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).
Quadro 1 - MECANISMOS ANTI-ISQUÊMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA
I - RESERVA CORONÁRIA / HIPEREMIA REATIVA
II - RESERVA METABÓLICA / TOLERÂNICA ISQUÊMICA PRECONDICIONAMENTO
1 - TRANSITÓRIO OU INDUZIDO
2 - PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de defesa, da situação de isquemia o
miocárdio pode recuperar-se normalmente ou apresentar-se nas seguintes condições Quadro 2:
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUÊMICAS
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESÃO MÁXIMA REVERSÍVEL
Precondicionamento parcialmente eficaz
a. INFARTO
c. HIBERNAÇÃO
Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível
Por precondicionamento isquêmico (PCi) entende-se a proteção
adquirida pelo miocárdio, quando submetido a períodos intermitentes de
isquemia e reperfusão ( variáveis de meio minuto até cinco minutos de
duração por ciclo) antes de ser exposto a período de isquemia contínua
por mais de dez minutos, sendo que os seguintes efeitos benéficos estão
460
bem demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de
angina (warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da
depleção de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ), da produção
de ácido láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultraestrutural,
da área de infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo,
da ativação de leucócitos, da hospitalização, da mortalidade e também
protege o endotélio na reperfusão.
O mecanismo do PCi envolve efetores e mediadores tais como a
bomba Na+/H+, adenosina, agonistas de adenosina e da PKC, abertura
dos canais de KATP sensíveis, doadores de óxido nítrico, radicais livres de
oxigênio dentre outros.
A ativação dos canais de KATP sensíveis é o maior mecanismo de
proteção também contra a injúria microvascular causadora do fenômeno de
bloqueio de reperfusão ( no-reflow phenomenon).
Na evolução desses conhecimentos, Murry, Jennings e Reimer(2), em
1986, demonstraram pela primeira vez a capacidade de adaptação isquêmica
auto-regulada do miocárdio, retardando sua necrose. Compararam,
experimentalmente, a área de necrose resultante de 40 minutos de oclusão
coronária, em dois grupos, com ou sem precondicionamento por quatro
períodos de cinco minutos de isquemia, intercalados com quatro períodos de
5 minutos de reperfusão, seguidos de 40 minutos de isquemia, e observaram
redução de aproximadamente 75% na extensão de área infartada, sem que
houvesse variação significativa do fluxo coronário colateral nos dois grupos
(Fig. 1).
Fig.1- Diagrama de Murry et al.(2), mostrando redução acentuada na
extensão da área infartada, mesmo sem variação significativa da circulação
colateral.
461
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Patel e Gross(3), em 1990, demonstraram que o fenômeno do
precondicionamento está intimamente dependente da ativação dos canais
de K sensíveis ao ATP (KATP), aumentando as reservas miocárdicas de
energia. Estudos subsequentes de Murry et al.(4), em 1990, confirmaram o
precondicionamento como importante mecanismo de defesa do organismo
na proteção contra a isquemia aguda, motivando interesse contínuo de
pesquisas correlatas.
Liu et al(5), em 1991, demonstraram em corações de coelhos, que o
precondicionamento ativa os receptores A1 de adenosina, aumentando a
concentração celular de adenosina, o que favorece a preservação do ATP.
Yellon et al.(6), em 1993, estudaram pacientes humanos submetidos
a cirurgia cardíaca e empregaram pinçamento aórtico intermitente para
precondicionamento. Constataram, no grupo sem precondicionamento,
redução da concentração de ATP de 216 microMol para 68 microMol
após 10 minutos de isquemia; no grupo precondicionado a redução foi de
206 para 120 microMol.. Wang et al.(7), comprovaram proteção eficaz com
esquema bem mais simples, utilizando 5 minutos de isquemia, seguidos
de 5 minutos de reperfusão, antes de isquemia continuada de 30 minutos:
constataram redução da queda de ATP e de glicogênio, redução do
acúmulo de neutrófilos na região reperfundida e diminuição significante
da apoptose na área comprometida.
Goto et al.(8), em 1995, ressaltaram o papel da bradicinina como
indutora de precondicionamento e Gray et al.(9), em 1997, destacaram a
importância da Proteína Kinase C (PKC) no mecanismo do fenômeno.
Garlid et al.(10), em 1997, confirmaram a abertura de canais KATP no
precondicionamento, associada com a inibição da ATPase. Avanço
considerável proporcionaram as pesquisas demonstrando a importância
do papel dos radicais livres de oxigênio, na abertura do KATP, assinalando
o vínculo entre o início da anaerobiose e o estabelecimento do
precondicionamento(11-13). Ghosh, Standen e Galiñanes(14) comprovaram
que a proteção máxima do precondicionamento é para 90 minutos de
isquemia.
Do ponto de vista clínico, o precondicionamento constitui defesa natural
nos pacientes portadores de coronariopatias, que apresentam quadros
anginosos periódicos, tornando-os mais resistentes à isquemia e mais
protegidos contra os danos do infarto(15-18).
O precondicionamento pode ser induzido terapeuticamente por
manobras de oclusão intermitente da aorta ou de artérias coronárias na
cirurgia aberta, pela oclusão endovascular com balão pré-angioplastias e
462
também farmacologicamente por algumas drogas como a adenosina(8,19-21)
e inibidores de benzodiazepínicos, como o flumazenil(22). Também tem-se
demonstrado que exercícios repetidos ou taquicardia induzida promovem
precondicionamento(23).
Circunstâncias especiais, como a idade avançada, diabetes e
hipotermia diminuem ou anulam a possibilidade de precondicionamento.
Recentemente constatou-se em cultura de células e em corações isolados
que os benzodiazepínicos(24), com enfoque no midazolam, anulam ou
diminuem acentuadamente a capacidade de defesa miocárdica pelo
precondicionamento. Esses fatores podem ser responsáveis pela falha de
resposta precondicionante em estudos de pacientes durante revascularização
miocárdica(25).
Embora existam evidências bem sustentadas da eficácia de um só
período de cinco minutos de isquemia sucedido de outros cinco minutos
de reperfusão imediatamente antes da isquemia coronária prolongada, o
benefício já foi também demonstrado com emprego de ciclos com períodos
de 2 a 3 minutos de isquemia e reperfusão.
Com relação à hipertrofia miocárdica, previamente constatou-se
ausência da propriedade de precondicionamento, contudo presentemente,
sabe-se que a hipertrofia já é um estímulo precondicionante, dando
ao miocárdio hipertrófico proteção especial contra a isquemia, muito
semelhante ao obtido pelo precondicionamento agudo induzido(26,
27)
justificando a classificação do precondicionamento, aqui adotada,
em permanente ou estrutural e transitório ou induzido, para melhor
entendimento do fenômeno.
Outra condição especial que adquire destaque progressivo
de investigação e de perspectivas terapêuticas é o conceito de PósCondicionamento Isquêmico, que pode ser induzido após a isquemia
miocárdica sustentada ou infarto, diminuindo acentuadamente os danos
da reperfusão. Tem por fundamentos os mesmos substratos celulares do
precondicionamento e pode ser provocado pela seqüência de meio a um
minuto de reperfusão seguido de um minuto de isquemia antes da reperfusão
continuada mantida(28-30). Diferentemente do potencial de benefícios do
precondicionamento, que é recurso terapêutico propício de execução
na proteção da isquemia de indução cirúrgica, o Pós-condicionamento
tem aplicação máxima no tratamento clínico de salvamento de corações
infartados, porque na clínica não é possível prever-se o momento de
início do infarto para aplicar recursos de precondicionamento transitório
ou induzido. Aqui, é possível conjeturar-se sobre o sucesso de esforços
463
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
futuros na obtenção do precondicionamento permanente ou estrutural,
possivelmente por terapêutica molecular.
Uma das mais recentes e promissoras conquistas referentes ao pré
e pós-condicionamento constitui a identificação dos Poros de Transição da
Permeabilidade Mitocondrial por Hausenloy et al.(31) e a constatação de que
o bloqueio dos mesmos é parte do mecanismo de precondicionamento,
observando-se que seu bloqueio no primeiro minuto da reperfusão pósisquêmica (pós-condicionamento) reduz acentuadamente a lesão miocárdica.
Novas fronteiras estão também abertas e suscitando investigações muito
promissoras visando as aplicações clínicas na proteção de outros órgãos,
porque já está bem evidente a capacidade de precondicionamento desde a
musculatura esquelética, até órgãos vitais como o cérebro, fígado, pâncreas
e pulmões(32–34) .
464
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gould KL - Coronary Artery Stenosis. New York, Elsevier, 1991 p. 23 Bell JR, Fox AC
- Pathogenesis of subendocardial ischemia. Am J Med Sci 1974; 268: 2
2. Murry CE, Jenning RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell
in ischemic myocardium. Circulation 1986;74:1124-36.
3. Patel HH,Gross GJ. Mitochondrial KATP channels and cardioprotection. Drug Dev. Res
2002;55:17-21
4. Murry Cl, Richard VR, Reimer KA, Jennings RB. Ischemic preconditioning slows energy
metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode.
Circ Res 1990;66:913-31.
5. Liu GS et al. - Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by
A1 adenosine receptors in rabbit heart. Circulation 1991; 84: 350-56
6. Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB - Preconditioning the human myocardium Lancet,
1993; 342: 276-277
7. Wang et al - Ischemic Preconditioning Reduces Neutrophil Accumulation and Myocardial
Apoptosis: Ann Thorac Surgery: 1999; 67: 1689-95
8. Goto, M, Liu Y, Yang XM, Ardell JL, Cohen MV, and Downey JM. Role of bradykinin in
protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts. Circ Res 1995; 77: 611-621,
9. Gray, M, Karliner JS, and Mochly-Rosen D. A selective -protein kinase C antagonist
inhibits protection of cardiac myocytes from hypoxia-induced cell death. J Biol Chem
1997; 272: 30945-51
10. Garlid K, Paucek P, Yarov-Yarovoy HN Y, Darbenzio RB, D’Alonzo AJ, Lodge NJ,
Smith MA, Grover GJ - Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with
mitochondrial ATP-sensitive K+ channels. Possible mechanism of cardioprotection.
Circ Res 1997; 81: 1072-1082,
11. Das, DK, Engelman RM, and Maulik N. Oxygen free radical signaling in ischemic
preconditioning. Ann NY Acad Sci 87: 49-65, 1999.
12. Zhang HY, McPherson BC, Liu H, Baman TS, Rock P, Yao Z - H2O2 opens
mitochondrial KATP channels and inhibits GABA receptors via protein kinase C- in
cardiomyocytes. Am J Physiol Heart 2002; 282: H1395-H1403
13. Jeroudi, MO, Hartley CJ, and Bolli R. Myocardial reperfusion injury: role of oxygen
radicals and potential therapy with antioxidant. Am J Cardiol 1994; 73: 2B-7B
465
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
14. Ghosh S, Standen NB, Galiñanes M - Extended Inschemic Period or Cycles Number
Abolishes Protection. - www.ctsnet.org/doc/3287
15. Kloner RA, Shook T, Przyklenk K, Davis VJ, Junio L, Matthews RV, Burstein S, Gibson
M, Poole WK, Canon CP, McCabe C, Braunwald E, for TIMI 4 investigators. Previous
angina alters in-hospital outcome in Timi 4. A clinical correlate to preconditioning?
Circulation 1995; 91: 37-47
16. Mac Alpin RN, Kattus AA - Adaptation to exercise in angina pectoris. Circulation 1966;
33: 183 – 201
17. Joy M, Cairns AW, Spingings D – Observation of the warm up phenomenon in angina
pectoris. Br Heart J 1987; 58: 116 – 121
18. Antelmi I, Kalil Filho R, Lopes NHM, Forlenza LMA, Barduco MS, Albuquerque CP,
Tranchesi Jr. B, Bellolti G, Pileggi F. Valor do precondicionamento isquêmico na circulação
colateral, função ventricular e evolução elétrica no infarto agudo do miocárdio. Arq Bras
Cardiol 1996;66:11-4.
19. Forman M, Velasco C, Jackson E – Adenosine attenuates reperfusion injury following
regional myocardial ischemia. Cardiovasc res 1993; 27: 9 - 17
20. Mosca S, Gelpi RJ, Cingolani HE – Adenosine and dipyridamole mimic the effects of
ischemic preconditioning. J Mol cell cardiol 1994; 26: 1403 - 1409
21. Cohen, MV, Yang XM, Liu GS, Heusch G, and Downey JM. Acetylcholine, bradykinin,
opioids, and phenylephrine, but not adenosine, trigger preconditioning by generating free
radicals and opening mitochondrial K.ATP channels. Circ Res 89: 273-8,
22. Yao, Z, McPherson BC, Liu H, Shao Z, Li C, Qin Y, Vanden Hoek TL, Becker LB, and
Schumacker PT. Signal transduction of flumazenil-induced preconditioning in myocytes.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H1249-H1255, 2001[Abstract/Free Full Text].
23. Sánchez G, Pedroso Z, Macho P, Domenech R, Donoso P - Rol of PKCe in preconditioning
Induced by tachicardia and exercise. Reported to the XIII Meeting of the ISHR Latin
American Section / Satellite Meeting of the XVIII World Congress of the ISHR. Iguazu Foz,
Argentina, August 1-3, 2004
24. Gomes OM, Valladares UF - Preconditioning inhibition by benzodiazepinic. Reported to
the XIII Meeting of the ISHR Latin American Section / Satellite Meeting of the XVIII World
Congress of the ISHR. Iguazu Foz, Argentina, August 1-3, 2004
25. Pêgo-Fernandes PM, Jatene FB, Kwasnicka K. Hueb AC, Gentil AF, Coelho FF,
Stolf NAG.Influência do pré-condicionamento isquêmico na proteção miocárdica em
revascularização do miocárdio com pinçamento intermitente da aorta. Rev. Bras. Cir.
466
Cardiovasc. 2001;16:7-13.
26. del Valle HF, Lascano EC, Negroni JA - Sarcolemmal KATP channel blockade does not
abrogate the “natural” resistance of hypertrophic sheep hearts to ischemia-reperfusion.
Reported to the XIII Meeting of the ISHR Latin American Section / Satellite Meeting of
the XVIII World Congress of the ISHR. Iguazu Foz, Argentina, August 1-3, 2004
27. Del Valle HF, Negroni JA, Lascano EC - Prominent action potential shortening during
ischemia affords an explanation to the “natural” anti-stunning resistance in hypertrophic
sheep hearts. Reported to the XIII Meeting of the ISHR Latin American Section /
Satellite Meeting of the XVIII World Congress of the ISHR. Iguazu Foz, Argentina,
August 1-3, 2004
28.Zao AQ, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Guyton RA, Vinten-Johansen J - Inhibition
of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with
ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285(2): H579 - 88
29. Kin H, Zhao ZQ, Sun HY, Wang NP, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Guyton
RA, Vinten-Johansen J - Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion
injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion. Cardiovasc res 2004;
162(1): 74 – 78
30. D’Anunnzio V, Donato M, Sabán M, Flor L, Gelpi RJ – Ischemic Postconditioning
reduced infarct size by activation of A1 receptors and PKC in rabbit hearts. Reported to
the XIII Meeting of the ISHR Latin American Section / Satellite Meeting of the XVIII World
Congress of the ISHR. Iguazu Foz, Argentina, August 1-3, 2004
31. Hausenloy DJ, Duchen MR, Yellon DM - Inhibiting mitochondrial permeability transition
pore opening at reperfusion protects against ischaemia-reperfusion injury. Cardiovasc
Res 2003; 60: 617 - 625
32. Masada T,Hua Y, Xi G,Ennis SR,Keep RF -Attenuation of ischemic brain edema and
cerebrovascular injury after ischemic preconditioning in the rat.J Cereb Blood Flow
Metab 2001; 21(1):22-33
33. Peralta C, Fernandez L, Pan SJ, Prats N, Sans M, Piqu‚ JM, Gelp E, Rosello-Catafau
J. Preconditioning protects against systemic disorders associated with hepatic ischemiareperfusion through blockade of tumor necrosis factor-induced P-selectin up-regulation
in the rat. Hepatology; 2001; 33(1):100-13
34. Featherstone RL,Chambers DJ, Kelly FJ -Ischemic preconditioning enhances recovery
of isolated rat lungs after hypothermic preservation. Ann Thorac Surg 2000;69(1):23742
467
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
32
FENOMENO DE
LA ESCALERA:
ALTERACIONES
EN EL CORAZON
INSUFICIENTE
Martin G. Vila Petroff
Julieta Palomeque
Alicia Mattiazzi
ANTECEDENTES
Los factores más importantes para determinar la fuerza de contracción
del músculo cardiaco son: la longitud de la fibra al fin de diástole (precarga),
la resistencia a la contracción (poscarga), la estimulación β-adrenérgica y
el intervalo entre las contracciones.(1) Esta última, también denominada
relación fuerza-frecuencia, fue descripta inicialmente por Bodwich en 1871,
al observar que si un corazón de batracio permanecía sin contraerse y luego
era estimulado, el primer latido era menos vigoroso que los siguientes.(2)
La esquematización de este experimento da una imagen semejante a una
escalera por lo que al aumento de la fuerza de contracción producida
por el aumento de la frecuencia de estimulación se la denominara como
fenómeno de la escalera (figura 1). Este aumento de contractilidad que ocurre
independientemente del control neurohumoral, en respuesta al aumento
de la frecuencia de estimulación, es un fenómeno altamente conservado
entre las distintas especies, incluido el hombre. Incluso, las alteraciones de
la relación fuerza-frecuencia se consideran como un elemento diagnóstico
de la insuficiencia cardiaca, entidad patológica en la que la típica escalera
positiva del corazón sano, se encuentra invertida o ausente.
La importancia fisiológica de la escalera positiva se pone de
manifiesto durante el desarrollo de ejercicio. Cuando se requiere un
aumento transitorio del gasto cardiaco, como ocurre durante el ejercicio,
se produce un aumento de los niveles de catecolaminas circulantes, que
provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad. En
los sujetos sanos, hasta un 40% del aumento del gasto cardiaco depende del
468
aumento de la contracción determinada por el aumento de la frecuencia
cardiaca.(3)
Figura 1: Esquema representativo del fenómeno de la escalera. Luego
de un periodo de reposo, se comienza a estimular a una intensidad y frecuencia
constantes. Se puede observar que la fuerza aumenta con cada latido, dando una
imagen semejante a la de una escalera. Modificado de Cingolane H.E. y houssay
A.B. en Fisiología Humana, (ed) El Ateneo, 2000, Buenos Aires.
La relevancia de este mecanismo intrínseco del miocardio es
aún más evidente cuando se observa que los pacientes con insuficiencia
cardiaca o los modelos experimentales de insuficiencia miocárdica, que
habitualmente presentan escalera negativa, no son capaces de satisfacer
ni siquiera los requerimientos metabólicos mínimos producidos durante el
ejercicio moderado.
En la última década, la relación entre la frecuencia de estimulación
y la fuerza de contracción ha sido extensamente revisada.(4-6) Las nuevas
técnicas experimentales disponibles actualmente, han permitido una más
acabada comprensión de los mecanismos celulares involucrados en este
fenómeno. En el presente capítulo, se examinará en detalle los mecanismos
subcelulares involucrados en el aumento de contractilidad producido por el
aumento de la frecuencia de estimulación y sus alteraciones en el corazón
insuficiente.
MECANISMOS SUBCELULARES DE LA ESCALERA POSITIVA.
Antes de discutir los mecanismos subcelulares de la escalera
positiva sería coveniente repasar cómo son los movimientos de Ca2+ en el
acoplamiento éxcito-contractil (figura 2). De este esquema surge: 1) que un
469
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
aumento en la contractilidad puede resultar de un aumento del Ca2+i o de
un aumento en la respuesta al Ca2+ de las proteínas contráctiles y 2) que
el aumento del Ca2+i puede resultar fundamentalmente de: a) un aumento
en la entrada de Ca2+ a la célula. Cuanto mayor es la entrada, más Ca2+ se
libera del retículo sarcoplamático (RS) para una dada carga del mismo y
b) un aumento en la carga de Ca2+ del RS. En este caso, cuanto mayor es
la carga, mayor es la liberación para una dada entrada de Ca2+. La carga
del RS estaría determinada a su vez, por la competencia entre la retoma
de Ca2+ por la Ca2+ATPasa del RS (SERCA2) y la extrusión del ion por el
intercambiador Na+/Ca2+ (NCX).
Figura 2. Esquema de los mecanismos que participan del aclopamiento
éxcito-contráctil. Durante el potencial de acción se genera una corriente de Ca2+
que entra a través de los canales de Ca2+ dependientes del voltage o receptores de
dihidropiridinas (DHPR), que inclue la liberacion de una cantidad mayor del ion
del retículo sarcoplasmático (SR) a través de los receptores de rianodina (RYR).
El aumento de Ca2+ determina la interaccion de los miofilamentos produciendo
la contracion. Otro mecanismo que podria participar del aumento del Ca2+, es
el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), aumentando la entrada de Ca2+ a través del
modo revertido del NCX o disminuyendo su extrusión a través del modo directo.
Los mecanismos que disminuyen con el Ca2+, produciendo la relajación, son
principalmente la SERCA2a, o bomba de Ca2+ del RS, y el NCX operando en su
modo directo, aunque tambén la Ca2+ ATPasa de la menbrana plasmática y el
transportador de Ca2+ mitocondrial contribuyen con alrededor del 1% a la remoción
del Ca2+.
Si bien es sabido que el efecto inotrópico positivo del fenómeno
de la escalera, se debe a una mayor disponibilidad de Ca2+ a nivel de los
miofilamentos (aumento en la amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular)(79)
(Figura 3), los mecanismos subcelulares que determinan dicho aumento
470
Figura 3. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la contracción
y el transitorio de Ca2+, en un miocito de gato. Típíco registro continuo de longitud
celular a las frecuencias de estimulación indicadas en la figura (lpn, latidos por
minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contracción y su respectivo
transitorio de Ca2+, a los momentos indicados por las letras a-e en el registro
continuo. El aumento gradual de la frecuencia de estimulación como del transitório
de Ca2+, Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550,3: 801-817;
2003
no han sido totalmente aclarados. Las evidencias experimentales indican que
el aumento del transitorio de Ca2+ intracelular que ocurre con el aumento
de la frecuencia de estimulación sería consecuencia de un aumento en el
contenido y en la liberación de Ca2+ por el RS.(10) El aumento de la carga de
Ca2+ del RS se debería a: 1) un aumento en la entrada de Ca2+ a la célula a
través de los canal de Ca2+ tipo L, como resultado del aumento del número
de despolarizaciones por unidad de tiempo(11) y 2) un aumento en el Ca2+
diastólico que ocurre fundamentalmente por el NCX.(9,10,12)
El NCX, presente en la membrana plasmática de la mayoría de las
células, es un contratransportador electrogénico que a concentraciones
diastólicas de Na+, actúa extruyendo un ion Ca2+ por cada tres iones Na+
que entran en el miocito. La dirección del movimiento de Ca2+ por este
471
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
transportador depende tanto de las concentraciones intra y extracelulares
de Na+ y Ca2+, como del potencial de membrana, siendo su potencial de
inversión -40 mV (cuando el potencial de membrana está por debajo de
éste, actúa en su modo directo, sacando Ca2+ y haciendo entrar Na+, y
cuando está por encima, trabaja en modo revertido, haciendo lo opuesto).
En los miocitos cardíacos, el NCX opera mayoritariamente en su modo
directo, teniendo así un rol preponderante en el control de la relajación,
del Ca2+ diastólico y de la carga del RS. En el pico de la despolarización,
el NCX puede funcionar de modo revertido. Trabajando de este modo, el
NCX podría producir una entrada de Ca2+ durante el potencial de acción
que contribuyera a la carga del RS, que activase directamente a los
miofiamentos y/o que gatillase la liberación de Ca2+ del RS. Sin embargo,
estudios recientes han revelado que, en condiciones fisiológicas, esta
entrada de Ca2+ a través del NCX parece ser escasa e irrelevante en el
acoplamiento éxcito-contractil.(10) Uno de los mecanismos por medio del
cual el NCX podría contribuir al efecto inotrópico positivo del fenómeno
de la escalera sería por la falta de tiempo para la extrusión de Ca2+ como
resultado de la disminución del intervalo diastólico que se produce al
aumentar la frecuencia de estimulación.(9) Por otra parte, debido a que el
aumento de la frecuencia de estimulación también está asociado con un
aumento del Na+i, que resulta del mayor número de despolarizaciones por
unidad de tiempo,(12) el NCX también podría contribuir a la escalera positiva,
a través de una regulación Na+-dependiente. En este caso, la extrusión de
Ca2+ por el modo directo del NCX estaría limitada, en tanto que la entrada
del mismo por el modo revertido se vería favorecida. Sin embargo, estudios
recientes que muestran una disociación temporal entre el aumento del
Na+i y el aumento de contractilidad provocado por el incremento en la
frecuencia de estimulación, sugieren que el NXC no participaría en el
fenómeno de la escalera a través de un mecanismo Na+-dependiente.(9) La
figura 4 muestra un ejemplo de dicha disociación. En este experimento,
realizado en un miocito de gato, se observa claramente que el máximo
aumento de contractilidad producido por un incremento en la frecuencia
de estimulación de 10 a 50 latidos por minuto, se produce anticipadamente
al aumento del Na+i. Es importante destacar sin embargo, que estudios en
otras especies, distintas del gato, han mostrado una correlación positiva
entre el aumento del Na+i y el aumento de fuerza producido por el aumento
de la frecuencia de estimulación, indicando que al menos en algunas
especies el NCX, podría contribuir a la escalera positiva a través de una
regulación mediada por Na+.
472
Tanto el mayor influjo de Ca2+ por los canales tipo L como la acumulación
del mismo ion producida por el NCX, por los mecanismos antes descriptos,
promueven un aumento en la carga y en la liberación de Ca2+ del RS a
medida que aumenta la frecuencia de estimulación.
Figura 4. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la
amplitud de contracción y el Na+i. Registro continuo de longitud celular de un
miocito en el que la frecuencia de estimulación se incrementó de 10 a 50 latidos
por minuto (lpm). Los espacios en blanco en el registro continuo corresponden a las
medidas de Na+ que se grafican debajo. El aumento de temporalmente disociado
del efecto inotrópico positivo evocado por el incremento en la frecuencia de
contracción. Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550.3:801817;2003
Otro mecanismo que podría contribuir al aumento del Ca2+
intracelular provocado por el aumento de la frecuencia de estimulación
sería la activación de la proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina
(CaMKII).(10) La activación de esta enzima podría producir un aumento en
la retoma de Ca2+ por el RS a través de la fosforilación del sitio de Treonina
17 (Thr17) de fosfolamban. Esto llevaría a una mayor carga de Ca2+ del RS
y a una mayor liberación del mismo ion. Experimentos recientes indican
además que la fosforilación del canal de rianodina dependiente de CaMKII
contribuiría también a la mayor liberación de Ca2+ por el RS. en la liberación
de Ca2+ por el RS cuando aumenta la frecuencia de estimulación.(13) Sin
473
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
embargo, la importancia de la contribución de estos mecanismos en la
escalera positiva no ha sido dilucidada aún. El resultado de los mecanismos
hasta aquí mencionados sería que: a medida que aumenta la frecuencia
de estimulación hay más Ca2+ disponible en el RS para ser liberado,
generando un mayor transitorio de Ca2+ y en consecuencia un aumento en
la contractilidad.
Figura 5. Esquemas representativos de la relacion fuerza-frequencia en
trabéculas estimuladas electricamente de un corazón sano (panel superior) y de
dos corazones insuficientes de humano. La relacion fuerza-frequencia invertida se
define como una disminución en la fuerza desarrollada a medida que aumenta
la frequecia de estimulación. Esto puede ser el resultado de una disminución en la
fuerza sistólica (panel central) , de un aumento en la fuerza diastólica (panel inferior)
, o de que ambos mecanismos estén presentes, cuando aumenta la frecuencia de
estimulacion . Modificado de Schillinger W. y colaboradores , Basic Res Cardiol. 93:
38-45, 1998
474
ALTERACIONES DEL FENÓMENO DE LA ESCALERA EN EL
CORAZÓN INSUFICIENTE
Como se mencionó previamente, en el corazón insuficiente se ha
observado que la relación fuerza-frecuencia está invertida o ausente.(14,15)
La escalera negativa se ha visto experimentalmente tanto en preparaciones
enteras como en miociocitos aislados y clínicamente, en estudios que
revelan una reducción en la función cardiaca a medida que aumenta la
frecuencia de estimulación.(16) De experimentos in vitro surge además, que
la disminución en la fuerza desarrollada producida por el aumento de la
frecuencia de estimulación podría producir, en la insuficiencia cardiaca,
una alteración en la función sistólica, o en la función diastólica o una
combinación de ambas (ver figura 5). A continuación se examinaran las
posibles alteraciones subcelulares y moleculares que podrían subyacer a la
inversión del fenómeno de la escalera en el corazón insuficiente.
ALTERACIONES SUBCELULARES
El corazón insuficiente se caracteriza, entre otras cosas, por una
alteración en el manejo del Ca2+ intracelular que lleva a una disminución
del Ca2+ sistólico y a un aumento del Ca2+ diastólico, resultando en una
disfunción contráctil. Un aspecto importante de esta alteración en la
contracción del corazón insuficiente, es que ésta se hace más pronunciada
a medida que aumenta la frecuencia de estimulación. Como se demostró en
la figura 3, en el corazón normal, el aumento de la contractilidad inducido
por el incremento en la frecuencia de estimulación está asociado con un
aumento del transitorio de Ca2+ intracelular. En el corazón insuficiente,
en cambio, el aumento de la frecuencia de estimulación está asociado con
una disminución del transitorio de Ca2+ intracelular. El consenso general
entre los distintos autores indica que la disminución del transitorio de Ca2+
intracelular observada en el corazón insuficiente radica fundamentalmente
en una alteración en la carga del RS y en consecuencia en la liberación
de Ca2+ por el mismo.(17) La figura 6 muestra el efecto del aumento de la
frecuencia de estimulación sobre el contenido de Ca2+ del RS, evaluado
a través de la contractura inducida por una brusca disminución de la
temperatura, intervención que provoca el vaciamiento instantáneo del
Ca2+ del RS, indicando la carga del mismo. En el corazón sano, la escalera
positiva está acompañada por un aumento paralelo del contenido de Ca2+
del RS. En cambio, en el corazón insuficiente el contenido de Ca2+ del RS
no cambia con el aumento de la frecuencia de estimulación en tanto que la
fuerza desarrollada disminuye. Estos resultados sustentan la hipótesis de que
475
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
la alteración fundamental responsable de la escalera negativa en el corazón
insuficiente estaría mediada por una la disminución en la carga de Ca2+ por
el RS. Sin embargo, no se pueden descartar otras alteraciones que podrían
estar vinculadas con el canal de Ca2+ tipo L o con el canal de rianodina, y
que podrían afectar la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+. Respecto a los
canales de Ca2+, la información es controvertida. Mientras que en varios
estudios no se detectaron cambios significativos en la densidad de corriente
de miocitos insuficientes,(18) en un estudio más reciente se encontró que
la corriente de Ca2+ estaba disminuida en los miocitos insuficientes.(19) En
cuanto a la función del canal de rianodina, se han descripto en el corazón
insuficiente tanto una disminución en su actividad(20,21) como la ausencia
de cambio.(22) Estudios recientes han descripto una hiperfosforilación del
canal de rianodina que llevaría a una pérdida de Ca2+ en diástole.(21) Estos
resultados dispares, no solo impiden sacar una conclusión certera sobre
la contribución del canal de Ca2+ y de rianodina en la escalera negativa
del corazón insuficiente, sino que además refuerzan la teoría de que la
alteración fundamental se encuentra a nivel de la retoma de Ca2+ por el
RS.
Figura 6. Reacion Fuerza-Frecuencia y contenido de Ca2 del RS. Musculos
papilares provenientes de ventrículos humanos fueron estimulados a varias
frecuencias a 37ºC y luego de que la fuerza se estabilizara , se indujo una contractura
al bajar bruscamente la distintas frecuencias, es un índice de la carga de Ca2 del
RS (la fuerza está normalizada con respecto a la producida a 0,2Hz). Modificado de
Pieske B. y colaboradores, Circ Res, 85:38-46, 1999.
476
ALTERACIONES MOLECULARES
Como se mencionó previamente, la carga de calcio del RS depende
del balance entre la retoma de Ca2+ por la SERCA2 y la extrusión del ion por
el NCX. En el corazón insuficiente, se ha demostrado que la expresión y la
actividad de la SERCA2 están disminuidas(10,23) y que la expresión del NCX
está aumentada.(24) Estos cambios en la SERCA2a y el NCX favorecerían una
mayor extrusión de Ca2+ por el NCX y una menor retoma de Ca2+ por el RS,
que resultaría en una menor carga y liberación de Ca2+, y en consecuencia
en una menor activación de las proteínas contráctiles en el corazón
insuficiente. Una de las evidencias más contundentes que demuestran que
la disminución de la SERCA2 sería determinante de la escalera negativa,
surge de los resultados obtenidos en miocitos insuficientes en los que se
restableció la SERCA2 a su nivel normal a través de su sobreexpresión,
usando transferencia génica mediada por adenovirus. En estos miocitos se
restituyó la escalera positiva típica de los corazones sanos.(25)
Sin embargo, el manejo del Ca2+ intracelular no está regulado
exclusivamente por la expresión de estas proteínas sino que además, su
regulación está íntimamente ligada a la homeostasis del Na+ intracelular,
a través de su efecto sobre la actividad de NCX. En recientes experimentos
en miocitos aislados de corazones insuficientes, se han encontrado
niveles aumentados de Na+ intracelular(26) debido, probablemente, a una
disminución en la expresión de la Na+/K+ ATPasa.(27) Considerando que el
Na+ modula al NCX y éste a la función contráctil, es razonable sospechar
que el intercambiador también juegue un rol preponderante en la ausencia
o negativización del fenómeno de la escalera. El elevado Na+ intracelular
favorecería el influjo y limitaría el eflujo de Ca2+ por el NCX aún, a bajas
frecuencias de estimulación. Este aumento del Ca2+ intracelular a su vez,
tendría consecuencias sobre la contractilidad y el fenómeno de la escalera
del corazón insuficiente. A frecuencias de estimulación bajas, contribuiría
a mantener elevada la carga del RS, contrarrestando así el balance
desfavorable que existe entre la SERCA2 y el NCX en el corazón insuficiente.
Esto explicaría el hecho de que los corazones insuficientes presenten, a bajas
frecuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos.(26,28) Sin
embargo, este mecanismo llevaría a que el SR se encuentre relativamente
lleno a bajas frecuencias de estimulación y conspiraría así contra un aumento
en la carga del mismo a mayores frecuencias de estimulación. Además, la
acumulación progresiva del Na+ intracelular, inducida por el aumento de
la frecuencia de estimulación, provocaría una entrada aún mayor de Ca2+
a la célula, que no puede ser enteramente retomada por el RS debido a
477
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
la reducida expresión/actividad de la SERCA2. Este ingreso adicional de
Ca2+ a la célula podría limitar la disfunción sistólica pero llevaría, como
se observa en la figura 4, a la disfunción diastólica presente en el corazón
insuficiente.
CONCLUSIÓN
El aumento de la frecuencia de estimulación pone en marcha
una serie de mecanismos que modulan la contractilidad miocárdica. En
el corazón sano, el mecanismo dominante del efecto inotrópico positivo
inducido por el aumento de la frecuencia de estimulación, sería un
aumento del Ca2+ intracelular provocado por una mayor carga y liberación
de Ca2+ por el RS. Siendo los principales responsables, la mayor entrada
de Ca2+ por el canal de Ca2+ de tipo L y la menor extrusión del ion por el
NCX. En el corazón insuficiente, la escalera negativa estaría vinculada con
una alteración en el manejo del Ca2+ intracelular. Sin embargo, debido a la
presencia de múltiples alteraciones a nivel de la expresión/actividad proteica
y de la homeostasis iónica en el corazón insuficiente, resulta sumamente
difícil concluir inequívocamente, cuales son los principales mecanismos
responsables. Simplificando, los datos disponibles actualmente, indican
que la escalera negativa y el desperfecto en el manejo del Ca2+ intracelular
radican fundamentalmente en: 1) La competencia despareja entre la
actividad de la SERCA2 y el NCX, que favorece a este último y resulta en
una disminución en la retoma de Ca2+ por el RS y en una mayor pérdida
de Ca2+ de la célula al espacio extracelular y 2) un elevado Na+ intracelular
que modula al NCX, favoreciendo la sobrecarga de Ca2+ y la disfunción
diastólica.
478
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Blinks JR & Koch-Weser J. - Physical factors in the analysis of the actions of grugs on
myocardial contractility. Pharmacol Rev. 1963; 15: 531-599.
2. Bowditch HP. - Uber die Eigenthumlichkeiten der Reizbarkeit welche die Muskelfasern
des Herzens zeigen. Ber Sächs Ges Wiss. 1871; 23: 652-689.
3. Higginbotham MB, Morris KG, Williams RS,McHale PA, Coleman RE, Cobb FR.
- Regulation of stroke volume during submaximal and maximal upright exercise in
normal man. Circ. Res.1986; 58: 281-291.
4. Blinks JR & Koch-Weser J. - The influence of the interval between beats on myocardial
contractility. Pharmacol. Rev. 1963; 15: 601-652.
5. Edman KAP and Johanssom M. The contractile state of rabbit papillary muscles in
relation to stimulation frequency. J. Physiol. 1976; 254: 565-581.
6. Schouten VJA, Van Deen JK, de Tombe PP, Verveen AA. - Force-interval relationship
in heart muscle of mammals. A calcium compartment model. Biophys. J. 1987; 51:
13-26.
7. Allen DG, Blinks JR. - Calcium transients in aequorin-injected frog cardiac muscle.
Nature. 1978; 273(5663): 509-513.
8. Pieske B, Kretschmann B, Meyer M, Holubarsch C, Weirich J, Posival H, Minami K,
Just H, Hasenfuss G. - Alterations in intracellular calcium handling associated with the
inverse force- frequency relation in human dilated cardiomyopathy. Circulation. 1995;
92:1169-1178.
9. Vila Petroff MG, Palomeque J, Mattiazzi A. - Na+/Ca2+ exchange function underlying
contraction frequency inotropy in cat myocardium. J. Physiol. 2003; 550.3: 801-817.
10. Bers DM. Excitation-contraction coupling and cardiac contractile force. 2nd edition.
Kluwer Academic Publishers, 2001.
11. Wohlfart B, Noble MIM. - The cardiac excitation-contraction cycle. Phamac. Ther.
1982; 16:1-45.
12. Cohen CJ, Fozzard HA and Sheu SS. - Increase in intracellular sodium ion activity
during stimulation in mammalian cardiac muscle. Circ.Res. 1982; 50: 651-662.
13. Wehrens XH, Lehnart SE, Reiken SR, Marks AR. - Ca2+/Calmodulin-Dependent
Protein Kinase II Phosphorylation Regulates the Cardiac Ryanodine Receptor. Circ
Res. 2004; Mar 11.
479
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
14. Feldman MD, Gwathmey JK, Phillips P, Schoen F, Morgan JP. - Reversal of the forcefrequency relationship in working myocardium from patients with end-stage heart
failure. J. Appl. Cardiol. 1988; 3: 273-283.
15. Gwathmey JK, Slawsky MT, Hajjar RJ, Briggs GM, Morgan JP. - Role of intracellular
calcium handling in force-interval relationships of human ventricular myocardium. J.
Clin. Invest. 1990; 85: 1599-1613.
16. Hassenfuss G. Holubarsch C, Hermann HP, Astheimer K, PieskeB, just H. - Influence
of force-frequency relationship on haemodynamics and left ventricular function in
patients with non-failing and in patients with dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J.
1994; 15: 164-170.}
17. Schillinger W, Lehnart SE, Prestle J, Preuss M, Pieske B, Maier LS, Just H, Hasenfuss
G. - Influence of SR Ca2+ATPase and Na+-Ca2+-exchanger on the force-frequency
relation. Basic Res. Cardiol.1998; 93: 38-45.
18. Mewes T, Ravens U. - L-type calcium currentsof human myocytes from ventricle of
non-failing and failing hearts and from atrium. J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26: 13071320.
19. Piot C, Lemaire S, Albat B, Seguin J, Nargeot J, Richard S. - High Frequency-Induced
Upregulation of Human Cardiac Calcium Currents. Circulation. 1996; 93: 120-128.
20. Meyer M, Schillinger W, Pieske B, Holubarsh C, Heilmann C, Posival h, Kuwajima G,
Mikoshiba K, Just H, Hasenfuss G. - Alterations of sarcoplasmic reticulum proteins in
failing human dilated cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 778-784.
21. Marks AR, Priori S, Memmi M, Kontula K, Laitinen PJ. - Involvement of the cardiac
ryanodine receptor/calcium release channel in catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia. J. Cell Physiol. 2002; 190: 1-6.
22. Holmberg SR, Williams AJ. - Single channel recordings from human cardiac
sarcoplasmic reticulum. Circ. Res. 1989; 65: 1445-1449.
23. Arai M, Matsui H, Periasamy M. - Sarcoplasmic reticulum gene expression in cardiac
hypertrophy and heart failure. Circ. Res. 1994; 74: 555-64.
24. Studer R, Reinecke H, Bilger J, Eschenhagen T, Bohm M, Hasenfuss G, Just H, Holtz
J, Drexler H. - Gene expression of the cardiac Na+-Ca2+ exchanger in end-stage
human heart failure. Circ. Res. 1994; 75:443-53.
25. Del Monte F, Harding SE, Schmidt U, Matsui T, Kang ZB, Dec W, Gwathmey JK,
Rosenzweig A, Hajjar RJ. - Restoration of contractile function in isolated cardiomyocytes
from failing human hearts by gene transfer of SERCA2a. Circulation. 1999; 100: 2308-
480
2311.
26. Burkert Pieske, Lars S. Maier, ValentinoPiacentino III, Jutta Weisser, Gerd Hasenfuss,
Steven Houser. - Rate dependence of (Na+)i and contractility in nonfailing and failing
human myocardium. Circulation. 2002; 106: 447-453.
27. Shamraj OI, Grupp Il, Grupp G, Melvin D, Gradoux N, Kremers W, Lingrel JB, De
Pover A. - Charectesation of Na+/K+-AT Pase, its isoforms, and the inotropic response
to ouabain in isolated failing human hearts. Cardiovasc. Res. 1993; 27: 2229-2237.
28. Davies CH, Davia K, Bennett JG, Pepper JR, Poole-Wilson PA, Harding SE - Reduced
contraction and altered frequency response of isolated ventricular myocytes from
patients with heart failure. Circulation. 1995; 92: 2540-2549.
481
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
33
FISIOLOGIA
APLICADA DA
RESPIRAÇÃO
Rafael Diniz Abrantes,
Otoni Moreira Gomes
A História da medicina já revelou ilustres personagens, que
contribuíram para explicar as obscuridades do corpo humano. A formação
do homem se deu a partir de um simples ato e de complexidade inigualável
para sua compreensão, como citado no Livro Sagrado da Gênesis, capítulo
2º, versículo 7: “Então o Senhor Deus formou o homem do pó da terra
e soprou em suas narinas o sopro da vida; e o homem foi feito alma
vivente”.
A curiosidade para o entendimento da fisiologia da respiração é
antiga. Descrições do século XIII, perdidas no tempo sobre a íntima relação
pulmões-coração por Avicena, originalmente Ibn- an- Nafis (1210-1288),
antigo Egito, foram resgatadas após uma verdadeira varredura bibliográfica,
em 1922.
Assim, até o século XVI, a crença na existência de “poros interventriculares”
para justificar a presença do sangue em ambas as câmaras ventriculares do
coração era muito bem aceita (1-3).
No Mundo Ocidental, coube a Miguel Servet (1533), a descrição da
pequena circulação. Também, em 1545, a importância vital da ventilação
pulmonar já era preocupação terapêutica, existindo descrição de estudo
com traqueostomia realizada em porco por Andréas Vesalius.
Extenuantes pesquisas realizadas por Malpighi (1628-1694), revelaram
a existência dos capilares pulmonares. William Harvey, em 1620, descreveu
o movimento circulatório, caracterizando a ejeção sangüínea por meio de
artérias e o seu retorno por veias (1,4).
Mas, foi apenas no século XVIII que o oxigênio foi descoberto
482
por Lavoisier, na França, e Priestley na Inglaterra, pesquisando
independentemente. A importância da oxigenação arterial para a sobrevida
do cérebro foi demonstrada por Brown-Secquard em 1845.
ASPECTOS DINÂMICOS DA VENTILAÇÃO(1)
Fundamentalmente a respiração consiste, dinamicamente,
na inspiração e na expiração, com suas resultantes metabólicas e
hemodinâmicas.
A inspiração corresponde ao fenômeno da entrada de ar até os alvéolos.
São determinantes fundamentais o abaixamento do diafragma (fig. 1), a
horizontalização das costelas pelos músculos intercostais externos e a tração
exercida pelos músculos da parede torácica, acessórios da respiração, como
o grande dorsal, o trapézio, os músculos peitorais e o serrátil anterior.
A expiração representa a saída de ar dos pulmões ocorre com a
elevação do diafragma e abaixamento das costelas. Isso acarreta em
diminuição do diâmetro do gradio costal com conseqüente aumento da
pressão interna expelindo o ar.
A musculatura interna da caixa torácica puxa as costelas para baixo
e para dentro. Já os músculos externos movem as costelas para cima e para
fora.
Fig 1- Movimentos do diafragma na inspiração e expiração
483
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Transporte de gases respiratórios
O transporte do gás oxigênio é feito pela proteína hemoglobina
contida nas hemácias (glóbulos vermelhos). Um grama de hemoglobina
pode transportar a quantidade de 1,34 de gás oxigênio, formando a oxihemoglobina.
Ao chegar nos capilares alveolares pulmonares o oxigênio
penetra nos transportadores sangüíneos (hemácias) e combina-se com a
hemoglobina para que então o gás carbônico produzido pelo metabolismo
celular seja liberado, finalizando o processo de troca gasosa ou hematose
(fig. 2).
A maior parte do gás carbônico produzido pelas células penetra nas
hemácias e reage com a água dissociando-se rapidamente nos íons H+ e
HCO3- auxiliando na manutenção da acidez sangüínea.
Cerca de 23% do gás carbônico liberado pelos tecidos associam-se a
hemoglobina formando a carbohemoglobina.
Em decorrência da diferença de pH, nos tecidos ocorre um processo
inverso ao que se dá no interior pulmonar, pois o gás oxigênio dissocia-se
da hemoglobina pelo líquido tissular, atingindo o interior celular(5).
484
Fig. 2 -Difusão e consumo do gás oxigênio(7)
Hemodinâmica Pulmonar(1)
• Débito
Um adulto normal possui um débito cardíaco (DC) e
conseqüentemente pulmonar de 5.000 ml/ min que pode superar em até
seis vezes o valor basal normal em situações de atividades físicas intensas.
A lei de Poiseuille, utilizada em tubos rígidos, de certa forma
permite calcular o fluxo sangüíneo através da rede vascular pulmonar, com
a seguinte fórmula:
Rp = resistência do próprio circuito pulmonar à sua perfusão (permanece
a mesma em ortostatismo frente a queda proporcional do fluxo)
∆ P = gradiente pressórico (diferença entre as pressões médias da artéria
pulmonar e aurícula esquerda)
Q = Fluxo
Os vasos pulmonares estão longe de serem conceituados como o
tubo rígido da experiência de Poiseuille, já que sua luz pode variar de três
macanismos intrínsecos:
1) mudança da conformação elíptica para circular, aumentando o
grau de enchimento;
2) recrutando vasos não permanentemente perfundidos como é o
caso dos vasos da porção pulmonar apical;
3) distensão da parede de seus vasos.
• Resistência
A resistência oferecida à perfusão pela vasculatura pulmonar é
cerca de dez vezes menor em relação à que é oferecida pela circulação
sistêmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e câmara
atrial direita). É exatamente por isso que o ventrículo direito consegue ejetar
o mesmo volume sangüíneo que o ventrículo esquerdo propele através da
“grande circulação” ou sistêmica, com um trabalho seis vezes menor.
485
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Funções da circulação pulmonar não ligadas a respiração(1)
“A resistência oferecida à perfusão pela vasculatura pulmonar é
cerca de dez vezes menor em relação à que é oferecida pela circulação
sistêmica (admitindo-se um gradiente de 90 mmHg entre aorta e câmara
atrial direita). É exatamente por isso que o ventrículo direito consegue ejetar
o mesmo volume sangüíneo que o ventrículo esquerdo propele através da
“grande circulação” ou sistêmica, com um trabalho seis vezes menor ”
1- Circuito ligante
Entre o ventrículo direito e aurícula esquerda
2- Reservatório sangüíneo
O volume de sangue no interior dos pulmões corresponde a 10%
do volume total de sangue no organismo. Fatores que podem contribuir no
aumento do volume de sangue no interior dos pulmões : Decúbito, inspiração,
manobra de Müller. Já a manobra de Valsalva e o ortostatismo acarretam em
sua diminuição.
3- Filtro sangüíneo
Principal função: Proteção do território arterial contra eventos
embólicos.
Função das arteríolas pulmonares: retenção de partículas acima de 75 micrômetros.
Função dos capilares pulmonares : retenção de partículas com
diâmetro entre 8 e 9 micrômetros. Porém no ortostatismo ocorre o aumento
do diâmetro nos capilares pulmonares basais mas não tanto nos apicais,
permitindo a passagem de partículas um pouco maiores nos primeiros.
4- Sede de comandos nervosos reflexos
Mediados por via vagal e repercutem sobre a respiração, pressão arterial
sistêmica e ou freqüência cardíaca.
5- Regulação térmica
A circulação pulmonar representa a estreita relação entre o meio
externo e o sangue. A difusão, através da circulação pulmonar é o meio pelo
qual o organismo perde calor para o ambiente. Isso representa cerca de 10%
de toda a perda calórica do organismo. Nos estados hiperdinâmicos essa
porcentagem pode aumentar atingindo valores importantes.
6- Metabolismo pulmonar
Produção de surfactante (diminuição da tensão superficial alveolar),
tromboxano A2, histamina, heparina .
486
DADOS DA FISIOLOGIA RESPIRATÓRIA(6)
Dados importantes:
• PAO2 ( pressão parcial alveolar) = 713 x FiO2 – (PaCO2 / 0,8)
• Gradiente alvéolo-pulmonar: P(A-a)O2= PAO2(pressão parcial
alveolar) – PaO2 ( pressão parcial arterial de oxigênio)
• Volume corrente (VC) = 500 ml
• Freqüência respiratória (FR) = 12 a 20 ipm
• Relação ventilação/perfusão de aproximadamente 1
• Cada grama de hemoglobina é capaz de transportar até 1,34 de oxigênio.
• A diferença arteriovenosa de oxigênio pode ser bastante útil
nos estados de choque hipodinâmicos (hipovolêmico e cardiogênico)
onde se tem valor aumentado por maior extração periférica e choques
hiperdinâmicos (séptico) onde os valores são menores por fenômeno
oposto(1,2)
• Acidose leve – pH de 7,35 a 7,25
• Acidose moderada – pH de 7,25 a 7,15
• Acidose grave – pH < 7,15
• PO2 = 60 mmHg = 90% de oxigenação;
• PO2 = 80 mmHg = 95% de oxigenação;
• PO2 =300 mmhg=100 % (hiperoxigenação causa de lesões por
superóxidos = radicais livres).
• PCO2 venosa é sempre maior que a PCO2 arterial (# de 4 a
5mmHg);
• PCO2 alta (> 55mmHg, pode causar parada cardíaca);
• PCO2 baixa (< 30 mmHg = causa de vasoconstrição cerebral);
Sangue à 37o C : Gasometria
Arterial
Venoso
pH
pCO2
pO2
BE (base excess)
ou excesso de bases
7,4
36,0 mmHg
97,0 mmHg +/- 2,0 7,35
40,0 mmHg
35,0 mmHg
+/- 2,0
• O2 só pode ser considerado responsável pela acidose por hipóxia
quando a pO2 < 60 mmHg
487
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
• A hemoglobina desoxigenada é melhor aceptora de prótons do que
a forma oxigenada. A fixação de H+ na hemoglobina reduz a captação de
O2 e desvia a curva de dissociação para a direita denominado Efeito Bohr. A
hemoglobina desoxigenada pode ligar quantidade muito maior de CO2 do que
a HbO2 Efeito Haldane, como na (fig.3).
NORMAL
Fig.3- Gráfico demonstrando, o aumento da afinidade (linha tracejada) do O2 pela
hemoglobina,com a diminuição da Pco2, H+, Temperatura e 2,3 difosfoglicerato (DPG)
representada pela linha tracejada e a diminuição da afinidade (linha contínua) com o
aumento desses mesmos elementos(7).
Ritmicidade e regulação da respiração(8)
A respiração caracteriza-se por automatismo basicamente
involuntário, garantindo a manutenção das pressões parciais de O2 e CO2.
Porém é processo com adaptação voluntária de acordo com indivíduo.
Outros fatores como nervosos, reflexos ou não, fatores químicos sangüíneos
O2, CO2 ou pH, também podem atuar modificando o padrão ventilatório
1. Ritmo Respiratório.
O fenômeno respiratório (inspiração e expiração) apresenta características
próprias como:
- ritmicidade: Estímulos nervosos que garantem a ação da musculatura
respiratória
488
- amplitude ou intensidade : Avaliada pelo volume corrente
- volume corrente: Mobilização de ar durante a ventilção equivalente a
0,5 L.
- volume ventilatório por minuto (VVM): Pode ser calculado pela
seguinte fórmula :
VVM: VC x FR
Em média o valor encontrado do VVM em indivíduos normais no
estado basal é de 7,5 litros volume corrente (VC), isto é, pela quantidade de
ar mobilizado durante a ventilação. O VC apresenta valor padrão normal de
500 ml e depende do número e da excitação dos motoneurônios recrutados
do nervo frênico situados em C3 e C4 .
A hiperpnéia nada mais é do que o aumento do VC e a hipopnéia o
oposto. A freqüência respiratória (FR) depende de ritmicidade de descargas
nos motoneurônios C3 e C4 e assim permitindo de 12 a 15 respirações /
minuto em média.
2. Ritmo Respiratório Normal
Ocorre com interrelação de diversos níveis de controle que
garantem ritmicidade e excitabilidade do sistema nervoso.
São eles:
•Nível medular cervical: não espontâneo, requer excitação
superior.
•Nível reticular bulbar: determinados pelos grupos dorsal e
ventral, são fundamentais. Particularmente o dorsal, provoca ritmo
respiratório básico, mas irregular e inadequado.
•Nível reticular pontino, com interferência de núcleo pneumotáxico,
que possui também automaticidade e do apnêustico, que modificam
o ritmo respiratório, oferecendo clara ritmicidade regular, porém
lenta e profunda, similar ao ritmo de Kussmaul, registrado na
acidose.
•Nível reflexo: com participação conspícua do Hering-Breuer,
estabelecendo-se o ritmo normal habitual.
•Nível modulador: inserindo adaptações do ritmo, ajustando-as às
necessidades orgânicas por reflexos neurais, iniciados no próprio
pulmão.
489
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
3. O Controle Medular da Respiração
O limiar de excitabilidade dos motoneurônios respiratórios,
referentes ao nervo frênico (C3, C4) é muito baixa e por isso, diversas estruturas
acima do neuro-eixo compartilham com impulsos excitatórios garantindo
a ritmicidade do padrão respiratório. A apnéia (parada respiratória), pode
ocorrer em casos de desconexão desses motoneurônios superiores.
4. Regulação Reticular da Ventilação
A coordenação superior da respiração é realizada no tronco cerebral
através de alças de retro-alimentação.
O bulbo possui dois grandes grupos relacionados com a respiração.
O primeiro é representado pelo núcleo do trato solitário (NTS), na
região ventro-lateral, que comporta os neurônios ativos durante o processo
inspiratório (neurônios inspiratórios), formando o grupo dorsal.
O segundo é formado pela união dos axônios dos neurônios
inspiratórios do grupo respiratório dorsal, que unem-se a neurônios da porção
caudal do núcleo ambíguo (NA) e neurônios do núcleo retro-ambíguo (NRA),
(fig.4). Os núcleos rostrais do NRA são inspiratórios,enquanto que os caudais
são expiratórios. Os primeiros inervam diafragma e intercostais externos, e os
segundos, a musculatura expiratória.
Fig 4- Localização dos núcleos respiratórios(7)
5. Regulação Pontina da Respiração
Os núcleos respiratórios na formação reticular pontina possuem
características de marca-passo respiratório.
A formação reticular pontina não possui núcleos envolvidos
490
primariamente na gênese da ritmicidade respiratória.
Duas porções da formação reticular ganham um destaque especial.
O centro pneumotáxico (controlador da expiração) é formado por dois
núcleos: núcleo parabraquial medial (NPM) e o núcleo de Kölliker-Fuse,
situados mais rostralmente na ponte. Estes núcleos aprersentam também
atividade tônica e ritmica quando o vago está intato (fig. 5).
Em porção mais caudal da ponte situa-se o centro apnêustico e a
sua desconexão do centro pneumotáxico, conjuntamente à interrupção
dos estímulos aferentes vagais levam a verdadeiro espasmo inspiratório,
caracterizado por grande e prolongado esforço inspiratório seguido por
curta pausa expiratória, cacterizando a apneuse (parada respiratória em
inspiração profunda), que pode ser causada por transecções em certas
áreas pontinas.
Do equilíbrio de todas estas estruturas reticulares pontinas sobre as
bulbares resultaria o ritmo respiratório normal.
Fig. 5- Esquema da ativação e da inibição no controle respiratório(7)
6. Reflexo de Hering-Breuer ou de Insuflação Pulmonar
É mediado pelo nervo vago. Os receptores de adaptação lenta
localizados nos brônquios e bronquíolos ao serem estirados pela insuflação
491
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
pulmonar, enviam por meio de aferências vagais (condução rápida),
informações ao centro pneumotáxico que interrompem a insuflação por
retro-alimentação negativa.
A secção dos nervos vagos abole esse reflexo desencadeando
o aumento do volume corrente, mas com diminuição da freqüência
respiratória.
7. Regulação Química da Ventilação
A regulação da ventilação pulmonar faz-se através da pO2, pCO2 e do pH,
para garantir, como finalidade última, a manutenção adequada da pO2 e
da pCO2 arteriais.
8. Regulação da Respiração pelo Oxigênio
Os corpúsculos carotídeos são mais importantes na espécie
humana e recebem irrigação de um ramo da carótida interna ou externa
e têm como via nervosa aferente aos centros respiratórios o nervo
glossofaríngeo (IX par). A irrigação dos quimiorreceptores aórticos faz-se
por pequenos ramos provenientes das artérias coronárias ou da croça da
aorta. Suas fibras aferentes dos corpúsculos aórticos (fig. 6) aos centros
respiratórios são vagais (X par).
Os quimiorreceptores periféricos são sensíveis a variações do pH
e da pCO2, porém são muito mais sensíveis à pO2. Assim a diminuição
do suprimento de O2, em relação à sua utilização, levando à hipoxemia
e hipóxia , atuam pela diminuição da pO2, estimulando a respiração
através dos quimiorreceptores periféricos. Ao contrário, a elevação da
pO2, diminui a ventilação pulmonar .
Os mecanismos quimiorreceptores de detecção de pO2, apresentam
limiar muito alto. Estes são estruturas altamente vascularizadas, fazendo
com que suas células retirem muito pouco O2 de cada unidade volumétrica
de sangue que as perfunde. Assim, até certo ponto, a diminuição da pO2
arterial não altera o funcionamento do quimiorreceptores periféricos . Este
fato explica também porque não há estimulação dos quimiorreceptores
em pessoas com anemia ou intoxicadas com CO. Em ambos os casos o
conteúdo de O2 está diminuido, porém se a pO2 estiver ainda em nível
adequado, a oferta de O2 às células quimiorreceptoras será normal, não
as estimulando.
A estimulção dos corpúsculos aórticos (fig. 7) e carotídeos não
atua somente sobre a ventilação pulmonar aumentando o volumecorrente-minuto, pois promove também vasoconstrição, aumenta o
492
débito cardíaco, provocando hipertensão arterial sistêmica, além de
maior atividade medular-supra-renal.
Corpo Carotídeo
Corpo aórticos
Fig.6- Localização do
corpo carotídeo(7)
Fig. 7- Localização dos
corpúsculos aórticos(7) (Vista
posterior)
9. Regulação da Respiração pelo Dióxido de Carbono
O mecanismo central sensor e efetor pelo CO2, está localizado na
formação reticular bulbar , próximo à superfície bulbar. Deve-se salientar
que a pCO2 arterial aumentada (hipercapnia e hipercarbia) constitui um dos
efeitos mais poderosos para produzir hiperventilação. A resposta respiratória
vai aumentando gradativamente com a elevação da porcentagem de CO2
inspirado .
A partir de 20% de aumento, a hiperventilação começa a diminuir
podendo inclusive ocorrer anestesia, o que demonstra a ação narcótica do
CO2 quando exageradamente alto. Postula-se que as alterações ventilatórias
são conseqüência direta de alterações do pH do líquido céfalo-raquidiano.
O pH do líquor situa-se ao redor de 7,32, sofrendo facilmente alterações,
por possuir um sistema tampão muito pouco eficiente, ou melhor, perfeito
para o mecanismo ventilatório dele dependente.
Assim o aumento da pCO2 arterial causa difusão do CO2 para o
493
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
líquor, onde poderia estimular diretamente os quimiorreceptores presentes
na superfície do bulbo. A acidose do líquor é mantida até que a diminuição
da pCO2 do sangue seja corrigida em função de uma hiperventilação. Os
quimiorreceptores centrais são mais sensíveis pela composição do líquor
do que do sangue.
10. Regulação da Respiração pelo pH
A concentração de H+ no sangue arterial também representa
importante fator no controle da respiração, apesar de ser difícil separálo das alterações da CO2. Os quimiorreceptores centrais, parecem ser
estimulados diretamente pelo H+ , visto que níveis aumentados de H+ no
líquido céfalo-raquidiano levam ao aparecimento da hiperventilação.
AVALIAÇÃO FUNCIONAL PULMONAR
A HISTÓRIA DA ESPIROMETRIA
Os primeiros relatos de estudos sobre a funcionabilidade dos pulmões
datam de 1660 e foram realizados na Escuela yatrofísica (9). O termo foi atribuído
a Lavoisier (10)
A espirometria teve seu desenvolvimento a partir de experimentos
que tinham finalidades diversas, como o experimento de Stephen Hales
(1727), (fig. 8).
Fig.8 - Aparelho para colher
gases sobre a água(9)
494
O pensamento científico começou a tomar forma e os objetivos
primeiros eram ampliados cada vez mais e experiências sobre a fisiologia do
corpo humano era cada vez mais profundamente estudada. Isso fica claro
através da teoria para medir o volume respiratório por Daniel Bernouilli
(1749), (fig. 9).
Fig.9-Teoria de Bernouilli para medir o volume respiratório(9)
Os aperfeiçoamentos técnicos e novos caminhos técnico-científicos
permitiram a construção de uma réplica do sistema pulmonar, denominada
o “pulmômetro” (fig. 10), criado por Edward Kentish (1813).
Fig.10- O “pulmômetro” (9)
495
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Mas apenas em 1852, após anos de estudo sobre o sistema e fisiologia
pulmonar é que se teve notícia do primeiro espirômetro), (figs. 11 e 12),
criado por Hutchinson (1852) (11) .
Fig.11 e 12 - Espirômetro (Hutchinson, 1852) e sua Silhueta diante de
seu espirômetro(9)
Fleisch(12,13), 1925, construiu o pneumotacógrafo (tipo Fleish). Nesse
aparelho o fluxo (V ‘) é medido em tubo com resistência pequena, fixa, sendo
que a resistência ao fluxo vem da disposição dos capilares arranjados na
paralela com o sentido do fluxo.
ESPIROMETRIA (14-20)
A espirometria consiste em exame que avalia a função respiratória
e permite classificar as insuficiências respiratórias, seguir sua evolução e
avaliar a eficácia do tratamento. O teste consiste na medida de volumes
pulmonares e fluxos expiratórios. Através de respirações rápidas e
lentas no aparelho chamado espirômetro (campânula ou digital), um
microprocessador faz automaticamente o registro gráfico e o cálculo dos
parâmetros. No dia do exame o paciente não deve fazer uso de medicamentos
broncodilatadores.
496
A espirometria é um exame de rotina e todo paciente pneumológico
deve realizá-la, quando submetido a investigação diagnóstica.
Situações de obrigatoriedade do exame:
- avaliação pré-operatória (cirurgia torácica);
- doenças difusas (enfisema, bronquite, asma brônquica, infiltrações pulmonares
difusas) .
A execução do exame exige que o técnico tenha intimidade com
o manejo do aparelho e tenha uma boa relação com o paciente, pois
somente assim o exame será realizado com sucesso. O teste é realizado
com o paciente sentado e com certa comodidade e o mesmo é paralisado
toda vez que o paciente apresentar cansaço.
O uso de nebulização com drogas broncodilatadoras é feito em
seguida após a obtenção dos primeiros traçados.
Observações importantes nos resultados dos fluxos expiratórios ,
capacidades pulmonares e volumes (exceto o VR):
• São menores nas mulheres;
• São maiores nos longilíneos, atletas e instrumentistas de sopro;
• São progressivamente menores com o avanço da idade.
Há basicamente dois tipos de espirômetros:
A) Espirômetro de campânula: através de um bocal o paciente é
ligado a circuito fechado.
B) Espirômetro digital: o paciente executa movimentos respiratórios
e medindo-se tanto o fluxo como do volume deslocado.
Interpretação dos resultados da espirometria, (fig. 13).
• Avaliação da CV antes e após o uso de broncodilatadores;
• Avaliação da CVF (Capacidade Vital Forçada), VEF (Volume
Expiatório Forçado), FMEM (Fração Máxima Expiratória no primeiro
minuto) e VVM (Volume de Ventilação Máxima) e possíveis melhoras
com o uso de broncodilatadores;
• Verificação da presença ou ausência de alçaponamento (retenção)
de ar;
• Há definida resposta ao uso do broncodilatador (BD) quando o
resultado (antes-depois) é superior a 20%; se menor que 10% não
houve resposta ao BD e entre 10% e 20% a resposta ao BD pode
depender de outros fatores.
497
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig.13–Os volumes e capacidades pulmonares: Capacidade pulmonar total
(CPT), capacidade residual funcional (CRF), volume de reserva inspiratório (VRI),
volume de reserva expiratório (VRE), volume residual (VR), capacidade inspiratória
(CI), volume corrente (Vt), capacidade vital (CV), capacidade vital forçada (CVF) (7).
Possíveis resultados do teste espirométrico:
1. ESPIROGRAMA NORMAL;
2. ESPIROGRAMA DE MÍNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICIÊNCIA VENTILATÓRIA OBSTRUTIVA;
3. ESPIROGRAMA DE MÍNIMA, MODERADA OU MARCADA INSUFICIÊNCIA VENTILATÓRIA RESTRITIVA.
Características de um quadro obstrutivo:
• CV normal ou reduzida em função de uma obstrução;
• VR aumentado;
• Fluxo expiratório diminuido, com ou sem resposta ao uso de BD;
• Presença de alçaponamento ou retenção de ar.
Características de um quadro restritivo:
•CV diminuída (obrigatoriedade);
•VR diminuída;
•CPT inferior a 80%;
•Fluxo aéreo normal;
•Ausência de alçaponamento ou retenção de ar
Alterações da capacidade vital (14-20)
Suas alterações podem ocorrer por diversos fatores, assim como
em doenças pulmonares e extra-pulmonares. A CV pode ser encontrada
498
diminuída em :
1. Redução do tecido pulmonar distensível;
2. Doenças bronco-pulmonares obstrutivas crônicas (DBPOC);
3. Limitação dos movimentos respiratórios: depressão dos
movimentos respiratórios;
4. Limitação da expansibilidade do gradio costal;
5. Limitação da mobilidade do diafragma;
6. Limitação da expansão dos pulmões causada por ocupação do
espaço intratorácico.
Dados importantes:
• Volume corrente (VC): é o volume de ar mobilizado em repouso
nos movimentos respiratórios.
• Volume de reserva expiratório (VRE): é o volume adicional ao VC
que pode ser eliminado na expiração mais profunda do indivíduo.
• Volume de reserva inspiratória (VRI): volume somado ao volume
corrente (VC) e pode ser introduzido pela inspiração máxima.
• Volume residual (VR): volume de ar que permanece dentro dos
pulmões após uma expiração forçada.
• Capacidade inspiratória (CI): volume máximo que pode ser
inspirado, partindo-se de uma expiração normal
• Capacidade vital (CV): volume máximo mobilizado entre ins e
expiração forçadas
• Capacidade pulmonar total (CPT): volume pulmonar após um
esforço inspiratório máximo.
• (CV + VR + VRI + VRE)
• Capacidade residual funcional (CRF): é o volume de ar nos
pulmões ao final de uma expiração normal.
Correlação entre os volumes e as capacidades pilmonares:
CI= VC+ VRI
CRF= VR+ VRE
CV= VRE+ VC+ VRI
CPT= VR + VRE+ VC+ VRI
499
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Os principais elementos utilizados no estudo do fluxo expiratório são:
1. Capacidade vital forçada (CVF)-volume obtido após o paciente
expirar rapidamente e o mais profundo possível, após inspiração máxima.
2. Ventilação voluntária máxima (VVM)-maior volume que pode ser
mobilizado para dentro ou para fora dos pulmões em um minuto.
A utilização da espirometria na atualidade (20)
É técnica subutilizada, tendo em vista seu potencial diagnóstico e
prognóstico.
1. DPOC, em pacientes com insuficiência cardíaca e congestão
pulmonar;
2. Como preditora de câncer de pulmão, enfermidades
neuromusculares;
3. Como preditora de morbidade.
A Ventilação Mecânica (21)
Conceito
A ventilação artificial ou mecânica é um método de garantia de
vida por suporte ventilatório, que consiste na utilização de uma máquina
que possui a capacidade de injetar ou retirar os gases dos pulmões. É de
fundamental importância a avaliação criteriosa de sua indicação dessa
mecânica, pois riscos próprios, de infecção, entre outras complicações, são
iminentes.
Manifestações clínicas da insuficiência respiratória
Sistema Nervoso Central- Agitação, cefaléia, tremores, alucinações,
convulsões e sonolência
Ciclo Respiratório- Variações na amplitude, freqüência, ritmo,
padrão, expiração prolongada, respiração paradoxal
Ausculta Respiratória- Roncos, sibilos, estertores, ausência de
murmúrio vesicular
Aparência do Paciente- Sudorese, cianose, retração traqueal, uso da
musculatura acessória
Sistema cardiovasular – Taquicardia, bradicardia, hipertensão,
hipotensão
Objetivos da ventilação artificial
500
Ventilação alveolar (PaCO2 e pH)
O objetivo pode ser variável conforme a necessidade do paciente.
Pode-se então optar por aumentar a ventilação alveolar para situações
de hipertensão craniana, ou diminuir a ventilação alveolar (hipercapnia
permissiva). O que ocorre no cotidiano das unidades de tratamento
intensivo é a normalização da ventilação dos alvéolos.
Oxigenação arterial (PaO2, SaO2 e CaO2)
Garantir uma saturação adequada (Pao2 > 60 mmhg, SaO2 > 90%).
A oxigenação tissular oferta ou delivery (DO2) deverá ser lembrada e devese observar sempre débito cardíaco e hemoglobina.
Insuflação pulmonar inspiratória final
Prevenir ou tratar a atelectasia;
Melhoria na capacidade residual funcional (CRF)
Diminuir o esforço da musculatura respiratória
Objetivos Clínicos da ventilação mecânica
1. Reverter a hipoxemia;
2. Reverter a acidose respiratória aguda;
3. Reverter fadiga da musculatura respiratória;
4. Diminuir o desconforto respiratório;
5. Diminuir ou reverter o colabamento alveolar;
6. Diminuir o consumo de gás oxigênio sistêmico e cardíaco;
7. Diminuir a pressão intracraniana;
8. Permitir sedar o paciente, anestesiá-lo e propiciar o uso de drogas
(bloqueadores neuromusculares);
9. Promover a estabilidade da parede torácica.
Parâmetros programáveis
A) Concentração de Oxigênio no Ar Inspirado ou Fração Inspirada
de Oxigênio (FIO2)
Quantifica a concentração de gás oxigênio fornecida pelo
respirador. O ideal é iniciar a ventilação mecânica com uma FIO2 = 1,0 e
iniciar reduções programadas, a fim de, se atingir um patamar seguro com
FIO2 < 0,5 ou que pelo menos garanta saturação de oxigênio (SaO2) > 90%
501
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
e PaO2 > 60 (mmHg).
Deve-se ter sempre em mente, que o oxigênio é comparável com
droga terapêutica e seus efeitos tóxicos são relevantes. FIO2 > 60 % por
mais de 48 horas leva à progressiva lesão pulmonar. Para casos graves de
SARA, o objetivo é evitar altas concentrações e manter uma SAO2 (saturação
alveolar) > 85%.
B) Volume Minuto
O ato de respirar forma dois subprodutos finais: H2O e CO2. Esse
último é eliminado basicamente pela respiração e tem correlação direta
com o volume minuto que é produzido na faixa de 5 a 10 L/min. Os ajustes
do volume minuto são feitos individualmente para cada paciente e em
relação ao seu espaço morto. Para os casos especiais como os retentores de
CO2 (DPOC), deve-se ajustar o VM garantindo: - permanência do pH dentro da normalidade ;
- aceitação dos níveis previamente elevados de CO2 para que os
mecanismos de retenção de bicarbonato não se alterem.
C) Volume Corrente (VC)
O VC é o fator de ciclagem do respirador e é mantido constante em
ventilação mecânica volume controlada.
Parâmetros:
• inicialmente 10 a 12 ml/Kg é adequado (baseado em peso ideal);
• 5 a 8 ml/Kg na SARA;
• PaCO2 não é parâmetro para para ajuste de VC;
• Pacientes com DPOC o VC deve manter os níveis de CO2 mais
elevados, porém inferior a 55 mmHg.
• Asma e DPOC requerem um VC menor;
• Evitar a hiperdistenção alveolar utilizando-se pressão inspiratória
máxima < 35 ou 40 cm de H2O em obesos ou ascíticos.
• VC muito altos podem aumentar o espaço morto em função da
diminuição do retorno venoso e da hiperdistenção alveolar.
D)Freqüência Respiratória (FR)
Para uma FR ideal recomenda-se 8 a 12 ipm na grande maioria dos
pacientes estáveis. A auto-PEEP pode ser desenvolvida em pacientes em
ventilação assistida, em geral quando a FR se encontra > 20 ipm.
502
E) Fluxo Inspiratório
Representa a velocidade com que a mistura gasosa será administrada
pelo respirador durante o ato inspiratório.
Um maior pico de fluxo tem relação inversa com o tempo inspiratório.
Nos ciclos controlados , o pico de fluxo determinará a velocidade com que o
VC será ofertado, modificando dessa forma a relação inspiração/expiração
para aquela FR.
F) Ondas de Fluxo
Aguns respiradores fornecem a possibilidade ao intensivista da
escolha da forma da onda de fluxo. A modalidade fluxo inspiratório fornece
quatro formas de ondas de fluxo:
• quadrada ou constante;
• desacelerada (menor pico de pressão nas vias aéreas se comparada
com a forma quadrada);
• acelerada (não é muito utilizada)
• sinusoidal.
G) Sensibilidade
É o esforço desencadeado pelo paciente para iniciar uma injeção
de volume assistida pelo respirador.
O valor padrão da maioria dos respiradores encontra-se por volta
de – 0,5 a – 2,0 cm H2O.
H) Relação Inspiração / Expiração (I:E)
A relação I:E fisiológica gira em torno de 1 : 1,5 a 1 : 2,0, com tempo
de inspiração em torno de 0,8 a 1,2 segundos. Em pacientes com DPOC e
enfisema deve-se manter uma relação menor que 1:3 evitando-se assim a
auto-PEEP.
Os Tipos de ventilação mecânica
Atualmente o suporte ventilatório baseia-se principalmente nos
seguintes métodos:
1) -Ventilação não-invasiva (VNI)
Define-se como sendo a (VNI) um método de assistência ventilatória
aplicada à via aérea do paciente seja por meio de máscaras faciais, nasais
ou bocais, substituindo dessa maneira as próteses endotraqueais. Existe a
possibilidade do emprego da pressão negativa ou positiva.
Objetivos da (VNI): Manutenção da hematose (hipoxemia e
503
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
hipercapnia), facilitar a ventilação alveolar, diminuir a dispnéia, diminuir o
trabalho do ato respiratório.
As máscaras: São a interface paciente/ventilador, além de permitirem
uma correção eficiente nas trocas gasosas e em pacientes dispneicos que
costumam respirar mais pela boca.
Indicações da (VNI)
Hipercapnia: agudização da DPOC, doenças neuromusculares,
mal asmático, alterações da caixa torácica (cifoescoliose), pós-extubação,
agudização da fibrose cística.
Hipoxemia: Edema agudo de pulmão, SARA, pacientes terminais,
desmame, distúrbios do sono, pacientes aguardando transplante
pulmonar.
Contra-indicações da VNI
Absolutas
Relativas
1. arritmias cardíacas
Infarto agudo do miocárdio recente
2. instabilidade hemodinâmica
paciente não cooperativo
3. angina instável
obesidade mórbida
4. alto risco de aspiração
má adaptação trauma de face
necessidade de sedação
5. pneumotórax não tratado
necessidade de FIO2 alta
6. rebaixamento do nível de consciência
hipoxemia refratária
Tabela. 4. Modificada
Complicações da VNI : Necrose facial, distensão abdominal,
aspiração de conteúdo gástrico, hipoxemia transitória, ressecamento de
mucosas(oral, nasal) e de conjuntivas, barotrauma (raro)(21)
Falência da VNI
• Necessidade de FIO2 maior que 60%
• Queda do pH e/ou aumento da PCO2
• Diminuição do ciclo respiratório(aumento da freqüência
respiratória)
504
• Instabilidade hemodinâmica
• Arritmias severas
• Má perfusão miocárdica (isquemia)
• Distensão abdominal grave
2) -Ventilação com pressão positiva intermitente assistida e/ou
controlada, ciclada a volume ou pressão (IPPV)
São ciclos de ventilação mandatória que o paciente recebe, por
exemplo no modo SIMV.
3) -Ventilação a pressão controlada (PCV) - Pressure control
ventilation
É um modo assisto-controlado, ciclado a tempo, em que o paciente
recebe uma pressão programada em suas vias aéreas durante um tempo
específico. A sua característica é o fluxo desacelerado e a ventilação com
picos pressóricos mais baixos.
4) -Ventilação mandatória intermitente sincronizada (SIMV)Synchronized intermittent mandatory ventilation
Permite que o paciente respire em ciclos espontâneos ao tempo em
que recebe ciclos de ventilação mandatória (tipo IPPV) geralmente com
uma freqüência mais baixa, e que funcionam como suporte parcial ao
volume –minuto total do paciente É utilizada com freqüência na busca por uma acomodação melhor
do paciente ao respirador , com níveis menores de sedação e durante o
desmame.
5) -Ventilação com suporte pressórico (PSV)- Pressure support
ventilation
Consiste em modo de ventilação ciclado a fluxo , em que o aparelho,
ao ser comandado,fornece um fluxo inspiratório rápido, o qual proporciona
um platô pressórico,constante durante toda a inspiração.
6) -Pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) - Continuous
positive airway pressure
O paciente ventila espontaneamente, contando com uma pressão
positiva predeterminada durante todo o ciclo respiratório. O uso da CPAP
melhora proporciona melhora das trocas gasosas e pode reduzir o trabalho
respiratório dos pacientes com auto-PEEP ou PEEP intrínseca.
505
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
7) -Associações : SIMV + PSV, PSV + CPAP, SIMV + CPAP
Ciclagem dos ventiladores de pressão positiva
Ciclados a tempo: O término da inspiração obedece a um tempo
inspiratório previamente determinado.
Vantagens
• diminuição de barotrauma em função de pressão inspiratória
constante;
•utilização em domicílio.
Desvantagens
• Barotrauma, porém com em relação ao método ciclado a
volume
Ciclados a fluxo: conta com o auxílio do respirador de modo que o
fluxo inspiratório seja atingido. O respirador assume o comando injetando
volume no momento em que o ato inspiratório diminui. Ex: PSV
Vantagens
• fluxo inspiratório a ser atingido é predeterminado
Ciclados a pressão: As variações da mecânica pulmonar é que irão
determinar o volume a ser atingido.
Vantagens
• A inspiração cessa quando se atinge a pressão previamente
determinada
Desvantagens
• Não garantia da ventilação-minuto Risco de barotrauma
Ciclados a volume: A inspiração termina quando um volume corrente
predeterminado é atingido. Ex VCV (ventilação a volume controlado).
Desvantagens
• Risco de barotrauma. Deve-se avaliar o nível máximo de pressão
a ser atingida
506
Ventilação ciclada a volume: Está indicada para os pacientes
incapazes de realizar esforço respiratório (trauma ou drogas depressoras do
SNC)
Vantagens
• Possibilidade de associação aos bloqueadores neuromusculares
diminuindo o consumo de O2 principalmente nos pacientes com SARA;
• diminuição do volutrauma;
Ventilação assisto-controlada: O ventilador fornece volume corrente
já estipulado no momento em que o paciente inicia o ato inspiratório
Vantagens
Sistema “back-up” predeterminado para proteger o paciente de
uma possível hipoventilação
Ventilação mandatória intermitente (IMV e SIMV): A freqüência do
IMV determina o grau de suporte ventilatório. Nesse modo é o respirador
que irá injetar em intervalos de tempos iguais um volume já determinado .
O modo SIMV utiliza-se de uma válvula de demanda.
Vantagens do modo SIMV sobre a utilização do padrão assistocontrolada
• Diminuição da necessidade de sedação
• Diminuição da possibilidade de aumento do pH em função do
padrão respiratório
• Diminuição do risco de barotrauma
• Controle da resistência oferecida pelo tecido muscular em função
da respiração espontânea
• Melhoria na sincronização com o ventilador
Ventilação ciclada a fluxo: consiste na utilização de uma válvula de
demanda, que permita uma pressão pré-estabelecida e constante para o
paciente até que caia seu fluxo de inspiração.
Vantagens
• Ciclo respiratório determinado pelo paciente
• Possibilidade de associação ao suporte ventilatório total ou parcial
(SIMV)
507
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
• Possibilidade de aumento de volume corrente e diminuição da
freqüência respiratória
• Desvantagens
• Não garantia do volume corrente ou minuto
• Pacientes com alta resistência de vias aéreas podem não tolerar
bem a PSV
• Não diminuição da auto-PEEP em pacientes com DPOC
PEEP (pressão positiva ao final da expiração)
É a condição que mantém a pressão alveolar acima da pressão
atmosférica ao final da expiração. Essa denominação é baseada nas
pressões aplicadas durante as ventilações do respirador, mas caso ocorra o
fornecimento de volume pelo ventilador durante a respiração espontânea,
fala-se em CPAP.
Indicações: Melhoria da hematose (principal indicação), estratégia
de proteção alveolar na SARA.
Sempre que um paciente é entubado a sua capacidade residual
funcional (CRF) diminui daí para manter os parâmetros funcionais dentro
da normalidade , aplica-se uma PEEP “fisiológica”.
A oferta de oxigênio (FIO2), quando > 60%, causa lesão progressiva
ao tecido pulmonar, por isso a importância na redução do seu fornecimento.
Nos pacientes com doença obstrutiva em que há um alçaponamento do ar
ocorre uma pressão no interior alveolar anormalmente elevada (auto-PEEP)
e que precisa ser negativada a cada inspiração para que haja deslocamento
do ar em direção ao alvéolo.
Tipos de ventilação (21)
Ventilação Controlada
Utlizada em crianças com apnéia, choque, grave comprometimento
pulmonar e nas doenças que se beneficiam da hiperventilação.
Ventilação com presão de suporte
É recomendada no ato do desmame em situações de :
A) Edema pulmonar de etiologia cardiogênica ou não;
B) Doenças obstrutivas;
Contra-indicação: Crianças com padrão de instabilidade
respiratória.
508
Ventilação com relação inversa
Estudos não demostraram uma menor morbimortalidade com a
utilização do padrão ventilatório com relação inversa (I:E).
Há possibilidade de seu uso em quadros de: SARA, SaO2 < 85%, FIO2
> 0,8 e PEEP > 15 cmH2O.
Ventilação ciclada a volume
O ciclo ventilatório abole a inspiração quando um determinado
volume pré-determinado é liberado no circuito do ventilador.
Ventilação ciclada a fluxo
A nspiração acaba e a expiração se inicia a partir do momento em
que há queda do fluxo e cai a uma percentagem pré-estabelecida do pico
de fluxo.
Ventilação ciclada a pressão
A inspiração termina e a expiração se inicia quando um limite
pressórico máximo é atingido, podendo haver variação do volume corrente,
fluxo e tempo inspiratório em cada ciclo.
Ventilação limitada a pressão e ciclada a Tempo
Utilizada em crianças com peso inferior a 20 Kg e geralmente meores
de 5 anos.
Ventilação limitada a volume
Desvantagem do método: imprecisão para se determinar o volume
corente que o paciente está recebendo por motivos de escape de gás. A
sua utilização é mais freqüente em crianças menores de três anos e pouco
utilizada para crianças acima dessa faixa etária por maiores riscos de lesão
pulmonar associada a aos altos picos de de pressão inspiratória positiva
Ventilação não- invasiva (VNI)
A VNI é realizada em crianças < 20 Kg através de um prong nasal e
máscaras faciais para > 20Kg, antes da intubação e da VM invasiva.
Ventilação ciclada a tempo
A inspiração termina e a expiração começa após um intervalo de
tempo já estabelecido.
Hipercapnia Permissiva(20) Indicação
Para asma e bronquiolite não responsivas, SARA.
Contra-indicação: risco de Hipertensão craniana, hipertensão
arterial sistêmica grave, arritmias graves.
Parâmetros clínicos para utilização da ventilação em doenças com
509
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
diminuição da complacência(21)
Tipo de ventilação
Limitada à pressão
Modo de ventilação
Utilizar VNI (em casos de moderado à grave), “Prong” nasal (em
crianças menores e máscara nasal (em crianças maiores). Dá-se a
preferência para a utilização da VNI de fluxo contínuo para lactentes
e pressão de suporte para crianças maiores.
Pressão inspiratória positiva
Para o adulto é salutar que a pressão de platô seja menor que 35 cmH2O e que o pico de PEEP seja< 40 cmH2O .
510
Volume corrente
Utilizar de 3 a 8 ml/Kg
Frequência da ciclagem
O mínimo para manter a ventilação alveolar adequada.
PEEP:
Inicio: 6 cmH2O
Variar 3 cm H2O por vez onde a saturação permaneça > 85%
FIO2: A menor possível sendo o suficiente para manter a SaO2 >
89%
Sedação e curarização :
Utilizada para propiciar : maior conforto ou na utilização da
relação inversa (I:E). Raramente indicada pois não acarreta maiores
benefícios o paciente.
Modo de ventilação:
Utilizar primeiramente: CPAP nasal
Utilizar posteriormente em casos de má resposta: VNI BIPAP mas este método ainda não possui resultados conclusivos .
Tempo inspiratório
De acordo com a idade variando de 0,3 segundos no lactente, a 1,2
segundos no adulto, com a relação I:E de 1: 2 ou 1: 3 .
Pressão inspiratória positiva
Nos pacientes adultos a pressão de platô menor que 35 cm H2O e
PEEP inferior a 40 cmH2O .
Volume corrente
6 a 8 ml/Kg
Frequência de ciclagem
De 8 a 24 vezes
PEEP
Usar uma PEEP em torno de 4 cm H2O .
Tempo inspiratório
Inicialmente deverá ser maior que o padrão normal da idade. O
tempo expiratório deverá ser longo a fim de se evitar a auto-PEEP.
Patologias obstrutivas das vias aéreas(21-24)
Tipo de ventilação: ventilação limitada à pressão É contra-indicada
em casos de :
1. Instabilidade hemodinâmica;
2. Em possíveis casos para a propensão à aspiração;
3. Hemorragias gastrintestinais;
4. Pacientes inquietos e não cooperativos;
5. Hérnia diafragmática;
6. Excesso de secreção no interior das vias aéreas;
7. Cirurgia abdominal recente.
511
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rigatto M. Fisiopatologia da Circulação Pulmonar. Porto Alegre- RS , Livraria do Globo
S. A, 1973
2. Cournand A. Concepts of pulmonary circulation : History. In Adams WR, Veith . Ed.
Pulmonary Circulation: An International Symposium. New York. Grune & Stratton. Pág.
45, 1959
3. Gottlieb LS. A History of Respiration. Springfield. Charles C. Thomas Publ. 1964
4. Willius FA, Keys TE.Cardiac Classics. New York, Dover Publications Inc.Vol.1. Pág. 19.
1961
5. Guyton AC. Tratado de Fisiologia Médica. Rio de Janeiro-RS. Guanabara Koogan S.A.
10ª ed.,2002
6. Gomes OM. Interpretação Clínica das Alterações Ácido-Básicas e Distúrbios da
Oxigenação, Belo Horizonte, Edicor, 1997
7 . Berne RM, Levy MN. Fisiologia, 4ª ed. Rio de Janeiro- RJ, Guanabara Koogan S.A.,
2000
8. Douglas CR.Tratado de Fisiologia Aplicada à Fisioterapia, 2ª ed. Ribeirão Preto-SP,
Tecmedd, 2004
9. Spriggs EA.The History of Spirometry Br J Dis Chest, 1978; 72: 165 – 80
10. Lavoisier AL.Anemien memore sun la Respiration del animeaux Mém Acad Sci 1789; 85 ff.
Apud in Similowski T, Dore MF, Marazzini L, Orvoen-Frija E, D’ Angelo E, Derenne JP, MiliciEmili J. Forcede expiration. Various current concepts, 50 years after Robert Tiffeneau. Rev
Mal Respir. 1997; 14 (6): 431- 43
11. Thomas L. Petty.”J.Hutchinson´s mysterious machine” Trans Am Clin 1986; 98: 11-20
12. Fleisch A. Pflügers Arco 1925; 209: 713
13. Yernault JC. Smoking and smoking cessation and prevention a major role for the
respiratory. Eur respir J. 1997; 10: 573-5
14. Similowski T, Dore MF, Marazzini L, Orvoen-Frija E, D’ Angelo E, Derenne JP, Milici- Emili
J. Forcede expiration. Various current concepts, 50 years after Robert Tiffeneau. Rev Mal
Respir. 1997; 14 (6): 431- 43
15. Corrêa da Silva LC. Compêndio de Pneumologia. São Paulo-SP, Lithographica
512
Ypiranga,1983
16. Comroe Jr JH. Forster II LE, Dubois AB, Briscoe WA, Carlsen E. The Lung. 2 nd.
Yearbook Medical Publishers,Chicago, 1965.
17. Gottschall CAM, Rigatto M. Provas de Função Pulmonar. Rev. Associação Médica do
Rio Grande do Sul, 1965; 9: 73
18. Gottschall CAM. Função pulmonar e espirometria. Jornal de Pneumologia. 1980; 6(3):
107-120
19. Kory R et al. Clinical spirometry in normal men. American Journal of Medicine, 1961;
30:243
20. Petrik RR, Lugon L, Rigatto M. Gasometria arterial. Revista de Medicina ATM (Porto
Alegre), 1971; 1: 37-58
21. II Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica (http://www.sbpt.org.br/asp/Download_
Consensos_01.asp)
22. http://www.faes.es/archivos_pdf/download/ideap/modulo3/IDEAP3_2_5.PDF
23.http://www.google.com.br/search?q=Cournand%3B+1939&btnG=Pesquisar&hl=ptBR
24. Eur Respir J. 1997; Dec 10(12): 2704-10
513
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
34
APNÉIA DO SONOFISIOPATOLOGIA
E IMPLICAÇÕES
CARDIO
VASCULARES
Mauro Ricardo Nunes Pontes
INTRODUÇÃO
Distúrbios do sono são algumas das queixas mais comuns em
Clínica Médica, abrangendo desde ocasionais noites mal dormidas ou
sonolência diurna, até distúrbios crônicos do sono ou do ritmo circadiano.
Essas alterações podem levar a piora da performance motora e cognitiva.
Além disso, podem causar ou exacerbar diversas condições clínicas
ou psiquiátricas. Hoje é reconhecido que os distúrbios do sono são
potenciais fatores de risco para doença cardiovascular, influenciando seu
prognóstico.(1)
FISIOLOGIA DO SONO
Sono é um estado fisiológico de inconsciência em que o cérebro é
mais responsivo a estímulos internos do que externos, de forma reversível
e com um padrão circadiano de ocorrência que o diferencia de outros
estados de inconsciência, como o coma.(2)
Em adultos, sono de 8 horas é considerado restaurador(3), e o período total
de sono pode ser dividido em 2 partes, o sono noturno de 6-7 horas e uma
“sesta” diurna após o almoço. O tempo, duração e estrutura interna do sono
tem razoável variação entre adultos saudáveis e como função da idade.(4)
Estágios do sono. Os estágios do sono são definidos com base em
padrões característicos no eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma
(EOG), e eletromiograma (EMG), registrado na musculatura cervical. O
registro contínuo dessas variáveis durante o sono, junto com a pressão
arterial e a frequência cardíaca, é chamado de polisonografia.(5)
514
O perfil polisonográfico define 2 estados de sono: 1. Sono REM
(rapid eye move ment), e 2. Sono não-REM. O sono REM se caracteriza por
um EEG de baixa amplitude e freqüência mista. O sono não REM se divide
em 4 estágios(I a IV), denotando sono progressivamente mais profundo e
com maior lentificação do EEG cortical
Organização do sono. O sono normal em adultos mostra uma
organização constante de noite para noite(FIGURA 1). Após o início do
sono, há progressão pelos estágios de sono não REM (de I a IV), ao longo
de 45 a 60 minutos. O primeiro episódio de sono REM ocorre em geral na
segunda hora de sono, e a partir daí alternam-se o sono REM e não REM
com período médio de 90 a 110 minutos (“ciclo ultradiano” do sono). No
total, REM abrange 20-25% do sono, não REM estágio I e II abrangem 5060%.(5)
Marcapasso iniciador do sono. Historicamente o sono tem sido
considerado apenas um processo passivo, iniciado através de retirada
dos impulsos sensoriais (como se o cérebro fosse “desligado”). Hoje é
reconhecida a participação importante de um mecanismo de iniciação
ativa, que facilita essa retirada 2. Esse comando inibitório ativo é gerado
em circuitos neuronais múltiplos, aferências vindas do tronco cerebral e
do núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior, e se dirige caudalmente em
direção ao sistema reticular do tronco cerebral e hipotálamo posterior. Aí
ocorre inibição da região tuberoinfundibular através de neurotransmissão
GABAérgica e possivelmente colinérgica(6).
Essa inibição da região tuberoinfundibular é crítica para o início
do sono, pois desconecta funcionalmente o tronco cerebral do tálamo e
córtex, permitindo redução da transmissão talâmica em direção a regiões
mais superiores, diminuindo a responsividade cortical e permitindo o
sono.(7)
Fig. 1 - Estágios do sono REM, Não REM (de I a IV) e despertar, em adulto
jovem. Czeiler et al(4).
515
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Adaptações fisiológicas durante o sono. Durante o sono Não REM, a
demanda metabólica, bem como o fluxo sangüíneo do cérebro diminui.
No sono REM, aumenta o fluxo para tálamo e córtex primário visual, motor
e sensorial, enquanto reduz em regiões pré-frontal e parietal.(8)
O volume ventilatório minuto diminui, especialmente durante
o sono Não REM. A função endócrina também se altera durante o sono,
com aumento da secreção de hormônio do crescimento(GH) e prolactina,
inibição da secreção de hormônio tireoestimulante(TSH) e hormônio adren
ocorticotrófico(ACTH)(4). A função de termoregulação também está reduzida
durante o sono, com redução do set-point do termostato hipotalâmico (7).
Adaptações cardiovasculares durante o sono. A temperatura
corporal também reduz durante o sono, e ocorre diminuição da pressão
arterial, freqüência cardíaca, volume de ejeção, débito cardíaco, e
resistência vascular sistêmica, todos caindo progressivamente a medida
que o sono Não REM se aprofunda(9). Isso ocorre por elevação da atividade
vagal durante essa fase do sono.(10) Já o sono REM apresenta aumento da
estimulação simpática, e ocorre labilidade da pressão arterial e freqüência
cardíaca(11), podendo se associar a arritmias cardíacas.(4)
APNÉIA DO SONO - CONCEITOS
Apnéia do sono. É a cessação intermitente e repetitiva do fluxo aéreo
pela boca e nariz durante o sono, levando a queda da saturação arterial >
4% e fragmentação do sono(1,12). Por convenção, são consideradas apnéias
significantes apenas as que duram mais de 10 segundos, mas a maioria dura
20 a 30 segundos, podendo chegar até a 2-3 minutos(13). Hipopnéia é a redução
do fluxo aéreo a 50% do normal, em geral levando a dessaturação(12).
Indice apnéia-hipopnéia (IAH). Freqüência de eventos obstrutivos
(apnéias e hipopnéias) por hora de sono. É uma medida de gravidade
da apnéia do sono. Doença Leve: 5 a 15 eventos/hora; Moderada: 15 a
30 eventos/hora; Severa: mais de 30 eventos/hora. Uma polisonografia
“normal” não exclui apnéia do sono leve, pois há variabilidade de noite
para noite(14).
Síndrome da apnéia do sono(SAS). Desordem caracterizada pela
ocorrência de apnéias noturnas (IAH > 5), acompanhadas de roncos, sono
agitado, cefaléia matutina ou sonolência diurna(14,15). De acordo com esses
critérios, a incidência da SAS varia de 2 a 4% entre os 30 e 60 anos(16).
Classificação da apnéia do sono. A apnéia do sono pode ser
obstrutiva ou central.
A apnéia do sono obstrutiva (ASO) é causada por colapso das vias aéreas
516
superiores durante a inspiração e se acompanha de aumento dos esforços
respiratórios. A apnéia do sono central (ASC) se deve a alterações dos
mecanismos centrais de controle da respiração, e se caracteriza por redução
ou ausência do estímulo respiratório para os músculos respiratórios
torácicos. Ocorre predominantemente em pacientes com insuficiência
cardíaca, embora possa estar associada a altitude, lesões do SNC e mesmo
em indivíduos normais (1,12).
APNÉIA DO SONO OBSTRUTIVA
A ASO é caracterizada por colapso da via aérea faríngea, recurrente,
induzido pelo sono, levando a hipoxemia e hipercapnia, sendo necessário
um breve despertar para que se possa restabelecer a patência da via aérea(17).
Esse ciclo pode se repetir inúmeras vezes, levando a fragmentação do sono
e ativação adrenérgica(13).
Os músculos dilatadores e os tecidos moles são críticos para a
manutenção da patência faríngea, já que não há suporte ósseo na região
atrás do pálato mole e da língua 18. Predisposição anatômica e alteração da
ativação dos músculos dilatadores no sono são responsáveis pelo colapso
faríngeo, gerando o substrato fisiológico para o surgimento da apnéia do
sono(17,18).
Efeitos fisiopatológicos agudos no sistema cardiovascular (FIGURA
2). ASO provoca hipoxemia e retenção de CO2, e também alterações nas
pressões intratorácicas e múltiplos episódios de despertar As conseqüências
hemodinâmicas agudas da ASO incluem vasoconstrição adrenérgica,
elevação da pressão sistêmica e pulmonar, aumento na pós-carga do VE,
e alteração no débito cardíaco. Quando o paciente reassume a ventilação,
o retorno venoso normaliza, assim como o débito cardíaco; isto, junto
com a vasoconstrição periférica, causa aumento agudo da pressão arterial.
Episódios repetidos de hipoxemia também causam aumento agudo na
pressão arterial pulmonar(11).
Pressões intratorácicas. Esforço inspiratório contra a via aérea
fechada (manobra de Mueller) é um achado importante na ASO, resultando
em pressões intratorácicas negativas (atingindo até – 80cm H2O)(19). Isso altera
toda a hemodinâmica torácica. Ocorre aumento da pressão transmural do
VE, com aumento da pós-carga e redução do débito cardíaco. Também
ocorre piora do enchimento diastólico, com redução da pré-carga e efeito
adicional reduzindo o débito cardíaco. As pressões na aorta também se
alteram, estirando os baroceptores, e intermitentemente inibindo o influxo
simpático(11).
517
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Mecanismos potenciais de dano ao sistema cardiovascular.
Um grande número de anormalidades neurohumorais, vasculares e
inflamatórias no paciente com ASO pode ser implicado na geração e
progressão de doença cardiovascular. A ativação simpática pode se manter
mesmo durante o dia, elevando a pressão arterial, e gerando alterações na
variabilidade da pressão e da freqüência cardíaca, que aumentam o risco
cardiovascular(11). Mecanismos inflamatórios e oxidativos também parecem
estar envolvidos, pois os indivíduos com ASO têm níveis mais elevados de
Proteína C Reativa (um marcador inflamatório) e de marcadores de estresse
oxidativo, facilitando o surgimento de aterosclerose(20). Disfunção endotelial
, caracterizada como redução da vasodilatação a estímulos, está presente
na ASO, possivelmente por aumento da produção de endotelina e redução
da disponibilidade de óxido nítrico, fornecendo um elo de ligação com
a hipertensão, dislipidemia, diabete e eventos cardiovasculares(11). Além
desses mecanismos, parecem estar envolvidos a hipercoagulabilidade e
desregulação metabólica.
Apnéia do sono obstrutiva e doença cardiovascular. Existem
evidências diretas que sugerem fortemente uma interação causal entre
ASO e várias condições cardiovasculares. Assim, apnéia do sono se
associa fortemente com hipertensão arterial(21). Múltiplos mecanismos
fisiopatológicos parecem explicar essa associação, entre eles a hiperatividade
simpática, aumento da resistência periférica, alterações na absorção
de sódio, hiperleptinemia, disfunção endotelial e ativação do sistema
renina-angiotensina(22). As últimas diretrizes de tratamento da hipertensão
recomendam a investigação de apnéia do sono como causa tratável de
hipertensão secundária(23).
A cardiopatia isquêmica se associa à ASO por meio de sua vinculação
com a aterosclerose, que é mais prevalente em indivíduos com ASO. Tal
fato se deve a 2 mecanismos: primeiro, a incidência de hipertensão e a
produção de substâncias vasoativas e tróficas, como a endotelina, e ativação
de mecanismos inflamatórios e pró-coagulantes, contribuindo para a
progressão da aterosclerose; segundo, a hipoxemia, hipercapnia, ativação
simpática e hipertensão podem gerar isquemia aguda(1), bem como redução
de fluxo cerebral, podendo se associar a acidentes vasculares cerebrais(11).
Nos pacientes com insuficiência cardíaca, é comum a presença
de ASO(14), possivelmente por edema de tecidos moles aumentando a
resistência das vias aéreas(1). Já a apnéia central é mais uma conseqüência
da insuficiência cardíaca do que um fator causal ou de progressão(21).
A presença de ASO pode influenciar a disfunção ventricular, levando
518
a progressão da doença(21). Os mecanismos são múltiplos, envolvendo
aumento na pós-carga ventricular, disfunção ventricular hipóxica (sistólica e
diastólica), produção de citocinas inflamatórias que afetam a contratilidade,
disfunção endotelial, efeitos tróficos diretos, entre outros(14). Cria-se um
ciclo vicioso em que a ASO piora a disfunção ventricular e esta aumenta a
severidade da ASO.
As arritmias mais comumente encontradas na ASO são as
bradiarritmias sinusais e os bloqueios AV, que podem levar a assistolia.
Devem-se a aumento reflexo do tônus vagal disparado por uma combinação
de apnéia e hipoxemia (reflexo do mergulhador). Assim, deve-se investigar
ASO em pacientes com indicação de implante de marcapasso por
bradiarritmias noturnas(1).
Alguns estudos mostram associação entre ASO e hipertensão
pulmonar (e mesmo insuficiência ventricular direita), mesmo em ausência
de doença cardiopulmonar. O mecanismo parece ser a hipoxemia e
elevação transitória da pressão arterial pulmonar, que se mantém em parte
durante o dia(1,14).
Fig.2 - Apnéia do sono obstrutiva e doença cardiovascular (adaptado de
Ref. 11).
APNÉIA DO SONO CENTRAL
A ASC associada a respiração de Cheyne-Stokes é uma forma
de respiração periódica em que se alternam seqüências de apnéia e
hiperventilação, de forma que o volume corrente apresenta um padrão
em crescendo-decrescendo(24).A prevalência da ASC é muito elevada
em pacientes com ICC (entre 40 e 60%)(1), e influencia o prognóstico
desta síndrome, pois sua presença se associa a aumento da mortalidade,
independente de outros fatores de risco, como a fração de ejeção e o
consumo máximo de oxigênio(25).
519
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Existem evidências que implicam a ASC na progressão da
insuficiência cardíaca(1). É sabido que esta se acompanha de redução da
capacidade de exercício, da fração de ejeção, aumento da atividade
simpática, dos volumes ventriculares, da pressão capilar pulmonar e da
incidência de arritmias(26).
O cenário mais provável é que a insuficiência cardíaca predispõe
à ASC, e esta por sua vez contribui para a progressão da insuficiência
cardíaca.
Fisiopatologia.(Figura 3) A IC leva a aumento da pressão
de enchimento ventricular (que aumenta ao deitar). A congestão
pulmonar resultante ativa receptores pulmonares vagais, que estimulam
hiperventilação e hipocapnia. Episódios de despertar (gerados por hipóxia)
se superpõe, aumentando a hiperventilação, reduzindo a PaCO2 abaixo
do limiar necessário para estimular a ventilação, e gerando uma apnéia
central(24).
Figura 3. Fisiopatologia das alterações cardiovasculares na
Apnéia do Sono Central. Kohlein et al(27)
520
As apnéias centrais são ampliadas pelos episódios de despertar, que são
gerados por hipóxia e pelo esforço aumentado na fase de hiperventilação,
decorrente da congestão e hipocomplacência pulmonar. Ativação de
quimioceptores estimulam aumento da atividade simpática, com elevação
da pressão arterial e da freqüência cardíaca e aumento do consumo
miocárdico de oxigênio em face de redução da oferta(27,28). O principal fator
dessa cadeia de eventos parece ser a hipocapnia, que gera um ciclo vicioso
de hipoventilação que perpetua o processo(1).
PERSPECTIVAS
As relações entre apnéia do sono e doença cardiovascular são
múltiplas e complexas, ainda com muitos hiatos a serem preenchidos.
É importante a visão de que as complicações cardiovasculares são as
mais importantes, de forma que o entendimento da sua fisiopatologia
terá profundas implicações para o tratamento de um grande número de
pacientes.
521
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wolk R, Kara T, Somers VK. Sleep-Disordered Breathing and Cardiovascular Disease.
Circulation 2003;108:9-12.
2. Russo MB. Normal Sleep, Sleep Physiology, and Sleep Deprivation: General Principles.
Disponível em e-Medicine.org acessado em 20 agosto 2004.
3. Bonnet MH, Arand DL. We are chronically sleep deprived. Sleep 1995;18(10):908-11.
4. Czeiler CA, Winkelman JW, Richardson GS. Sleep disorders. In: Braunwald E, Fauci
AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 15th edition, McGraw-Hill, New York, 2001.
5. Chesson A Jr et al. Practice parameters for the evaluation of chronic insomnia. An
American Academy of Sleep Medicine report. Standards of practice committee of the
American Academy of Sleep Medicine. Sleep 2000;23:237.
6. Chokroverty S. Physiologic changes in sleep. Sleep Disorders Medicine. Butterworth
Heinemann, Boston, 1999.
7. Kryger MH et al (eds). Principles and practice of sleep medicine. 3rd edition, Saunders,
Philadelphia, 2000.
8. Bennington JH, Heller HC. Restoration of brain energy metabolism as the function of
sleep. Prog Neurobiol 1995;45:347.
9. Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic-nerve activity uring sleep
in normal subjects. N Engl J Med 1993;328:303.
10. Van de Borne P, Nguyen H, Biston P, et al. Effects of wake and sleep stages on the
24-hour autonomic control of blood pressure and heart rate in recumbent men. Am J
Physiol 1994;266:H548-H554.
11. Shamsuzzaman ASM, Gersh BJ, Somers VK. Obstructive Sleep Apnea. Implications
for Cardiac and Vascular Disease. JAMA 2003;290(14):1906-14.
12. Bradley TD, Floras JS. Sleep Apnea and Heart Failure. Part I: Obstructive Sleep
Apnea. Circulation 2003;107:1671-8.
13. Phillipson EA. Sleep apnea. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo
DL, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th edition, McGraw-Hill,
New York, 2001.
14. Lattimore JDL, Celermajer DS, Wilcox I. Obstructive Sleep Apnea and Cardiovascular
522
Disease. JACC 2003;41(9):1429-37.
15. Flemons WW. Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2002;347(7):498.
16. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The ocurrence of sleep-disordered breathing
among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230.
17. Fogel RB, Malhotra A, White DP. Pathophysiology of obstructive sleep apnoea
hypopnoea syndrome. Thorax 2004;59:159-63.
18. Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea. Lancet 2002; 360:237-45.
19. Shiomi T, Guilleminault C, Stoohs R, Schnittger I. Leftward shift of the interventricular
septum and pulsus paradoxus in obstructive sleep apnea syndrome. Chest
1991;100:894.
20. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Increased adhesion molecule expression and
production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. Am J
Respir Crit Care Med 2002;165:934.
21. Quan SF, Gersh BJ. Cardiovascular Consequences of Sleep-Disordered Breathing:
Past, Present and Future. Circulation 2004;109:951-7.
22. Wolk R, Shamsuzzaman ASM, Somers VK. Obesity, Sleep Apnea, and Hypertension.
Hypertension 2003; 42:1067-74.
23. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure:
The JNC VII Report. JAMA 2003;289:2560.
24. Bradley TD, Floras JS. Sleep Apnea and Heart Failure. Part II: Central Sleep Apnea.
Circulation 2003;107:1822-26.
25. Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E, et al. Prognostic value of nocturnal CheyneStokes respiration in chronic heart failure. Circulation 1999;99:1435.
26. Naughton MT, Benard DC, Liu PP, et al. Effects of nasal CPAP on sympathetic activity
in patients with heart failure and central sleep apnea. Am J Resp Crit Care Med
1995;152:473.
27. Köhnlein T, Welte T, Tan LB, Elliot MW. Central sleep apnoea syndrome in patients
with chronic heart disease: critical review of the current literature. Thorax 2002;57:54754.
28. Sin DD, Logan AG, Fitzgerald FS, et al. Effects of continuous positive airway pressure
523
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
on cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes
respiration. Circulation 2000;102:61.
524
Capítulo
35
Fisioterapia,
o sétimo
coração
Otoni Moreira gomes
A Insuficiência cardíaca está entre as doenças que condicionam
imobilização perigosa dos pacientes.
A imobilização estabelece áreas de estase sanguínea e prejudica a
ventilação pulmonar.
No sistema venoso a estase propicia formação de trombos,
responsáveis por embolias pulmonares letais. Esta complicação é acelerada
nas afecções cardíacas pela redução do fluxo sanguíneo.(1)
Nos pulmões a imobilização determina áreas de estase com edema
intersticial e retenção de secreção nos alvéolos, condições afins com
infecções respiratórias.
A redução da ventilação pulmonar com estase resulta em
formação de áreas de microatelectasias confluentes e aumento de desvios
arteriovenosos pulmonares, que progridem para hipoxemia. O oxigênio
quando inalado por tempo muito prolongado lesa a textura alveolar,
principalmente degenerando os penumócitos tipo II, responsáveis pela
produção do surfactante determinando, dentro de alguns dias, a síndrome de
angústia respiratória, com piora acentuada da hematose, de difícil reversão.
A prevenção e tratamento dessas complicações estão bem definidas nas
atitudes e propositos da rotina de fisioterapia, com os exercícios e cuidados
de aumento da ventilaçao pulmonar, manobras de drenagem postural e
vibração da parede torácica para eliminaçao de secreções. Também as
vantagens e atitudes na fisioterapia motora estão bem definidas como
rotina, melhorando a circulação sanguínea e reabilitando o paciente.
Esta apresentação tem por objetivo principal expor a necessidade de maior
525
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
preocupação com a circulação da pele e das veias da cavidade pélvica, menos
protegidas na rotina mais praticada de fisioterapia circulatória. Rudolph
Virchow (1821-1902),(2) concluiu que três fatores principais controlam a
fisiopatologia do tromboembolismo venoso e arterial:Velocidade do fluxo
sanguíneo, Alteração do revestimento endotelial e Hipercoagulabilidade.
A hipercoagulabilidade, que pode ser decisiva em quadros de
sepse, acidose grave, desidratação, incompatibilidade sanguínea, hemólise
e estresse adrenocorticotrópico, também está presente na adaptação
da gestação e no pós-operatório. Além do trauma direto, essas mesmas
causas atuam também no endotélio vascular, porque não é necessária a
lesão estrutural do endotélio, com exposição de colágeno para o início
da trombose. Basta apenas a lesão química para degenerar a membrana
lipídica monomolecular, de carga elétrica negativa, que normalmente
reveste o endotélio e repele os procoagulantes de mesma carga.(3-4)
O Fluxo Sangüíneo depende primeiro do débito cardíaco
sistólico (2,8 L/m2 de sup.corp.), equivalente aproximadamente ao valor
da volemia, de 10% do peso corpóreo). A velocidade do sangue no leito
venoso , depende da pressão arterial, da resistência vascular periférica,
do tônus esfincteriano precapilar, dos desvios arteriovenosos atuantes, do
tônus venoso e da pressão venosa.(5) Mario Rigatto, conceituou o coração
como sendo qualquer compartimento vascular com variações rítmicas de
suas dimensões e com válvulas capazes de direcionar o fluxo de sangue
nele contido, propondo novos conceitos de fisiologia circulatória em
seu muito original ensaio Os Seis Corações do Homem , apresentado
em conferências,(6-8) cujo conteúdo, pela importância transcrevemos a
seguir:“Acredito que o homem possua seis corações. Em seqüência, e
partindo de uma extremidade, por exemplo, dos membros inferiores,
podemos reconhecer: o “coração periférico” constituído pelas veias
valvuladas dos membros inferiores, cercadas de músculos que se contraem
ritmicamente com os movimentos destes membros; o “coração abdominal”
constituído pela veia cava inferior, limitada, de um lado, pelas válvulas
femorais mais altas, e, de outro, pela válvula tricúspide e sujeita a variações
rítmicas da pressão que a cerca, variações estas oriundas dos movimentos
ventilatórios do diafragma; “o coração ventricular direito constituído pelo
miocárdio ventricular direito, apoiado pela aurícula direita, limitado, de
um lado, pela válvula tricúspide e, de outro, pela válvula pulmonar; o
“coração pulmonar”, constituído pelo circuito vascular pulmonar, limitado
num extremo pela válvula pulmonar e, noutro, pela válvula mitral, e sujeito
às variações rítmicas de volume e de pressão impostas pelo fole torácico;
526
o “coração ventricular esquerdo”, constituído pelo miocárdio ventricular
esquerdo, apoiado pela aurícula esquerda, limitado, de um lado, pela válvula
mitral e, de outro lado, pela válvula aórtica; e, finalmente, o “coração
arterial”, constituído pela aorta e seus ramos, limitado, num extremo pela
válvula aórtica e, noutro, pelas primeiras válvulas venosas , acionado pela
retração elástica da parede arterial, ritmicamente distendida pela sístole
ventricular. O “coração periférico”seria o único a atuar exclusivamente
durante exercício físico. Os demais atuariam sempre. Encanto e dúvidas
(diz Riggatto): O modelo proposto me encantou. Mas suscitou-me também
muitas dúvidas. Assim, o “coração periférico”, descrito para os membros
inferiores, seria igualmente válido para os membros superiores, embora a
valvulação das veias dos membros superiores seja bem menos perfeita que
a dos inferiores. A analogia entre os dois, no entanto, é marcante. Por isso,
chamo de “coração periférico” tanto o dos membros inferiores quanto o dos
membros superiores. Não me parece razoável dar nomes distintos, a cada
um já que as suas características são fundamentalmente as mesmas: é óbvio
que estes “corações periféricos” podem atuar isolada ou conjuntamente,
dependendo do número de membros que esteja executando exercício. É
importante salientar que apenas o exercício não–isométrico é capaz de
acionar estes corações.
Tive dúvidas se o “coração pulmonar” e o “coração abdominal”
deveriam ser considerados como dois corações, uma vez que o elemento
motor principal é comum a ambos: o diafragma. Parece-me, no entanto,
que a riqueza de características próprias a cada um destes “corações”
justifica a sua individualização em separado.
Tive dúvidas se as aurículas não constituem corações em separado.
A fibrilação auricular, que anula sua contribuição hemodinâmica,
reduz em 10 a 20 % o débito sanguíneo. Pareceu-me, no entanto, mais
apropriado considerá-las como estruturas potencializadoras dos corações
ventriculares.
O último dos corações que aceitei, e que me deixou por mais tempo
reticente, foi o “coração arterial”. Acabei, no entanto, concluindo pela sua
validade. A evidência em seu favor começa com os peixes teleósteos.
Em face da necessidade de potencializar o coração sistêmico. Tendo
pela frente duas redes capilares a serem vencidas, a rede capilar branquial
e a rede capilar sistêmica, a natureza equipou o coração destes peixes com
um “bulbus arteriosus”, que é, legitimamente, um reservatório de pressão,
potencializador do trabalho ventricular. A croça da aorta e os seus grandes
ramos possuem várias analogias com este “bulbus arteriosus”. Por outro
527
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
lado, há evidência de que a perda de elasticidade das grandes artérias
reduz a eficiência circulatória, como um todo. Ilações fisiopatológicas:
O modelo proposto para o aparelho circulatório por uma seqüência de
bombas aspirantes, prementes, possui aspectos interessantes, quando
analisado à luz da fisiopatologia circulatória e respiratória.
Assim, continua Rigatto, faz excelente sentido a idéia de que, ao
passar do repouso para o exercício, quando se passa a exigir um alto débito
sanguíneo para os membros, estes próprios membros passem a gerar a
circulação por eles exigida. Estudos da equipe do Prof. Guyton,(9) mostram
que, em face de estímulos elétricos que aceleram a contração rítmica
dos músculos dos membros de animais de laboratório, o retorno venoso,
por estes membros, aumenta proporcionalmente. Estas experiências
documentam, objetivamente, o que se propõe como comportamento dos
membros do ser humano.
É interessante considerar que o movimento do pé exige flexões mais
acentuadas quando caminhamos num aclive do que num declive.
No aclive precisamos vencer uma carga maior, conseqüentemente,
precisamos de um débito maior. No declive, o oposto sucede.
Talvez a grande dificuldade que encontram as mulheres para
caminhar depressa e, ainda mais, para correr, quando com saltos altos,
dependa mais da relativa imobilização da bomba circulatória periférica,
que os movimentos dos pés representam, do que da incômoda, ainda que
elegante, postura músculo-esquelética que os saltos determinam.
Qualquer um de nós sabemos que, ao correr, basta um aumento
de meio centímetro na altura do salto do tênis para que nossa eficiência
diminua.
Pergunto-me se as limitações para a marcha das pessoas com pé
chato dependem somente de problemas ortopédicos, ou, se não também,
da menor eficiência da sístole podálica.
O “coração abdominal” possui aspectos interessantes nestas
correlações fisiopatológicas. É sabido dos cirurgiões e dos clínicos que as
operações de abdome alto, isto é, operações que determinam incisões
próximas ao diafragma, prejudicam a eficiência respiratória dos pacientes
tanto quanto as operações do tórax. A explicação não é difícil se nos dermos
conta de que estas operações neutralizam, pela dor da incisão, o “coração
abdominal” com a mesma eficiência com que neutralizam o “coração
pulmonar”.
É um fato curioso, na clínica pneumológica, a extrema dispnéia
dos enfisematosos em face do exercício físico, quando os bronquíticos,
528
em média, pacientes bem mais graves, toleram exercício equivalente. Será
que a retificação das cúpulas diafragmáticas, próprias dos enfisematosos,
desligando o “coração abdominal” e o “coração pulmonar” não está na
raiz do fenômeno? Um bronquítico mesmo em quadro avançado, mantém
boa curvatura das suas cúpulas diafragmáticas, a menos que possua
associadamente, um importante componente enfisematoso.
É também digna de inquisição a possibilidade dos movimentos
cíclicos da pressão intraperitonial influenciarem o retorno venoso
hepático. À medida que aprendemos mais sobre a fisiologia do exercício,
sabemos que um atleta treina o seu fígado tanto quanto treina os seus
músculos. O crescimento da circulação hepática parece ser característica
do bom condicionamento físico. Será que um bem treinado “coração
abdominal”,com mais amplas e mais vigorosas excursões diafragmáticas
com uma mais eficiente contração da musculatura da parede anterior do
abdomem, não assegurará melhor retorno venoso à circulação hepática?
O “coração arterial”, prossegue Rigatto, também leva a digressões.
Mellerowicz - citado por Jokl(10) verificou que o aumento da pressão arterial
sistólica, acima de 50 anos de idade, praticamente não se observa em homens
com atividade física regular. Será que o treinamento físico assegura um bom
treinamento à elasticidade das paredes arteriais? Analisados em conjunto,
os “corações” conduzem ainda, a outras indagações. É prática corrente,
nestes últimos anos,o estabelecimento de programas de treinamento
físico para indivíduos que sobrevivem a um infarto do miocárdio.(11,12)
Todos os que se dedicam à observação destes programas de treinamento,
impressionam-se com a sensível melhoria circulatória dos pacientes, em
face do exercício físico. Não menos impressionados foram, também, com
os discretos progressos que se conseguem documentar no desempenho do
coração e que não guardam proporção com o progresso global.(13) Será
que não faz melhor sentido imaginar, que um indivíduo, no pós infarto,
ao ser colocado em treinamento físico, tem muito mais possibilidades
para desenvolver potencialidades de seus “corações acessórios” do que
para melhorar, substancialmente, o seu coração central, já tão marcado
pela doença? Será que um coração empedernido pela fibrose miocárdica
e pela aterosclerose coronária, terá mesmo possibilidade de uma grande
melhoria em seu desempenho? O mais provável, no meu entender, é que
substancial parte do progresso observado se deva, à melhora dos corações
periféricos. Que, como regra, nesta nossa civilização moderna, são mantidos
ociosos e, conseqüentemente, em má forma, porque não treinados, em
função da vida sedentária. A concepção aqui proposta facilita também o
529
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
entendimento das importantes diferenças que existem no comportamento
cardíaco de atletas que se dedicam a exercícios isométricos e nãoisométricos. Sabe-se que a prática de exercícios isométricos em pouco ou
nada altera o desempenho cardíaco. Assim, nos levantadores de peso, a
freqüência cardíaca praticamente não se altera, isto é, não se reduz com a
prática continuada do exercício.(10) Não é difícil, no entanto, verificar que o
exercício isométrico não tem possibilidades para um adequado treinamento
dos corações periféricos.
No campo esportivo, um outro exemplo sobe ao plano das atenções,
em face deste novo modelo circulatório: É conhecimento cada vez mais
bem documentado que o bom atleta, do ponto de vista circulatório, é aquele
que possui um bom retorno venoso. Analisando-se os desafios mecânicos
da circulação, não é difícil perceber que maior problema é fazer o sangue
retornar ao centro do que, do centro, fazê-lo chegar à periferia. Para o
transporte do centro à periferia, utilizamos um grande gradiente pressórico,
mas ficamos na obrigação de conseguir o retorno da quantidade levada
à periferia com um gradiente pressórico várias vezes menor. Os alemães
documentaram, melhor que quaisquer outros, o fato de que, em face de
exercício regularmente praticado, o coração aumenta de peso, aumenta sua
massa muscular.(11,14) Este aumento, como regra não ultrapassa 50% da massa
cardíaca de um indivíduo sedentário. Mas é de substancial importância. O
curioso neste aumento é que ele prepondera no coração direito.(14) Isto
é, no coração que tem diretamente sob sua tutela o retorno venoso. Tudo
parece indicar que o adequado treinamento dos corações periféricos tem
muito a ver com a excelência deste retorno. Somatório: De há muito, e em
diferentes estudos, se tem propalado a ação facilitadora do retorno venoso,
criada pela negatividade pleural. O mesmo se tem dito da contratura dos
músculos dos membros inferiores, da importância da pressão arterial que
atinge o leito capilar periférico e da qual deriva a fundamental “vis a tergo”.
E assim por diante.
Não houve, diz Rigatto, no entanto, até hoje, a caracterização destes
mecanismos nos termos que agora proponho. Acho que a individualização
das várias unidades propulsoras de sangue, como “corações” dispostos em
seqüência, contribui para uma melhor visão do conjunto e um melhor
entendimento das partes.
Seguramente será possível desenvolver métodos que permitam
quantificar a contribuição de cada um desses “corações”, a exemplo do
que já tivemos oportunidade de fazer em relação ao “coração pulmonar”.
Estas informações talvez nos permitam orientar melhor os programas que
530
prescrevemos visando desenvolver ou recuperar a eficiência do aparelho
circulatório, e, através dele, a competência respiratória, conclui Mario
Rigatto.”
Para Fisioterapia Circulatória no paciente acamado, podemos
considerar, como na proposta de Rigatto, acima descrita, seis corações no
corpo, cinco ativos (1o e 2o sendo o coração propriamente dito, com seus
dois ventrículos; o 3o sendo a aorta e artérias principais, o 4o a respiração,
e o 5o a musculatura da perna) e um passivo, pressão intra-abdominal (6o
coração). A massagem cutanea centrípeta, de fato o é sétimo coração, nas
mãos do fisioterapeuta. Essa conceituação fica mais clara se considerarmos
as prioridades orgânicas da hemometacinesia, quando ocorre redistribuição
do fluxo sangüíneo para proteger vísceras nobres e aspectos pertinentes da
fisiopatologia do fluxo sangüíneo.
São prioridades funcionais de perfusão: 1O Cérebro, 2o Coração,
Rins, Fígado, Pâncreas & Pulmões, 3o Músculos e 4o Pele.
Por outro lado estão bem conhecidas e temidas as complicações
fundamentais da circulação sangüínea: Isquemia, Necrose, Hemorragia,
Trombose e Embolia Pulmonar.
Não são menos importantes as complicações da perfusão sangüínea
da pele: Escaras, Infecção, Septicemia, CIVD, Coagulopatia e Microtrombose,
tendo como desfecho a Síndrome de Falência de Múltiplos Órgãos.
Os fatos acima analisados induzem a conclusão de que a fisioterapia
é tratamento insubstituível para o doente portador de cardiopatia limitante.
Não é adequado o tratamento sem fisioterapia, porque outros remédios
dados ao paciente estão corrigindo apenas temporariamente efeitos de
lesões em progressão, pela falta da própria fisioterapia, protelando, e não
mais que isso, o êxito letal.
Entre os benefícios da fisioterapia é importante ressaltar o efeito do
contato íntimo desenvolvido pelo fisioterapeuta, onde atuam não só o tato,
estimulando a sensação remissiva de carícia e apoio fraternos e a afirmação
interpessoal de existência, de vida, mas também o contato verbal, que é a
inteligência da solicitação psicológica.
O fisioterapeuta mostra ao doente o quanto pode ser recuperado, o
quanto dele sobrevive, e mostra de maneira objetiva, porque solicitando o
exercício, afirma a integração social.
A massagem e a fricção cutânea, além do efeito psicológico, produzem
influente resposta biológica, ativando a circulação tegumentar, prevenindo
o empilhamento de hemácias e dificultando a coagulação intravascular,
facilitada pela resposta normal do estresse, que deprime a circulação
531
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
periférica e aumenta a circulação visceral profunda.
Assim, a massagem e a fricção tegumentar propiciam efeitos
de recuperação de fluxo dérmico não alcançado com a injeção de
anticoagulante.
Evidentemente a situação é diferente quando existe processo
infeccioso de repercussão sistêmica. Nesses casos ou o paciente está
febril, com vasodilatação e débito cardíaco aumentado, ou a coagulação
intravascular depende da ação de toxinas e a fisioterapia não oferece
benefícios consistentes.
É clássico o conhecimento de que a mobilização do sangue das veias
profundas dos membros inferiores, pela fisioterapia, previne eficazmente a
formação de trombos e a embolia pulmonar.
Além das veias das panturrilhas, os trombos formam-se com
frequência em veias pélvicas, principalmente em gestantes multíparas e nos
doentes com insuficiência cardíaca.
A movimentação dos pés, a massagem das panturrilhas e coxas
e a flexão das pernas aceleram o fluxo sanguíneo das veias locais e das
veias ilíacas, mas interferem pouco com o fluxo de sangue de outras
veias dilatadas na cavidade pélvica. Para esta finalidade deve ser feita a
compressão abdominal, profunda, suave e pulsátil. Desta forma as vísceras
abdominais são deslocadas contras as veias pélvicas, comprimindo-as e
esvaziando-as, ou seja, acelerando a velocidade do fluxo sanguíneo.
Para ser mais eficaz, a compressão abdominal deve ser feita em
qualquer região acima da crista ilíaca, pois nas fossas ilíacas e no hipogástrio,
com o paciente deitado, o volume visceral deslocado é menor e o efeito
indireto é menos intenso sobre o plexo venoso pélvico15 (Fig. 1).
O tratamento fisioterápico respiratório, para acelerar o fluxo circulatório
venoso, com prevenção da estase, da atelectasia, da retenção de secreção,
hipoxemia e infecção, inclui a mudança de decúbito, para drenagem
postural, a percussão e vibração para mobilizar secreções, e a modificação
de fluxos de ar inspirados e expirados, ou seja, a modificação de padrões
e volumes respiratórios, nas seguintes formas: 1- aumento do volume
inspiratório, incentivando respirações profundas, processo facilitado pelos
instrumentos existentes no mercado e 2- aumento do fluxo inspiratório e da
pressão da expiração (PEEP), como obtido nos exercícios com ventiladores
artificiais.
Para cada situação, entretanto, deve-se programar e executar
todo tratamento fisioterápico viável, ainda que de menor eficiência, pelo
532
Fig. 1 - Efeito da Compressão abdominal sobre as pressões nas veias pélvicas:
1 a 6 = 21 CmH2O / 7 = 16 CmH2O.
treinamento de leigos, no ambiente familiar, porque para a fisioterapia não
existe substituição terapêutica que não implique em grande aumento de
risco do paciente. Uma recomendação, muito importante para prevenção
do tromboembolismo pulmonar, é orientar para que os movimentos das
pernas e pés do paciente não fiquem limitados pelo fato de prender-se a
colcha sob o colchão, para manter a cama arrumada. E este ainda é um
equívoco muito freqüente até em hospitais. Os pacientes ativos se libertam, mas os debilitados, ao sentir os pés
mais presos acomodam-se. O exame dos pés é muito importante também
na fisioterapia, para diagnóstico de risco hemodinâmico, pois na avaliação
prognóstica de risco cardiovascular é fundamental considerar-se que a
primeira manifestação do baixo débito cardíaco é a vasoconstrição arterial
periférica, que tem início nos pés, porque são a extremidade mais distante
do coração. As artérias dos membros inferiores, apresentam textura parietal
mais desenvolvida, sendo mais suscetíveis à vasoconstrição reflexa.
É muito importante considerar que o paciente pode mostrar pulsos
radiais praticamente normais, mascarando a insuficiência cardíaca em
instalação, mas já evidente pela redução da perfusão capilar nos dedos dos
pés. Embora os pés possam estar frios, por adaptação térmica ambiental,
na síndrome de baixo débito os pulsos arteriais estão muito reduzidos,
enquanto persistem amplos na hipotermia local simples. Desta forma,toda
avaliação prognóstica de risco hemodinâmico, pressupõe o exame da
533
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
perfusão nos pés. E, aos pés do paciente, realizamos um dos momentos
mais sublimes do ideal de curar, quando recordamos o exemplo do Senhor
Jesus (São João 13, 4-14) ensinando e insistindo no servir lavando os pés dos
discípulos como gesto de humildade, dedicação, doação e amor ao irmão.
534
Referências Bibliográficas
1. Khouri V, Arruda RM, Niño. - Embolia Pulmonar. In Zerbini EJ, Ed. Clínica Cirúrgica
Alipio Correa Neto, 3o. Vol., São Paulo, Servier, 1974
2. Virchow R - Apud in Ziegler E, Ed., Traité d’Anatomie Pathologique et de Pathogenie.
Societé Belge D’Edition, 1910
3. Wright IS. - The pathogenesis and treatment of thrombosis. Modern Medical
Monographs. New York, Grume & Straton, 1952
4. Gomes OM, Langer B, Chamone DAF. - Coagulação e Cirurgia, São Paulo, Servier, 1974.
5. Rocha e Silva M. - Fisiopatologia Cardiovascular. São Paulo, Atheneu, 2000
6. Guyton AC, Hall JE. - Fisiologia Médica, 10a Ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan,
2002.
7. Rigatto M. - Os seis corações do homem (conferência). XVI Congr. Bras. de Fisiologia.
Resumo. Rio de Janeiro, 1982. p. 224
8. Rigatto M. - The six hearts of man during exercise. World Scientific Congress “Sport in
Modern Society”. Abstracts. Book. Thlissi (URSS). 1980. p. 105.
9. Guyton AC. - Regulation of venous return. In Cardiac output and its regulation.
Saunders. Philadelphia, 1963. p. 163.
10. Jokl E. - Heart and sport. Thomas. Springfield (Illinois, USA). 1964.
11. Rigatto M. - Longevidade e atividade física. Rev Ass. Méd. R.G. Sul 10: 35, 1965
12. Rigatto M. - O exercício na ribalta cardiológica. Herói ou vilão? In Médicos e
Sociedade. Byk-Procienx. São Paulo, 1976, p. 107.
13. Iarsen AO, Malmborg RO. - Coronry heart disease and physical fitness. Munksgaard.
Copenhagen. 1971.
14. Lubich T, Venerando A. - Sports cardiology. Aulo Gaggt. Bologna, 1980.
15. Gomes OM, Barros MVL, Soares JML, Andrade MA. - Compressão indireta do sistema
venoso pélvico por massagem abdominal, para profilaxia do tromboembolismo.
Coração 1989; 1 (8): 5
535
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo
36
FISIOLOGIA
DO CORAÇÃO
TRANSPLANTADO
Alfredo Inácio Fiorelli
1. ASPECTOS HISTÓRICOS
Os transplantes de órgãos ou de segmentos do corpo sempre
estiveram presentes nos sonhos da humanidade, talvez como uma das formas
de se conseguir a longevidade. Diferentes formas de manifestações culturais
expressas na mitologia, esculturas antigas, desenhos em pedra ou mesmo na
pintura traduzem claramente este desejo. Todavia, as pesquisas científicas
pioneiras para substituição de um órgão com doença irrecuperável datam
do início do século e progressivamente se transformaram em um grande
desafio a ser vencido.
Os primeiros passos no transplante cardíaco foram dados por
CARREL e GUTHRIE(1), em 1905, na Universidade de Chicago, quando
transplantaram o coração de um cão na região cervical de outro animal. Este
modelo experimental simples de transplante heterotópico teve importante
impacto na época, pois, permitiu demonstrar que o coração poderia ser
mantido por um relativo período de anóxia e recuperar os seus batimentos
com o restabelecimento da perfusão coronária. Os anos seguintes foram
marcados por estudos isolados que eram limitados pela falta de aplicação
prática do método e pelo desconhecimento dos fenômenos imunológicos.
Mais tarde, esses antigos modelos de transplante heterotópico passaram a
ter destaque especial nos estudos da rejeição e da resposta hemodinâmica
do coração desnervado submetido a diferentes situações. Os transplantes
heterotópicos cervicais deram lugar aos implantes abdominais ou inguinais,
muitos dos quais agora realizados com técnica de microcirurgia e aplicados
nos estudos dos fenômenos de rejeição.(2-7) A Tabela 1 apresenta o tempo
536
máximo de sobrevida obtida durante esse período com diferentes modelos
de transplantes heterotópicos.
Tabela 1 - Tempo máximo de sobrevida dos Transplantes
Experimentais Heterotópicos
Autor
Carrel e Guthrie
Mann et al.
Marcus et al.
Downie
Autor
Marcus et al.
Demikhov
McGough et al.
Johansson et al.
Heterotópicos não auxiliares
Data
1905
1933
1951
1953
Heterotópicos auxiliares
Data
1953
1955
1966
1967
* - Coração-pulmão
Sobrevida
2 horas
8 dias
3 dias
10 dias
Sobrevida
75 minutos*
15,5 horas
4 horas
1 hora
As pesquisas com transplante cardíaco ortotópico intensificaramse somente com o advento da circulação extracorpórea, bem como,
os métodos de proteção miocárdica. Deve-se a LOWER e SHUMWAY(8),
em 1960, as primeiras descrições experimentais de transplante cardíaco
ortotópico com sucesso, incluindo sistematização técnica que é utilizado
até hoje com poucas modificações na experiência clínica. Após a primeira
tentativa sem sucesso de transplante em humanos, por HARDY et al.(9), em
1964, coube a BARNARD(10), na cidade de Cape Town, África do Sul, em
3 de dezembro de 1967, a realização do feito pioneiro, em um paciente
portador de miocardiopatia em fase terminal. Em nosso meio, deve-se a
ZERBINI et al.(11), no Hospital das Clínicas em São Paulo, a introdução do
novo método terapêutico na América Latina. Contudo, as dificuldades
no controle das rejeições e das infecções contribuíram para que poucos
centros mantivessem seus programas de transplantes ativos, entre eles
o da Stanford University, responsável por importantes avanços, como: a
padronização na seleção dos receptores, a procura de órgãos à distância, a
biopsia endomiocárdica, o uso da globulina antilinfocítica e a classificação
histológica da rejeição. Em 1980, o interesse pelo transplante foi reativado
com a introdução da ciclosporina no esquema imunossupressor, que
mostrou vantagens adicionais(12,13).
2. CONSIDERAÇÕES GERAIS
A falência funcional do coração conduzindo à insuficiência cardíaca
537
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
produz profundas alterações no organismo que propiciam à disfunção
secundária de outros órgãos. O transplante cardíaco é a única alternativa
efetiva na restauração do estado hemodinâmico desses pacientes com
importante limitação da capacidade funcional, que não respondem
à terapia farmacológica e com impossibilidade de qualquer forma de
tratamento cirúrgico convencional. O conhecimento dos principais
aspectos fisiopatológicos que interferem no coração transplantado é de
fundamental importância no seguimento dos pacientes após o transplante.
O Quadro 1 expressa de forma sintética os principais fatores envolvidos
no desempenho do enxerto cardíaco nas diferentes fases da evolução pósoperatória e que serão analisados mais detalhadamente a seguir.
Quadro 1 - Fatores que interferem no comportamento do Coração Transplantado
Técnica Operatória
Ortotópico: Clássica ou Bicaval.
Heterotópico.
Preservação do Órgão. Tempo de Anóxia.
Rejeição. Doença Vascular do Enxerto.
Injúrias no Miocárdio
Hipertensão. Hipertrofia Ventricular.
Afecções Infecciosas ou Inflamatórias adquiridas no Pós-operatório
Imediato ou Tardio.
Efeitos da Morte Encefálica sobre o Coração Doador.
Fatores relacionados
ao Doador
Fatores relacionados
ao Receptor
Condições Hemodinâmicas do Doador.
Condições Mórbidas Pré-existentes no Doador.
Relação do Tamanho entre Doador e Receptor.
Idade e Sexo do Doador.
Etiologia da Miocardiopatia.
Reatividade Pulmonar.
Condições Clínicas do Receptor.
Afecções Adquiridas no Pós-operatório.
Assincronismo Atrial entre Doador e Receptor.
Condições Hemodinâmicas
Restrição Fisiológica no Pós-operatório Imediato.
Restrição Fisiológica Oculta Tardia.
Insuficiência Valvar (Tricúspide / Mitral).
Desnervação Aferente
·Alteração do Arco Reflexo Periférico para Vasoconstrição e
Vasodilatação.
·Alteração da Regulação Na+/H2O via Sistema Nervoso Central
dependente da Vasopressina, Renina, Angiotensina, Aldosterona.
·Ausência de Angina durante Síndrome Isquêmica.
Desnervação do
Enxerto
Desnervação Eferente
·Ausência do Controle do Nervo Vago.
·Freqüência Cardíaca aumentada no Repouso.
·Resposta atenuada da Freqüência Cardíaca no Exercício.
Hipersensibilidade às Catecolaminas Circulantes.
Resposta Exagerada à Acetilcolina.
Aumento da Secreção de Peptídeo Atrial Natriurético (PAN).
Elevação das Catecolaminas Circulantes no Exercício.
Alterações Hormonais
538
Diminuição de peptídeos paracrine Circulantes (Endotelina).
3. O TRANSPLANTE
Os receptores de coração são pacientes portadores de disfunção
miocárdica severa, com capacidade física muito limitada e perspectiva
de sobrevida curta. As principais indicações para o transplante em nosso
meio são: cardiomiopatia dilatada, isquêmica, chagásica, congênita,
reumática e outras. As principais contra-indicações para o transplante são:
idade superior a 60-70 anos, resistência vascular pulmonar superior a 6U
Wood, disfunção hepato-renal, infecção ativa, diabetes melitus insulinodependente e condições psicossociais desfavoráveis. KIRKLIN et al.(14)
têm observado sobrevida ao fim de 1 e 3 anos de evolução de 78% e 53%,
respectivamente, para pacientes com valores inferiores a 5U Wood, e 55%
e 23% com resistência superior a 5U Wood. Estas observações confirmam
que a hipertensão pulmonar constitui-se no principal fator de risco pósoperatório no transplante cardíaco.
A reatividade vascular pulmonar merece destaque especial,
considerando-se que diferentes fatores podem interferir no cálculo da
resistência, quando se adota o modelo hidráulico clássico. A insuficiência
ventricular esquerda acentuada, as valvopatias e a doença vascular
pulmonar podem conduzir a erros na sua determinação, dificultando a
interpretação do quadro clínico. A caracterização do componente fixo e
dinâmico é de fundamental importância nos candidatos ao transplante.
Diferentes técnicas têm sido propostas para avaliação do comportamento
vascular pulmonar, como: alteração do fluxo pulmonar com exercício,
oclusão unilateral da artéria pulmonar e a infusão de vasodilatadores ou
cristalóides.
Os corações doadores são provenientes de pacientes jovens hígidos
com lesão cerebral irreversível, com compatibilidade sanguínea ABO, peso
corpóreo não inferior a 20% do receptor e com estabilidade hemodinâmica
no momento da cardiectomia. Inclui-se na avaliação do doador o exame
clínico, a radiografia de tórax, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e,
em situações especiais, o estudo hemodinâmico.
4. TÉCNICA OPERATÓRIA
4.1 Transplante Ortotópico
No estudo do comportamento do coração desnervado é de
fundamental importância o conhecimento básico das diferentes modalidades
técnicas que envolvem o transplante. A técnica proposta por LOWER e
SHUNMAY(8), também denominada de técnica clássica ou ortotópico com
539
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
anastomose bi-atrial, caracteriza-se pela retirada dos ventrículos nativos
no receptor, incluindo as valvas atrioventriculares e as ventrículo-arteriais,
com manutenção das veias cavas e pulmonares unidas aos cotos atriais
remanescentes direito e esquerdo, respectivamente. Esses cotos serviram de
suporte para receber o coração doador, onde os átrios homolaterais serão
anastomosados entre si, assim como, os vasos arteriais (Figura 1). Nesta
modalidade técnica os átrios resultantes estarão aumentados, pois, resultam
da somatória de parte do átrio do receptor e parte do doador. A distorção
das câmaras atriais é mais freqüente, predispondo ao aparecimento de
insuficiência valvar, principalmente tricúspide.
Figura 1 – Transplante ortotópico pela técnica clássica. (A) O coração
nativo foi retirado mantendo-se apenas os cotos atriais que receberão o enxerto.
Inicia-se a anastomose pelo átrio esquerdo, progredindo em direção ao direito
(B). Finaliza-se o transplante com as anastomoses arteriais (C). O nó sinusal do
coração doador determinará a freqüência cardíaca do enxerto e o nó sinusal do
receptor ficará totalmente inoperante.
Outra modalidade técnica é o transplante ortotópico total, descrito
inicialmente por YACOUB et al.(15), em 1989, e posteriormente apresentada
por DREYFUS et al.(16), em 1991. A razão básica para o seu emprego apoia-se
na hipótese de que as anastomoses diretas das veias pulmonares e das veias
cavas mantêm intactos os átrios do doador oferecendo maior estabilidade
elétrica e maior capacidade de bomba. A distorção das câmaras cardíacas
é menor e, portanto, haveria menor incidência de insuficiência valvar
tricúspide e mitral no pós-operatório. Esta técnica transforma duas grandes
anastomoses atriais em quatro anastomoses venosas menores, cujos
princípios técnicos são teoricamente superiores, porém, os resultados
clínicos ainda são controversos e requerem maior experiência clinica. Uma
540
variante técnica, mais freqüentemente empregada, refere-se à anastomose
do átrio esquerdo em orifício único, como ocorre no método convencional
e as veias cavas do receptor são ligadas diretamente nas cavas do doador,
porém, com vantagens também discutíveis (Figura 2).
Figura 2 - A – Manutenção das quatro veias pulmonares em coto atrial
esquerdo único para realização do transplante com anastomose uniatrial esquerda
e bicaval (Técnica Clássica). B – Retirada do coração nativo mantendo-se as veias
pulmonares homolaterais unidas em coto único para realização do transplante
com anastomose bipulmonar e bicaval. C – Aspecto final do transplante pela
técnica bicaval e bipulmonar (Técnica Ortotópico Total).
Normalmente, a contração atrial contribui com 15% a 20% do
débito cardíaco e no transplante a dinâmica atrial encontra-se alterada,
principalmente, na técnica clássica, onde existem assincronismo entre
o átrio do doador e o coto de átrio nativo. O tamanho final dos átrios é
variável e dependa das proporções resultantes entre doador e receptor.
Recentemente, com a maior difusão da técnica bicaval diferentes relatos
têm apontado melhora do padrão hemodinâmico, com redução das
arritmias atriais e menor incidência de disfunção valvar.
4.2 TRANSPLANTE HETEROTÓPICO
O transplante heterotópico tem sido reservado para situações
especiais, como:
· Receptor com resistência vascular pulmonar elevada, acima de 6 a 8
Unidades Wood,
· Quando o receptor encontra-se em estado crítico e existe grande
desproporção de tamanho com o coração do doador,
· Quando a viabilidade do coração doador pode estar comprometida por
541
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
tempo de anóxia prolongado ou proteção miocárdica comprometida,
· Quando é possível a recuperação do coração receptor, como nas
miocardites ou após cirurgia cardíaca, modalidade pouco usual.
A insuficiência valvar severa ou presença de prótese cardíaca são
critérios específicos de exclusão para o transplante heterotópico, devido
aos riscos de endocardite ou tromboembolismo no pós-operatório. O
transplante heterotópico não modifica substancialmente a função do
coração nativo, sendo que o débito cardíaco de cada um deles depende
fundamentalmente da sua própria contratilidade, distensibilidade, da pré
e pós-carga sistêmica. O transplante heterotópico não é o método de
eleição, suas indicações tem sido restritas e poucos centros apresentam
larga experiência com este procedimento. O transplante heterotópico
funciona como assistência ventricular biológica, podendo oferecer
apoio exclusivamente ao ventrículo esquerdo ou a ambos. O transplante
heterotópico total, com assistência biventricular, é a modalidade mais
empregada, pois, em geral nas cardiomiopatias ocorre comprometimento
variável de ambos os ventrículos. RAZA et al.(17) tem sugerido em situações
especiais a utilização do transplante heterotópico como potencial ponte
biológica para o transplante ortotópico. ONUZO et al.(18), em 2000, descreveu
com sucesso o emprego combinado do transplante heterotópico e da
operação de Batista no coração nativo.
No transplante heterotópico, não existe sincronismo no
funcionamento do coração doador e do nativo. Quando os corações
apresentam batimentos sincrônicos ocorre competição máxima, no
enchimento e na ejeção. O coração nativo devido a sua pequena
distensibilidade apresenta menor enchimento diastólico, favorecendo o
coração doador. Na sístole, como o coração do receptor apresenta volume
de enchimento menor, produz menor tensão na parede do ventrículo e,
portanto, a ejeção ventricular desprezível. No entanto, quando os batimentos
forem assincrônicos a competição entre eles é mínima e o enchimento do
ventrículo do receptor é máximo. Pois, enquanto o coração do doador
esta em fase de sístole, com a sua valva mitral fechada, o enchimento do
receptor é máximo. Durante a diástole do doador a pressão na aorta é
reduzida progressivamente, favorecendo a sístole do coração do receptor.
A eficiência hemodinâmica deste tipo de transplante pode ser
observada pela melhora clínica dos pacientes, tolerando arritmias, fibrilação
ventricular ou mesmo parada do coração nativo. Com a melhora clínica após
o transplante, observa-se tardiamente redução da hipertensão pulmonar e
542
o ventrículo direito nativo adquire padrões hemodinâmicos semelhantes
aos observados no transplante ortotópico. Resultados semelhantes
têm sido descritos em séries selecionadas de pacientes portadores de
doença isquêmica com revascularização prévia do miocárdio ou com
aneurismectomia que receberam corações de doadores pequenos de forma
heterotópica. Em termos práticos, a técnica consiste na anastomose entre
os átrios esquerdos, átrios direitos, tronco pulmonares e aortas, obtendo-se
deste modo fluxo sangüíneo em todas as câmaras cardíacas. No transplante
Figura 3 –A – No transplante heterotópico total, o átrio esquerdo do enxerto
é anastomosado ao átrio esquerdo do receptor. A veia cava superior do coração
doador é anastomosada à veia cava superior do receptor. A aorta do doador é
anastomosada à do receptor. Entre os troncos pulmonares do doador e receptor
é necessário à interposição de um tubo vascular. Esta modalidade técnica de
transplante heterotópico oferece assistência biventricular ao coração nativo. B – Na
radiografia nota-se que o coração transplantado em posição heterotópica (linhas
pontilhadas) é implantado no hemitórax direito. Os clipes metálicos orientam o
local da anastomose na veia cava superior (setas) e auxiliam na realização das
biopsias endomiocárdicas. Nota-se, também, a desproporção de tamanho entre
os dois corações.
heterotópico total os corações, do doador e receptor, estão conectados em
paralelo, trabalhando de forma independente com ampla comunicação
entre os átrios.
5. INERVAÇÃO NORMAL DO CORAÇÃO
O entendimento do comportamento do coração transplantado
frente a desnervação requer uma breve revisão da atuação funcional do
sistema nervoso sobre o coração. O miocárdio apresenta um sistema
autônomo onde o ritmo normal de contração é determinado pelo nó sinusal,
543
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
todavia, a freqüência e a contratilidade, a despeito da auto-regulação,
são modulados pelo sistema nervoso autônomo e pelas catecolaminas
endógenas. O coração origina-se embriologicamente na região cervical
e posteriormente migra para o mediastino, conseqüentemente muito dos
nervos simpáticos e parassimpáticos que o suprem nascem do pescoço.
Ambos os nervos carregam fibras aferentes e eferentes. As fibras aferentes
são responsáveis pela condução dos impulsos sensoriais dos receptores
cardíacos para o sistema nervoso central. Os receptores cardíacos estão
localizados fundamentalmente no endocárdio ao redor dos orifícios das
veias cavas e das veias pulmonares. As fibras eferentes, provenientes do
tronco cerebral, hipotálamo e centros cerebrais altos, carregam impulsos
do sistema nervoso central para o coração. Esses impulsos são modulados
pelos reflexos aferentes cardíacos, aórticos e das artérias pulmonares. As
fibras aferentes e eferentes do coração e dos grandes vasos caminham para
a medula espinal via nervos cardíacos simpáticos e para medula oblonga
do tronco cerebral por via vagal. Todos os nervos cardíacos simpáticos
e parassimpáticos convergem para o plexo cardíaco, o qual encontra-se
localizado entre a porção posterior da aorta ascendente distal e arco aórtico
e a bifurcação da traquéia. No coração as fibras cardíacas acompanham as
artérias coronárias. A Figura 4 expressa de forma esquemática a inervação
normal do coração.
Figura 4 - Esquema simplificado da inervação simpática e parassimpática do
coração. Observa-se que somente as fibras do sostema nervoso simpático atingem
as fibras miocárdicas dos ventrículos.
544
As fibras simpáticas chegam ao coração através do plexo cardíaco e
correspondem as fibras pós-ganglionares que nascem do tronco ganglionar
torácico simpático superior e cervical. Três pares de nervos cardíacos
simpáticos nascem do gânglio cervical do tronco simpático e outros originam
se do gânglio torácico superior. O nervo simpático cervical superior desce
pela porção posterior das carótidas e, é formado por fibras simpáticas que
nascem do gânglio cervical superior e por fibras vagais cardíacas cervicais
superiores. O nervo simpático cervical mediano recebe fibras dos gânglios
simpático mediano e vertebral. O nervo simpático cervical inferior recebe
fibras do gânglio estrelado e avança em direção ao plexo cardíaco. O nervo
simpático torácico consiste de quatro ou cinco ramos que se originam
dos gânglios simpáticos torácicos superiores correspondentes (T1 a T4)
e dirigem-se medialmente ao plexo cardíaco. Estas terminações pósganglionares atingem as fibras miocárdicas próximas ao nó sinusal e AV,
nos átrios e nos ventrículos, liberando adrenalina e nor-adrenalina que
aumentam a freqüência cardíaca.
Os nervos vagos, sistema parassimpático, são constituídos por fibras
dos nervos cardíacos vagais torácicos, cervicais superiores e inferiores. O
nervo cardíaco vagal cervical superior é formado fibras da região cervical
superior e caminham junto com o nervo simpático correspondente até o
plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal inferior nasce do terço distal da
região cervical e une-se a fibras do nervo simpático mediano e vertebral
e dirigem-se ao plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal torácico nasce de
fibras do nervo vagal torácico e dirigem-se ao plexo cardíaco. Ao contrário
dos gânglios simpáticos que estão distantes do coração os gânglios
parassimpático estão no plexo cardíaco ou mesmo no próprio órgão.
As fibras pós-ganglionares vagais atingem o miocárdio próximo ao
nó sinusal, nó AV e feixe comum, não se estendendo as demais regiões do
coração e liberando acetilcolina que reduz a freqüência cardíaca.
Os centros primários nervosos que regulam o coração situam-se no
assoalho do quarto ventrículo, no bulbo, com inibição fisiológica recíproca.
O hipotálamo e o sistema límbico também participam no controle do débito
cardíaco, provavelmente compensando os efeitos da lei de Frank-Starling.
Perifericamente, os baroreceptores localizados no seio coronário e na aorta
ascendente são sensíveis aos processos de distensão, cujas fibras aferentes
dos IX e X pares cranianos emitem informações aos centros bulbares. O
aumento da pressão sangüínea determina reflexamente a redução da
freqüência cardíaca, também conhecido como fenômeno de Bainbridge.
545
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
6. O CORAÇÃO DESNERVADO
O coração transplantado tem sua inervação simpática e
parassimpática totalmente interrompida, criando-se um estado de total
desnervação. A perda da inervação aferente é responsável pela ocorrência
de angina silenciosa, tão freqüente nos pacientes que desenvolvem doença
vascular do enxerto após o transplante, mesmo na presença de severa
coronariopatia obstrutiva, o que dificulta o seu diagnóstico clínico.
A desnervação aferente e eferente modifica a homeostase
neurohormonal normal. A interrupção das fibras aferentes altera a
regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com liberação
crônica da atividade simpática sobre esse sistema e favorecendo a retenção
hídrica. Após o transplante instala-se um estado de volume expandido
com aumento do volume sangüíneo total(19). Observa-se também resposta
diurética e natriurética débil após expansões da volemia. A redução do efeito
inibitório vagal sobre o sistema simpático pode potencializar a tendência à
hipertensão após o transplante, que é agravada pela ciclosporina.
A inervação cardíaca aferente tem participação na homeostase
do volume circulatório, através de receptores sensoriais localizados
predominantemente nos ventrículos e, em menor quantidade, nos átrios
e pulmões. Esses receptores sensoriais cardíacos utilizam as fibras vagais
aferentes para exercerem sua ação reflexa sobre o tônus simpático no coração
e na circulação periférica. Os parâmetros de enchimento cardíaco estão
alterados e a abolição da variação normal diurna sobre a pressão arterial.
Assim, a redução na pressão de enchimento ou no volume ventricular
diminui a atividade desses receptores sensoriais com conseqüente inibição
da atividade vagal e estimulação do sistema nervoso simpático. No coração
transplantado existe ausência desse arco reflexo com redução da resistência
vascular periférica e lentidão reflexa para reduções abruptas da pressão no
átrio direito.
A parada total da atuação direta do sistema nervoso autônomo sobre
a freqüência cardíaca promove a ausência da sua modificação conforme
a respiração, diante das manobras de Valsava, com a massagem do seio
carotídeo ou ação da atropina. Portanto, a atropina não deve ser utilizada
no transplante cardíaco, pois, não modifica a freqüência cardíaca nas
bradicardias, bloqueios ou mesmo na assistolia. A eliminação da atividade
vagal sobre o coração predispõe a ação de catecolaminas endógenas
e ao aumento da freqüência cardíaca em repouso, todavia, com menor
variação durante o dia em relação ao normal. Da mesma forma, a variação
da freqüência observada normalmente durante o sono não ocorre com
546
o coração desnervado. As respostas centrais de modificações rápidas da
freqüência cardíaca durante o exercício, hipovolemias ou vasodilatação
também estão ausentes.
A reinervação tem sido discutida e apontada de forma evidente em
alguns pacientes após o transplante. Esses achados sugerem que a reinervação
possa incluir o retorno da atividade neural simpática da freqüência cardíaca,
contratilidade ventricular e modulação do tônus vasomotor arterial. Talvez
a melhor evidência clínica da reinervação é o aparecimento de angina de
peito observada durante episódios de isquemia. A tiramina administrada
por via endovenosa promove próximo as terminações simpáticas a
liberação de norepinefrina. A concentração de norepinefrina pode ser
medida no plasma, no seio coronário e na aorta ascendente, antes e após
a administração de tiramina. O aumento no gradiente da concentração de
norepinefrina é indicativo de reinervação simpática. WILSON et al.(20), em
1992, aplicando o teste da tiramina, descreveram a reinervação simpática
em cerca de 70% dos pacientes após o um ano de transplante cardíaco e em
80% após cinco anos. STARK et al.(21), em 1991, observaram angina de peito
após o transplante em pacientes com coronariopatia e com teste de tiramina
positivo. A reinervação simpática tem sido demonstrada também pela
determinação de catecolaminas em terminações nervosas no miocárdio e
pela variação do intervalo RR modulado pelos baroreceptores carotídeos.
A reinervação do nó sinusal e dos ventrículos não ocorre uniformemente,
onde se tem observado que 50% dos pacientes demonstram inervação do
ventrículo esquerdo e do nó sinusal, 20% somente do ventrículo esquerdo e
20% somente do nó sinusal.
A reinervação parassimpática também ocorre e tem sido evidenciada
pela inibição da atropina na variação de freqüência induzida pela
estimulação de baroreceptores. A reinervação vagal tem sido documentada,
porém, em proporções menores do que a simpática.
7. FUNÇÃO HEMODINÂMICA
O desempenho hemodinâmico adequado do coração transplantado
talvez seja o fato indicativo mais marcante de sucesso após o transplante
e diferentes fatores concorrem para o ajuste do enxerto ao receptor. O
conhecimento da fisiologia do coração transplantado e o reconhecimento
precoce das complicações geradas pelos imunossupressores são
fundamentais na condução adequada dos pacientes após o transplante.
A hipotensão arterial habitualmente encontrada nos doadores resulta
547
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
da desorganização fisiológica que se instala em conseqüência da morte
encefálica e interfere diretamente na qualidade do enxerto. A perda do
tônus vasomotor, a liberação inadequada das catecolaminas endógenas
e a hipovolemia, agravada pela poliúria, exercem papel negativo na
microcirculação do enxerto. Assim sendo, a hipotensão arterial prolongada,
por períodos superiores a 12-24 horas, ou o uso de fármacos vasoativos em
altas doses, por igual período, são fatores de exclusão de doadores, por
comprometerem a função miocárdica.
A desnervação do coração é acompanhada da depleção das
catecolaminas do miocárdio, porém, a contratilidade intrínseca do músculo
permanece inalterada. Observações semelhantes têm sido constatadas
em preparações isoladas de músculo papilar. Na ausência de rejeição ou
vasculopatia do enxerto a função miocárdica permanece preservada por
longo tempo, com função sistólica semelhante aos indivíduos normais.
A análise do perfil hemodinâmico após o transplante cardíaco permite
distinguir dois períodos distintos: fase imediata, onde predominam as
disfunções mecânicas pela adaptação do órgão ao novo território vascular;
e a fase tardia, caracteriza-se pela ação dos imunossupressores e dos
episódios de rejeição(22).
7.1. Fase Imediata
Após o transplante, o coração sofre invariavelmente redução dos
índices hemodinâmicos em repouso, a recuperação é progressiva e a
normalização ocorre em 3 a 4 dias. As alterações na contratilidade ventricular
associam-se ao edema celular, manifestando-se mais intensamente na
redução do índice sistólico. Estudos realizados por STINSON et al.(23)
confirmaram, experimental e clinicamente, esse padrão evolutivo. A
isquemia celular durante o transporte do órgão exerce efeito negativo
na disfunção miocárdica, contudo, outros fatores devem participar na
depressão miocárdica. Transplantes realizados com isquemia de até quatro
horas são bem tolerados, devendo-se evitar períodos maiores devido ao
aumento da mortalidade imediata.
Outros itens são igualmente importantes na análise da contratilidade
ventricular, merecendo especial atenção: as condições morfofuncionais do
coração doador no momento da cardiectomia, o método de preservação
miocárdica empregada, a técnica operatória empregada, a supressão aguda
da inervação simpática, a adaptação do órgão ao novo território vascular
e, principalmente, a resistência vascular pulmonar elevada do receptor.
548
No pós-operatório a monitorização hemodinâmica invasiva dos
parâmetros vitais é imprescindível e deve ser complementada com o
auxílio do cateter de Swan-Ganz, colocado por punção percutânea em
uma das veias jugulares ou subclávias, em geral à esquerda. Este último
cuidado é importante para preservar a veia jugular direita, que é a via de
acesso preferencial na realização das biópsias endomiocárdicas. A partir
dos parâmetros vitais pode-se, então, determinar as funções derivadas pelas
fórmulas classicamente conhecidas e apresentadas no Quadro 2.
Quadro 2 – Principais parâmetros empregados na Monitorização
Hemodinâmica do Transplante Cardíaco
Fórmulas
VS = DC / FC
IS = VS / SC
IC = DC / SC
RVP = (PAMP – PCP) . 80 / DC
RVS = (PAM – PAD) . 80 / DC
GTP = (PAMP – PCP)
TSVD = VS . (PMAP – PAD) . 0,0136
TSVE = VS . (PAM –PCP) . 0,0136
DCAV = 1,34 . Hb . (Sat.a O2 – Sat.vO2)
MVO2 = IC . DCAV . 10
Valores Normais
60 - 70 ml/bat
35 - 45 ml/bat.m2
2,5 - 3,5 ml/min.m2
80 - 120 dinas.seg.cm-5
900 - 1200 dinas.seg.cm-5
5 - 10mmHg
8 - 12 g/m2.bat
51 - 61 g/m2.bat
3,5 - 5,5 vol.%
87,5 - 157,5 ml/min
VS–Volume Sistólico, IS-Índice Sistólico, IC-Índice Cardíaco, RVP-Resistência Vascular Pulmonar,
RVS-Resistência Vascular Sistêmica, GTP-Gradiente trans-pulmonar, TSVD-Trabalho Sistólico do
Ventrículo Direito, TSVE-Trabalho Sistólico do Ventrículo Esquerdo, bat-batimento, DCAV-Diferença
do Conteúdo Arteriovenoso de Oxigênio, Sat.a O2-Saturação Arterial de Oxigênio, Sat.v O2-Saturação
Venosa O2 de Oxigênio, Hb-Hemoglobina, vol-Volume, MVO2-Consumo de Oxigênio do Miocárdio,
PAMP-Pressão Arterial Média Pulmonar, .PCP-Pressão Capilar Pulmonar, PAM-Pressão Arterial
Média e PAD-Pressão Átrio Direito.
A determinação seriada destes parâmetros é primordial na análise evolutiva
dos pacientes e na administração de fármacos vasoativos. Por outro lado,
o controle das modificações anatômicas do enxerto e da contratilidade
ventricular são melhores observadas pela ecocardiografia bidimensional
seriada.
Na Figura 5-A encontram-se expressos o comportamento das
variáveis hemodinâmicas no período imediato ao transplante, onde se
pode notar tendência à taquicardia para compensar a depressão do volume
sistólico e preservar o débito cardíaco adequado. Os fármacos inotrópicos
(Dopamina, Dobutamina ou Isoprenalina) são utilizados de rotina no
período imediato para auxiliarem na estabilização da pressão arterial e na
adaptação do coração desnervado.
Após o transplante, as resistências vasculares normalizam-se
precocemente, devido à melhora do padrão hemodinâmico. A resistência
549
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
vascular pulmonar elevada, mesmo que transitória, pode desadaptar
agudamente o ventrículo direito do enxerto, que muitas vezes não é
suficientemente hipertrófico para vencer esse obstáculo. O ventrículo
direito do enxerto é a câmara que sofre maior impacto e a sua falência
reduz o débito cardíaco e predispõe à disfunção do ventrículo esquerdo,
colocando em risco a perda total do enxerto. A análise comparativa da
contratilidade ventricular (Figura 5-B), pelo índice de trabalho sistólico,
demonstra a maior dificuldade de adaptação do ventrículo direito em
relação ao esquerdo, justificando o porque da normalização mais precoce
da resistência vascular sistêmica e da pressão capilar pulmonar em relação
à resistência vascular pulmonar e a pressão em átrio direito. Desta forma,
mais importante do que a idade, o estado hemodinâmico pré-operatório
e a etiologia da cardiomiopatia no sucesso do transplante é o estado
morfofuncional do leito vascular pulmonar.
Nos primeiros dias que se seguem ao transplante nota-se que as pressões em
Figura 5 – A - Na fase de adaptação imediata o índice sistólico apresenta
redução de cerca de 50% e a manutenção do índice cardíaco é garantido pelo
aumento da freqüência cardíaca. B – Comportamento da Pressão Capilar Pulmonar
(PCP), Pressão no Átrio Direito (PAD), Índice do Trabalho Sistólico do Ventrículo
Direito (ITSVD) e do Ventrículo Esquerdo (ITSVE) no receptor (R), doador (D) e nos
dias subseqüentes ao transplante, podendo-se notar a manutenção das pressões
elevadas nos átrios e a adaptação mais precoce do VE em relação ao VD, onde as
linhas tracejadas representam os valores normais.
550
átrio esquerdo e direito encontram-se aumentadas (Figura 5-B), refletindo
diminuição da complacência diastólica. Esta anormalidade geralmente
é reversível e nos poucos casos que persiste a disfunção é secundária a
lesão sofrida pelo enxerto, desproporções entre o tamanho do doador
e o receptor ou corações doadores grandes colocados em cavidades
pericárdicas relativamente pequenas. A análise ecocardiográfica seriada
no pós-operatório demonstra um padrão sugestivo de restrição miocárdica
fisiológica, que se normaliza nos dias subseqüentes.
Tem-se questionado o valor da resistência vascular pulmonar como
parâmetro predititivo de sobrevida pós-operatória, assim sendo, outros
índices têm sido testados na avaliação pré-operatória dos pacientes. Deve-se
destacar a determinação do gradiente transpulmonar e da pressão crítica de
abertura da artéria pulmonar. A incidência de baixo débito no pós-operatório
(IC<2,0ml/min.m2) mantém relação direta com a hiperreatividade
vascular pulmonar, caracterizando a importância desse fator na evolução
hemodinâmica imediata. O uso de fármacos vasodilatadores, com ação
no território pulmonar, apresenta efeito benéfico pela diminuição da póscarga do ventrículo direito. Tem-se ressaltado a superioridade dos efeitos
hemodinâmicos da prostaciclina em relação ao nitroprussiato e deste em
relação à nitroglicerina, porém, tem-se reservado aquele primeiro fármaco
aos casos graves e de mais difícil controle.
Rotineiramente, tem-se associado à infusão contínua dos
inotrópicos e vasodilatadores, durante a circulação extracorpórea logo
após a reperfusão miocárdica e mantida até a completa adaptação do
enxerto. O manuseio na infusão destes fármacos tem sido orientado em
função do padrão hemodinâmico evolutivo e o Quadro 3 apresenta de
forma resumida a orientação adotada na presença de disfunção precoce
do enxerto.
Alguns pacientes cursam após o transplante com vasodilatação
periférica acentuada, com valores de resistência vascular sistêmica
inferior à 500dinas.seg.cm-5 e com débito cardíaco normal ou elevado.
Possivelmente, este estado clínico seja secundário à liberação de substâncias
vasoativas durante a circulação extracorpórea, sendo benéfico o uso de
nor-adrenalina para corrigir este distúrbio.
O aparecimento de baixo débito cardíaco associado à hipotensão
arterial é altamente mórbido, em conseqüência da hipoperfusão sistêmica e
exige terapia mais agressiva com a introdução de estimulantes de receptores
alfa e beta. O controle deste estado torna-se mais difícil quando o enxerto
551
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Quadro 3 – Orientação nas Disfunções Ventriculares
* Excluir hipoxemia, acidose e causas de origem mecânica, como pneumotórax, tamponamento e
outras.
** Realizar biópsia miocárdica sempre que houver suspeita de rejeição hiperaguda.
Disfunção do Ventrículo Direito
1
Se a RVP estiver normal ou próxima do normal deve-se adicionar ou aumentar inotrópicos para
.
2.
3.
melhorar o desempenho do VD e aumentar a volemia.
Se a RVP estiver aumentada deve-se adicionar inotrópicos pela linha do átrio esquerdo e
vasodilatadores pulmonares pela linha do átrio direito.
Se as orientações 1 e 2 falharem, instalar assistência circulatória mecânica direita.
Disfunção do Ventrículo Esquerdo
4.
5.
6.
Se a PAM<60mmHg e PCP<18mmHg deve-se aumentar a volemia e adicionar ou aumentar inotrópicos para melhorar o desempenho do VE.
Se a PAM<60mmHg e PCP>18mmHg deve-se aumentar inotrópicos pela linha do átrio
esquerdo.
Se as orientações 4 e 5 falharem, instalar assistência circulatória mecânica esquerda.
RVP-Resistência Vascular Pulmonar e VD-Ventrículo Direito, PAM- Pressão Arterial Média, PCPPressão de Capilar Pulmonar e VE-Ventrículo Esquerdo.
é marcado por tempo prolongado de anóxia ou com preservação inadequada.
A hipertensão arterial aumenta a resistência vascular sistêmica, o trabalho
sistólico do ventrículo esquerdo e eleva, indesejavelmente, o consumo
de oxigênio do miocárdio em recuperação. O nitroprussiato de sódio é o
vasodilatador de escolha, posteriormente, recomenda-se a introdução de
outros fármacos, tais como, hidralazina, prasosin ou inibidores da enzima
de conversão(24.25). O uso de balão intra-aórtico deve ser considerado, em
virtude do seu importante papel no aumento da perfusão miocárdica e na
redução do trabalho cardíaco. Se houver predomínio de disfunção direita,
refratária ao tratamento clínico e o emprego da assistência circulatória
direita com bomba centrífuga não deve ser postergado. A assistência
biventricular estará reservada às disfunções com comprometimento de
ambas as câmaras ventriculares e o retransplante agudo não deve deixar
de ser considerado. A duração e a intensidade desta terapia dependerão do
dano sofrido pelo coração e da sua possibilidade de recuperação.
7.2. Fase Tardia
Vencida a fase de adaptação imediata, o enxerto passa a sofrer
ação dos fatores vasomotores das rejeições e da imunossupressão. Os
imunossupressores interferem negativamente na evolução hemodinâmica
552
do enxerto pela predisposição à hipertensão arterial e a hipertrofia
miocárdica. A doença vascular do enxerto é outra manifestação que corre por
conta da agressão imunológica crônica ao endotélio, produzindo vasculite
generalizada com obstrução progressiva dos vasos. A coronariopatia do
enxerto, ao contrário da doença aterosclerótica, acomete difusamente leito
coronariano, com espessamento da camada média e, conseqüentemente, os
vasos de menor calibre exibem a doença mais precocemente. Os pacientes
que desenvolvem a doença vascular do enxerto de forma mais grave terão
o desempenho funcional do órgão comprometido mais precocemente,
porém, de forma variável. Os pacientes pediátricos não são poupados desse
processo, pois, trata-se fundamentalmente de uma resposta imunológica
ao enxerto. Todavia, estudos experimentais e clínicos com longos períodos
de observação têm demonstrado que a maioria dos pacientes apresenta
conservação das funções hemodinâmicas do coração transplantado.
A aterosclerose precoce ocorre em graus variáveis, onde cerca de
25% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento após um ano de
transplante e poucos estão livres após o fim do terceiro ano. O mecanismo
intrínseco da etiopatogenia é desconhecido. No entanto, admite-se que as
alterações anatômicas tenham início com uma agressão lenta e contínua da
íntima dos vasos, seguida de agregação plaquetária e obstrução da artéria.
Discute-se a participação da hiperlipidemia e dos anticorpos citotóxicos
contra linfócitos B, unindo-se em reação cruzada com células endoteliais do
doador. PETROSSIAN(26) encontrou 14% de obstrução coronária na presença
de anticorpos citotóxicos e 2% na sua ausência. Essa mesma associação
ocorreu com a mortalidade, sendo, 33% na presença e 7% na ausência
dos referidos anticorpos citotóxicos. A obstrução dos ramos epicárdicos e
intramiocárdicos provoca necroses focais múltiplas, deprimindo a função
do órgão. A evolução da enfermidade manifesta-se com infarto silencioso
no coração desnervado e até morte súbita. A cinecoronariografia é o
método melhor controle dessa complicação, apesar de que outros métodos
não invasivos estão sob avaliação. As medidas preventivas são discutíveis,
incluindo: controle da hiperlipidemia, doadores jovens, uso de antiagregantes plaquetários e controle da hipertensão arterial.
Em estudo controlado, OLIVARI(27) encontrou aterosclerose no
enxerto em 5% no primeiro ano, 24% no segundo e 44% no terceiro ano de
evolução pós-transplante com esquema tríplice de imunossupressão. Não
se tem observando correlação entre incidência da obstrução coronária e
tipagem HLA, sexo, idade, diabetes, colesterolemia e tabagismo. Verificações
semelhantes são observadas em pacientes pediátricos submetidos ao
553
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
transplante por hipoplasia de ventrículo esquerdo.
A Tabela 2 apresenta a evolução hemodinâmica de cinco anos de
seguimento após o primeiro ano de transplante cardíaco. As determinações
hemodinâmicas anuais foram obtidas por cateterismo cardíaco completo
e as demais durante as biópsias endomiocárdicas de rotina. As diferenças
entre as diferentes determinações das variáveis apresentadas são menos
pronunciadas, considerando-se que os principais mecanismos de adaptação
ocorrem nos primeiros meses após o transplante. Nota-se que a resistência
vascular pulmonar mantém-se normal após o transplante, enquanto a
resistência vascular sistêmica aumenta progressivamente a partir do terceiro
mês, acompanhando a hipertensão arterial que se instala. A hipertensão
tem acometido mais de 69% dos pacientes em conseqüência dos efeitos
nefrotóxicos da ciclosporina. O mecanismo de ação da ciclosporina na
hipertensão é discutível. Sabe-se que é dose dependente e reversível. A
atividade da renina e os níveis das catecolaminas endógenas estão normais
nos pacientes em uso de ciclosporina. O comportamento do índice de massa
do ventrículo esquerdo (IMVE) e da relação volume massa do ventrículo
esquerdo (RVMVE) aumentam gradativamente caracterizando a hipertrofia
sofrida pelo enxerto como mecanismo de adaptação, entre outros fatores,
à desnervação e a hipertensão(28).
Tabela 2 – Comportamento Hemodinâmico do Coração Transplantado em longo prazo (*)
1° Ano
2° Ano
3° Ano
4° Ano
5° Ano
PAM – mmHg
130,6
130,2
124,2
125,9
118,0
PSAP – mmHg
25,6
27,8
27,5
28,2
27,5
PCP - mmHg
10,3
10,9
10,3
10,7
12,4
Pd2VE – mmHg
12,9
12,8
11,3
14,2
13,9
IC - ml/min.m2
VS - ml
3,00
79,0
2,74
82,8
2,58
78,7
2,60
85,2
2,58
76,1
IS - ml/bat.m2
34,31
32,26
30,27
31,39
30,84
RVS - dinas.seg.cm-5
1877,4
2073,9
2112,6
2074,2
1884,2
RVP - dinas.seg.cm-5
96,2
133,9
138,4
132,5
123,0
ITSVE - g.m.m2
56,60
53,18
46,88
50,23
47,05
FEeco
0,74
0,72
0,68
0,70
0,71
EDS – cm
1,05
1,05
1,11
1,10
1,16
IMVE - g/m2
RVMVE - ml/g
119,3
0,51
121,5
0,53
130,2
0,50
138,8
0,53
136,3
0,46
(*) – Valores médios das variáveis analisadas. PAM-Pressão Arterial Média, PSAP-Pressão Sistólica
da Artéria pulmonar, PCP-Pressão Capilar Pulmonar, Pd2VE- Pressão diastólica final do Ventrículo
Esquerdo, IC-Índice Cardíaco, VS-Volume Sistólico, IS-Índice sistólico, RVP-Resistência Vascular
Pulmonar, ITSVE_Índice do Trabalho Sistólico do Ventrículo Esquerdo, FEeco-Fração de Ejeção pela
ecocardiografia, EDS-Espessura Diastólica do Septo, IMVE-Índice de Massa do Ventrículo esquerdo
e RVMVE-Relação Volume Massa do Ventrículo Esquerdo.
554
A ciclosporina não diminuiu a freqüência das rejeições, mas diminuiu
a morbidade dos processos pela redução do edema intersticial é menor
disfunção do enxerto. A biópsia endomiocárdica passou, então, assumir
destaque especial no diagnóstico da rejeição pela escassez de sinais
clínicos e a carência de disfunção ventricular. A análise do comportamento
hemodinâmico evolutivo demonstra que os episódios de rejeição, desde
que prontamente diagnosticados e tratados, pouco interferem função do
enxerto.
7.3. Resposta Hemodinâmica ao Exercício Físico
O coração normalmente inervado eleva o seu débito no exercício
pelo aumento significativo da freqüência cardíaca, com ou sem aumento
do volume sistólico, e na ausência de rejeição, coronariopatia ou formas
graves de disfunção diastólica os exercícios físicos são bem tolerados.
Aqueles pacientes que realizam condicionamento físico de forma regular
conseguem praticar esportes normalmente, porém, apresentam capacidade
física inferior a dos atletas normais. No transplante ocorre limitação da
capacidade cardíaca máxima durante o exercício e os principais fatores
envolvidos encontram-se expressos no Quadro 4.
Quadro 4 – Fatores que interferem na Capacidade Cardíaca do Enxerto ao Exercício
Fatores que reduzem o pico aumento do débito cardíaco no exercício
Retardo no aumento da freqüência cardíaca no exercício.
Desproporção entre a freqüência cardíaca e o retorno venoso.
Aumento exagerado das pressões de enchimento intracardíacas durante os exercícios,
caracterizando a disfunção diastólica.
Redução da reserva sistólica.
Redução da reserva de fluxo coronário.
Fatores que aumentam o débito cardíaco no exercício
O aumento do retorno venoso durante a fase inicial do exercício que aumenta a pressão
de enchimento ventricular e o aumenta a força de contração miocárdica (Lei de FrankStarling).
Aumento das catecolaminas circulantes pela adrenal produzindo aumento da freqüência
cardíaca e inotropismo.
O aumento da freqüência auxilia no aumento do débito cardíaco.
O aumento da força de contração auxilia no aumento do débito cardíaco.
A liberação de peptídeo atrial natriurético promove vasodilatação com redução da resistência
vascular periférica.
555
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
O coração desnervado apresenta peculiaridades na resposta
hemodinâmica durante o exercício físico, em relação ao indivíduo normal.
A freqüência cardíaca do enxerto em repouso é normalmente maior do que
no indivíduo normal. Com a desnervação ocorre redução da densidade
de receptores beta-adrenérgicos no miocárdio, tornando-o mais sensível
às catecolaminas circulantes. Porém, tem-se observado que pacientes que
realizam regularmente exercícios físico apresentam redução na freqüência
cardíaca de repouso. A integração entre os mecanismos cardíacos e
periféricos apresenta padrão anormal de resposta ao esforço.
A ausência da inervação parassimpática eleva a freqüência cardíaca
de repouso, porém, no exercício existe um retardo no aumento da freqüência
cardíaca em relação aos indivíduos normais. O aumento de débito cardíaco
na fase inicial do esforço ocorre por aumento do retorno venoso e maior
distensão das fibras cardíacas, obedecendo à lei de FRANK-STARLING. A
manutenção do exercício promove a elevação das taxas de catecolaminas
plasmáticas, aumentando a freqüência e a contratilidade cardíaca, porém,
ambos com taxas inferiores àquelas encontradas em indivíduos normais.
O aumento da freqüência ocorre mais tardiamente no exercício e a sua
recuperação, também, é mais lenta (Figura 6).
Figura 6 – Comportamento da freqüência cardíaca do coração desnervado
em relação ao normal quando submetid