PANITUMUMABE RicardoCaponero Caponero, Clínica de de Oncologia Oncologia Médica Médica –- São SP -- 2011 2011 Ricardo – Clínica São Paulo Paulo,- SP Declaração de Conflito de Interesses: De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: • Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Novartis; GlaxoSmithKline. • Participo como palestrante de eventos das empresas: Aché; AstraZeneca; Bayer; GlaxoSmithKline; Helssin; Janssen-Cilag; MSD; Novartis; Pfizer; Sanofi-Aventis; Roche, Zodiac. • Participo como membro do conselho consultivo das empresas: AstraZeneca; GlaxoSmithKline; Janssen-Cilag; Pfizer; SanofiAventis; Merck; Novartis. • Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Ricardo Caponero, 2011 Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia 1984 Niels K. Jerne Georges J.F. Köhler César Milstein 1911 – 1994 1946 – 1995 1927 – Denmark Basel Institute for Immunology Basel, Switzerland Federal Republic of Germany Basel Institute for Immunology Basel, Switzerland Great Britain and Argentina MRC Laboratory of Molecular Biology Cambridge, Great Britain Evolução da tecnologia dos hibridomas MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO 100% de proteína do camundongo 34% de proteína do camundongo (Cetuximabe) 10% de proteína do camundongo (Bevacizumabe) 100% de proteína humana (Panitumumabe) Desenvolvimento de mAbs anti-EGFR mAbs de camundongo mAbs recombinantes quiméricos Anticorpos enxertados mAbs trasfectados por fagos mAbs humanos derivados de camundongo transgênico 1975 1990 1994 1984 1986 11 anos 10 anos 1986 11 anos 12 anos 1994 12 anos 1997 2002 2006 Camundongo Humano Muronomabe (OKT3) Abciximabe Daclizumabe Adalimumabe Panitumumabe Produção de anticorpos monoclonais humanos • Rato transgênico (ou outro bicho) – Com os genes da imunoglobulina humana inserido em seu genoma – Que não produza seus próprios anticorpos XenoMouse™ O Panitumumabe é o único anticorpo monoclonal totalmente humano aprovado para o tratamento do carcinoma colorretal Camundongo Quimérico Humanizado Humano 100% de proteína do camundongo ~34% de proteína do camundongo ~10% de proteína do camundongo 100% de proteína humana Cetuximabe Pré medicação1 Reações infusionais • Todos os graus • Severa Bevacizumabe Panitumumabe Cetuximabe† Bevacizumabe Panitumumabe† Anti-histamínico + corticosteróide (mandatório para a 1º, recomendado para infusões subsequentes) Nenhuma Nenhuma 20% 25%2 <3% <1%3,4 3% <1%1 Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. 1. Erbitux®, MabThera®, Avastin®, Vectibix® European Public Assessment Reports as of May 2011; 2. Erbitux® US Package Insert as of May 2011, http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf; 3. Avastin® US Prescribing Information as of May 2011; 4. Kang and Saif. J Support Oncol 2007;5:451–7. † Monotherapy in mCRC. Data are not from comparative studies. Outras vantagens dos mAbs humanos • Evitam a formação de anticorpos antianticorpos – Antimurinos (HAMAs) – Antiquiméricos (HACAs) • Reduzem o risco de: – Reações anafiláticas – Neutralização dos anticorpos terapêuticos Yang X-D, Jia X-C, Corvalan JRF, Wang P, Davis CG. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 38: 17-23 Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74 Superfamília de receptores ERBB HBEGF AR ß cell TGFα EP NRG2 NRG4 NRG3 NRG1 AR ERBB1 EGFR ERBB2 HER2 ERBB3 HER3 ERBB4 HER4 TK TK X TK Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901 Ligação do EGF ao receptor Resultando em dimerização e autofosforilação EGF EGF TK TK EGF TK P P Aumento da proliferação celular, inibição da apoptose, angiogênese neoplásica TK P P TK P P Ativação de moléculas de sinalização intracelular Martin L, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2894-901 Via de transdução do sinal do EGF A ativação do EGFR desencadeia múltiplos processos Shc Grb2 PI3K Sos-1 Ras AKT MEKK-1 Raf MEK mTOR MKK-7 ERK JNK Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008; 358 (11): 1160-74 Via de transdução do sinal do EGF Angiogênese Metastases TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF Shc Grb2 Sos-1 PI3K Ras AKT MEKK-1 Raf MKK-7 MEK mTOR JNK Inibição da Apoptose Proliferação ERK Transcrição KRAS E BRAF em Carcinoma Colorretal • Mutações constitutivas do KRAS predizem resistência aos MoAbs anti-EGFR em CCR – Contexto refratário1 EGFR – Contexto 1ª-linha2–3 – Base para aprovação regulatória (EMEA) e diretrizes nacionais EUA (NCCN) RAS RAF PI3K Akt • O papel das mutações em outras proteínas transdutoras de sinal está sendo investivado – i.e. BRAF: Contexto refratário4 Sobrevida MEK MAPK Proliferação 1. Lièvre. Cancer Res 2006 2. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 3. Bokemeyer, et al. JCO 2009 4. Di Nicolantonio, et al. JCO 2008 Relações potenciais entre o status do KRAS e a resposta ao MoAb anti-EGFR, isolado ou em combinação com irinotecano em pacientes quimiorrefratários Não-respondedores mutação BRAF: 10% Resposta com a dose convencional 22% Não-respondedores: Perda do PTEN Ou mutação PI3K % ignorada KRAS Selvagem Resposta com o incremento da dose ~5% Não-respondedores: Razão ignorada % ignorada Não-respondedores: KRAS mutado: 40% KRAS Mutado Wong and Cunningham. J Clin Oncol 2008; 26 (35): 5668-70 Terapias disponíveis, dirigidas ao EGFR • Pequenas moléculas inibidoras de tirosinoquinases – Gefitinibe – Erlotinibe • Anticorpos monoclonais – Cetuximabe – Panitumumabe Manuel Hidalgo, 2009 Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74 Anticorpos monoclonais Anti-EGFR Extracelular Intracelular Shc Grb2 PI3-K Sos-1 Ras AKT MEKK-1 Raf Anticorpos monoclonais Anti-EGFR L1 L1 CR1 CR1 EGF L2 EGF L2 EGF, TGF-a Inibição por ligação alostérica L1 X L1 CR1 CR1 L2 L2 Bloqueio do ligante CR2 CR2 Johns TG, et al. J Biol Chem 2004; 279: 30375-84 Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora. N Engl J Med 2008 358 (11): 1160-74 Panitumumabe: Anti EGFR • Anticorpo monoclonal IgG2 contra o EGFRR, totalmente humano. • Alta afinidade, KD = 5 x 10-11 M • Inibe a fosforilação da tirosino 100% proteína humana quinase induzida por ligante Manuel Hidalgo, 2009 Resposta tumoral (CCR M1) Estudo fase I de Panitumumabe Basal Data on file 6ª semana Melhor resposta Panitumumabe em pacientes com CCR (20020408) Panitumumabe 6,0 mg/kg q2s + MCS CCR Metastático (n=463) R 1:1 PD (n = 231) Melhor Cuidado de Suporte (MCS) (n = 232) PD Estudo opcional de cruzamento p/ panitumumabe (n = 176) 76% dos pacientes com apenas MCS entraram no estudo de cruzamento Principais critérios de inclusão: Progressão de doença na avaliação tomográfica após fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina Positividade padrão membrana na coloração para o EGFR em ≥1% das células tumorais Estratificação: Escore ECOG: 0 – 1 vs. 2 Região geográfica Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1658-64 ClinicalTrials.gov identifier: NCT00113763; www.amgentrials.com; protocol ID: 20020408. S E G U I M E N T O Recrutados N = 1.040 Falhas na inclusão N = 577 Randomizados N = 463 Panitumumabe + MCS N = 231 Melhor Cuidado de Suporte N = 232 Panitumumabe após cruzamento N = 176 Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64 Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64 Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64 Panitumumab vs BSC: SVLP K-ras natural (selvagem) 100 Panitumumabe + MCS (n = 124) 90 MCS (n = 119) Livres de Progressão (%) 80 70 60 50 12,3 7,3 HR: 0,45 (IC95%: 0,34 - 0,59) P < 0,0001 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Semanas Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34 Panitumumab vs BSC: SVLP K-ras mutado 100 Panitumumabe + MCS (n = 84) Livres de Progressão (%) 90 MCS Apenas (n = 100) 80 70 60 50 7,4 7,3 HR: 0,99 (IC95%: 0,73 - 1,36) 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 Semanas Rafael G. Amado, et al. J Clin Oncol 2008; 26 (10): 1626-34 Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64 Eric van Cutsen, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (13): 1658-64 CCR – Estudos com Panitumumabe em monoterapia 100 93 80 • todos os graus de toxicidade • graus 3 ou 4 de toxicidade 60 54 53 53 38 40 20 20 17 15 5 16 6 3 2 0 0 0 Fissuras cutâneas Pele seca Paroníquia Rash Dermatite Acneiforme Eritema Prurido Qualquer EA cutâneo 0 Peeters M, et al. ASCO 2007 Toxicidade dermatológica do Panitumumabe Fases das possíveis reações cutâneas Dermatite acneiforme Telangiectasia Pele seca, fissuras Hiperpigmentação Paroníquia Alterações capilares Semanas Van Cutsem E. Oncologist 2006; 11:1010-17. K-ras selvagem K-ras mutado Jean-Yves Douillard, et al. J Clin Oncol Nov 1st 2010; 28 (31): 4697-705 Panitumumabe (Vectibix®) Indicação • Vectibix® é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes com expressão de EGFR • Carcinoma colorretal metastático, com KRAS não mutado (natural ou selvagem “wild-type”) • Após falha a regimes contendo fluoropirimidina, oxaliplatina, e irinotecano Vectibix® Resumo das características do produto - 2011 Panitumumabe (Vectibix®) Posologia • A dose recomendada é de 6mg/Kg de massa corpórea. • Por via endovenosa. • Administrada a cada duas semanas. Vectibix® Resumo das características do produto - 2011 Contra Indicações • Histórico de reações de hipersensibilidade graves ou potencialmente fatais à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. • Pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar. • Menores de 18 anos (insuficiência de dados de segurança e eficácia). Conclusões • O Panitumumabe é o primeiro e único anticorpo monoclonal totalmente humano com efetividade e segurança estabelecidas em todas as linhas de tratamento do carcinoma colorretal metastático. • O Panitumumabe é o único anticorpo anti-EGFR com resultados positivos em estudos de fase III baseados em dados prospectivos do KRAS. Ricardo Caponero Clínica de Oncologia Médica [email protected] [email protected]
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