Avaliação da efetividade da segunda dose da
vacina BCG em escolares contra tuberculose
(e hanseníase)
Um ensaio randomizado de larga escala
(REVAC-BCG)
Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.
Int J Lepr . 72: 8-15, 2004.
Lancet, in press
BCG e meningite tuberculosa/tuberculose miliar:
Resumo dos trials e estudos caso controle
Sumário dos estudos caso-controle realizados no Brasil
para avaliação da eficácia da 1ª dose de vacina BCG
contra Meningite Tuberculosa.
Autor
Wunsch- Camargos, Costa et al.,
Filho,1990
1988
1991
Local
S. Paulo
M. Gerais
Bahia
Ano
1981-1983
1975-1981
1986
N
72/520 v
64/128
16/64
72/83 h
Idade
0-4 anos
0-12 anos
0-14 anos
Fonte
Vizinhança
Hospital
Vizinhança
controles
Hospital
Forma
Meningite
Meningite
Meningite
Área
Idade, data
Idade
residência,
hosp
(+-6 meses)
NSE
estado
clínica
Pareamento
nutricion.
Eficácia
84,5
(95%IC)
[66,7-92,8]
93,3
99,5
BCG e Tuberculose: Resumo dos trials e
estudos caso controle
Odds Ratio* e intervalo de confiança de 95% da associação entre cicatriz
vacinal e tuberculose, estratificadas por forma clínica e nível de certeza
do diagnóstico. Salvador, 1990 - 1999.
Variáveis
Casos Controles
OR*
IC de 95%*
EV**
IC de 95%*
209
1736
0,64
0,45-0,90
0,36
0,11-0,54
Pulmonar
158
1314
0,67
0,45-1,00
0,33
0,01-0,54
Extrapulmonar
51
422
0,52
0,27-1,09
0,48
-0,009-0,73
Conf. e Prováveis
94
792
0,64
0,38-1,06
0,36
-0,05-0,60
Suspeitos
40
320
0,96
0,39-2,37
0,04 -116,44-57,42
Total
Forma Clínica
Nível de Certeza
* O Odds Ratio e respectivos IC foram obtidos através Regressão Logística Condicional;
** EV = efetividade vacinal.;***134 casos com informação nivel de certeza
Fonte: Pereira, 2001
BCG and Leprosy: Summary of trials and
case control studis (Fine et al, 1999)
Conclusão
Uma dose de BCG neonatal:
• Protege contra meningite tuberculosa
• Em alguns locais protege contra TB
pulmonar
• Em muitos locais protege contra hanseníase
Porque a eficácia é tão variável?
• Diferenças na exposição a mycobacterias
ambientais
• Diferenças entre vacinas BCG
• Características genéticas da população
humana
• Diferenças na virulência da M. tuberculosis
Doses Repetidas de BCG Aumentam a Proteção
Contra a Tuberculose?
• Poucos estudos observacionais com resultados
conflitivos.
• Ensaio randomizado em Malawi mostrou:
proteção de 0% para TB (porém, em Malawi a
primeira dose não protege para TB) e de 50%
para hanseníase
• Muitos países tem políticas de doses repetidas
de BCG, porém não é recomendada pela OMS
baseado na falta de evidência científica (OMS,
1995)
Justificativa
Programa de Revacinação no Brasil
• Recomendação do Ministério da Saúde para vacinar
crianças em idade escolar com a vacina BCG (1994),
fundada na idéia do declínio do efeito protetor do BCG
com o tempo, coincidindo com o aumento da incidência de
TB em adultos jovens.
Posição da OMS
• Ausência de bases científicas para a recomendação de
doses repetidas do BCG (Declaração conjunta dos Programas Globais
de Tuberculose e Vacinas, 1995).
Consenso Nacional de Tuberculose SBPT-MS,
1997
Incidência de tuberculose por grupos de idade,
Salvador e Manaus, 1996
300
Incidência/ 100.000
250
Manaus
Salvador
200
150
100
50
0
0-6
7-10
11-14
15-19
20-24
25-29
30-34
age group
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
Objetivo principal:
Estimar o impacto da revacinação com BCG sobre a
incidência de tuberculose em uma população de
escolares;
Objetivo secundário:
Estimar o impacto sobre a incidência de hanseníase;
Controlled Clinical Trials, 5:540-553, 2002
Locais do REVAC-BCG
Brazil
Desenho de estudo
Ensaio comunitário, controlado, randomizado
por aglomerados, sem placebo
População de estudo
• escolares de 7-14 anos;
• selecionados de escolas públicas com mais de 50
estudantes na faixa etária;
• Elegível para receber BCG na escola:
- presença ou ausência de uma cicatriz de BCG
• Critérios de exclusão:
a) recusa dos responsaveis ou do estudante
b) mais de 1 ou cicatriz duvidosa de BCG
c) doença (TB ou hanseníase) reportada durante o estudo;
d) criterios do PNI para não uso da vacina
Tamanho da amostra
Parâmetros
 Efetividade vacinal esperada
30%
 Poder de estudo
80%
 Erro tipo alfa
5%
 Incidência de TB
(Salvador+Manaus)
 Perdas esperadas de seguimento
33 por 100.000
15%
~ 350.000 indivíduos
~ 3 anos de tempo de acompanhamento
Etapas de implementação do estudo
1 Contatos com autoridades educacionais e diretores de
escolas;
2 Randomização;
3 Cadastramento dos escolares;
4 Verificação da presença de cicatriz vacinal do
BCG;
5 Vacinação;
6 Vigilância de eventos adversos;
7 Formação de base de dados com a população total
cadastrada;
8 Seguimento
9 Análise
Contatos com autoridades educacionais
• Informação sobre o estudo
• Obtenção da concordância
• Listagem de escolas
• Contato com diretores das escolas
Randomização
• Nº de escolas: 763
• Exclusão de escolas com menos de 50 estudantes
• Estratificação por:
– Número de estudantes
– Área geografica:
• Estrato sócio-econômico: considerando a área onde a
escola estava localizada (Salvador)
• Incidência de tuberculose e hansen (Manaus) por área
• Em cada estrato as escolas foram pareadas
aleatoriamente
Cadastramento
• Visita às escolas
• Contato com diretores e professores
• Envio de “carta informada” aos responsáveis
• Transcrição para ficha padronizado dos
seguintes dados dos registros escolares : Nome da
criança, idade, sexo, data de nascimento, nome da mãe,
endereço
Verificação da presença de
cicatriz vacinal do BCG
• Realizada por auxiliares de enfermagem
treinados:
– escolas “controle”: logo após cadastramento
– escolas alocadas para vacinação: dia da vacinação
• Classificação: sem cicatriz (0), 1, 2, +2, duvidosa
Validação da leitura da cicatriz de BCG
• Confiabilidade
– Método: leitura cega da cicatriz por 2 diferentes leitores
– Concordância: Manaus: 90,8%, kappa=0,81; p<0,001
Salvador: 95,2%, kappa=0,84; p<0,001
• Validade
– Padrão ouro: cartão de vacina + informação dos
responsaveis
– Resultados:
Manaus
Salvador
• sensibilidade: 96,6% (96,0; 97,1)
• especificidade: 71,1% (55,7; 83,7)
98,0 (97,1; 98,6)
84,6 (54,6; 98,1)
Int J Tuberc Lung Dis, 5:1067-1070, 2001.
Rev Saúde Públ, v. 37: 254-259, 2003
Vacinação
• Vacina - produzida no Brasil - FAP
–
–
–
–
cepa Moreau - Rio de Janeiro
mesmo lote em cada escola
frascos especiais com 50 doses
Controle de qualidade - INCQS
• Armazenamento: procedimentos de rotina do PNI
• Vacinação em escolas alocadas para intervenção
– BCG 0.1 ml intra-dérmico
– insercao inferior do deltóide direito
– se portador de cicatriz prévia, abaixo desta
Vigilância de eventos adversos
• Através de vigilância passiva – estimulada:
Carta aos responsáveis;
Informação para professores;
Informação aos profissionais e serviços de
saúde;
Notificação de qualquer evento suspeito;
Visita domiciliar para verificação;
(preenchimento da ficha de evento adverso do
PNI e se necessário encaminhamento para
tratamento de saúde)
Eventos adversos associados com a vacina BCG
Local
Incidência geral
Incidência de acordo
com cicatriz
Casos por doses aplicadas
Casos por doses aplicadas
(IC de 95%)
Manaus
1 caso por 2.656
Salvador
1 caso por 2.854
.
Cicatriz BCG=0:
1 em 5.990 (1/1.485-1/34.482)
Cicatriz BCG=1:
1 em 2.580 (1/1.692 -1/3.984)
-
Int J Tub Lung Dis, 7: 399-402, 2003.
Formação do base de dados
• Digitação dupla dos dados obtidos no cadastramento;
• Para manipulação do banco de dados, cegamento dos
pesquisadores quanto ao grupo alocado e o estado
vacinal das crianças;
• Sistema informatizado de busca para vinculação dos
casos de tuberculose com a população do estudo
Seguimento
A- Identificação dos casos
• Detecção passiva de casos através do sistema de
notificação compulsória, contatos semanais com
responsáveis pelo PCT, visitas aos serviços de
saúde;
• Casos identificados eram de faixa etária mais
ampla que a faixa etária alvo.
Seguimento (cont.)
B - Vinculação dos casos
- Cega em relação ao grupo de alocação e ao
estado vacinal
- Utilização do nome da criança, nome da mãe e
data de nascimento para:
a - Seleção automática de todas as crianças com
características similares à do caso
b - Em caso de mais de uma criança na etapa
anterior, vinculação manual
REVAC-BCG
Field work
7. Linkage process

Database 1
Database 2
case
TB cases
study population
Data of the
case stored
Matching:
Is the case in the study population?
by using name, mother, birth’s date
• Blind of:
– whether the case was vaccinated at school by the trial
Validação do processo de vinculação de casos ao banco de
VALIDAÇÃO DA VINCULAÇÃO DE CASOS DE TUBERCULOSE AO
dados do estudo
BANCO DE DADOS DO ESTUDO
Busca Domiciliar
218
74 não localizados
Coleta de dados
144
13 excluídos (outro município
não teve tb,fora fx)
Coleta de dados
131
Estudava na época do
cadastramento
111
20 não estudavam na
época do cadastramento
63 estudavam em escola que
não é do banco de dados
Escola é do banco de dados
48
Busca no Banco
de dados
Pai doente com o
mesmo nome do filho
1
Vinculou
2
Caso de Tb cujo
nome da
madrasta foi
notificado como
sendo o da mae
1
Não vinculou (46)
Pesquisa na ficha
de cadastro
28 em idade limítrofe
e 6 estudaram em ano
diferente ao do
cadastro
Visita à escola
12
Não encontrou cadastro
12
Seguimento (cont.)
C - Coleta de dados de prontuários médicos em
formulario padronizado contendo:
- dados clínicos: tempo de doença, sintomas
clínicos, uso de medicamentos, evolução,
diagnóstico
- história de contato
- dados laboratoriais: baciloscopia, cultura,
LCR, líquido pleural, histopatologia ou outros
- dados radiológicos (Realização de slides de
radiografias)
Seguimento (cont.)
D - Validação dos casos
1- Revisão das informações coletadas sobre os casos por 2
pneumologistas de forma independente e cega quanto ao
estado vacinal e resultado de PPD
2 - Classificação dos casos em:
1 - Confirmado
2 - Provável - informação suficiente para justificar a introdução do
tratamento
3 - Suspeito - informação insuficiente para julgar
4 - Sem dados
3 - Decisão sobre os casos discordantes
- Revisão por um 3o. Revisor
- Consenso entre revisores em caso de discordância
tripla (poucos casos)
Número e proporção de casos de tuberculose
classificados segundo níveis de certeza pelos 2 revisores clinicos
níveis de certeza (segundo revisor)
níveis de certeza (primeiro revisor) confirmado provavel suspeito sem dados
confirmado no.
197
4
1
2
%
63.8%
1.3%
0.3%
0.6%
provável
no.
3
33
5
26
%
1.0%
10.7%
1.6%
8.4%
suspeito
no.
2
%
0.6%
sem dados no.
3
6
4
23
%
1.0%
1.9%
1.3%
7.4%
Total
no.
203
43
10
53
%
65.7%
13.9%
3.2%
17.2%
Kappa = 0.652; p < 0.001
Total
204
66.0%
67
21.7%
2
0.6%
36
11.7%
309
100.0%
Análise
• Principal variável de exposição
Vacina BCG aplicada nas escolas
• Principal variável resposta
Incidência de tuberculose por 100.000 pessoas-ano
• Medidas do efeito
Risco Relativo(RR) e
Efetividade da vacina(EV) EV (%) foi estimado como
(1-RR) x 100
Métodos de análise
• Incidência nos excluídos das escolas intervenção e
controle;
• Comparação das características dos grupos intervenção e
controle;
• Eficácia de BCG contra tuberculose em geral, por formas
clínicas, níveis de certeza, idade e ano de seguimento.
• Efeito da randomização por escolas foi controlado usando
análise estatística compatível (EEG = equações de
estimação generalizadas).
RESULTADOS
População de estudo
População de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
Grupo controle = 171 240
(375 escolas)
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG
Não realizada
n = 47 006
Cicatriz BCG
duvidosa, 2+
n = 8 640
S/Cicatriz BCG
n=18 507
Leitura da cicatriz BCG
Realizada
Realizada
n = 124 234
n = 134 881
Não realizada
n = 41 962
Cicatriz BCG
cicatriz BCG 0/1
cicatriz BCG 0/1
n = 97 087
n = 103 718
População de estudo
População excluída
duvidosa, 2 +
n = 10 541
S/Cicatriz BCG
n=20 622
Comparação dos grupos de intervenção e controle
de acordo com caracteristicas individuais
Caracteristicas
Grupo
Intervenção
Controle
n = 124 340 n = 115 594
PA = 525 828 PA = 464 725
Média de idade (DP)
11,53 (2,08)
11,44 (2,10)
14,3
25,5
31,0
29,2
48,2
15,9
25,3
30,6
28,2
48,5
16,6
83,4
94,6
16,0
84,0
0,7
Faixa etária (%)
7-8
9-10
11-12
13-14
Sexo (% masculino)
Número de cicatrizes BCG
0 cicatriz (%)
1 cicatriz (%)
Vacinação (% vacinados)
Comparação dos grupos de intervenção e controle
de acordo com caracteristicas dos aglomerados
Caracteristicas
Número de escolas
Tamanho da escola
Média (Desvio padrão)
min; max
Sexo (% masculino)
Média (Desvio padrão)
% de estudantes segundo
estratos sócio-econômicas (*)
0-25 (alto)
26-50
51-75
76 e + (Baixo)
Incidencia TB (**)
Média (Desvio padrão)
Min; max
Obs: (*) Dados apenas para Salvador
(**) Dados apenas para Manaus
Grupo
Intervenção
Controle
386 (51,3%)
365 (48,7%)
322 (233)
11; 1430
317 (215)
10; 1334
48,4 (7,4)
49,3 (5,8)
2,5
10,0
30,3
57,3
3,1
11,1
29,6
56,2
121,6 (91,3)
126,3 (74,8)
14,5; 618,0
14,5; 618
Períodos de seguimento para Salvador e Manaus
População
Início
Termino
Salvador
 cadastrados em 1996
1o Janeiro 1997
30 Abril 2002
 cadastrados em 1997
1o Julho 1997
30 Abril 2002
Manaus
• cadastrados em 1998
1o Janeiro 1999
31 Março 2002
População de estudo
População de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
Grupo controle = 171 240
(375 escolas)
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG
Não realizada
n = 47 006
Cicatriz BCG
duvidosa, 2+
n = 8 640
S/Cicatriz BCG
n=18 507
Leitura da cicatriz BCG
Realizada
Realizada
n = 124 234
n = 134 881
Não realizada
n = 41 962
Cicatriz BCG
cicatriz BCG 0/1
cicatriz BCG 0/1
n = 97 087
n = 103 718
População de estudo
População excluída
duvidosa, 2 +
n = 10 541
S/Cicatriz BCG
n=20 622
Incidência de Tuberculose na
população excluida
Incidência (/100 000 pessoas-ano)
Intervenção
Controle
36•1
36•5
(95%CI: 29•2, 44•1)
(95%CI 29•7, 44•1)
População de estudo
População de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
Grupo controle = 171 240
(375 escolas)
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG
Não realizada
n = 47 006
Cicatriz BCG
duvidosa, 2+
n = 8 640
S/Cicatriz BCG
n=18 507
Leitura da cicatriz BCG
Realizada
Realizada
n = 124 234
n = 134 881
Não realizada
n = 41 962
Cicatriz BCG
cicatriz BCG 0/1
cicatriz BCG 0/1
n = 97 087
n = 103 718
População de estudo
População excluída
duvidosa, 2 +
n = 10 541
S/Cicatriz BCG
n=20 622
Incidência de Tuberculose na
população revacinada
Incidência (/100 000 pessoas-ano)
Intervenção
Controle
29•3
30•2
Efetividade da segunda dose da vacina BCG de acordo
com formas clinicas
Efetividade da vacina % (IC 95%)
todas as formas
pulmonar
extra-pulmonar
9 (–15; 28)
–1 (-32; 13)
37 (-4; 61)
n = 279;
n = 215;
n = 64;
Salvador
11 (–20; 33)
10 (-25; 35)
14 (-64; 75)
Manaus
-2 (-46; 35)
-30 (-110; 18)
68 (-2; 82)
Total
n = 183;
n = 96;
OUTROS ACHADOS RELEVANTES
População de estudo
População de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
Grupo controle = 171 240
(375 escolas)
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG
Não realizada
n = 47 006
Cicatriz BCG
duvidosa, 2+
n = 8 640
S/Cicatriz BCG
n=18 507
Leitura da cicatriz BCG
Realizada
Realizada
n = 124 234
n = 134 881
Não realizada
n = 41 962
Cicatriz BCG
cicatriz BCG 0/1
cicatriz BCG 0/1
n = 97 087
n = 103 718
População de estudo
População excluída
duvidosa, 2 +
n = 10 541
S/Cicatriz BCG
n=20 622
Efetividade da primeira dose da vacina BCG aplicada na
idade escolar
Efetividade da vacina % ( IC 95% )
todas as formas
Total
Salvador
Manaus
pulmonar
extra-pulmonar
21 (–18; 47)
25 (-17; 52)
-1 (-156; 60)
38 (1; 62)
36 (-7; 62)
50 (-79; 86)
-42 (-200; 33 )
-7 (-157; 55)
-216 (-1464; 46)
População de estudo
População de 7-14 anos em Manaus e
Salvador n = 599 835
Randomização: n = 348 083 (763 escolas)
Grupo Intervenção = 176 845
Grupo controle = 171 240
(375 escolas)
(388 escolas)
Leitura da cicatriz BCG
Não realizada
n = 47 006
Cicatriz BCG
duvidosa, 2+
n = 8 640
S/Cicatriz BCG
n=18 507
Leitura da cicatriz BCG
Realizada
Realizada
n = 124 234
n = 134 881
Não realizada
n = 41 962
Cicatriz BCG
cicatriz BCG 0/1
cicatriz BCG 0/1
n = 97 087
n = 103 718
População de estudo
População excluída
duvidosa, 2 +
n = 10 541
S/Cicatriz BCG
n=20 622
Efetividade da primeira dose (neonatal)
da vacina BCG
Efetividade da vacina % (IC 95% )
todas as formas
pulmonar
extra-pulmonar
Total
37 (13; 55)
44 (20; 62)
2 (-111; 54)
Salvador
49 (24; 66)
51 (24; 68)
40 (-54; 76)
Manaus
1 (-86; 47)
24 (-54; 73)
-113 (-815; 51)
Efetividade até 15 anos de idade : 34 % (-22 to 65)
Efetividade para maiores de 15 anos: 39 % (9-58)
Int J Tub Lung Dis, in press
REVAC-BCG/Leprosy arm - flow chart
Randomisation
286 schools
Control
146 schools
Intervention
140 schools
Data collection
n = 79,458
Data collection
n = 72,980
BCG scar reading
BCG scar reading
No
n = 15,966
Yes
n = 63,492
BCG scar
2, +2, doubtful
n = 4,481
BCG scar
0-1
n = 59,011
Yes
n = 55,663
BCG scar
0-1
n = 51,207
No
n = 17,317
BCG scar
2, +2, doubtful
n = 4,456
Vaccinated
n = 46,997 (92%)
Source: Cunha, SS. A trial of BCG vaccine effectiveness against leprosy among school children
in Manaus, Northern Brazil. PhD Thesis, LSHTM, University of London, 2003
Hanseníase - Efetividade da segunda dose da vacina BCG
Clinical form
Allocation groups
intervention
control
Protection (%)
(95% C.I.) 1
Number of cases
Total number of cases n =141
70
71
-11 (-67; 26)
MB cases n = 43
20
23
6 (-72; 48)
PB cases n = 98
50
48
-2 (-100; 28)
7
33 (-92; 77)
Indeterminate cases n = 19
12
1 - Based on Poisson reegression, adjusted for clustering effect (robust variance estimator especifying
school as cluster), and controlled for BCG scar, sex, age at entry into the trial, incidence of leprosy and
Tb in geographical areas where schools where located.
Sumário dos achados
• Grupos comparáveis e sem efeito da randomização por
aglomerados (design effect)
• 80% dos casos foram pulmonares
• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de
TB: 9% (-15; 28)
• EV do BCG neonatal 37% (13 ; 55) até idade de 15-19 anos
• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de
Hanseníase : -11% (-67; 26)
Perspectivas
• Esclarecer diferenças de efeito da revacinação BCG em
Salvador e Manaus e sobre diferentes formas clinicas;
• Esclarecer diferenças de efeito da vacinação neonatal
BCG em Salvador e Manaus e sobre diferentes formas
clinicas;
• Estudar efeitos sobre hospitalização e mortalidade em
TB e outros eventos associados com o BCG.