Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO
Escola de Medicina e Cirurgia – EMC
Disciplina de Genética II
Natalia Fabris Gama
20071130055
Histórico
 Abril, 1897  Johannes Fabry (em paciente de 13 anos)
 Dezembro, 1897  William Anderson (em paciente de
39 anos)
Johannes Fabry
William
Anderson
Histórico
 1898  Descrição da doença pelos dois
dermatologistas
 1900  Os dermatologistas concluíram que os
pacientes que sofriam de “angioqueratoma difuso” e
tinham uma expectativa de vida reduzida
 Por isso, embora mais comumente chamada de doença
de Fabry (DF), também é conhecida como doença de
Anderson-Fabry
Definição
 A DF é uma doença hereditária de depósito
lisossômico
 Erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos
 Rara, crônica, progressiva, sistêmica e grave
Genética
 Herança ligada ao X
 Gene afetado é o GALA região Xq22
 Defeito genético que produz a doença é extremamente
heterogêneo
 “Mutações privadas” – só de determinada família
Genética
 Homens hemizigotos – alta penetrância
 Mulheres heterozigotas – expressividade variável
 Não são simples portadoras
 Alterações sistêmicas relacionadas à doença
 Aumento da morbidade e mortalidade
 Ligada ao X recessiva (?)
Etiologia
 Mutações do gene que codifica a enzima lisossômica α-
galactosidase A (α-GAL)
 Acúmulo progressivo de glicoesfingolipídeos neutros
com resíduos terminais α-galactosil (principalmente
de globotriasilceramida ou GL-3) no plasma e no
lisossomo de várias células
 células endoteliais, pericitos, células musculares lisas
dos vasos sanguíneos, miócitos cardíacos, células
epiteliais dos glomérulos e túbulos renais, células
ganglionares do sistema nervoso autônomo, células da
córnea e células do tecido conectivo.
Etiologia
 Em células endoteliais, pericitos e células musculares
lisas sanguíneas  protuberâncias no lúmen dos
vasos  estreitamentos e dilatações  isquemia e
infarto
 As áreas mais afetadas pela oclusão de pequenos vasos
sangüíneos são rins, coração, sistema nervoso e
pele
 Outros tipos celulares  aumento do tamanho celular
 organomegalias e disfunção visceral
Epidemiologia
 Todas as raças , mas mais frequente na raça branca
 1:40.000 homens
 1:117. 000 nascidos vivos
 No Brasil  220 pacientes
 No mundo mais de 25 mil pessoas atingidas com a DF
 Segunda alteração mais frequente por acúmulo lisossômico
nos humanos
 Incidência subestimada
 variantes intermediárias
 post mortem
Epidemiologia
Clínica
 Geralmente decorrem-se 12 anos entre o início dos
sintomas e o estabelecimento do diagnóstico
 Nas mulheres, o aparecimento dos sintomas ocorre,
em média, 6 anos mais tarde que nos homens
 Estima-se que 40% dos pacientes são tratados como
portadores de “reumatismo”
 As manifestações iniciais mais freqüentes são
geralmente dermatológicas, neurológicas e
gastrointestinais
Clínica
 A dor é um sintoma precoce, muitas vezes debilitante,
observada em cerca de 77% dos pacientes
 Mãos e pés
 Crises de dores torturantes – dor ardente acompanhada de
formigamento
 Pode ser intermitente ou contínua
 “Crise de Fabry”
 Dor aguda que dura desde minutos até dias, e que podem
acompanhar-se de fadiga, febre de baixo grau e artralgia
 Mais de 50% do pacientes apresentam dores abdominais,
distensão, crises alternadas de constipação e diarréia, falta
de apetite, saciedade precoce, náuseas e vômitos
Clínica
 Angioqueratomas cutâneos disseminados
 Pápulas eritematovinhosas ou azul-enegrecidas,
com até 10mm, não se alteram à vitriopressão
 Dispostos em grupo e de forma simétricas
 “Roupa de banho”  periumbilical às coxas
 Acometimento de mucosas – aspecto
telangiectásicos
Clínica
 Hipoidrose ou anidrose com pele seca e intolerância ao
calor e ao exercício
 Dano seletivo de nervos autônomos
 Depósito de GL-3 nos ácinos sudoríparos e/ou
 À isquemia devida ao comprometimento dos vasos
sanguíneos que nutrem tanto os nervos autônomos
quanto as glândulas sudoríparas
 Hipotricose corporal difusa
 Edema nas pálpebras e extremidades
 Lesões de córnea e cristalino
Córnea
verticilata
Órgão
Sinais e sintomas
Pele
- Angioqueratomas
Sistema nervoso periférico
-Acroparestesias
- Alterações da sudorese:
• Hipohidrose
• Anidrose
• Hiperhidrose - raramente e em
mulheres
Sistema gastrointestinal
- Náusea
- Dores abdominais
- Diarréia ou constipação em episódios
alternados
Visão
- Córnea verticilata
- Tortuosidade dos vasos
- Cataratas subcapsulares
Órgão
Sinais e Sintomas
Coração
(Tardio)
- Hipertrofia e disfunção ventricular
esquerda
- Disfunção das válvulas cardíacas
- Anomalias de circulação
Rim
(Tardio)
- Proteinúria
- Declínio progressivo na taxa de
filtração glomerular com evolução para
falência renal
Sistema nervoso central
(Tardio)
- Ataques isquêmicos transitórios
- AVE isquêmico
Audição
(Tardio)
-Zumbido
-Vertigem
- Hipoacusia
Qualidade de vida
- Deterioração da qualidade de vida
Clínica
 Alguns doentes apresentam dismorfia facial de
diferentes graus
 lóbulos das orelhas proeminentes, sobrancelhas
espessas, fronte deprimida, ângulo nasal pronunciado,
nariz grande, ponte supraorbitária proeminente, base
nasal larga e rasgos toscos
 Depressão, ideação suicida e demência
Diagnóstico
Hemizigotos
Heretozigotas
 Níveis da α-GAL em lágrimas,
 Níveis de α-GAL podem estar
plasma, leucócitos, cultura de
fibroblastos cutâneos, em
gotas de sangue seco colhidas
em papel-filtro
 Presença de GL-3 no
sedimento urinário, plasma
ou cultura de fibroblastos
 Análise DNA 
CONFIMATÓRIO
normais (inativação aleatória
do X)
 Análise de DNA 
CONFIMATÓRIO
Diagnóstico
 Pré-natal
 Baixa atividade da α- GAL em biópsia de vilo coriônico
 Cultura de células do líquido amniótico, quando se tratar
de fetos com cariótipo XY
 Em caso da mutação familiar da α-GAL ser conhecida, o
estudo molecular pode suplantar ou confirmar o
diagnóstico enzimático
 “Teste do pezinho” extendido
 Clínicas particulares
Tratamento
 Multidisciplinar  clínicos, dermatologistas, neurologistas,
cardiologistas, nefrologistas e geneticistas
 Terapia não específica  suporte
 Angioqueratomas: eletrocoagulação, crioterapia, exérese




cirúrgica ou Laser
Acroparestesias e crises de Fabry: difenilidantoína,
carbamazepina, gabapentina, oxacarbazepina ou topiramato
Doença vascular cerebral e retiniana: realiza- se prevenção
com agentes antiplaquetários ou anticoagulantes.
Doença renal: controle da hipertensão arterial, diálise, até
transplante renal. Uso IECA
Doença cardíaca: drogas antiarrítmicas, marcapasso até
transplante cardíaco.
Tratamento
 Terapia específica
 Terapia de reposição enzimática (TRE): células podem
incorporar uma enzima do meio extracelular e utilizá-la para
seu metabolismo normal. Administradas por via intravenosa a
cada 15 dias
 Terapia gênica (em fase experimental): acrescentar um gene
normal da α-GAL ao DNA do doente, passando este a
produzir a enzima normalmente
 Chaperonas (em fase de estudo): realce enzimático, útil para
os doentes que possuem variantes instáveis da α-GAL, retida
no retículo endoplasmático, mas conservam atividade
enzimática residual. Utilizam-se pequenas moléculas
sintéticas que, atuando como chaperonas, resgatam a α-GAL
residual transportando-a para os lisossomos. Administrada
por via oral
TRE
 Deve ser utilizada por toda a vida  quantidade da
enzima no plasma é rapidamente depletada  precisa
de infusões constantes
 A tolerância boa, com exceção de reações leves ou
moderadas associadas à infusão, produto da formação
de anticorpos IgG não neutralizantes
 Finalidade
 prevenir o desenvolvimento de doença nos pacientes
jovens e evitar, quando não reverter, a progressão da
disfunção orgânica nos doentes mais velhos
TRE
 Indicações
 Hemizigotos


Menores de 16 anos: assim que houver sintomas ou sinais
Maiores de 16 anos: no momento do diagnóstico
 Heterozigotas
 quando houver sintomas significativos ou acometimento de
órgão nobre
 Resultados
 Diminuição da frequência das crises de dor, das alterções
cardíacas e do depósito de GL-3 nos rins e na pele
 Melhora a sudorese, os sintomas gastrointestinais,
pulmonares e a audição
TRE
Betagalsidade
Alfagalsidade
 Registro ANVISA
 Não há registro ANVISA
 Aprovada pelo FDA e EMEA
 Aprovada pelo EMEA
 Custo anual U$215,000.00
 Custo anual U$215,000.00
 1mg/kg/dose
 0,2mg/kg/dose
Aconselhamento genético
 Todas as filhas de um hemizigoto herdarão a doença,
visto que herdarão o X que tem a mutação de seu pai
 Nenhum dos seus filhos de um hemizigoto herdará a
doença, já que eles herdarão o cromossomo Y de seu
pai
 Metade dos filhos e metade das filhas de uma
heterozigota serão acometidas, uma vez que ela tem
um X com a mutação e outro sem
•http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-
05962009000400008&lang=pt
•http://www.fabry.org.br/
•http://www.abrasco.org.br/cienciaesaudecoletiva/artigos/artig
o_int.php?id_artigo=2406
•http://www.thenfdf.org
•http://www.focusonfabry.co.uk
•Tratado de medicina Interna, Harrison, 17ª edição, editora Mc
Graw Hill, 2009
•Tratado de Clínica Médica, Antônio Carlos Lopes, 1ª edição,
editora Roca, 2006
Associação Brasileira de
Pacientes Portadores da
Doença de Fabry e seus
Familiares
http://www.fabry.org.br/