ANA CRISTINA MARCOS LOPES
PREVALÊNCIA DE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DE ALTO
GRAU HISTOLÓGICO EM PACIENTES COM CITOLOGIA
APRESENTANDO CÉLULAS ESCAMOSAS DE SIGNIFICADO
INDETERMINADO (ASCUS)
Tese
apresentada
graduação
da
ao
curso
Faculdade
de
de
pós-
Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em Medicina
São Paulo
2014
ANA CRISTINA MARCOS LOPES
PREVALÊNCIA DE NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DE ALTO
GRAU HISTOLÓGICO EM PACIENTES COM CITOLOGIA
APRESENTANDO CÉLULAS ESCAMOSAS DE SIGNIFICADO
INDETERMINADO (ASCUS)
Tese
apresentada
graduação
da
ao
curso
Faculdade
de
de
pós-
Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do título de Mestre em Medicina
Área de Concentração: Ciências da Saúde
Orientadora: Profa Dra Adriana Bittencourt Campaner
São Paulo
2014
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Lopes, Ana Cristina Marcos
Prevalência de Neoplasia Intraepitelial de Alto Grau Histológico em
Pacientes com Citologia Apresentando Células Escamosas de
Significado Indeterminado (Ascus)./ Ana Cristina Marcos Lopes. São
Paulo, 2014.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da
Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde
Orientadora: Adriana Bittencourt Campaner
1. Neoplasias de células escamosas 2. Colposcopia 3. Neoplasia
intraepitelial cervical 4. Neoplasias do colo uterino
BC-FCMSCSP/26-14
DEDICATÓRIA
À José Marcos Lopes, meu pai, que
não pôde me ver formada.
À Virgínia Maria Lopes, minha mãe,
que é o pilar da minha formação.
AGRADECIMENTOS ESPECIAIS
Ao Prof. Dr. José Mendes Aldrighi,
Diretor do Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia
da
Santa
Casa
de
Misericórdia de São Paulo, pela
oportunidade de realizar este estudo.
À minha orientadora Prof. Dra Adriana
Bittencourt Campaner, por todo o
carinho e dedicação com que me norteou
ao longo deste trabalho e pela amizade
construída mutuamente.
Ao Dr. Alexandre Genis Ghelman, meu
eterno mestre, por ter acreditado em mim
e me ensinado valores éticos e
verdadeiros..
Por fim agradeço ao meu irmão Horácio
Marcos Lopes, que no inicio da minha
formação ajudou nos custeios e sempre
me apoiou nos estudos.
AGRADECIMENTOS
À Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo e à
Faculdade de Ciências Médicas da
Santa Casa de São Paulo pelo
acolhimento.
Aos funcionários da pós-graduação da
FCMSCSP, pelo profissionalismo e
gentileza em todos os atendimentos.
À Luciana de Lima e Danyelle de
Oliveira, sempre me auxiliando em
quaisquer dificuldades e, acima de tudo,
pelo carinho e amizade.
LISTA DE ABREVIATURAS
ASC
Atypical scamous cells
ASC-H
Atypical scamous cells of undetermined significance,
cannot rule out a high grade lesion
ASCUS
Atypical scamous cells of undetermined significance
ASCCP
American society for colposcopy and cervical pathology
ACOG
American college of obstetricians and gynecologists
DNA
Deoxyribonucleic acid
DOGI
Departamento de obstetricia e ginecologia
EAB
Epitélio acetobranco
FUTURE
Females united to unilaterally reduce endo/ectocervical
disease
GLOBOCAN
Global cancer
HPV
Papilomavírus humano
IARC
Iternational agency for research on cancer
IBGE
Instituto brasileiro de geografia e estatística
IFCPC
International Federation for cervical pathology and
colposcopy
INCA
Instituto nacional do câncer
ISCMSP
Irmandade da santa casa de misericórdia de São Paulo
LIE
Lesão intraepitelial
LIEAG
Lesão intraepitelial de alto grau
LIEBG
Lesão intraepitelial de baixo grau
MS
Ministério da Saúde
NIC
Neoplasia intraepithelial cervical
OMS
Organização mundial da saúde
PATRICIA
Papilloma trial against cancer in young adults
PCR
Polimerase chain reaction
SISCOLO
Serviço de informação do câncer do colo uterino
SUMÁRIO
1. INTRODUÇAO
1.1 - Epidemiologia do câncer do colo uterino .............................................02
1.2 - O papilomavírus humano e as lesões cervicais ....................................03
1.3 - Prevenção do câncer do colo uterino ....................................................06
1.4 - A citologia cérvico-vaginal .....................................................................09
1.5 - Atipias escamosas celulares .................................................................11
2. OBJETIVOS .............................................................................................17
2.1 - Objetivo geral ........................................................................................18
2.2 - Objetivo específico ................................................................................18
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS .................................................................19
3.1 - Desenho do estudo .............................................................................. 20
3.2 - Cálculo amostral .................................................................................. 20
3.3 - Casuística ............................................................................................ 20
3.4 - Métodos ............................................................................................... 21
3.4.1 Técnica colposcópica .......................................................................... 21
3.5 - Método histopatológico ........................................................................ 23
3.6 - Método estatístico ................................................................................ 23
4. RESULTADOS ........................................................................................25
5. DISCUSSÃO ............................................................................................38
6. CONCLUSÕES .......................................................................................47
7. ANEXOS ...................................................................................................49
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................. 57
FONTES CONSULTADAS .................................................................. 68
RESUMO .................................................................................................. 70
ABSTRACT ..............................................................................................72
1
1. INTRODUÇÃO
2
1.1 Epidemiologia do câncer de colo do útero
O câncer vem sendo considerado como problema de saúde pública mundial.
Segundo a WHO (World Health Organization- Organização Mundial de Saúde), em
2030 a carga global será de 21,4 milhões de casos novos de câncer e 13,2 milhões
de mortes por câncer, em consequência do crescimento e do envelhecimento da
população (WHO, 2013).
Dentre todos os tumores, o câncer de colo uterino é um problema de saúde
pública no mundo; para o ano de 2012, este tumor foi o quarto tipo de câncer mais
comum entre as mulheres, com 527 mil casos novos. Sua incidência é maior em
países menos desenvolvidos quando comparada aos países mais desenvolvidos.
Em geral, começa a partir dos 30 anos, aumentando seu risco rapidamente até
atingir o pico etário entre 50 e 60 anos. Esse câncer foi responsável pelo óbito de
265 mil mulheres em 2012, sendo que 87% desses óbitos ocorreram em países em
desenvolvimento (INCA, 2014).
Países Europeus, Estados Unidos, Canadá, Japão e Austrália apresentam as
menores taxas de incidência, enquanto que os países da América Latina e,
sobretudo, de regiões mais pobres da África, apresentam valores bastante elevados.
(WHO, 2008a). No Brasil, a estimativa para o ano de 2014, que será válida também
para o ano de 2015, aponta para a ocorrência de aproximadamente 576 mil casos
novos de câncer, incluindo os casos de pele não melanoma. O câncer do colo
uterino terá um numero estimado em 15 mil,com um risco de 15,33 casos a cada
100 mil mulheres (INCA, 2014).
Em relação ao câncer do colo uterino, uma característica importante é a sua
consistente associação, em todas as regiões do mundo, com o baixo nível
socioeconômico, ou seja, com os grupos que têm maior vulnerabilidade social. São
nesses grupos que se concentram as maiores barreiras de acesso à rede de
serviços para detecção e tratamento precoce da doença e de suas lesões
precursoras, advindas de dificuldades econômicas e geográficas, insuficiência de
serviços e questões culturais, como medo e preconceito dos companheiros (Mosciski
et al, 2012; Forman et al, 2012; Karjane et al, 2013).
A infecção por um dos tipos oncogênicos do papilomavírus humano (HPV) é a
causa necessária para o desenvolvimento do câncer cervical e de suas lesões
3
precursoras, isto é, as neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC). A distribuição dos
tipos de HPV nessas lesões cervicais tem sido reportada em diversos estudos
descritos pelo mundo. Sabe-se que o HPV está presente em mais de 99 % dos
tumores invasivos, sendo os tipos 16 e 18 os mais freqüentes (Rosa et al, 2009; De
Sanjose et al, 2010; Jaisamrarn et al, 2013; Wheeler, 2013).
1.2 O papilomavírus humano e as lesões cervicais
Os papilomavírus humanos (HPV) são pequenos vírus pertencentes à família
papilomaviridae, um grande grupo de ácido desoxirribonucleico (DNA) - vírus,
pequenos com diâmetro de 55 nm, com uma disposição icosaédrica das proteínas
da cápsula. O genoma possui aproximadamente 8.000 pares de bases constituídos
por uma única molécula de DNA circular duplo; são epiteliotrópicos e específicos
para cada hospedeiro (Carter et al, 2011; Doobar et al, 2012).
Apesar de estar em grande destaque atualmente a infecção pelo HPV já era
conhecida na Antigüidade. Reconhecida inicialmente por Hipócrates (460-377 A.C.),
foi depois descrita como verrugas da pele, na Era Romana. Embora houvesse
relatos de sua ocorrência na Idade Média, naquela época não existia distinção entre
as diversas doenças sexualmente transmissíveis. Foi somente no século XVIII, que
passaram a ser consideradas como entidades distintas, relacionadas à falta de
higiene e à promiscuidade sexual. Sua transmissibilidade através do ato sexual foi
muito bem caracterizada durante a guerra na Coréia, quando inúmeros soldados
americanos voltaram contaminados pelo vírus após terem mantido relacionamentos
com mulheres daquele país (Ostor, 1993).
Foi no século XX que surgiram evidências de que as verrugas eram causadas
por um vírus. Após 1950, vários estudos com microscopia eletrônica possibilitaram
demonstrar a presença de partículas do vírus no interior de células de papiloma de
pele, o que veio a constituir passo importante para a elucidação do agente
etiológico. Até 1976, a hipótese diagnóstica de infecção por HPV era somente
aventada quando do encontro de lesões verrucosas observadas a olho nu durante o
exame ginecológico convencional (McIntyre, 2005).
Foram Meisels e Morin, no Canadá, com estudos citológicos e zur Hausen et
al, na Alemanha, com pesquisas biomoleculares, que publicaram os primeiros
trabalhos relacionando a infecção por HPV com o carcinoma da cérvice uterina. Os
primeiros autores demonstraram, do ponto de vista morfológico, que as alterações
4
celulares observadas em displasias moderadas eram bastante semelhantes àquelas
observadas em células descamadas de condilomas acuminados (Meisels, Morin,
1981). O segundo grupo caracterizou a presença de segmentos de DNA viral em
carcinomas de colo uterino, o que possibilitou os conhecimentos que se tem hoje
sobre o binômio câncer cervical e HPV (McIntyre, 2005).
Recentes técnicas de biologia molecular utilizando reação em cadeia da
polimerase (PCR - polymerase chain reaction - reação em cadeia da polimerase) e
sondas de DNA têm facilitado a tipagem e a caracterização deste vírus. Por
definição, cada tipo viral é determinado por conter menos de 90% de homologia nos
pares de base de seu DNA com qualquer outro tipo de HPV já identificado (Carter et
al, 2011; Doobar et al, 2012).
Mais de 200 tipos de HPV foram identificados através da análise da
seqüência de DNA. Estes diferentes tipos virais variam no seu tropismo tecidual,
associações com diferentes lesões e potencial oncogênico (Carter et al, 2011;
Haedicke, Iftner, 2013). Cerca de 40 tipos diferentes de HPV infectam o trato
anogenital, e pelo menos 12 destes estão classificados como carcinogênicos
(Bouvard et al, 2009; De Sanjose et al, 2010; Doobar et al, 2012). Os HPVs genitais
podem infectar o epitélio escamoso e as membranas mucosas da cérvice, da vagina,
da vulva, do pênis e da região perianal, podendo induzir ao aparecimento de
verrugas anogenitais (condiloma acuminado), lesões intraepiteliais escamosas précancerosas ou cânceres (Carter et al, 2011).
De acordo com seu potencial oncogênico, os diferentes tipos de HPV
anogenitais são classificados como vírus de baixo risco (6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70,
72 e 81) e de alto risco (16, 18, 31, 33, 45, 51, 52 e 58). Os tipos 16 e 18 causam
aproximadamente 70% de todos os casos de câncer cervical em todo o mundo,
enquanto que os tipos 6 e 11 causam a maioria das verrugas genitais, tanto em
homens quanto em mulheres (Villa et al, 2006; Rosa et al, 2009; De Sanjosé et al,
2010; Doobar et al, 2012). O tipo 16 é causa de mais de 50% dos casos de câncer
do colo uterino; no entanto apenas 10 % das pacientes acometidas por este tipo viral
desenvolvem infecção persistente, com risco de progressão para lesões prémalignas (Stanley et al, 2007; Doobar et al, 2012).
A infecção pelo HPV é transitória e regride espontaneamente na maior parte
dos casos entre seis meses a dois anos após a exposição; além disso, fatores como
carga e tipo viral, infecção única ou múltipla podem contribuir para progressão ou
5
não do câncer cervical (Lowy et al, 2008; Rosa et al, 2009; Juckett, Adams, 2010;
Gravitt, 2011; INCA 2011).
Aspectos ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual
parecem influenciar nos mecanismos ainda incertos que determinam a regressão ou
a persistência da infecção e também a progressão para lesões precursoras ou
câncer. Desta forma, o tabagismo, a iniciação sexual precoce, a multiplicidade de
parceiros sexuais, a multiparidade e o uso de contraceptivos orais são considerados
fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do colo do útero (Lowy et al,
2008; Rosa et al, 2009; Juckett, Adams, 2010; INCA, 2011). Albero et al (2012)
encontram evidente diminuição da infecção pelo HPV entre homens circuncisados. A
idade também é citada como fator importante que interfere nesse processo, sendo
que a maioria das infecções por HPV em mulheres com menos de 30 anos regride
espontaneamente, e acima dessa idade a persistência é mais freqüente (IARC,
2007; Lowy et al, 2008).
A infecção persistente por tipos específicos de HPV oncogênicos é
sabidamente considerada um fator de risco necessário para a carcinogênese
cervical, especialmente o HPV-16 e o HPV-18 (Gravitt, 2011; Kjaer et al, 2010;
Castle, Cramer, 2013). Segundo Kjaer et al, mulheres infectadas com HPV 16
apresentaram uma probabilidade estimada de desenvolver lesão intraepitelial de alto
grau de 26,7% em 12 anos, com HPV 18 aproximadamente 19,1 %, com o 31 foi de
14,3% e de 14,9% para o 33 (Kjaer et al, 2010).
Khan et al (2005b), num estudo de 10 anos com aproximadamente 20.000
mulheres encontrou 17,2% de casos de câncer quando havia infecção pelo HPV 16,
de 13,6% com HPV 18 e apenas 3% quando não havia HPV 16 nem o 18. Sabendose que 291 milhões de mulheres no mundo são portadoras do HPV e que a
incidência anual de carcinoma de colo é de aproximadamente 500 mil casos,
conclui-se que o câncer de colo é um evento raro, mesmo na presença deste vírus e
que o mesmo é um fator necessário, mas não suficiente para o câncer cervical
(WHO, 2010).
Até recentemente a prevenção do câncer do colo do útero era feita
basicamente de maneira secundária, ou seja, apenas com exames de citologia onde
já se poderiam encontrar as lesões precursoras do câncer cervical, isto é, as NIC.
Sob a luz dos novos conhecimentos, a prevenção do contágio dos tipos oncogênicos
6
de HPV é considerada a estratégia primordial para diminuição dos números de
novos casos de câncer do colo uterino.
1.3 Prevenção do câncer do colo uterino
Baseado no reconhecimento de que virtualmente todos os casos de câncer do
colo uterino são atribuíveis a infecção persistente pelo HPV, a prevenção primária
deste tumor deve-se relacionar à diminuição do risco de contágio por este vírus.
Sabe-se que o uso de preservativos durante a relação sexual com penetração
protege parcialmente do contágio pelo HPV, o qual também pode ocorrer através do
contato com a pele da vulva, região perineal, perianal e bolsa escrotal (Juckett,
Adams, 2010).
O uso das vacinas contra os subtipos 6,11, 16, e 18 do HPV mostrou eficácia
na redução do risco para o aparecimento de verrugas genitais e neoplasias
intraepiteliais do trato genital inferior (Muñoz et al, 2009; Gravitt, 2011). Existem hoje
duas versões comerciais da vacina contra o HPV, uma produzida pela
GlaxoSmithKline (GSK; Cervarix) contra os HPVs 16 e 18, responsáveis por cerca
de 70% dos casos de câncer do colo uterino e outra produzida pela Merck
(Gardasil), quadrivalente, contra os HPVs 16, 18 e também contra os HPVs 6 e 11,
causadores de cerca de 90% das verrugas genitais (Gravitt, 2011; Rey-Ares et al,
2012; Denny ,2012; Xian et al, 2013). O estudo FUTURE I (Females United to
Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) examinou a efetividade da vacina
quadrivalente na prevenção de doenças genitais associadas aos HPVs 6, 11, 16 e
18. A vacina foi eficiente na prevenção de aproximadamente 100% das lesões pré
cancerígenas (NIC 2 e 3) em 2.723 mulheres vacinadas e não expostas previamente
ao vírus, em relação ao controles (Garland et al, 2007). Outro estudo, FUTURE II,
mostrou que esta vacina é eficiente em 98% na prevenção de lesões cervicais pré
neoplásicas (NIC 2/3) em 5.305 mulheres vacinadas não expostas ao vírus, em
relação aos controles e por um período de 3 anos de seguimento (Villa et al, 2007).
No estudo PATRICIA (Papilloma Trial Against Câncer in Young Adults), a
efetividade da vacina bivalente na prevenção destas lesões NIC 2/3 foi de 98% para
os HPVs 16 e 18 e indicou que poderia haver proteção cruzada contra os tipos 31,
33 e 45 (Paavonen et al, 2009).
Ainda há dúvidas de conhecimento sobre as vacinações, relacionadas à
adesão ao esquema vacinal, à duração da eficácia, à eventual necessidade de dose
7
de reforço e à proteção cruzada para outros tipos virais, pois as mesmas não
oferecem proteção para 30% dos casos de câncer de colo do útero causados por
outros tipos virais oncogênicos (Rey-Ares et al, 2012; Denny L, 2012; INCA, 2011;
Xian et al, 2013).
Apesar da elevada eficácia da vacina contra os tipos de HPV de alto risco na
prevenção do câncer de colo uterino, um programa vacinal eficaz ainda poderá levar
ao menos duas décadas para reduzir substancialmente a incidência desse tipo de
tumor (Lowy et al, 2008).
O rastreamento do câncer do colo do útero baseia-se na história natural da
doença e no reconhecimento de que a mesma evolui a partir de lesões precursoras.
Estas têm longa fase de latência até a invasão, variando entre 10 a 20 anos (Coelho
et al, 2008; Syrjänen, 2008; Juckett, 2010), podendo ser detectadas e tratadas
adequadamente, impedindo a progressão para o câncer (Coelho et al, 2008;
Syrjänen, 2008; Bal et al ,2012, Castle, Cramer, 2013). Com base nesses dados há
que se determinar implementação de ações efetivas de curto e longo prazo, tanto no
plano técnico, no diagnóstico precoce da doença e tratamento das lesões
detectadas, quanto nos planos educacional, social e político-econômico (Lowy et al,
2008; Rosa et al, 2009; INCA, 2011).
Assim, a prevenção secundária deve abranger a detecção precoce das lesões
precursoras do colo uterino (as NIC), bem como das lesões invasivas em seus
estádios iniciais, tendo como objetivo final a diminuição da morbimortalidade dessa
neoplasia (Lorenzato, Caudroy, 2005; Lowy et al, 2008; Saslow et al, 2012; Bal
Singh et al, 2012).
Atualmente os programas de prevenção do câncer cervical incluem ciclos
repetidos de triagem em mulheres na população em geral, com seleção dos
resultados
anormais
de
citologia,
visão
colposcópica
quando
mandatória,
acompanhamento pós-colposcópico e tratamento imediato quando necessário (CDC,
2009; Sehgal, Singh, 2009; Schwartz, 2009).
Segundo o Ministério da Saúde, o método padrão de rastreamento do câncer do
colo do útero e de suas lesões precursoras é o exame citopatológico. O intervalo
entre os exames deve ser de três anos, após dois exames negativos, com intervalo
anual. O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já
tiveram atividade sexual. Os mesmos devem seguir até os 64 anos e serem
interrompidos quando, após essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois
8
exames negativos consecutivos nos últimos cinco anos. Para mulheres com mais de
64 anos e que nunca realizaram o exame citopatológico, deve-se realizar dois
exames com intervalo de um a três anos. Se ambos forem negativos, essas
mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais. Essas recomendações não
se aplicam a mulheres com história prévia de lesões precursoras do câncer do colo
uterino (INCA, 2011).
Conforme apresentado na tabela 1 a seguir, a expectativa de redução
percentual no risco cumulativo de desenvolver câncer, após um resultado negativo,
é praticamente a mesma, quando o exame é realizado anualmente (redução de 93%
do risco) ou quando ele é realizado a cada 3 anos (redução de 91% do risco).
TABELA 1: Efeito protetor do rastreamento para câncer do colo do útero de acordo com o intervalo
entre os exames em mulheres de 35 a 64 anos.
Intervalo em Redução na incidência cumulativa
anos
%
1
93
2
93
3
91
5
84
10
64
Fonte: INCA, 2002
Há dados indicando que, direta ou indiretamente, o rastreamento em
mulheres com menos de 25 anos não tem impacto na redução da incidência e/ou
mortalidade por câncer do colo do útero. A incidência deste tumor em mulheres até
24 anos é muito baixa, sendo que a maioria dos casos é diagnosticada no estádio I.
Essas informações explicariam porque a antecipação do início do rastreamento dos
25 para os 20 anos tem impacto muito limitado e avaliado como não vantajoso. Por
outro lado, o início mais precoce representaria um importante aumento de
9
diagnósticos de
lesões de
baixo
grau,
consideradas não precursoras e
representativas apenas da manifestação citológica da infecção pelo HPV, que têm
grande probabilidade de regressão e resultariam em um número significativo de
colposcopias e procedimentos diagnósticos e terapêuticos desnecessários. Já após
os 65 anos o risco de evolução para câncer é baixo devido à lenta evolução das
lesões precursoras (Coelho et al, 2008; Syrjänen, 2008; Juckett, Adams, 2010).
1.4 A citologia cervico-vaginal
Em 1928 George Papanicolaou foi o primeiro a relatar que o câncer de útero
poderia ser diagnosticado por meio de um esfregaço vaginal. No entanto a
importância de seu trabalho não foi reconhecida até a publicação, em conjunto com
Herbert Traut, no livro: “Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear,” em
1943. O anexo 3 relembra a Classificação de Papanicolaou de 1943 (Papanicolaou,
Traut , 1943).
Em 1953, Reagan introduziu o termo displasia que caracterizava um espectro
de mudanças citológicas com características intermediarias entre as do carcinoma in
situ e o epitélio cervical normal; a mesma substituiria a classe III criada por
Papanicolaou. Segundo a gravidade da atipia celular e o grau de alteração
arquitetural das células, foram sugeridos os termos displasia leve, moderada e
acentuada (de Palo et al, 2002) (Quadro 1).
10
QUADRO 1 – Nomenclatura citopatológica utilizada na realização do exame citológico para
diagnóstico das lesões cervicais escamosas e suas equivalências.
Papanicolaou
Classificação
Classificação
Classificação de
Classifificação
(1941)
Histológica OMS
Histológica de
Bethesda 2001
Citológica
(1952)
Richart (1967)
Brasileira
(2006)
Classe I
-----
----
normal
----
Classe II
-----
----
alterações
alterações
reparativas
benignas
lesão
intraepitelial
Classe III
displasia leve
NIC I
LISL
escamosa de
baixo grau
(LIEBG)
lesão
displasia
NIC II e NIC III
HSIL
intraepitelial
moderada e
escamosa de
acentuada
alto grau
(LIEAG)
Classe IV
carcinoma in situ
NIC III
LIEAG
carcinoma
in situ
Classe V
carcinoma
carcinoma
carcinoma
carcinoma
invasor
invasor
invasor
invasor
Atipias
ASC-US
ASC-US
escamo-
ASC-H
ASC-H
sas
Atipias
AGC
glândula-
AGC-H
AGC
res
Fonte: INCA, 2011
Richart em 1967 introduz a nomenclatura neoplasia intraepitelial cervical
(NIC), que incluía todos os graus de displasia e carcinoma in situ, na qual a displasia
leve corresponderia à NIC 1; a categoria NIC 2 teria a expressão citológica da
displasia moderada, e sob a denominação de NIC 3 foram englobadas a displasia
acentuada e o carcinoma in situ. Esta junção ocorreu sob o argumento de que não
há diferença na conduta empregada para estas duas ultimas entidades além do que,
ambas apresentam grande potencial para invasão e taxas de reversibilidade baixas
(Quadro 1).
11
Em dezembro de 1988, uma oficina de trabalho promovida pelo Instituto
Nacional de Câncer, em Bethesda, Maryland, criou o sistema Bethesda, o qual
sofreu revisões em 1991 e 2001. Este tinha por objetivo desenvolver um sistema de
descrição dos esfregaços citológicos que representasse a interpretação citológica de
um modo claro e relevante para o clínico. A classificação de Bethesda de 2001 é
apresentada no anexo 4 (Kurman, Solomon,1994).
Considerando
a
necessidade
de
incorporar
novas
tecnologias
e
conhecimentos clínicos, morfológicos e moleculares, o INCA em parceria com os
diversos segmentos da sociedade científica lança em 2006 a Nomenclatura
Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas Preconizadas (anexo 5). Essa classificação incorporou o conhecimento de que o diagnóstico citológico deve ser
diferenciado para as células escamosas e glandulares; inclusão do diagnóstico
citomorfológico sugestivo da infecção por HPV, dividindo-as em lesões intraepiteliais
de baixo e alto grau, ressaltando o conceito de possibilidade de evolução para
neoplasia invasora e a introdução da análise da qualidade do esfregaço (Brasil/MS,
2006).
Um diagnóstico final da paciente e seu plano terapêutico integram não
somente o resultado da citologia cervical, mas também a historia, os achados
clínicos e outros resultados laboratoriais como a interpretação da biopsia quando
necessário.
1.5 Atipias escamosas celulares
O termo atipias escamosas de significado indeterminado (do inglês ASC-US –
atypical squamous cells of undetermined significance) foi introduzido na classificação
de Bethesda, sendo definido como achados citológicos caracterizados pela presença
de alterações celulares insuficientes para o diagnóstico de lesão intraepitelial. Este
sistema recomendava, quando possível, a qualificação complementar destas
ASCUS de acordo com as alterações observadas em: ASCUS favorecendo
processo reativo (ASCUS-R) ou ASCUS favorecendo processo intraepitelial
(ASCUS-I) (NCI, 1989).
Como a nova categoria apresentava limitações por não definir se as
alterações citológicas eram reparativas ou neoplásicas, houve uma revisão dessa
classificação em 2001. Nesta foi recomendada, pelo fórum de ASCUS, a
12
qualificação das “células escamosas atípicas” como de significado indeterminado
(ASC-US: atypical squamous cells of undetermined significance) ou favorecendo
lesão de alto grau (ASC-H: atypical squamous cells, cannot rule out a high grade
lesion) (Solomon et al, 2002). Essa subclassificação foi discutida e também adotada
pela Sociedade Brasileira de Citopatologia a partir de 2002, com as mesmas
categorias (Brasil/MS, 2006).
Os critérios para diagnóstico de ASCUS foram propostos por Kurman e
Solomon (1994):
• Núcleo celular 2,5 a 3 vezes maior do que o núcleo de uma célula normal da
camada intermediária do epitélio escamoso estratificado, na presença de citoplasma
maduro;
• Aumento discreto da relação núcleo-citoplasma;
• Cromatina com padrão de distribuição regular, ausência de hipercromasia
significativa;
• Envelope nuclear regular e fino;
• Anisocariose e pleomorfismo;
• Bi ou multinucleação;
Atualmente,
as
atipias
escamosas
celulares
(ASC)
representam
a
anormalidade citológica mais comumente descrita nos resultados dos laudos
citopatológicos do colo do útero. Segundo dados registrados no sistema de
informação do câncer do colo do útero (SISCOLO) em 2009 (BRASIL/MS, 2010), no
Brasil, o diagnóstico citológico de ASC representou 1,4% de todos os exames
realizados e 53,5% de todos os exames alterados. Os respectivos valores para o
resultado ASC-US foram 1,2% e 46% (INCA, 2011). Segundo o ACOG, o
diagnóstico ASC-US representa a alteração citológica mais comum nos Estados
Unidos, respondendo por 4,4% de todos os diagnósticos citopatológicos. (ACOG,
2008).
A tabela 2 demonstra a prevalência do achado citológico ASC-US em relação
ao total de citologias realizadas em diversos autores na literatura. Os valores
oscilam entre 0,3 e 7%.
13
TABELA 2 – Prevalência de ASC-US.
N TOTAL DE
AUTORES
ANO
CITOLOGIAS
% ASC-US
Baldauf et al
1998
1.641
7,0
Emerson et al
2002
15.860
7,0
Lonky et al
2003
8.170
3,4
Yalti et al
2005
28.469
2,45
Davey
2005
237 tradicional
3,81
Davey
2005
222 meio líquido
4,76
Feng et al
2006
93.112
3,8
Silverloo et al
2009
197
2,0
Wang et al
2009
6.339
6,45
Rekhi et al
2010
8.622
0,85
ATHENA
2011
47.208
4,1
Bal et al
2012
300
0,3
Células escamosas atípicas (ASC) constituem-se um achado citológico de
difícil reprodutibilidade entre citopatologistas experientes. São consideradas
aceitáveis taxas inferiores a 5% do total de exames realizados em um laboratório.
Seu significado clínico depende de fatores como idade da paciente, história clínica e
subclassificação do resultado em ASC-US ou ASC-H (Lee et al, 2006).
Atualmente, segundo o Ministério da Saúde, diante de um resultado de
exame citopatológico de ASC-US a conduta na mulher com 30 anos ou mais será a
repetição do exame citopatológico em um intervalo de seis meses, precedida,
quando necessário, do tratamento de processos infecciosos e de melhora do
trofismo genital, com preparo estrogênico após a menopausa. Para as mulheres com
idade inferior a 30 anos, a repetição da colpocitologia está recomendada no intervalo
de 12 meses. Considerando-se a baixa prevalência de doença de alto grau e câncer
nessas mulheres com ASCUS, a conduta ver-e-tratar é inaceitável (INCA, 2011).
Se dois exames citopatológicos subsequentes com intervalo de seis meses
(ou 12 meses se com menos de 30 anos), forem negativos, a paciente deverá
retornar à rotina de rastreamento citológico trienal. No entanto, se o resultado de
14
alguma citologia de repetição for igual ou mais significativa, a paciente deverá ser
encaminhada para colposcopia. Se houver um novo resultado diferente de ASCUS,
a investigação deverá ser direcionada para o novo resultado (INCA, 2011).
Observam-se similaridades nas recomendações de conduta frente a uma
mulher com ASCUS quando se consideram as diretrizes construídas para a França
(France/ANAES, 2002), Reino Unido (United Kigndom/NHS Cancer Screening
Programmes, 2004), Nova Zelândia (New Zealand/Ministry of Health/National
Screening Unit, 2008) e Estados Unidos (ACOG, 2008).
Uma revisão e análise crítica dessas diretrizes apontaram a convergência de
recomendações de repetição da citologia entre seis e 12 meses. Na Nova Zelândia,
utilizam o ponto de corte de 30 anos para determinar o intervalo de 12 meses para
repetição da citologia em função de evidências de que o tempo médio para
clareamento da infecção pelo HPV é de seis a 18 meses. E, como a infecção pelo
HPV oncogênico é mais persistente nas mulheres com 30 anos ou mais, essas têm
maior probabilidade de apresentarem lesões pré-invasivas (New Zealand/ Ministry of
Health/ National Screening Unit, 2008). O encaminhamento para a colposcopia é
determinado caso esse resultado seja mantido. Alguns países recomendam a
utilização do teste de identificação para HPV oncogênico que, caso positivo, é
critério para encaminhamento para colposcopia (Kececioglu et al, 2013). Todavia
essa proposta não se aplica à nossa realidade, em função do alto custo do teste no
mercado brasileiro e pelo fato de que a repetição do exame citopatológico cumpre o
objetivo de identificar as mulheres que realmente precisam de colposcopia
(Russomano et al, 2008).
Nos Estados Unidos, segundo ASCCP (American Society for Colposcopy and
Cervical Pathology - Sociedade Americana para Colposcopia e Patologia Cervical) a
recomendação diante de um resultado de ASCUS pode variar: a conduta incluiria a
repetição da citologia em 12 meses (aceitável) ou realização do teste de
identificação para o DNA do HPV oncogênico (preferível). Se a citologia de repetição
mostrar-se alterada ou o teste de DNA HPV for positivo, é critério para
encaminhamento para colposcopia (Massad et al, 2013).
Estas recomendações baseiam-se no risco de encontro de lesões
intraepiteliais de alto grau e câncer quando da avaliação histológica de casos de
ASCUS. Em 2008 a ACOG encontrou aproximadamente 6,4 a 11,9% de casos de
NIC 2/3 entre as mulheres com diagnóstico de ASC-US e 0,1 a 0,2% de carcinoma
15
invasor no exame histopatológico, demonstrando assim, baixo risco de lesões
graves (ACOG, 2008).
Estudos de prevalência apresentados na literatura mostram risco de encontro
de lesão intraepitelial de alto grau histológico em valores que variam de 2,7 a 17%
em mulheres com citologia ASCUS. Já para o câncer cervical estes valores
oscilaram entre 0 % e 1,4% (Tab. 3). Os autores destes estudos concluíram que
casos de NIC ou de lesões invasivas podem ocorrer em mulheres com ASCUS,
portanto nova citologia ou colposcopia e seguimento rigoroso devem ser
considerados nessas pacientes.
TABELA 3- Prevalência de NIC 2/3 e câncer em pacientes com citologia ASC-US.
AUTORES
ANO
AMOSTRA
%NIC 2/3
% Câncer
Baldauf et al
1998
1.641
7,1
0,5
Grenko et al
2000
1.124
7,9
0
Morin et al
2001
360
5,3
0
Emerson et al
2002
643
10
0
Lonky et al
2003
8.170
11,9
0
ATLS
2003
3.488
8–9
0
Schiffman et al
2003
3.488
5,0
0
Yalti et al
2005
589
2,7
0,07
Feng et al
2006
846
9,5
0
Veiga et al
2006
215
10,7
1,4
Silverloo et al
2009
197
17,0
0
Cytryn et al
2009
108
1,85
0
Rekhi et al
2010
50
4,34
0
Panyanupap et al
2011
220
11,8
0
Wang et al
2011
409
6,83
0,24
16
Porém, quando se analisa a discrepância entre os resultados obtidos, com
grande variabilidade nos índices de prevalência, faz-nos questionar a realidade das
análises citológicas no universo das mulheres brasileiras.
Em nosso meio, existem poucos estudos que buscaram determinar a
correspondência histológica, assim como a correlação com variáveis da história
clínica. Esta questão, aliada à elevada freqüência destas alterações dentre os
diagnósticos citológicos, justifica aprofundar o estudo das ASCUS, um problema
relevante na detecção das lesões neoplásicas e pré-neoplásicas. Diante desse
dilema e com poucos trabalhos nacionais sobre o tema, optamos pela realização da
presente pesquisa.
17
2. OBJETIVOS
18
2.1 Objetivo geral
Avaliar a prevalência de lesões histológicas de alto grau e câncer de colo uterino
em pacientes evidenciando células escamosas de significado indeterminado
(ASCUS) na citologia oncológica de rastreamento.
2.2 Objetivos específicos
Correlacionar os achados histológicos finais com as variáveis idade e estado
menopausal e achados colposcópicos das pacientes avaliadas.
19
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
20
3.1 Desenho do Estudo
Estudo prospectivo transversal que incluiu mulheres que apresentassem citologia
cervical denotando presença de células escamosas de significado indeterminado
(ASCUS), atendidas no ambulatório de Colposcopia da Irmandade da Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo (ISCMSP) – Departamento de Obstetrícia e Ginecologia
(DOGI) no período de agosto de 2011 a janeiro de 2014.
3.2 Cálculo Amostral
Foi realizado cálculo do tamanho amostral mediante análise estatística adotandose a prevalência de 9% para a citologia ASCUS, baseado nos dados do SISCOLO/2010.
Considerando-se intervalo de confiança de 95% e margem de erro de 6% chegou-se ao
número amostral de 350 pacientes. Em virtude de termos conseguido maior numero de
pacientes que obedecessem aos critérios de inclusão, as mesmas foram adicionadas ao
numero final de casos.
O presente trabalho foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa da Irmandade
de Misericórdia da Santa Casa de São Paulo, sob o número: 550.071 (anexo 1).
3.3 Casuística
As pacientes atendidas no ambulatório de colposcopia da Irmandade de
Misericórdia da Santa Casa de São Paulo (ISCMSP), com diagnóstico citológico cervical
com células escamosas de significado indeterminado (ASCUS) foram convidadas a
participar do estudo, após assinatura do termo de consentimento livre (anexo 2). Foram
incluídas no total do presente estudo 703 mulheres. As mesmas vieram encaminhadas
dos diversos ambulatórios do DOGI e de unidades básicas de saúde da cidade. Os
critérios de inclusão e exclusão encontram-se listados abaixo:

Inclusão: mulheres no menacme ou na menopausa com presença de colo
uterino e diagnóstico de ASCUS em citologia oncológica.

Exclusão: Mulheres imunossuprimidas, gestantes, com doença cervical
prévia tratada, alterações citológicas previas, bem como infecções genitais
atuais.
As mesmas foram submetidas à anamnese completa e encaminhadas para
exame colposcópico, após avaliação dos critérios de inclusão e exclusão.
21
3.4 Métodos
3.4.1 Técnica Colposcópica
A paciente foi colocada em posição de litotomia modificada sobre a mesa de
exame, com descansos para o calcanhar, estribos ou suportes para as pernas (figura 1).
De preferência, as nádegas deveriam ficar ligeiramente sobre a borda da mesa, o que
facilitava a introdução do espéculo e, se necessário, sua manipulação nos diferentes
eixos. Uma bandeja de instrumental com os materiais essenciais para a colposcopia foi
colocada ao lado da mesa (figura 2).
Figura 1
Figura 2
Avaliou-se inicialmente a vulva na pesquisa de lesões. Depois de expor o colo
uterino através da colocação do espéculo, avaliou-se a natureza das secreções vaginais
coletadas e a macroscopia do colo e qualquer lesão evidente nos fundos de saco
vaginais. Em seguida, retirou-se o excesso de muco do colo uterino com swabs de
algodão embebidos em solução salina.
Aplicou-se a seguir o ácido acético a 5%. As duas finalidades principais de se
aplicar esta substancia foram: realizar inspeção de toda a junção escamocolunar e,
detectar e avaliar áreas atípicas ou anormais da zona de transformação. O ácido acético
foi aplicado profusamente no colo uterino com um swab com ponta de algodão, bolas de
algodão, gazes de 5 cm x 5 cm ou com um pulverizador para que recubra toda a
superfície cervical, inclusive o orifício cervical externo. Identificou-se as margens distal e
proximal da zona de transformação. A borda interna foi definida por toda a
circunferência de 360° da junção escamocolunar. O efeito do acetobranqueamento pode
ocorrer gradualmente no decorrer de 60 segundos, desaparecendo passado este tempo.
22
Portanto, repetiu-se a aplicação do ácido acético a cada 2 ou 3 minutos durante o
exame, conforme necessário.
Procedeu-se a seguir a aplicação da solução de lugol (teste de Schiller). As
células epiteliais escamosas normais (tanto originais quanto metaplásicas maduras)
contêm depósitos de glicogênio que se coram de castanho escuro ou quase preto
quando é aplicada esta solução. Em contraste, o epitélio colunar normal não contém
glicogênio e não capta o iodo nem é corado. De modo semelhante, a metaplasia
escamosa imatura, o epitélio inflamatório e em regeneração e a zona de transformação
congênita contêm muito pouco ou quase nenhum glicogênio e não se coram, ou se
coram apenas parcialmente com iodo. As zonas de transformação anormal, como
aquelas que apresentam NIC ou neoplasia invasiva, contêm muito pouco ou nenhum
glicogênio. O grau de diferenciação das células em uma lesão escamosa pré-neoplásica
determina a quantidade de glicogênio intracelular e, portanto, a intensidade de coloração
observada. Como resultado, de acordo com os diversos graus de NIC, é de se esperar
uma variedade de coloração, do castanho claro ao amarelo-mostarda. Este teste de
Schiller é também muito útil para determinar a presença de lesões vaginais. A aplicação
de solução de iodo faz com que as margens de uma lesão sejam nitidamente delineadas
antes de fazer uma biopsia.
No presente estudo empregou-se a terminologia colposcópica adotada em 2011
pela IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) no
Congresso Mundial do Rio em Julho de 2011 (Anexo 5), para a graduação das lesões e
descrição do exame colposcópico (Bornstein et al, 2012).
Diante de um achado colposcópico anormal, foi realizada a biopsia e enviada ao
laboratório de anatomia patológica da ISCMSP para análise histopatológica. Foram
realizadas mais de uma biopsia quando o achado era misto, ou seja, mais de um tipo de
alteração colposcópica, priorizando a lesão com classificação de grau maior. Para se
obter uma amostra de tecido, a pinça de biopsia foi guiada sob visualização
colposcópica para a área anormal. Depois que a biopsia foi obtida, indicou-se o local
biopsiado num diagrama do colo uterino no formulário de registro. A amostra tecidual foi
colocada em um frasco rotulado contendo formol tamponado a 10%. O local da(s)
biopsia(s) foi cauterizado com solução de Monsel imediatamente depois de terminado o
procedimento, com o intuito de se controlar o sangramento.
23
3.5 Método Histopatológico
Após fixação em solução de formaldeído tamponado a 10% pelo período médio
de 24 horas, o material de estudo foi processado segundo as normas habituais do
Serviço de Anatomia Patológica da ISCMSP. Os fragmentos cervicais recebidos
foram desidratados em álcool etílico, clareados pelo xilol e embebidos em parafina, para
confecção dos blocos. Para o preparo das lâminas, os blocos foram cortados por meio
de micrótomo calibrado para cortes de 4 mm de espessura. Os cortes histológicos
obtidos, após colocação em lâmina, foram corados pelo método de hematoxilina e
eosina (HE) e, então, realizada a leitura em microscópio óptico comum.
Os casos foram avaliados e seus laudos emitidos de acordo com a padronização
do Serviço de Anatomia Patológica da ISCMSP. Procurou-se estabelecer a presença ou
ausência de lesão pré-neoplásica e caracterizar o grau de acometimento do epitélio
seguindo-se os critérios padrões para a caracterização das LIE (NIC) da Sociedade
Brasileira de Patologia (Horta, Fonseca, 1999).
3.6 Método estatístico
Os dados foram digitados em planilhas do Excel 2010 for Windows para o
adequado armazenamento das informações. As análises estatísticas foram
realizadas com o programa estatístico R versão 2.15.2.
A análise estatística de todas as informações coletadas nesta pesquisa foi
inicialmente feita de forma descritiva através do cálculo de algumas medidasresumo, como média, mediana, valores mínimo e máximo, desvio-padrão,
frequências absoluta e relativa (porcentagem), além de gráficos de dispersão
unidimensional, barras e setor circular (pizza).
As análises inferenciais empregadas com o intuito de confirmar ou refutar
evidências encontradas na análise descritiva foram:
 Mann-Whitney (Siegel, 2006) na comparação da idade (anos) das pacientes,
segundo resultado da biopsia e tipo de lesão
 Teste de Qui-quadrado de Pearson ou extensão do teste Exato de Fisher
(Agresti, 1990) na comparação da distribuição:
24
o Do resultado da biopsia, segundo a alteração colposcópica,
achado único ou misto e classificação da colposcopia
o Do tipo de lesão, segundo a alteração colposcópica, achado
único ou misto e classificação da colposcopia
Em todas as conclusões obtidas através das análises inferenciais foi utilizado
o nível de significância α igual a 5%.
25
4. RESULTADOS
_____________________________________________________
26
A amostra selecionada nesta pesquisa foi composta por 703 pacientes que
apresentaram exame de citologia oncológica com resultado de ASCUS (Tab.4). A
média etária das 703 pacientes foi de 37,6 anos, variando de 13 a 78 anos, com
desvio-padrão de 13,6 anos. Estas pacientes realizaram o exame citológico, em
média, a cerca de 3,5 ± 2,3 meses antes da chegada ao nosso ambulatório, variando
de 1 a 12 meses.
Vale destacar que das 703 pacientes, 96 (13,7%) já se encontravam na
menopausa. O tempo médio de menopausa das 94 mulheres que souberam referi-la
foi de 9,4 anos, variando de 1 a 25 anos, com desvio-padrão de 6,5 anos.
TABELA 4: Características gerais das pacientes que apresentaram ASCUS no
exame de citologia oncológica.
Idade (anos)
N
Média
Mediana
Mínimo-máximo
Desvio-padrão
703
37,6
37,0
13-78
13,6
Tempo após papanicolau (meses)
N
Média
Mediana
Mínimo-máximo
Desvio-padrão
703
3,5
3,0
1-12
2,3
Menopausa
Sim
Não
Total
N
96
607
703
%
13,7
86,3
100,0
Tempo de menopausa (anos)
N
Média
Mediana
Mínimo-máximo
Desvio-padrão
94
9,4
8,0
1-25
6,5
100,0
34,0
1,1
64,9
100,0
Classificação na colposcopia
Grau menor
Grau maior
Miscelânia
Não específico
Não se aplica (colposcopia normal)
Total
181
15
15
36
456
703
25,7
2,1
2,1
5,1
64,9
100,0
Tipo de lesão
Nenhuma
Normal = biopsia negativa
Baixo grau
Alto grau
Total
456
177
51
19
703
64,9
25,1
7,3
2,7
100,0
27
Além da citologia oncológica, estas mulheres também realizaram o exame de
colposcopia; 456 (64,9%) das mesmas apresentaram-se normais e 247 (35,1%)
apresentaram alteração (Gráf. 1).
GRÁFICO 1: Distribuição dos resultados da colposcopia das pacientes.
Dentre as 247 pacientes que apresentaram cosposcopia alterada, destacamse por ordem de frequência as seguintes anormalidades colposcópicas: epitélio
acetobranco (EAB) tênue (158 pacientes), iodo negativo (35 pacientes), pólipo
endocervical (13 pacientes), mosaico fino (11 pacientes), EAB denso (10 pacientes),
EAB tênue associado a pontilhado fino (5 pacientes), pontilhado fino (4 pacientes),
condilomas do colo (2 pacientes), EAB tênue associado a mosaico fino (2
pacientes), pontilhado grosseiro (2 pacientes), queratose (2 pacientes), orifícios
glandulares espessados (1 paciente), mosaico grosseiro (1 paciente) e pontilhado
fino associado a mosaico fino (1 paciente) (Tab. 5).
28
TABELA 5 – Achados colposcópicos das 703 pacientes avaliadas.
Achado colposcópico
Colposcopia normal
EAB tênue
Iodo negativo
Pólipo
Mosaico fino
EAB denso
EAB tênue/pontilhado fino
Pontilhado fino
Condiloma
EAB tênue/mosaico fino
Pontilhado grosseiro
Queratose
Glândulas espessadas
Mosaico grosseiro
Pontilhado fino/mosaico fino
Total
N
456
158
35
13
11
10
5
4
2
2
2
2
1
1
1
703
%
64,9
22,5
5,0
1,8
1,6
1,4
0,7
0,6
0,3
0,3
0,3
0,3
0,1
0,1
0,1
100
De maneira resumida, dentre as 247 pacientes que apresentaram alteração
na colposcopia, 239 (96,8%) foram achados únicos e 8 (3,2%) apresentaram
achados mistos (Tab. 4 e Graf. 2). Dentre os achados colposcópicos anormais foram
encontrados 181 (73,3%) achados de grau menor, 36 (14,6%) achados não
específicos, 15 (6,07%) de grau maior e 15 (6,07%) casos de miscelânea (Tab. 4 e
Graf. 3).
GRÁFICO 2: Distribuição dos tipos de alterações apresentadas na colposcopia das
pacientes.
29
GRÁFICO 3: Distribuição das classificações da colposcopia das pacientes.
As biopsias realizadas nas pacientes com alteração na colposcopia
confirmaram resultado NIC 1 em 51 (20,6%) pacientes, NIC 2 em 11 (4,5%), NIC 3
em 8 (3,2%) e resultado negativo em 177 (71,7%) (Tab. 6 e Graf. 4).
TABELA 6 – Achados histológicos da pacientes submetidas à biopsia do colo do
útero.
Biopsia
N
%
NIC 1
51
20,6
NIC 2
11
4,5
NIC 3
8
3,2
Biopsia negativa
177
71,7
Total
247
100
30
GRÁFICO 4: Distribuição dos resultados das biopsias das pacientes.
Apenas para as 247 pacientes que apresentaram resultados alterados na
colposcopia, sendo realizada a biopsia, investigamos a relação entre o resultado da
biopsia e a idade das pacientes, tipo de alteração e classificação da colposcopia (ver
Tab. 7 e Graf. 5 a 7).
Com base nas análises estatísticas inferenciais, concluímos que o resultado
da biopsia não se mostrou relacionado à idade das pacientes (p=0,082; teste de
Kruskal-Wallis). O mesmo não ocorreu quando considerado tipo de achado
colposcópico (p<0,001; teste de Qui-quadrado de Pearson), achado único ou misto
(p=0,042; Extensão do teste Exato de Fisher), além da classificação da colposcopia
(p=0,009; Extensão do teste Exato de Fisher), em que:
 As biopsias do tipo NIC 3 apresentam com mais frequência os achados
colposcópicos EAB denso, mosaico grosseiro e pontilhado fino/mosaico fino
quando comparadas aos demais resultados de biopsia.
 Há mais achados mistos nas biopsias NIC 1, NIC 2 e NIC 3 quando
comparamos as biopsias negativas.
 Há mais colposcopias com achados maiores nas biopsias NIC 2 e NIC 3
quando comparados aos outros resultados de biopsia.
31
TABELA 7: Distribuição da idade (anos), tipo de achado colposcópico, achado único
ou misto e classificação da colposcopia nas pacientes, segundo resultado da
biopsia.
Idade (anos)
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desvio-padrão
Tipo de achado colposcópico N
EAB tênue
34
Iodo negativo
4
Pólipo
1
Mosaico fino
2
EAB denso
3
EAB tênue/pontilhado fino
2
Pontilhado fino
1
Condiloma
2
EAB tênue/masaico
1
Pontilhado grosseiro
1
Queratose
Gland. Espess.
Mosaico grosseiro
Pontilhado fino/mosaico fino
Total
51
NIC 1
NIC 2
Biopsia
NIC 3
51
31,3
27,0
16,0
62,0
12,5
11
32,5
29,0
23,0
53,0
8,6
8
33,9
33,5
19,0
59,0
12,8
negativa
Total
P
177
36,4
36,0
14,0
76,0
13,5
247
35,1
33,0
14,0
76,0
13,2
0,082
a
%
66,7
7,8
2,0
3,9
5,9
3,9
2,0
3,9
2,0
2,0
100,0
N
9
1
1
11
%
81,8
9,1
9,1
100,0
N
3
1
2
1
1
8
%
37,5
12,5
25,0
12,5
12,5
100,0
N
112
31
11
9
5
2
3
1
2
1
177
%
63,3
17,5
6,2
5,1
2,8
1,1
1,7
0,6
1,1
0,6
100,0
N
158
35
13
11
10
5
4
2
2
2
2
1
1
1
247
%
64,0
14,2
5,3
4,5
4,0
2,0
1,6
0,8
0,8
0,8
0,8
0,4
0,4
0,4
100,0
48
94,1
3
5,9
51 100,0
10
1
11
90,9
9,1
100,0
7
1
8
87,5
12,5
100,0
174
3
177
98,3
1,7
100,0
239
8
247
96,8
3,2
100,0
0,042
c
Classificação da colposcopia
Grau menor
40
78,4
9
81
4
50,0
128
72,3
Grau maior
4
7,8
2
18,2
3
37,5
6
3,4
Miscelânea
3
5,9
1
12,5
11
6,2
Não específico
4
7,8
32
18,1
Total
51 100,0
11 100,0 8 100,0 177 100,0
a
b
c
Kruskal-Wallis, Qui-quadrado de Pearson, Extensão do teste Exato de Fisher
181
15
15
36
247
73,3
6,1
6,1
14,6
100,0
0,009
c
Achado único ou misto
Achado único
Achado misto
Total
b
<0,001
32
GRÁFICO 5: Distribuição da classificação da colposcopia das pacientes, segundo
resultado da biopsia.
Foi também importante objeto de investigação desta pesquisa, a relação entre
o tipo de lesão (alto grau, baixo grau, biopsia negativa e colposcopia normal) e idade
das pacientes, tipo de achado colposcópico, tipo de lesão única ou mista e
classificação da colposcopia (Tab. 8 e Gráf. 6 e 7). Vale lembrar que esta
investigação também foi realizada apenas nas pacientes que apresentaram
resultados alterados na colposcopia.
Os
resultados
inferenciais
não
confirmaram
relação
estatisticamente
significante entre o tipo de lesão e idade das pacientes (p=0,097; teste de KruskalWallis) e tipo de alteração única ou mista (p=0,074; Extensão do teste Exato de
Fisher).
O Tipo de achado colposcópico (p=0,015; teste de Qui-quadrado de Pearson)
e a classificação da colposcopia (p=0,003; Extensão do teste Exato de Fisher) se
mostraram relacionadas ao tipo de lesão. De maneira resumida temos que, as
alterações dos tipos EAB tênue, iodo negativo, pólipo e mosaico fino foram
igualmente frequentes nos diversos tipos de lesão e estes últimos mais frequentes
quando comparados aos demais tipos de alterações colposcópicas. A colposcopia
com achado maior ocorreu com mais frequência nos tipos de lesões de alto grau,
quando comparada aos outros tipos de lesões.
33
TABELA 8: Distribuição da idade (anos), tipo de achado colposcópico, achado único
ou misto e classificação na colposcopia das pacientes, segundo tipo de lesão.
Biopsia negativa Baixo grau
Idade (anos)
N
Média
Mediana
Mínimo
Máximo
Desvio-padrão
177
36,4
36,0
14,0
76,0
13,6
Alto grau
Total
p
19
33,1
31,0
19,0
59,0
10,3
247
35,1
33,0
14,0
76,0
13,2
0,097
a
0,015
b
51
31,5
27,5
16,0
62,0
12,5
Tipo de achado colposcópico
EAB tênue
Iodo negativo
Pólipo
Mosaico fino
EAB denso
EAB tênue/pontilhado fino
Pontilhado fino
Condiloma
EAB tênue/mosaico fino
Pontilhado grosseiro
Queratose
Gland. Espess.
Mosaico grosseiro
Pontilhado fino/mosaico fino
Total
N
111
30
11
9
5
2
3
1
2
1
175
%
63,4
17,1
6,3
5,1
2,9
1,1
1,7
0,6
1,1
0,6
100,0
N
35
4
1
2
3
2
1
2
1
1
52
%
67,3
7,7
1,9
3,8
5,8
3,8
1,9
3,8
1,9
1,9
100,0
N
12
1
2
1
1
1
1
19
%
63,2
5,3
10,5
5,3
5,3
5,3
5,3
100,0
N
158
35
13
11
10
5
4
2
2
2
2
1
1
1
247
%
64,0
14,2
5,3
4,5
4,0
2,0
1,6
0,8
0,8
0,8
0,8
0,4
0,4
0,4
100,0
Achado único ou misto
Achado único
Achado misto
Total
172
3
175
98,3
1,7
100,0
49
3
52
94,2
5,8
100,0
17
2
19
89,5
10,5
100,0
239
8
247
96,8
3,2
100,0
0,074
c
181
15
15
36
247
73,3
6,1
6,1
14,6
100,0
0,003
c
Classificação da colposcopia
Grau menor
127
72,6
41 78,8
13
68,4
6
3,4
Grau maior
4
7,7
5
26,3
Miscelânia
11
6,3
3
5,8
1
5,3
31
17,7
Não específico
4
7,7
Total
175
100,0
52 100,0 19 100,0
a
b
c
Kruskal-Wallis, Qui-quadrado de Pearson, Extensão do teste Exato de Fisher
34
GRÁFICO 6: Distribuição do tipo de alteração única ou mista das pacientes,
segundo tipo de lesão.
GRÁFICO 7: Distribuição da classificação da colposcopia das pacientes, segundo
tipo de lesão.
35
Com base nas análises estatísticas inferenciais, concluímos que a ocorrência
de menopausa não esteve associada à presença de colposcopia normal ou alterada
(p=0,105; teste de Qui-quadrado de Pearson), resultado da biopsia (p=0,433; teste
de Qui-quadrado de Pearson) tipo de lesão histológica (p=0,377; teste de Quiquadrado de Pearson) e o tipo de alteração única ou mista (p=0,177; teste de Quiquadrado de Pearson) (Tab. 9 e Graf. 8 a 11).
Considerando o tempo de menopausa registrado em 94 pacientes, temos que
o achado único foi observado em 27 pacientes e as demais 67 pacientes
apresentaram colposcopia normal. Nesse grupo não observamos achados mistos.
TABELA 9: Distribuição dos exames relacionados à lesão das pacientes, segundo
ocorrência de menopausa.
Colposcopia
Normal
Alterado
Total
Menopausada
N
%
70
72,9
26
27,1
96
100,0
Menacme
N
%
386
63,4
221
36,6
607
100,0
N
456
247
703
Total
%
64,9
35,1
100,0
Tipo de lesão histológica
Nenhuma (colposcopia normal)
Normal (bx neg.)
Baixo grau
Alto grau
Total
70
19
6
1
96
72,9
19,8
6,2
1,1
100,0
386
158
45
18
607
63,8
25,8
7,4
3,0
100,0
456
177
51
19
703
64,9
25,1
7,3
2,7
100,0
0,377
Tipo de alteração
Achado único
Achado misto
Nenhuma (colposcopia normal)
Total
26
70
96
27,1
72,9
100,0
213
8
386
607
35,1
1,3
63,6
100,0
239
8
456
703
34,0
1,1
64,9
100,0
0,177
6
1
19
70
96
6,2
1,1
19,8
72,9
100,0
45
11
7
158
386
607
7,4
1,8
1,2
25,9
63,7
100,0
51
11
8
176
457
703
7,3
1,6
1,1
25,0
65,0
100,0
0,433
Biopsia
Nic 1
Nic 2
Nic 3
Negativa
Nenhuma (colposcopia normal)
Total
b
Qui-quadrado de Pearson
p
b
0,105
b
b
b
36
GRÁFICO 8: Distribuição da colposcopia das pacientes avaliadas, segundo
ocorrência de menopausa (%).
colposcopia normal
100
colposcopia alterada
72,9
63,4
80
60
36,6
27,1
40
20
0
menopausada
menacme
GRÁFICO 9: Distribuição do tipo de lesão histológica das pacientes, segundo
ocorrência de menopausa (%).
nenhuma
normal
baixo grau
alto grau
100
72,9
80
63,8
60
40
20
25,8
19,8
6,2
1,1
7,4
0
menopausada
menacme
3
37
GRÁFICO 10: Distribuição do resultado da biopsia das pacientes, segundo
ocorrência de menopausa (%).
NIC 1
NIC 2
NIC 3
negativa
não se aplica (colposcopia normal)
100
72,9
80
63,7
60
40
25,9
19,8
6,2
20
7,4
1,1
1,8 1,2
0
0
menopausada
menacme
GRÁFICO 11: Distribuição do tipo de alteração única ou mista das pacientes,
segundo presença de menopausa (%).
achado único
achado misto
não se aplica
100
72,9
80
63,6
60
40
35,1
27,1
20
0
0
menopausada
1,3
menacme
38
5. DISCUSSÃO
39
Há uma aceitação generalizada de que o rastreio regular é a mais importante
estratégia de saúde pública para se reduzir a incidência do câncer do colo uterino e
a mortalidade subseqüente. Esses índices têm diminuído nos países desenvolvidos
ao longo das últimas três décadas, mas ainda é a quarta principal causa de morte
em mulheres em todo o mundo e a segunda maior causa de mortalidade entre as
mulheres com idades compreendidas entre 19-39 anos (Moutzious et al, 2013). No
Brasil, após mais de uma década da implementação do programa de rastreamento,
o declínio da taxa de mortalidade ajustada pela idade foi de 17,4% até o ano de
2009 (INCA, 2013).
Entretanto, apesar da possibilidade de prevenção, observa-se ainda que, em
cerca de 50% dos casos, a doença é diagnosticada em estádios avançados,
tornando o seu tratamento mais agressivo e diminuindo, portanto, as possibilidades
de cura (Thuler et al, 2012).
A principal estratégia utilizada para detecção precoce do câncer de colo
uterino no Brasil é através do rastreamento, que significa realizar o exame
preventivo, citologia oncológica (Papanicolaou), em mulheres sem os sintomas, com
o objetivo de identificar aquelas que possam apresentar a doença em fase muito
inicial, quando o tratamento pode ser mais eficaz – Prevenção secundária.
O conhecimento da história natural do câncer do colo do útero corrobora os
resultados encontrados quanto à necessidade de concentrar o rastreamento na faixa
etária que apresenta melhor relação de risco e benefício para o controle desse
câncer (25 a 64 anos). Para as mulheres acima dos 64 anos, os percentuais
significativos de lesões precursoras e de câncer provavelmente expressam a não
realização de citologia e/ou a baixa qualidade do rastreio anterior ao longo da vida
(Informático de Detecção Precoce, INCA 2013).
Como mencionado previamente o ASCUS é a anormalidade epitelial mais
comumente diagnosticada nos esfregaços corados pelo método de Papanicolaou.
Desde a descrição inicial desta categoria, muitos pesquisadores têm tentado avaliar
o risco de detecção subseqüente de neoplasia intraepitelial cervical neste grupo,
buscando analisar a correspondência entre este achado citológico e a histologia. Em
virtude de a citologia ASCUS ser a alteração citológica mais frequentemente
40
encontrada e com grande discrepância entre os diversos avaliadores, decidimos
pela investigação deste achado citológico.
Segundo dados do INCA, publicados em 2013, que analisam as alterações
citopatológicas do colo do útero por faixa etária ao longo dos anos, observa-se que o
percentual de atipias de significado indeterminado em células escamosas (ASC, não
podendo excluir lesão de alto grau – ASC-H e possivelmente não neoplásicas –
ASC-US), com destaque para os casos de ASC-US, é alto em todas as faixas etárias
(cerca de 40% ou mais dos casos), nos seis anos analisados, tornando-se mais
frequente com o aumento da faixa etária. As lesões intraepiteliais de baixo grau são
predominantes nas mulheres mais jovens (< 25 anos), chegando a quase metade
dos casos das alterações citológicas. (Informático de Detecção Precoce, INCA 2013)
Nos trabalhos mencionados na literatura, as prevalências de lesões
intraepiteliais de alto grau histológico variaram entre 2,7 a 17% a partir de uma
citologia ASCUS, sendo que o percentual de câncer de colo uterino foi encontrado
entre 0,07 e 1,4%, o que demonstra a importância clínica e epidemiológica dessa
anormalidade citológica (tab. 3). Em nossa casuística os valores encontrados para
lesões de alto grau foram 2,7 % e 0 % de câncer, estando de acordo com os valores
acima descritos.
A correlação histológica das citologias descritas como ASCUS, assim como
sua história natural, vem sendo estudada na última década, não existindo ainda
consenso entre os especialistas sobre a melhor conduta diante de mulheres com
este diagnóstico citológico. Possivelmente, dados da história clínica possam se
apresentar como preditores, auxiliando na identificação das mulheres com maior
probabilidade de desenvolver câncer cérvico-uterino (Solomon et al, 2001;Sodhani et
al, 2004; Yarandi et al, 2004).
A conduta diante de mulheres com citologia cervical que demonstra presença
de carcinoma invasor ou lesão intraepitelial de alto grau encontra-se bem definida,
consistindo na referência imediata para realização de colposcopia e estudo
histológico (Brasil/MS, 2008). Entretanto, numerosos questionamentos permanecem
sobre qual seria o seguimento mais apropriado em mulheres com lesões
intraepiteliais de baixo grau e ASCUS (Solomon et al, 2001;Sodhani et al, 2004;
Yarandi et al, 2004).
Muitas destas questões derivam de controvérsias acerca da história natural
das alterações indeterminadas e anormalidades de baixo grau à citologia. Sabe-se
41
que uma grande proporção das alterações de baixo grau detectadas pela citologia
cervical regredirá espontaneamente (Coelho et al, 2008; Syrjänen, 2008; Bal et al,
2012). Entretanto, vários investigadores têm expressado preocupação em relação a
abordagens menos intervencionistas, pois esta conduta poderia ocasionar
futuramente o aumento na ocorrência de doença invasiva. Alguns pesquisadores,
como Kiviat (1996), também argumentam, que, em certos casos, as LIEAG não
evoluem a partir de uma LIEBG, mas coexistem com estas, ou ocorrem diretamente,
em mulheres infectadas pelo HPV de alto risco.
No entanto, uma parcela importante de mulheres portadoras de lesões
cervicais com potencial de progressão para câncer cérvico-uterino apresenta essa
atipia citológica durante o rastreamento. Kinney e colaboradores (1998) investigaram
em 46.009 mulheres não grávidas, a contribuição relativa dos diagnósticos
citológicos no achado histológico subseqüente de neoplasia intraepitelial cervical
grau 2/3. O resultado citológico mais comum que precedeu imediatamente a
descoberta histológica de NIC 2/3 foram as ASCUS (38,8%), seguido pelas LIEAG
(31,4%), LIEBG (20,1%) e AGCUS (9,7%). Estes resultados mostram que
aproximadamente metade dos casos histológicos de NIC 2/3 foi precedida por
anormalidades citológicas menores (ASCUS ou LIEBG).
Assim, a realização de nova colpocitologia oncológica entre 4 e 6 meses após
o diagnóstico inicial de ASCUS, apresenta uma sensibilidade de apenas 70% para
detectar LIEAG histológico. Desta maneira, cerca de 30% das mulheres com NIC 2/3
e, possivelmente, um pequeno número com carcinoma invasor, não serão
identificadas a princípio pela citologia, sendo seus diagnósticos adiados (Howard,
2000).
Cox e colaboradores (1995), na Califórnia, acompanhando a evolução de 217
mulheres com diagnóstico de ASCUS, descreveram que a repetição do exame de
Papanicolaou em 4 a 6 meses demonstrou citologia anormal em 60% das mulheres
cujo estudo histológico indicava a presença de NIC 1 e, em 73%, das que
apresentavam NIC 2/3. Em estudo semelhante, realizado na Geórgia, Ferris e
colaboradores (1998) observaram que a coleta de nova citologia em 4 a 6 meses foi
capaz de identificar 91% das pacientes cujo estudo histológico apresentava NIC 1 e
70% das pacientes com NIC 2/3 na histologia.
A colposcopia subseqüente ao diagnóstico citológico seria a melhor forma de
identificar as citologias com ASCUS que correspondem à NIC de alto grau
42
histológico e as separar, já de início, da maioria que não apresenta alterações
intraepiteliais. Em muitas situações, onde a garantia de seguimento é duvidosa, a
referência imediata para realização de colposcopia pode ser a abordagem indicada.
Apesar de representar um maior custo inicial que as demais estratégias, a realização
imediata de colposcopia é potencialmente capaz de economizar recursos a longo
prazo, já que evita o seguimento de mulheres com alterações inflamatórias ou
reativas.
O impacto econômico das diferentes condutas a médio e longo prazos em
relação ao ASCUS tem sido alvo de algumas publicações. Wright e colaboradores
(1995) analisando o custo de diferentes abordagens no seguimento de mulheres
com ASCUS, em Quebec e Nova Iorque, concluíram que a repetição da
colpocitologia no período de 4 a 6 meses representa um custo 34% menor do que a
realização imediata de colposcopia.
A avaliação da presença do HPV, além da identificação e quantificação do
tipo viral, através de técnicas de biologia molecular, vem sendo estudada como
conduta alternativa ao seguimento citológico e à colposcopia imediata. Esta
abordagem possibilita a detecção das mulheres com tipos oncogênicos do HPV,
tendo em vista que 70 % dos cânceres invasivos do colo uterino são causados pelos
tipos 16 e 18, o qual constitui o grupo que deve ser avaliado por colposcopia
imediata (de Sanjosé et al, 2010). A presença destes dois tipos virais representa
maior risco da ocorrência de NIC 2/3 e de carcinoma invasor (ATHENA, 2011).
Embora tenhamos consciência das dificuldades financeiras no Brasil, cujos
recursos precisam ser alocados em diversas necessidades em termos de saúde
pública, a prevenção deve ser uma prioridade de suma importância. No Brasil o
custo da colposcopia é menor quando comparado aos Estados Unidos; encontra-se
entre R$100,00 e R$300,00 reais, e naquele país chega a custar entre US 200,00 a
US 500,00 dólares. Além disso, a formação médica americana não inclui o
aprendizado rotineiro de como realizá-la, ao contrario da maioria dos serviços de
residência médica no Brasil.
Já o custo dos exames de biologia molecular é inverso aos da colposcopia
quando se compara Brasil e Estados Unidos, ou seja, em nosso país é muito mais
oneroso realizar o teste do DNA-HPV do que se realizar uma colposcopia. Além
disso, na maioria das vezes não dispomos desse recurso em hospitais públicos. No
entanto, conseguimos ao menos referenciar a paciente para um serviço de
43
colposcopia. Em nosso serviço também não dispomos desta tecnologia molecular e
conseguimos
realizar
colposcopia
em
todas
as
pacientes
que
nos
são
encaminhadas com diagnostico de ASCUS. Dessa maneira, optamos por realizar o
nosso estudo utilizando apenas o exame colposcópico que é nossa ferramenta do
dia a dia.
Por todos esses motivos expostos, decidimos avaliar pacientes com exame
citológico ASCUS e suas respectivas colposcopias na detecção de lesões précancerígenas. A amostra selecionada nesta pesquisa foi composta por 703
pacientes que apresentaram exame de citologia oncológica com resultado de
ASCUS. Inicialmente o nosso cálculo do tamanho amostral mostrou-nos a
necessidade de 350 pacientes. No entanto, dispúnhamos de tempo hábil para
aumentarmos esta casuística, chegando assim ao total acima mencionado.
A média etária das 703 pacientes foi de 37,6 anos, variando de 13 a 78 anos,
denotando que selecionamos uma ampla faixa etária. Ficamos um pouco temerosos
em relação a esta grande variação na faixa etária que talvez pudesse ser um fator
de viés em nosso estudo. No entanto, verificamos através dos testes estatísticos que
não houve interferência da idade no achado histológico final.
Estas pacientes realizaram o exame citológico, em média, a cerca de 3,5
meses antes da chegada ao nosso ambulatório. Este fato mostra que as unidades
básicas da nossa região estão se preocupando em referenciá-las rapidamente para
realização de colposcopia, o que provavelmente não deve ocorrer em áreas mais
afastadas da cidade.
Das 703 pacientes avaliadas, 96 (13,7%) já se encontravam na menopausa.
O tempo médio de menopausa das 94 mulheres que souberam referí-la foi de 9,4
anos, variando de 1 a 25 anos. Em nenhum desses casos foi prescrito a
estrogenioterapia tópica e repetição da citologia antes de encaminhá-las para
colposcopia, como orientado pelo ministério da saúde. Essa abordagem poderia
evitar muitos exames colposcópicos e/ou biopsias desnecessárias.
Das 703 colposcopia realizadas, 456 (64,9%) apresentaram-se normais e 247
(35,1%) alteradas. Dentre estas ultimas, 239 (96,8%) apresentaram achados únicos
e 8 (3,2%) apresentaram achados mistos, destacando-se como principal alteração
colposcópica o epitélio acetobranco (EAB) tênue em 158 pacientes. Este fato
corrobora o encontrado na literatura, onde se evidencia o EAB com maior freqüência
dentre as alterações colposcopicas (Reid, 1998).
44
As biopsias realizadas nas pacientes com alteração na colposcopia
confirmaram resultado NIC 1 em 51 (20,6%) pacientes, NIC 2 em 11 (4,5%), NIC 3
em 8 (3,2%) e resultado negativo em 177 (71,7%). Assim, somando-se 456
colposcopias normais com 177 biopsias negativas, obtivemos um total de 633
(90,04%) exames negativos. Essa porcentagem enfatiza que a grande maioria das
colposcopias realizadas foram desnecessárias, o que se pode concluir que a
conduta preconizada pelo INCA de repetição da citologia após 6 meses ou 1 ano é
adequada. Além do mais, cerca de 7,2% (51/703) das pacientes mostraram NIC 1,
lesão esta com elevado potencial de regressão.
No entanto, enfatizamos que em nosso estudo 19 das 703 mulheres (2,7%)
apresentaram biopsia NIC 2/3 e nenhum câncer.
Assim, se tevessemos
acompanhado estas pacientes com citologia teríamos retardo o diagnóstico, sendo
que as mesmas poderiam não ter voltado para controle. Na literatura encontramos
valores de 2,7 - 17 % de lesões intraepiteliais de alto grau histológico e uma
variabilidade de carcinomas entre 0,07 - 1,4 % quando da avaliação colposcópica de
pacientes com ASCUS conforme podemos verificar na tabela 3. Já para a ACOG os
valores foram respectivamente 6,4 - 11,9 % de lesões de alto grau histológico e 0,1 0,2 % de carcinoma (ACOG, 2008). Essa discordância nas porcentagens dos
achados histológicos de citologia ASCUS nos faz questionar se essa variação
ocorreu em virtude da grande diferença no numero de pacientes em cada trabalho
(tab. 3) ou pela diferença no tempo de seguimento em cada um deles.
De relevância importantíssima temos que citar as dificuldades de seguimento
das pacientes com exames alterados em nosso meio, seja pelo difícil acesso a
realização de nova citologia, retorno para o resultado, disponibilidade para
colposcopias e/ou biopsias. Assim, o seguimento citológico de pacientes com
ASCUS poderia deixar passar estes casos de NIC 2/3 e câncer.
Nessa discussão temos que levar em conta que num país com dimensões
continentais como o Brasil essa intrincada estrutura para cobertura populacional de
citologias e acompanhamento das respectivas alterações, o encontro de 2,7 % de
lesões intraepiteliais de alto grau não pode ser desprezível.
Segundo dados do IBGE de 2010 o número da população feminina no Brasil
entre 20 - 59 anos ultrapassa os 90 milhões, o que grosseiramente poderíamos
calcular 2,7 % de um intervalo de confiança de 5 %, chegaríamos a um resultado de
121,5 mil casos com lesão intraepitelial de alto grau histológico com potencial risco
45
de progressão para o câncer de colo do útero. E ainda mais preocupante se
pensarmos que as regiões mais pobres não dispõem de recursos adequados para
realização da citologia e muito menos o diagnostico histológico e acompanhamento
das lesões encontradas (IBGE, 2010)
Apenas para o grupo que apresentou resultados alterados na colposcopia
investigamos a relação entre o resultado da biopsia e a idade das pacientes, tipo de
alteração e classificação da colposcopia. Concluímos que o resultado da biopsia não
se mostrou relacionado à idade das pacientes. Inicialmente esperávamos que
houvesse uma relação crescente entre idade e casos de NIC 2/3, a qual não foi
confirmada. A literatura sugere que pacientes mais velhas apresentam maior risco
de evolução das NIC e de recidivas (IARC, 2007; Lowy et al, 2008).
As biopsias do tipo NIC 3 apresentam com mais frequência os achados
colposcópicos EAB denso, mosaico grosseiro e pontilhado fino/mosaico fino quando
comparadas aos demais resultados de biopsia. Há mais achados mistos nas
biopsias NIC 1, 2 e 3 quando comparamos as biopsias negativas. Há mais
colposcopias com achados maiores nas biopsias NIC 2 e NIC 3 quando comparados
aos outros resultados de biopsia. Estes achados vão ao encontro com as
publicações da literatura que evidenciam piores resultados histológicos nas
mulheres com lesões colposcópicas de maior gravidade (Massad et al, 2009).
Quando do delineamento da tese, ficamos em duvida em mantermos ou não
as pacientes na pós menopausa. Mas, com base em nossos dados concluímos que
a ocorrência de menopausa não influenciou o achado histológico final, isto é, não
houve diferença de achado NIC 2/3 ou câncer independente do status menopausal.
A menopausa também não esteve associada à presença de colposcopia normal ou
alterada. Esperávamos que nas colposcopias das pacientes menopausadas, a
grande parte dos achados colposcópicos fossem sugestivos de atrofia. No entanto, a
presença de achados anormais foi semelhante aos das pacientes no menacme.
Dentre as 96 mulheres menopausadas encontramos 1 caso de NIC 3 (1% das
menopausadas) e 6 de NIC 1 (6,2% das menopausadas). Já para as pacientes no
menacme esses valores foram respectivamente 1,2 % e 7,4 %. Considerando o
tempo de menopausa registrado em 94 pacientes, temos que o achado único foi
observado em 27 pacientes e as demais 67 pacientes apresentaram colposcopia
normal. Nesse grupo não observamos achados mistos.
46
Do exposto concluímos que o seguimento citológico das pacientes com
ASCUS é factível e seguro pelo baixo risco de encontro de casos de NIC 2/3. No
entanto, caso seja possível, as pacientes deveriam ser encaminhadas para
colposcopia com o intuito de se evitar retardo o diagnostico destas lesões de alto
grau, com possível evolução para invasão.
47
6. CONCLUSÕES
48
1. Das 703 pacientes avaliadas sob colposcopia, encontramos NIC 2 em 11
(4,5%), NIC 3 em 8 (3,2%). Não foi evidenciado nenhum caso de câncer do colo
uterino.
2. Com base nas análises estatísticas inferenciais, concluímos que o
resultado da biopsia não se mostrou relacionado à idade das pacientes, bem como
ocorrência de menopausa. O mesmo não ocorreu quando considerado tipo de
achado colposcópico, achado único ou misto, além da classificação da colposcopia,
em que:
 As biopsias do tipo NIC 3 apresentam com mais frequência os achados
colposcópicos EAB denso, mosaico grosseiro e pontilhado fino/mosaico fino
quando comparadas aos demais resultados de biopsia.
 Há mais achados mistos nas biopsias NIC 1, NIC 2 e NIC 3 quando
comparamos as biopsias negativas.
 Há mais colposcopias com achados maiores nas biopsias NIC 2 e NIC 3
quando comparados aos outros resultados de biopsia.
49
7. Anexos
50
Anexo 1 - Aprovação pelo Comitê de Ética
Parecer Consubstanciado do CEP
Pesquisador: Ana Cristina Marcos Lopes
Título da Pesquisa: Correspondência Histológica de Pacientes com Citologia Cervical Denotando
Células Escamosas de Significado Indeterminado (ASC-US).
Instituição Proponente: INCT-HPV/Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia
de São Paulo
Versão: 2
CAAE: 09846513.5.0000.5479
Área Temática: Ciências da Saúde
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Número do Parecer: 550.071
DADOS DO PARECER
Correspondência Histológica de Pacientes com Citologia Cervical Denotando Células Escamosas de
Significado
Apresentação do Projeto:
O objetivo deste trabalho é correlacionar os achados citológicos de células escamosas de significado
indeterminado (ASC-US) com os achados colposcópicos, avaliando-se a presença ou não de
anormalidades histopatológicas
Objetivo da Pesquisa:
Riscos: Nenhum
Benefícios: Diminuir custos com exames colposcópicos, histopatológicos frente a diagnóstico
citológico de células escamosas de significado indeterminado
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
Projeto sem observações
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória: ndn
Recomendações: aprovado
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações: aprovado
Situação do Parecer: Não
Necessita Apreciação da CONEP: Pendência (s) atendida (s) e aprovada (s) nesta data
Considerações Finais a critério do CEP:
SAO PAULO, 10 de Março de 2014
Nelson Keiske Ono (Coordenador)
51
ANEXO 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
PROJETO: Prevalência de Neoplasia Intraepitelial de Alto Grau Histológico Em
Pacientes com Citologia Apresentando Células Escamosas de Significado
Indeterminado (Ascus)
Estas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste
estudo sobre a prevalência de neoplasia intraepitelial de alto grau histológico em pacientes
com citologia apresentando células escamosas de significado indeterminado (ASCUS).
As pessoas que concordarem em participar do estudo serão entrevistadas em
relação aos seus hábitos e antecedentes pessoais e obstétricos. Estas pacientes passarão
por exame ginecológico completo, coleta de papanicolaou e colposcopia (exame que avalia
o colo do útero com aumento), além de autorizarem que os resultados dos seus exames
sejam utilizados nesse estudo. Não há possibilidade de danos ou grande desconforto no ato
de participar do projeto. O paciente poderá, a qualquer momento, recusar-se a realizar os
exames ou interromper sua participação no estudo, se assim o desejar, sem que haja
qualquer prejuízo de seu tratamento no ambulatório de ginecologia e obstetrícia da Santa
Casa de São Paulo.
Em qualquer etapa do estudo o paciente ou seu familiar terá acesso aos profissionais
responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas ou para
conhecimento dos resultados da pesquisa. A principal investigadora é a Dra. Adriana
Bittencourt Campaner (CRM/SP 75.482), que pode ser encontrada em 2176-7000 ramal
5535. Se você tiver alguma dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato com o
Comitê de Ética em Pesquisa, telefone 3224-0122 (ramal 5502).
Com relação às informações obtidas, estas serão mantidas em sigilo e não será
divulgada a identidade de nenhum paciente. Não haverá despesas pessoais para o
participante. Também não haverá qualquer compensação financeira relacionada à
participação no estudo.
Ficaram claros para mim quais são os propósitos do presente estudo. Os
procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de
confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha
participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento
hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo
e poderei retirar meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o
mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa
ter adquirido, ou no meu atendimento neste serviço.
___________________________________
Assinatura do paciente/ representante legal
___________________________________
Assinatura da testemunha
Data __/__/__
Data __/__/__
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido
deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
52
ANEXO 3 - Classificação de Papanicolaou
CLASSE
I
II
III
IV
V
ACHADOS
Ausência de células atípicas ou anormais
Citologia atípica sem evidência de malignidade
Citologia sugestiva de malignidade
Citologia muito suspeita de malignidade
Citologia conclusiva de malignidade
Fonte:Papanicolaou G, Traut HE. Diagnosis of uterine cancer by vaginal smears.
New York: The Commonwealth Fund; 1943
53
ANEXO 4 - CLASSIFICACÃO CITOLÓGICA, BETHESDA 2001.
Qualidade da Amostra
• Satisfatória para avaliação (assinalar a presença ou ausência de células endocervicais ou
metaplásicas).
• Insatisfatória para avaliação (especificar o motivo).
• Amostra rejeitada ou não processada (especificar o motivo).
• Amostra processada e examinada, mas insatisfatória para avaliação das anormalidades epiteliais
devido a (especificar o motivo).
Negativa para Lesão Intraepitelial ou Malignidade
• Microrganismos presentes
• Trichomonas vaginalis
• Fungos morfológicamente compatíveis com Candida
• Flora sugestiva de vaginose bacteriana
• Bactérias morfológicamente compatíveis com Actinomyces
• Alterações celulares compatíveis com virus do herpes simplex
• Outros achados não neoplásicos (Opcional)
• Alterações celulares reactivas associadas a:
• Inflamação (incluí reparação típica)
• Radiação
• Dispositivo intrauterino
• Células glandulares após histerectomía
• Atrofia
INTERPRETACÃO / RESULTADO
Células Epiteliais Anormais
• Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC):
• Favorecendo processo reativo, sem excluir LSIL (ASC-US)
• Não pode ser excluída HSIL (ASC-H)
• Lesão escamosa intraepitelial de baixo grau (LSIL) - (inclui alterações por HPV/displasia leve/CIN1)
• Lesão escamosa intraepitelial de alto grau (HSIL)
(inclui alterações por displasia moderada e grave, carcinoma
in situ, CIN2 e CIN3)
• Carcinoma escamoso
• Células glandulares
• Células glandulares atípicas (AGC) (especificar endocervical,
endometrial ou sem especificar)
• Células glandulares atípicas, possível neoplasia (especificar
endocervical ou sem especificar)
• Adenocarcinoma in situ endocervical (AIS)
• Adenocarcinoma
Outros
• Sem evidência de lesão intraepitelial, com presença de células endometriais, em mulher com mais de
40 anos.
Fonte:Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O'Connor D, Prey M, et al; Forum Group Members; Bethesda
2001 Workshop. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA
2002;287(16):2114-2119.
54
ANEXO 5 - Classificação Citológica Brasileira de 2006
TIPOS DA AMOSTRA
Citologia:
•Convencional
•Em meio líquido
AVALIAÇÃO PRÉ-ANALÍTICA
Amostra rejeitada por:
•Ausência ou erro de identificação da lâmina e/ou do frasco;
•Identificação da lâmina e/ou do frasco não coincidente com a do formulário;
•Lâmina danificada ou ausente;
•Causas alheias ao laboratório (especificar);
•Outras causas (especificar).
ADEQUABILIDADE DA AMOSTRA
•Satisfatória
•Insatisfatória para avaliação oncológica devido ao:
•Material acelular ou hipocelular (< 10% do esfregaço)
•Leitura prejudicada (> 75% do esfregaço) por presença de: sangue;
•piócitos;
•artefatos de dessecamento;
•contaminantes externos;
•intensa superposição celular;
•outros (especificar).
Epitélios representados na amostra:
•Escamoso
•Glandular
•Metaplásico
DIAGNÓSTICO DESCRITIVO
•Dentro dos limites da normalidade, no material examinado;
•Alterações celulares benignas;
•Atipias celulares.
Alterações celulares benignas
•Inflamação
•Reparação
•Metaplasia escamosa imatura
•Atrofia com inflamação
•Radiação
•Outras (especificar)
Atipias celulares: Células atípicas de significado indeterminado:
Escamosas:
•Possivelmente não-neoplásicas;
•Não se pode afastar lesão intra-epitelial de alto grau.
Glandulares:
55
•Possivelmente não-neoplásicas;
•Não se pode afastar lesão intra-epitelial de alto grau.
De origem indefinida:
•Possivelmente não-neoplásicas;
•Não se pode afastar lesão intra-epitelial de alto grau.
________________________________________________________________
Atipias celulares: Em células escamosas:
•Lesão intra-epitelial de baixo grau (compreendendo efeito citopático pelo HPV e neoplasia intra-epitelial
cervical grau I);
•Lesão intraepitelial de alto grau (compreendendo neoplasias intra-epiteliais cervicais graus II e III);
•Lesão intraepitelial de alto grau, não podendo excluir microinvasão;
•Carcinoma epidermóide invasor.
Atipias celulares: Em células glandulares:
Adenocarcinoma in situ
Adenocarcinoma invasor: Cervical
Endometrial
Sem outras especificações
Outras neoplasias malignas
Presença de células endometriais (na pós-menopausa ou acima de 40 anos, fora do período
menstrual)
MICROBIOLOGIA
•Lactobacillus sp;
•Bacilos supracitoplasmáticos (sugestivos de Gardnerella/Mobiluncus);
•Outros bacilos;
•Cocos;
•Candida sp;
•Trichomonas vaginalis;
•Sugestivo de Chlamydia sp;
•Actinomyces sp;
•Efeito citopático compatível com vírus do grupo Herpes;
•Outros (especificar).
Fonte: Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ. 2006 consensus guidelines for
the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197(4):346-55.
56
ANEXO 6 - Terminologia colposcópica do colo uterino IFCPC 2011
Nomenclatura IFCPC 2011
Aceita no Congresso Mundial do Rio em 5 de Julho de 2011
Avaliação
Geral
Achados colposcópicos
normais
Achados colposcópicos
anormais
 Colposcopia adequada ou inadequada (especificar o motivo sangramento, inflamação,
cicatriz, etc)
 Visibilidade da junção escamocolunar: completamente visível, parcialmente visível e
não visível
 Zona de transformação Tipo 1, 2 ou 3
Epitélio escamoso original
 Maduro
 Atrófico
Epitélio colunar
 Ectopia
Epitélio escamoso metaplásico
 Cistos de Naboth
 Orifícios (glândulas) abertos
Deciduose na gravidez
Princípios
gerais
Localização da lesão : Dentro ou fora da ZT e de acordo com a
posição do relógio
Tamanho da lesão :Número de quadrantes do colo uterino
envolvidos pela lesão e tamanho da lesão em porcentagem do colo
uterino
Grau 1 (Menor)
Epitélio acetobranco tênue, de borda
irregular ou geográfica
Grau 2 (Maior)
Epitélio
acetobranco
Acetobranqueamento
aparecimento
rápido,
glandulares espessados
Não específico
Suspeita de invasão
Miscelânea
Mosaico fino,
Pontilhado fino
denso,
de
orifícios
Mosaico grosseiro,
Pontilhado grosseiro
Margem demarcada,
Sinal da margem
interna
Sinal
da
crista
(sobrelevado)
Leucoplasia (queratose, hiperqueratose), erosão, captação da
solução de lugol: positiva (corado) ou negativa (não corado) (teste de
Schiller negativo ou positivo)
Vasos atípicos
Sinais adicionais: vasos frágeis, superfície irregular, lesão exofítica, necrose, ulceração
(necrótica), neoplasia tumoral/grosseira.
Zona de transformação congênita, condiloma, pólipo (ectocervical/endocervical),
inflamação, estenose, anomalia congênita, sequela pós-tratamento, endometriose.
Fonte: Bornstein J, Bosze P, Girardi F, Haefner H, Menton M, Perrota M, Prendiville W, Russel P, Sideri M, Strander B,
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70
Resumo
71
Lopes ACM. Prevalência de Neoplasia Intraepitelial de Alto Grau Histológico em
Pacientes com Citologia Apresentando Células Escamosas de Significado
Indeterminado (Ascus).Tese (Mestrado); 2014.
Objetivos: Avaliar a prevalência de lesões histológicas de alto grau e câncer de colo
uterino em pacientes evidenciando células escamosas de significado indeterminado
(ASCUS) na citologia oncológica de rastreamento. Métodos: Estudo prospectivo
transversal que incluiu 703 mulheres que possuíam colo uterino e que apresentaram
citologia cervical com células escamosas de significado indeterminado (ASCUS),
atendidas no ambulatório de Colposcopia da Irmandade de Misericórdia da Santa
Casa de São Paulo – Departamento de Ginecologia e Obstetrícia no período de
agosto de 2011 a janeiro de 2014. Foram excluídas gestantes, imunossuprimidas,
alterações citológicas ou doenças cervicais previas, bem como infecções atuais.
Todas as 703 pacientes foram submetidas à colposcopia e realizada biopsia dirigida
quando houve presença de alteração colposcópica, sendo a amostra foi enviada ao
laboratório para análise histopatológica. Resultados: 456 (64,9%) mulheres com
colposcopia normal e 247 (35,1%) apresentaram alteração colposcópica. Dentre
estas ultimas, 239 (96,8%) apresentaram achados únicos e 8 (3,2%) apresentaram
achados mistos, destacando-se como principal alteração colposcópica o epitélio
acetobranco (EAB) tênue em 158 pacientes (64%). Do total, 96 pacientes (13,7%)
encontravam-se na menopausa. As biopsias realizadas nas pacientes com alteração
na colposcopia apresentaram resultado NIC 1 em 51 (20,6%) pacientes, NIC 2 em
11 (4,5%), NIC 3 em 8 (3,2%) e resultado negativo em 177 (71,7%) não foi
encontrado nenhum caso de câncer. Conclusões: O resultado da biopsia não se
mostrou relacionado à idade das pacientes, bem como ocorrência de menopausa. O
mesmo não ocorreu quando considerado tipo de achado colposcópico, achado único
ou misto, além da classificação da colposcopia. As biopsias do tipo NIC 3
apresentam com maior frequência os achados colposcópicos EAB denso, mosaico
grosseiro e pontilhado fino/mosaico fino, quando comparadas aos demais resultados
de biopsia. Há mais achados mistos nas biopsias NIC 1, NIC 2 e NIC 3 quando
comparamos as biopsias negativas. Houve mais colposcopias com achados maiores
nas biopsias NIC 2 e NIC 3 quando comparados aos outros resultados de biopsia.
Palavras chave: 1. Papanicolaou; 2. Colposcopia; 3. Neoplasia intraepitelial
cervical; 4. HPV; 5. Neoplasias uterinas.
72
ABSTRACT
73
Ana CM Lopes/ Adriana Campaner
Prevalence of High-Grade Intraepithelial Neoplasia in Patients with Cytology
Presenting Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASCUS).
Objective: To evaluate the prevalence of histological high grade lesions and cervical
cancer in patients with ASCUS cytology. Methods: Cross-sectional prospective study
involving a total of 703 women with uterus and atypical squamous cells of
undetermined significance (ASCUS) seen at the Colposcopy Outpatient Unit of the
Irmandade de Misericórdia da Santa Casa de São Paulo Hospital – Department of
Gynecology and Obstetrics, between August 2011 and January 2014. Subjects that
were pregnant, immunosuppressed, with previous cytological abnormalities or
cervical diseases, and current infections, were excluded. All 703 patients were
submitted to colposcopy and underwent guided biopsy when changes on colposcopy
were detected, with specimens sent to the laboratory for histopathological analysis.
Results: 456 (64.9%) women with normal colposcopy and 247 (35.1%) with
colposcopic abnormalities. In the latter group, 239 (96.8%) had single findings and 8
(3.2%) mixed findings, with slight acetowhite epithelium being the main colposcopic
change, found in 158 patients (64%). Of the total sample, 96 patients (13.7%) were
menopausal. The results of biopsies performed in those patients exhibiting
colposcopic abnormalities disclosed CIN 1 in 51 (20.6%) patients, CIN 2 in 11
(4.5%), CIN 3 in 8 (3.2%) and a negative result in 177 (71.7%), and no cases of
cancer were detected. Conclusions: We concluded that biopsy results were not
associated with patient age or menopausal status. The same was not true for type of
colposcopic finding (single or mixed) or colposcopy classification. Type CIN 3
biopsies more frequently exhibited colposcopic findings of dense acetowhite
epithelium, coarse mosaic and fine punctate/fine mosaic, compared to other biopsy
results. A greater number of mixed findings occurred in CIN1, CIN2 and CIN3
biopsies than in negative biopsies. There were more colposcopies with significant
findings in CIN2 and CIN3 biopsies than for other biopsy results.
Key words: Papanicolaou Test; Colposcopy; Cervical Intraepithelial Neoplasia;
Human papillomavirus; Uterine Neoplasms.