A mulher e os ensaios
clínicos no VIH
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Índice
Introdução
A mulher e o VIH - Sinopse
Resposta à terapêutica: diferenças entre homens e
mulheres
A mulher e os ensaios clínicos
A importância da mulher nos ensaios clínicos
Inscrever e manter as mulheres em ensaios clínicos
Alternativas aos ensaios clínicos padrão
Estudos de caso
2
Introdução
Em 2007, ~33 milhões de pessoas eram portadoras do
VIH, sendo aproximadamente metade do sexo feminino
A epidemiologia e o padrão de disseminação do VIH
nas mulheres difere do dos homens
A maioria das mulheres com VIH têm potencial de
concepção
Os ensaios clínicos no âmbito do VIH têm tido a
tendência para extrapolar os resultados de indivíduos
do sexo masculino para as mulheres
As mulheres apresentam factores biológicos, sociais e
comportamentais diversos, que poderão ter impacto na
sua seropositividade
Muitos ensaios clínicos levantam obstáculos
significativos à participação das mulheres
3
A mulher e o VIH Sinopse
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Diferenças de tipo biológico entre
homens e mulheres: efeitos sobre o VIH
•
Os factores biológicos são responsáveis por uma
susceptibilidade à infecção por HIV, por parte das mulheres,
2 a 4 vezes superior à dos homens1,2, 3
•
Tendencialmente, as mulheres são diagnosticadas com o
VIH mais tarde do que os homens1,2
•
As cargas víricas tendem a ser inferiores nas mulheres,
sobretudo se a contagem de CD4 for mais elevada4
•
O índice de declínio da contagem de CD4 nas mulheres
poderá ser mais rápido, apesar de apresentarem
normalmente uma carga vírica inferior5,6
•
Infecções recorrentes da flora vaginal, DIP aguda e risco
acrescido de alterações cervicais pré-cancerígenas poderão
ocorrer concomitantemente com a maioria das manifestações
também verificadas nos homens
1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/.
2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003
3.Pan American Health Organization.
5
www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm
4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002
5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002
6. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007
Diferenças de tipo social e cultural
afectam o modo como as mulheres
gerem o VIH
Poder/controlo mais
limitado para a prática
de comportamentos
sexuais de baixo risco
Margem mais
limitada de
negociação da
frequência e da
natureza das
interacções sexuais
A violência poderá
aumentar a
vulnerabilidade da
mulher ao VIH
É problemática a
gestão simultânea de
medicamentos,
empregos, famílias e
de problemas do foro
clínico e ginecológico
As mulheres
imigrantes, em
particular, estão
muitas vezes isoladas
têm pouco apoio
social
As barreiras culturais
ou linguísticas
poderão juntar-se à
falta de apoio
Acesso reduzido a
cuidados de saúde,
educação e recursos
económicos
Impacto de crenças
religiosas e culturais
nas mulheres
6
Poderão ser oriundas
de comunidades “de
difícil acesso”
Resposta à
terapêutica:
diferenças entre
homens e mulheres
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Diferenças de género das
intervenções terapêuticas
Farmacodinâmica e
farmacocinética
Diferenças biológicas no modo
como os medicamentos afectam
o corpo, e na forma como este
os processa
Atitudes e
comportamento
Episódios adversos
A prática clínica
constata
diferenças de
género, devido a
uma série de
factores
Adesão
8
Motivos sociais
para o atraso no
início do
tratamento
Factores farmacocinéticos na mulher
Biodisponibilidade
Distribuição
•
•
•
•
Secreção ácida
reduzida e de
esvaziamento
gástrico mais lento
face a
contraceptivos
orais e gravidez
Diferenças ao
nível da dieta
Não há diferenças
consistentes ao
nível do CYP ou pgp intestinal
•
•
•
•
•
Peso corporal
inferior
Distribuição
adiposa
Volumes de
plasma variáveis
Menor fluxo
orgânico
O estrogénio
afecta as
proteínas
aglutinantes do
plasma
Diferenças na
AUC detectadas
em alguns TAR
Metabolismo
•
•
•
In vitro: padrão
F>M
Progesterona
aumenta a
actividade do
CYP2A4
g-gp hepático
M>F
Eliminação
•
•
Órgãos mais
pequenos
Hepatite C e
estado hepático
• A prática clínica constata diferenças de género com base numa série de factores, entre os
quais, diferenças ao nível do metabolismo dos fármacos e de episódios adversos
• Contudo, não existem diferenças claras entre os sexos, no que diz respeito à evolução
clínica do VIH
• As diferenças de tipo psico-social, comportamental e de atitude, como sejam a avaliação
do tratamento ou atrasos no início da terapêutica,
parecem constituir as diferenças
9
essenciais entre mulheres e homens portadores de VIH
A mulher e os
ensaios clínicos
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
O conhecimento de que dispomos é
limitado
As diferenças com base no sexo/género, ao nível das características
farmacológicas dos agentes ARV, foram objecto de estudo pouco rigoroso
Muitos ensaios clínicos foram incapazes de detectar diferenças de género
As mulheres estão normalmente sub-representadas nos ensaios clínicos
Verifica-se resultados discrepantes na comparação de respostas
virológicas, imunológicas e clínicas à HAART em homens e mulheres,
embora as directrizes de início e alteração de TARV sejam aplicadas a
homens e mulheres de modo uniforme
Pouco se sabe acerca do modo como o género afecta complicações como
a lipodistrofia e a densidade óssea, e se essas alterações se ficam a dever
às terapêuticas ou à doença
11
Estudos relativamente escassos e
poucas mulheres inscritas em
ensaios de VIH
16
14
Número de artigos que
12
avaliam o impacto de
diferenças específicas em
termos de sexo, motivadas 10
pela HAART, sobre os
parâmetros clínicos e viro- 8
imunológicos, durante a
HAART
6
(Mar. 02-Fev. 07)
4
2
0
<10%
10-19% 20-29% 30-39% 40-49%
50%+
% de mulheres submetidas a ensaio
12
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
Estudos relativamente escassos com
percentagem de mulheres superior a 50%:
exemplos recentes
Estudo
DART 2006
(n=300)
Região
África
Conceito
Resultado
Estudo
prospectivo
conjunto
Resposta virológica
passados 12 meses
Morte passados 12
meses
Calmy 2006
(n=6861)
África, Ásia,
América Central
Estudo
prospectivo
conjunto
multicentros
Geddes 2006
(n=14)
África
Série de casos
Reacções adversas
à HAART
Análise post hoc
Resposta
imunovirológica
adversa às HAART
passados 12 meses
Van Leth 2005
(n=1216)
Europa, EUA,
África, Ásia,
América do Norte e
do Sul
13
Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
Diferenças entre homens e
mulheres: início da HAART
•
O tempo médio de início da HAART nas mulheres
foi superior ao dos homens; 28 vs 17 semanas (a
partir da data de inscrição no estudo)1
•
As mulheres tinham uma probabilidade duas vezes
superior de apresentar dificuldades na toma aberta
de medicação em casa do que os homens
homossexuais/bisexuais2
• As mulheres com dificuldades de toma de medicação em
casa apresentavam uma probabilidade
consideravelmente inferior de estar a seguir uma HAART2
•
O sexo feminino é um indicador autónomo de não
seguimento de uma HAART3,4
1.
2.
Murri R et al., JAIDS, 2003
Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal
of Women’s Health, 2006
3.
4.
14
McNaghten AD et al.. JAIDS 2003
Giordano TP et al., JAIDS, 2003
Diferenças entre homens e
mulheres: adesão a HAART e
interrupção do tratamento
•
Os resultados apurados relativamente à adesão são pouco
claros, e alguns estudos não detectaram diferenças entre os
sexos1
•
Contudo, alguns estudos apuraram que as mulheres registam
um índice de adesão inferior ao dos homens (18% vs 25%)2
•
É mais provável o diagnóstico de depressão nas mulheres do
que nos homens (34% vs 29%)2
•
É mais provável que as mulheres venham a interromper o
tratamento do que os homens do mesmo grupo de exposição
• 35.8% vs 24.4% entre toxicodependentes
• 22.1% vs 13.3% entre heterossexuais3
15
1. Ammassari A et al., JAIDS, 2002
2. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003
3. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007
Diferenças entre homens e mulheres:
episódios adversos durante a HAART
Há elementos contraditórios na literatura, no que
concerne as diferenças na incidência de episódios
adversos entre homens e mulheres durante a HAART
Comparativamente aos homens, as mulheres
apresentam um risco consideravelmente superior de
virem a desenvolver acidose láctica1,2
As classes de fármacos análogos nucleosídeos estão
associadas a uma série de episódios adversos, com
maior prevalência nas mulheres do que nos homens.
16
1.
2.
Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006
Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006
A importância da
mulher nos ensaios
clínicos
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
As mulheres utilizam mais recursos
farmacêuticos, mas estão pouco
representadas em ensaios clínicos
0
Equilíbrio de géneros em
termos de utilização de
produtos farmacêuticos
Equilíbrio de género em
termos da inclusão de
produtos farmacêuticos em
ensaios clínicos
0
18
Representação reduzida de mulheres
em ensaios clínicos de novas TAR
•
•
•
Representação reduzida das mulheres
Os estudos têm pouca capacidade comparativa em termos de
género
Gravidez como critério de exclusão ou como motivo de retirada
37%
26%
20%
19%
18%
14%
14%
% Mulheres
100%
Mulheres
80%
Homens
60%
Ensaio
n=
2NN
1216
GS-903
602
Abbott M98-863
653
ACTG5095
1147
ACTG384
980
GS-934
509
DMP-006
450
40%
20%
0%
19
Extraído de um diapositivo de John Bartlett, CROI 2006
Directrizes para a inclusão de
mulheres em estudos clínicos
1
2
3
As autoridades reguladoras europeias e norteamericanas estão a tentar abranger mais mulheres e
grupos étnicos em ensaios clínicos
Health Canada (1997): directrizes sobre a inclusão
de mulheres em ensaios clínicos (especificamente
de medicamentos)
•
Defendeu a inclusão de mulheres com potencial de
concepção e mulheres pós-menopáusicas em todas as
fases de I&D farmacêutico
• Apelou à sua inclusão em número suficiente, de modo a
permitir a detecção de diferenças clinicamente relevantes
em termos de sexo, quanto à resposta aos fármacos
A Conferência International para a Harmonização e
Requisitos Técnicos de Registo dos
Medicamentos para Uso Humano (ICH) recomenda
que uma população objecto de estudo clínico deva
representar a população alvo de doentes
20
A importância da mulher nos ensaios
clínicos
Forte rationale
científico
•
•
•
•
Forte rationale
social
As mulheres perfazem
50% da população
seropositiva
Diferenças de género de
tipo biológico e hormonal
Diferenças de peso
corporal e distribuição
adiposa, e respectivos
efeitos sobre a absorção,
distribuição, o
metabolismo e a
excreção de fármacos
Os fármacos deverão ser
testados em populações
que reflictam o utilizador
final (considerando idade,
sexo, grupo étnico)
21
•
As mulheres perfazem
50% da população
seropositiva
•
Compreensão e
abordagem dos
obstáculos à inclusão
•
Assegurar que as
mulheres tenham igual
acesso a uma
terapêutica bem
sucedida
A gravidez passou a ser uma realidade
de vida das mulheres seropositivas
A maioria das mulheres seropositivas tem potencial de
concepção e, com planeamento, a maternidade é uma opção
para as mesmas1
• Percentagem aproximada de 2% de transmissões mãe-filho
• Aumento da esperança de vida em doentes submetidos a
HAART
Muitas mulheres – seropositivas ou não – não planeiam a gravidez
• Em 2001, 49% das gravidezes ocorridas nos EUA não eram
planeadas2
• De 1997 a 1999, nos EUA, 83,3% das gravidezes não eram
planeadas em adolescentes seropositivos entre os 13 e os 21 anos3
As preocupações de causar dano a um feto terão de ser minimizadas e
equilibradas com a necessidade de incluir mulheres em ensaios clínicos
Necessidade de adaptar os
ensaios clínicos
22
1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV
and AIDS, 2003
2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and
Reproductive Health, 2006
3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and
Gynecology, 2007
Uma parcela significativa de gravidezes
entre mulheres seropositivas não é
planeada
•
•
•
Entre 334 mulheres submetidas a TARV, menos de metade referiu ter
planeado a sua actual gravidez
O regime de TARV na concepção normalmente é apenas adequado a
mulheres não grávidas
Foram prescritos muitos regimes diferentes a mulheres em idade de
concepção, entre os quais:
•
•
•
Uma vez grávidas, as doentes
submetidas a EFV ou ddI tiveram
muitas vezes de alterar a TARV
•
•
regimes com base em ddI+d4T (9.6%)
regimes com base em EFV (13.5%)
100%
80%
58%
60%
42%
(OU 13.2 P<0.001; 1.8 P=0.033,
respectivamente)
40%
Os médicos deverão ter em conta
o potencial de concepção deste
grupo de doentes, ao iniciar a TARV
20%
0%
Planeada
23
Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006
Não planeada
Inscrever e manter
as mulheres em
ensaios clínicos
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Factores de tipo social, logístico e científico
afectam a participação das mulheres em ensaios
Os obstáculos não são bem compreendidos ou definidos
Contracepção e obstáculos à
concepção
Outros obstáculos
•
•
•
•
•
•
Critérios de protocolo de estudo
como, por exemplo, insistir em dois
métodos contraceptivos de barreira,
mas não os disponibilizando,
colocando, assim, um fardo adicional
no doente
Medo de causar dano a um feto em
desenvolvimento
Critérios de exclusão para a gravidez
e lactação, perante a pressão social
de conceber filhos
Uso de contraceptivos poderá entrar
em conflito com crenças
Preocupação acerca de interacções
medicamentosas com contraceptivos
orais
•
•
•
•
•
•
25
Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946.
Política de exclusão proibindo a
participação de mulheres
potencialmente grávidas, por receio
de caudar dano ao feto
Perdas de sangue, sobretudo em
mulheres que já o perdem através da
menstruação
Papel de principal sustentáculo da
família – as mulheres não se podem
colocar ‘em primeiro lugar’
Relativa falta de autonomia no
processo de tomada de decisão
Estigma em relação à revelação do
estado serológico
Nível de literacia exigido para
formulários de consentimento e
materiais do doente
Compromisso de tempo para
consultas médicas e período de
duração do ensaio
Equilíbrio das implicações éticas
Exposição no primeiro trimestre da gravidez levanta uma
série de considerações éticas
Risco para as
futuras
gerações de
mulheres que
não receberão
tratamento
adequado
Risco para a
criança que
vai nascer
Os estudos poderão estar a pesquisar fármacos que, na prática, poderiam
ser prescritos durante a gravidez, mas que exigem, ainda assim, que a
mulher abandone o ensaio caso fique grávida
Há que capacitar as mulheres a tomar decisões informadas quanto a
permanecer ou não num ensaio
26
Compreensão das motivações e dos
obstáculos à participação em ensaios
Benefício/
ganho pessoal
Os doentes são
motivados por
múltiplos
factores
Facilidade de
participação/
segurança
Benefícios
para o seu
quotidiano
Ganho social
alargado
Compensação
Alguns dos
factores mais
influentes
poderão ser
Auxílio à recolha de
dados sobre uma
terapêutica que poderá
ajudar outras pessoas na
mesma situação
Apelo à
acção
Oportunidade
de analisar a
sua situação
Benefícios locais
específicos, como a
disponibilização de
estruturas de cuidados
infantis ou ajudas de
custo de transporte
Com vista a informar cabalmente as mulher acerca do estudo, a
comunicação deverá ser adaptada de modo a reflectir a especificidade de
um ensaio e as motivações e desafios com que as mulheres se deparam
Os indivíduos que tomam decisões totalmente informadas acerca da
participação no estudo são os mais passíveis de vir a demonstrar um
maior empenho e compromisso para com um ensaio
27
Informar as mulheres e prever obstáculos
e motivações para a participação em
ensaios
Quais os benefícios sociais
alargados de doentes que
participem num estudo
clínico? Por exemplo, ajudar
ao desenvolvimento de
terapêuticas para outras
pessoas.
Que motivações pessoais
poderão ter as doentes para
se envolverem num estudo?
Por exemplo, possibilidade
de acesso a fármacos sob
investigação.
Existe um claro apelo à
acção? Por exemplo, por
que razão deveria uma
mulher envolver-se e de que
modo poderá marcar a
diferença.
Pensar
do ponto de vista de
uma mulher
É fácil às mulheres
participarem? Por exemplo,
critérios de inclusão e de
exclusão, cuidados infantis,
restrições à concepção
Conhecer
os desafios e
obstáculos que as
mulheres enfrentam
28
Agir
sempre no interesse
de todas as doentes
Os protocolos de estudo poderão ser
mais benéficos para as mulheres?
•
•
•
•
•
Alteração de requisitos de concepção
Inclusão de fase aberta / seguimento para mulheres que
engravidem
Abstenção de uso de linguagem “crítica” como, por exemplo,
as mulheres não “desistem” devido à gravidez, mas são
convertidas para outra fase do protocolo
Desenvolvimento de redes de centros que prestem
assistência a um grande volume de mulheres
Disponibilizar encaminhamento, centros e investigadores que
prestem orientação sobre como tornar as consultas e os
estudos mais acessíveis e benéficas para as mulheres
• Cuidados infantis
• Despesas de transporte
• Confidencialidade
29
O que acontece se uma mulher
engravida enquanto integra um ensaio
clínico?
Desistir?
Capacitar as mulheres a tomar decisões
informadas
• Manutenção no ensaio se o protocolo o permitir
• Conversão para terapêutica aberta
• Opções terapêuticas caso abandonem o estudo
• Manutenção do contacto – consultas de
seguimento
30
Alternativas aos
ensaios clínicos
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Ensaios controlados e randomizados
•
Os ECR proporcionam o nível mais elevado de
prova quando se trata de dar resposta a questões
específicas do foro clínico com relevância
estatística
•
Possuem as suas limitações:
• integram normalmente um universo de indivíduos menos
diversificado do que existe normalmente na prática clínica
diária (por exemplo, menos mulheres, doentes com
menos complicações)
• nem sempre reflectem os cenários clínicos habituais em
que a maioria das pessoas recebe tratamento
• muitas vezes dispendiosos e morosos
• bons para dar resposta a questões específicas, mas não
para gerar hipóteses novas ou para explorar questões
mais alargadas
32
Alternativas aos ensaios controlados e
randomizados
Análises post-hoc
Estudos retrospectivos
Análises de gráficos
Estudos de caso-controlo
Registos
Estudos de observação
33
Registos de doentes
Os registos desempenham um
papel cada vez cada vez maior
na prestação de informação a
actores e a decisores, com
vista à validação da segurança
e da eficácia de intervenções
mencionadas em ensaios
clínicos de fase III
Os registos possibilitam
uma recolha de dados em
larga escala e de longo
prazo, normalmente a um
custo inferior ao dos
estudos tradicionais
Há vários tipos de registo,
a saber:
• Prospectivos
prospective• Retrospectivos
• De observação
Registos
Os registos abrangem
normalmente um grupo
mais amplo e diversificado
de doentes do que os
estudados em ensaios
controlados e
randomizados
Os registos podem ser utilizados
para a medição de uma série de
resultados:
•
•
•
•
•
•
Armazenamento de dados
Compreensão da história natural
Avaliação da segurança e da eficácia diárias
Experiência do médico
Resultados comunicados pelo doente: satisfação,
conformidade e ónus da doença
Qualidade do tratamento e eficácia de custo
34
Registos de mulheres seropositivas
•
Exemplo: Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)
• www.apregistry.com
• Estudo internacional prospectivo de registo de exposição, criado
em 1989
• Recolhe dados sobre resultados de nascimentos, em particular,
anomalias à nascença na sequência da exposição a terapêutica
anti-retrovírica durante a gravidez
•
Os registos são benéficos sobretudo perante um grande
volume de doentes
•
Os registos apresentam várias limitações, nomeadamente:
• O relatório passivo poderá traduzir-se em representação
excessiva das anomalias
• Poderá ser difícil determinar que fármaco está na raiz do
problema, em caso de prescrição de um combinado
35
Estudos de caso
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott
Estudo de caso 1: uma potencial
candidata a inscrição em ensaio clínico
Que questões e informação poderá o investigador
analisar com uma mulher potencialmente elegível
para inserção num estudo?
•
•
•
Informação padrão acerca do que implica um ensaio clínico,
para que a mulher possa tomar uma decisão cabalmente
informada
Informação acerca de cuidados infantis, como proceder caso
não possa comparecer a uma consulta, etc.
Critérios de inclusão de contraceptivos, o que isso significa e
como proceder caso venha a engravidar
• Implicações para a criança que vai nascer
• Implicações para a própria
• Implicações para o ensaio clínico
•
Pormenores acerca de onde poderá obter mais informações
e aconselhamento, caso necessário
37
Estudo de caso 2: potencial
desistente de ensaio clínico
Que questões e opções poderá o investigador
analisar com uma mulher prestes a desistir de
um estudo por ter muita dificuldade em
comparecer às consultas?
•
•
•
•
•
Os problemas e necessidades específicos dela, evitando dar qualquer
impressão de culpabilização ou desilusão pela desistência
Explorar de que modo o centro ou o patrocinador poderá prestar apoio para
que esta consiga comparecer às consultas
Prestação de informação e de apoio, utilizando linguagem que seja relevante
para ela e para as suas necessidades
Análise das opções de continuidade da terapêutica por parte dela, caso
abandone o estudo
Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não completarem a
duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida
38
Estudo de caso 3: gravidez durante
um ensaio clínico
Que tipo de análise poderá um investigador
fazer com uma mulher que engravide durante
um estudo?
•
•
•
•
•
•
Dar resposta a questões acerca dos efeitos que o fármaco
experimental poderá ter na gravidez dela
Analisar as opções de continuidade do ensaio, por exemplo,
por meio de conversão para uma fase aberta do protocolo,
caso admissível
Seguimento durante e após a gravidez
Opções de continuidade da terapêutica
Evitar dar qualquer impressão de culpabilização ou desilusão
pela desistência
Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não
completarem a duração total do estudo, a participação dos
mesmos continua a ser válida
39
Obrigado pela
atenção
Há perguntas?
Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott