Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
Cardiologia e Ciências Cardiovasculares
Biologia celular e molecular
aplicada à cardiologia
Nance Beyer Nardi
Departamento de Genética UFRGS
O controle do fenótipo
- doenças genéticas -
A base genética das doenças
A base genética das doenças
Classificação dos distúrbios genéticos
• Distúrbios monogênicos (raro)
• Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos
vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim)
• Distúrbios multifatorias / doenças complexas
Incidência das doenças genéticas
•
•
•
•
6:100 nascimentos
9 milhões no Brasil
300 milhões no mundo
Projeto Genoma Humano: localização dos
genes nos cromossomos
Genética médica
• Especialidade da Genética Humana que estuda as
relações entre genes e doenças
• Questões:
– Qual o problema (diagnóstico)?
– O que acontecerá (prognóstico)?
– Qual o tratamento?
•
•
•
•
eliminação do precursor ou produto
reposição de enzimas, hormônios etc
cirurgias
transplantes / próteses
Prevenção das doenças genéticas
• Fase pré-concepcional
– investigação citogenética dos pais
– detecção de heterozigotos
• Fase pré-natal
– medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue
fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal
– amniocentese, exame de vilosidade coriônica
aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP
Distúrbios monogênicos
Padrões de herança nas famílias
• Genealogia, heredograma,
carta genealógica, “pedigree”
•
•
•
•
todos os indivíduos devem ser representados
ordem de nascimento
paterno
materno
informações sobre as pessoas
Dominância x recessividade da mutação
•depende do tipo de proteína codificada pelo gene
1 – enzima
mutação recessiva
• AA
• Aa
quais os casos em que a falta de enzima irá interferir
com o fenótipo?
• aa
2 – Proteína estrutural
mutação dominante
•AA
•Aa
• aa
quais os casos em que a proteína anormal irá interferir
com o fenótipo?
Herança autossômica dominante
• ocorre igualmente em homens e mulheres
• o afetado é sempre filho de afetados
• característica ocorre em todas as gerações
Herança autossômica recessiva
•
•
•
•
ocorre igualmente em homens e mulheres
o afetado é geralmente filho de pais normais
entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal
característica não ocorre em todas as
gerações
• o afetado é muitas vezes resultado de
casamento consanguíneo
Herança recessiva ligada ao sexo
• mais homens que mulheres afetados
• homens afetados têm filhos normais
• a característica é transmitida através das
mulheres
Herança dominante ligada ao sexo
• homens afetados têm todos os filhos
normais e todas as filhas afetadas
• mulheres afetadas têm metade dos filhos
afetados (homens e mulheres)
Penetrância, expressividade
Distúrbios cromossômicos
• humanos: ~ 30 mil genes ativos (10%
genoma)
• genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb
• genoma: 3 bilhões pb
CARIÓTIPO
• Características do complemento
cromossômico de uma célula: número,
forma, tamanho.
Número
• Fixo para cada espécie: n, 2n
• Espécie humana
n = 46
Forma
• Posição do centrômero
(constrição primária)
metacêntrico
submetacêntrico
acrocêntrico [pode apresentar
constrição secundária (NOR)
satélite]
Tamanho
• varia de 2 a 8 mm
• Para a montagem do cariótipo, os
cromossomos são arranjados aos pares,
desde os maiores até os menores, em grupos
de acordo com a forma, e numerados
sequencialmente.
ESTUDO DOS CROMOSSOMOS
HUMANOS
• Material:
– células em mitose (metáfase)
• Tecido:
– sangue periférico
leucócitos estimulados
com fitohemaglutinina (PHA)
coleta de sangue venoso
cultura com PHA, 37oC, 72 h
colchicina, 2-6 h
choque hipotônico
fixação, lâmina, coloração
microscopia
Bandeamento
bandas Q (quinacrina)
bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso)
bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)
CROMOSSOMOS HUMANOS
Grupo
Características
Pares
A
Grandes / Metacêntricos ou submetacêntricos
1a3
B
Grandes / Submetacêntricos.
4, 5
C
Médios / Submetacêntricos.
6 a 12 + X
D
Médios / Acrocêntricos.
13 a 15
E
Pequenos / Metacêntricos ou submetacêntricos.
16 a 18
F
Muito pequenos / Metacêntricos.
19, 20
G
Muito pequenos / Acrocêntricos.
21, 22 + Y
Anormalidades no número de
cromossomos
• Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo
do no. original
alterações de todo o genoma
(n, 2n) 3n, 4n
• Raras em animais, mas comuns em plantas
• Podem ocorrer em tumores
Aneuploidias
• Aneuploidias: falta ou excesso de algum
cromossomo
• monossomia (2n - 1)
• nulissomia (2n - 2)
• trissomia (2n + 1)
• (2n + 2) tetrassomia
• (2n + 1 + 1) trissomia dupla
Anormalidades na estrutura dos
cromossomos
• metáfase e anáfase: quebras nos
cromossomos
“soldagem” de novas maneiras
• alterações aparentes ou não no cariótipo
• rearranjos balanceados ou não balanceados
Tipos de alterações estruturais
•
•
•
•
•
•
•
•
Deleção
Duplicação
Cromossomos em anel
Isocromossomos
Cromossomos dicêntricos
Inversões
Translocações
Cromossomos marcadores
Causas das aberrações
cromossômicas
•
•
•
•
radiações
drogas
vírus
outras: alimentação, temperatura, idade
Classificação e incidência das
anomalias cromossômicas
• recém-nascidos: 0,7%
• abortos espontâneos: 50%
•anormalidades cromossômicas em recém-nascidos
•anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
Aneuploidias dos cromossomos
sexuais
Síndrome de Turner
• 45, X0
• 1:3000 mulheres
• apenas 3% chegam a termo
• fenótipo relativamente pouco afetado:
–
–
–
–
–
disgenesia gonadal
baixa estatura
infantilismo genital
edemas nas mãos e pés do RN
inteligência normal
– aplicação de estrógenos
Síndrome de Klinefelter
•
•
•
•
47, XXY
1:500 homens
estéreis
estatura elevada, corpo eunucóide,
ginecomastia, infantilismo genital, voz
feminina
adolescência
• inteligência um pouco diminuída
Polissomias dos cromossomos
sexuais
•
•
•
•
não afetam severamente
47, XXX
48, XXXX
49, XXXXX
•
•
•
•
•
• graus variados de alterações
47, XXY
48, XXXY
47, XYY
48, XXYY
49, XXXYY
Distúrbios multifatoriais /
doenças complexas
Elaboração de perfis marcadores
• identificação de indivíduos com risco de desenvolver
determinada doença
prevenção
melhoria do quadro clínico
Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos
1 - Herança monogênica
• produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia
familiar)
• polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído
desidrogenase e alcoolismo)
não implica necessariamente no desenvolvimento da doença
Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos
2 - Polimorfismos determinantes de resposta a
fatores ambientais ainda indefinidos (ex:
associação HLA x doenças)
Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos
3 - Polimorfismos determinantes de diferenças
individuais na resposta a tratamento médico
(ex:sensibilidade a succinilcolina)
PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS
1 - Diabete melito
• defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas
deste açúcar no sangue
126 mg/dl (jejum)
• complicações crônicas:rins, olhos, circulação
periférica, sistema nervoso, coração
• altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos
e não genéticos
• Diabete melito tipo I e tipo II
• Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)
• Diabete melito tipo I
• auto-imune
• associação HLA
• Diabete melito tipo II
•herança multifatorial
DOENÇAS CARDIOVASCULARES
herança x meio ambiente
Doenças cardíacas congênitas (DCC)
• correção cirúrgica
Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou
doença isquêmica do coração (DIC)
• homens > mulheres (até menopausa)
• agregação familiar
• herdabilidade 56 - 63%
• causa: arterosclerose
Fatores de risco de CI:
• sexo masculino
• idade
• hiperlipidemia
• hipercolesterolemia
• hipertensão
• diabete
• baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL
• polimorfismos lipoprotéicos
• hábitos de vida
CI e marcadores genéticos
• Apo E (transporte e metabolismo de lipídios
E2
E4
• Lipoproteína a [Lp(a)]
Hipertensão arterial
• > 160 x 95
• manifestação clínica de várias doenças
• causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal
• 10 - 20% da população
• fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil)
• herança multifatorial