Mobilização de
Células Progenitoras Hematopoéticas
Alfredo Mendrone Junior
Fundação Pró-Sangue Hemocentro de SP
Células progenitoras hematopoéticas
• Em situações normais as CPH residem na medula óssea
– apenas 2 em cada 10.000 MNC são CD34+ (0,02%)
– 100 céls CD34+ / ml de sangue total
• Vários relatos: estratégias para aumentar o fluxo de CPH da
medula óssea para o sangue periférico
• Este recrutamento das CPH para o sangue periférico:
mobilização
Mobilização de células progenitoras
hematopoéticas
• Estratégias de Mobilização
– Quimioterapia + G-CSF
– G-CSF
– G-CSF + Plerixaflor
Células progenitoras hematopoéticas
de sangue periférico
• Não resposta à mobilização
– 10 - 30% dos pacientes com doenças oncohematológicas candidatos à transplante autólogo,
não respondem ao regime de mobilização
Consequências de uma mobilização
Inadequada
• Mobilização inadequada
– Maior número de procedimentos de aférese
– Necessidade de punção medular
– Necessidade de remobilização
– Maior número de pacientes inelegíveis para o transplante
• Transplante com número inadequado de células CD34+
– Enxertia medular parcial ou falha
– Risco aumentado de infecções e sangramento
– Maior necessidade transfusional
Resposta ao regime de mobilização
• Em outro estudo retrospectivo:
– Análise de 1834 pacientes submetidos a transplante autólogo
– Sucesso na mobilização: coleta de  2 × 106 CD34+ cells/kg após 5 aféreses
– Dos paciente mobilizados com Quimio + G-CSF, falha foi observada em:
•
6,9 % dos pacientes com MM
• 22,9 % dos pacientes com LNH
• 25,0 % dos pacientes com DH
Pusic et al. Biol Blood Mar Transplant 2008; 14:1045-1056
Células progenitoras hematopoéticas
de sangue periférico
• Estudo retrospectivo realizado em 307 pacientes submetidos
a TMO autólogo - HCFMUSP
• Todos mobilizados com
– CFM + G-CSF
– Sucesso na mobilização: coleta ≥ 2,0 x 106 céls CD 34/Kg com até 3 aféreses
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
Resultados - Análise Univariada
• Não sucesso na mobilização foi observado em 15,3% dos pacientes
Diagnóstico
Sucesso
Insucesso
MM
95,8%
4,2%
LH
86,0%
14,0%
LNH
74,1%
25,9%
LMA
64,3%
35,7%
Outros
89,5%
10,5%
P
P<0,0001
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
Conclusões
Em candidatos a TMO autólogo, os fatores pré-mobilização de CPH que apresentaram
influência na resposta foram:
 diagnóstico
 número de ciclos de quimioterapia administrado previamente
 tratamento prévio com Mitoxantrone
 contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização
 Contagem de plaquetas no sangue periférico pré-mobilização inferior a 150.000 / mm3 pode ser utilizada como
parâmetro preditivo de resposta ruim à mobilização
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
Conclusões
Vinte dias de intervalo entre o início da mobilização e o pico de
células CD34+ no sangue periférico pode ser utilizado como
limite para se considerar não resposta ao regime de mobilização
baseado na administração de ciclofosfamida + G-CSF
Mendrone et al. Transf Aph Sci 2008; 39:187-192
NOVOS AGENTES
• Agentes em investigação
– Pegfilgrastima
– Stem-cell Factor (SCF)
– Peptídeo CXCR4
– IL-8
– Trombopoietina
– Plerixafor (AMD-3100)
Plerixafor
• Chemokines (moléculas que regulam a migração e fluxo de leucócitos) têm
emergido como possíveis mobilizadores de CPH
• Plerixafor é a mais promissora
• Nome comercial: Mozobil
• Bloqueio reversível da ligação entre SDF-α e CXCR4
• Diminui interação da CPH com a matriz-extracelular
• Primeiro agente mobilizador que não é da classe das citocinas
• Dezembro 2008 = aprovação do FDA
Mozobil™ (Plerixafor)
SDF-1=CXCL-12
Farmacodinâmica e Farmacocinética
•
Pico de concentração plasmática: 30-60 minutos após dose subcutânea
•
Não é de metabolização hepática:
–
baixo potencial de interação com drogas dependentes da via Citocromo P450
•
Aproximadamente 58% da droga se liga à proteínas plasmáticas
•
Principal via de eliminação: renal
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008..
Farmacodinâmica e Farmacodinética
Um aumento sustentado das células CD34+ no sangue periférico foi observado
entre 4-18 horas após administração de G-CSF + Mozobil
250
G-CSF (10 ug/kg) × 5 dias + Mozobil™ (0.24 mg/kg) no dia 5
200
150
100
50
n = 3 doadores voluntários
0
0
5
10
15
20
Tempo (h)
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Adapted from Liles WC, et al. Transfusion. 2005; 45:295-300.
Mozobil™ - Administração
Dia
1
2
3
4
5
6
7
8
G-CSF (10 microgramas/kg)





a
a
a

a
a
a

a
a
Mozobil™ (0.24 mg/kg)
Apherese
a
•
a
se necessário
Administrar G-CSF (10 ug/kg) diariamente, pela manhã, até o último procedimento de
aférese
•
Administer Mozobil™ (0.24 mg/kg) 11 h antes do primeiro procedimento de aférese (4
dia). Continuar até a véspera do último dia de aférese
–
Mozobil™ pode ser administrado por até 4 dias consecutivos
Mozobil™ Dose
• Dose recomendada em adultos (CLCR > 50 mL/min)
– Administrar: 0.24 mg/kg/dose SC
– Dose máxima diária: 40 mg
• Dose em adultos com insuficiência renal (CLCR ≤ 50 mL/min)
– Reduzir a dose: 0.16 mg/kg
– Dose máxima diária: 27 mg
Mozobil em pacientes com Leucemia
• Mozobil™
pode causar mobilização de células leucêmicas com
consequente contaminação do produto de aférese com blastos leucêmicos
• O efeito da reinfusão de células tumorais nos pacientes ainda não está bem
estabelecido
– Mozobil™ não deve ser indicado para mobilização em
pacientes com leucemias agudas
Controles durante a Administração
• Mozobil + G-CSF aumentam a leucometria no sangue periférico
– Leucometria deve ser monitorada durante todo o tratamento
– Uma nova dose de Mozobil deve ser avaliada se a leucometria do paciente
exceder 50.000/mm3
• Trombocitopenia tem sido raramente observada em pacientes em uso
de Mozobil
– A contagem de plaquetas também deve ser monitorada
Outros riscos do Mozobil
•
O efeito do Mozobil™ no tamanho do baço ainda não foi avaliado em estudos
clínicos
– Indivíduos recebendo Mozobil™ + G-CSF que referem dor no quadrante superior
esquerdo do abdomem ou dor escapular devem ter a integridade esplênica avaliada
•
Plerixafor foi teratogênico em experimentos animais
•
Mozobil™ pode causar dano fetal se administrado em mulheres grávidas
•
Mulheres em idade fértil devem:
1.
ser avisadas do potencial teratogênico da droga
2.
evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo Mozobil™
Reações adversas
Mozobil™ + G-CSF
(n = 301)
Placebo + G-CSF
(n = 292)
Grau 3 (%)
Grau 4 (%)
Grau 3 (%)
Grau 4 (%)
Diarreia
<1
0
0
0
Nausea
1
0
0
0
Vômitos
<1
0
0
0
0
0
0
0
Reaçãao no local da injeção
0
0
0
0
Cansaço
0
0
0
0
0
0
0
0
Cefaleia
<1
0
1
0
Zumbido
0
0
0
0
0
0
0
0
Gastro intestinais
Flatulência
Sintomas gerais e local da injeção
Músculo-esquelético
Artralgia
SNC
Outros
Insônia
Gradução de toxicidade dos efeitos adversos baseado nos critérios da WHO.
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA. Genzyme Corp; 2008.
Eficácia do Mozobil™
Trial clínico randomizado em pacientes
com Linfoma não-Hodgkin e MM
Mozobil™
G-CSF (10 ug/kg/dia) +
Mozobil™ (0.24 mg/kg)
LNH
(Estudo 1)
N = 300
R
G-CSF (10 ug/kg/dia) + placebo
G-CSF (10 ug/kg/dia) +
Mozobil™ (0.24 mg/kg)
MM
(Estudo 2)
N = 300
R
G-CSF (10 mg/kg/day) + placebo
LNH Fase 3 (Estudo 1): Eficácia
Mozobil™ + G-CSF
(n = 150)
Placebo + G-CSF
(n = 148)
P
89 (59,3%)
29 (19,6%)
<,001
130 (86,7%)
70 (47,3%)
<,001
135 (90%)
82 (55,4%)
<,001
Endpoint primário
Pacientes com ≥ 5 × 106 CD34+ cels/kg
com até 4 aféreses
n (%)1
Endpoint secundário
Pacientes com ≥ 2 × 106 CD34+ cells/kg
com até 4 aféreses,
n (%)1
Pacientes submetidos ao
transplante
n (%)2
Mozobil™ [prescribing information]. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2008. 2. Genzyme Corp.
LNH Fase 3 (Estudo 1):
Recuperação Medular
Mozobil™ + G-CSF
(n = 135)
Placebo + G-CSF
(n = 82)
5,4 × 106
(1,8-17,6 × 106)
3,9 × 106
(2,0-8,7 × 106)
P <,001
Número de pacientes com
recuperação de granulócitos n (%)
135 (100)
82 (100)
P =0,36
Tempo mediano para recuperação
de neutrófilos (dias)
10 (8-34)
10 (8-13)
Número de pacientes com
recuperação de plaquetas
n (%)
132 (97.8)
81 (98.8)
Tempo mediano para recuperação
de plaquetas (dias)
20 (9-104)
20 (13-98)
Dose/kg de células CD34+
infundidas , mediana (range)
P
P =0.630
Resumo
• Mozobil™ + G-CSF x placebo + G-CSF
– Capaz de levar maior número de pacientes ao transplante autólogo
– Foi associado com diminuição do número de aféreses para obtenção de
um mesmo número de células CD34+
– Recuperação medular comparável com os outros esquemas de
mobilização
• A associação de Mozobil™ + G-CSF foi bem tolerada
Mobilização com Plerixafor
Autor
Estudo
N
Diagnostico
Critério de
Inclusão
% Sucesso na
Mobilização
Fowler
Prospectivo
20
MM
LNH
LH
Amiloidose
Falência prévia
90
Hubel
Prospectivo
60
MM
LNH
LH
Falência prévia /
Preditivo de mau
mobilizador
75
Micaleff
Prospectivo
62
LNH
Falência prévia
71
Selleslag
Prospectivo
22
MM
LNH
LH
Falência prévia
64
Basak
Prospectivo
61
MM
LNH
LH
Falência prévia /
Preditivo de mau
mobilizador
65,6
O que fazer quando não há resposta
ao esquema de mobilização?
1.
2.
Realizar uma segunda mobilização
a.
Associar QTx se a mobilização anterior foi só com G-CSF
b.
G-CSF alta-dose (15-30 ug/kg)
c.
G-CSF + Mozobil
Coleta
a.
Aumentar o volume sanguíneo a ser processado em cada procedimento de
aférese (≥ 4 volemias)
Quando utilizar Mozobil nos
mau-mobilizadores
• Pacientes com falha anterior na mobilização
• Pacientes de alto risco para falha na mobilização:
– Uso prévio de Lenalidomida, Mitoxantrone
– RTx campo extendido
– Baixa contagem de plaquetas pré-mobilização
– Mais de 10 ciclos prévios de quimioterapia
• Baseado na contagem de CD34+ no sangue periférico00
Desvantagem
• Custo: Estimado = US 5.000,00 a ampola
– Benefício financeiro a médio e longo prazo
– Custo total de uma mobilização ruim, de um segundo
episódio de mobilização ou de um transplante com
baixo número de células
Desvantagem
Tabela 1. Análise de custo
Item
Custo (US$)
Custos não incluídos
G-CSF
$500 por dia
Quimioterapia (“salvage”)
GM-CSF
$500 por dia
Transfusões
Apheresis
$1.500 por dia
Hospital Dia
Criopreservação
$1.500 por aférese
Custos pessoais com o paciente
Ciclofosfamida
$500 por dose
Custos com recursos humanos
Plerixafor
$6.250 por dia
Antimicrobianos
Iniciar G-CSG 10 mcg/kg/dia
Quantificar céls CD34+ no sangue periférico no 4º dia de G-CSF
Objetivo da coleta?
Células para 2 Transplantes?
Células para 1 Transplante?
CD34+ SP ≥ 20/mm3
CD34+ SP ≥ 10/mm3
Não
Sim
Administrar Mozobil
Iniciar Aférese
Não
Paciente recebendo
Mozobil?
Sim
1ª Coleta CD34 < 1,5 céls / kg ou
Coletas subsequentes CD 34 < 0,5 céls / kg
Sim
Coletar o numero de células estabelecido.
Se CD34 < 0,5 céls / kg por 2 dias consecutivos:
Considerar falha de mobilização mesmo com Mozobil
Copyright © 2013 American Society for Blood and Marrow Transplantation Terms and Conditions
Pacientes/Doadores Mobilizados com Mozobil
Pacientes
N
19
Sexo
12 M / 7 F
Idade
48 a (14-69)
Diagnóstico
MM
09
LNH
05
LH
02
Tu sólidos
03
Doadores
N
2
Sexo
1M/1F
Idade
55 a / 30 a
SC, 59 anos, Mieloma Múltiplo IIIa, IgG Lambda
•
Diagnóstico= Julho de 2012
•
Qtx Indução= 4 x CyBorDex
•
Mobilização =
– Data: Novembro de 2012
– G-CSF + Mozobil
•
CD34 pré-Mozobil = 4 (no 5º dia de mobilização)
•
CD34 pós-Mozobil = 64
•
1 única coleta = 6,4 x 106 CD34+/kg
Não resposta no 4º dia de G-CSF
RA, 47 anos, LNHGCB Processo Espinhoso (L4), Estadio IB
•
Diagnóstico= Outubro 2010
•
Tratamento = 2 x CODOX-M intercalado com R-IVAC + RTX local
•
1ª Mobilização = Abril/2012
– Esquema: G-CSF
– 2 coletas totalizando = 0,92 x 106 CD34+/kg
•
2ª Mobilização = Janeiro/2013
– Esquema = G-CSF + Mozobil
– CD34 pré-Mozobil = 5
– CD34 pós-Mozobil = 28
– 1 única coleta = 4,4 x 106 CD34+/kg
Falha no primeiro esquema de mobilização
AMSG, 62 anos, MM IgG + Plasmocitoma Sacral
•
Diagnóstico= Julho 2012
•
Tratamento = 4 x CyBorDex
•
Mobilização = Dezembro de 2012
–
Esquema: G-CSF
• 1ª coleta = CD34 periférico: 26 / Bolsa: 1,76 x 10 6 CD34+/kg
• 2ª coleta = CD34 periférico: 12 / Bolsa: 1,14 x 10 6 CD34+/kg
• 3ª coleta = CD34 periférico: 6 / Bolsa: 1,0 x 106 CD34+/kg
–
Administrado Mozobil
• CD34 pré-Mozobil = 6
• CD34 pós-Mozobil = 47
• 4ª coleta = Bolsa: 4,4 x 106 CD34+/kg
Queda do número de céls CD34 no primeiro esquema de mobilização
AO, 52 anos, LNH supra renal
•
Diagnóstico= 2000
•
Tratamento = 8 x R-CHOP, MTx em altas doses, ATMO 2009, 2 x CYVE
•
Mobilização = Dezembro de 2013
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 1ª coleta = CD34 periférico: 15 / Bolsa: 1,27 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = CD34 periférico: 7 / Bolsa: 0,94 x 106 CD34+/kg
• 3ª coleta = CD34 periférico: 6 Bolsa: 0,85 x 106 CD34+/kg
– Total = 3,0 x 106 CD34+/kg
Paciente muito tratado anteriormente
AG, 33 anos, LH EN IIB
•
Diagnóstico= Junho 2011
•
Tratamento = 6 x ABVD, 3 x LOPP
•
1ª Mobilização = Junho de 2013
– Esquema: QTx + G-CSF Peg
• 1ª coleta = 2,6 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = 1,3 x 106 CD34+/kg
•
2ª Mobilização = Agosto de 2013
– Esquema: QTx + G-CSF Peg + Mozobil
• 1ª coleta = 0,57 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = 1,05 x 106 CD34+/kg
• 3ª coleta = 1,09 x 106 CD34+/kg
– Total = 2,7 x 106 CD34+/kg
Culturas positivas para E. coli
MESP, 53 anos, MM IgG Kappa
•
Diagnóstico= 2010
•
Tratamento = CyBorDex / ATMO / Velcade / Lenalidomida
•
Mobilização = Julho de 2013
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 1ª coleta = 2,76 x 106 CD34+/kg
• 2ª coleta = 1,12 x 106 CD34+/kg
• 4ª coleta = 1,17 x 106 CD34+/kg
– Total = 5,05 x 106 CD34+/kg
Paciente muito tratado anteriormente + Lenalidomida
PCVLM, 53 anos, Masc, MM IgG Kappa
•
AP= Hairy cell Leukemia tratado com 2-CDA
•
Diagnóstico MM= 2012
•
Tratamento = 7 ciclos de CyBorDex
•
Mobilização = Janeiro de 2014
•
Objetivo: células para 02 transplantes
– Esquema: G-CSF + Mozobil
• 4º dia G-CSF = 10 céls CD34+ em sangue periférico
• Administrado Mozobil = 75 céls CD34+
• 01 coleta = 11,4 x 106 CD34+/kg
Paciente tratado anteriormente
Obrigado!
[email protected]