Profa. Angela C. L. B. Trindade
Disciplina: Química Medicinal Farmacêutica
Código: MB064
Departamento: Departamento de Farmácia
Setor: Ciências da Saúde
Natureza: OBRIGATÓRIA ( x ) SEMESTRAL ( x )
Créditos: 3
CHS: 4 h (Teóricas: 2 h + Prática: 2 h) Total: 60 h
Pré-Requisitos: CQ-094 (Química Orgânica Fundamental)
CQ-110 (Princípios de Físico-Química)
CQ-111 (Físico-Química Experimental)
Site: www.ufpr.br/~qmf
Informações sobre a disciplina
Cronograma prático e teórico (Resolução n° 57/14 -CEPE)
Material adicional de estudo
Ensalamento e horários:
Aulas teóricas: Sala 08 - Segunda-feira, 14:30-16:30
Aulas práticas: Laboratório de Química Medicinal Farmacêutica –
Prédio da Farmácia
Laboratório de Informática do Setor de Ciências
da Saúde – Sede Botânico
Quarta-feira, 13:30-15:30 (Turma C)
Quarta-feira, 15:30-17:30 (Turma E)
Quinta-feira, 09:30-11:30 (Turma B)
Quinta-feira, 15:30-17:30 (Turma A)
Bibliografia:
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases
moleculares da ação dos fármacos. 2a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
BEALE JR., J. M.; BLOCK, J. H. (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of
organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 12th ed. Philadelphia:
Lippincott Willians & Wilkins, 2011. 1010 p.
LEMKE, T. L; WILLIAMS, D. A. et al (ed). Foye’s Principles of medicinal
chemistry. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 2011.
1520 p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.
THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2003. 413 p.
ANDREI, C. C.; FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M.; FARIA, T. J. Da química
medicinal à química combinatória e modelagem molecular: um curso
prático. Barueri: Editora Manole, 2a ed. 2012. 168 p.
Frequência:
CHT: 60 h – 30 aulas (teoria + prática).
Máximo de faltas: 25% - 15 h - 8 aulas
Acima de 8 faltas: REPROVADO POR FREQUÊNCIA
Segunda chamada de avaliações:
“Caso tenha faltado a uma avaliação, você tem a oportunidade de
fazer outra.
No entanto, você precisa de um motivo relevante que justifique
nova avaliação (motivos que a UFPR considera relevantes: ver no
Manual do Aluno 2014).
É fundamental encaminhar sua solicitação em até cinco dias úteis,
contados a partir do dia da avaliação perdida, ao departamento ou
ao professor ao qual pertence a disciplina.
Deve anexar documentos comprobatórios para justificar a
solicitação de segunda chamada”.
Nota semestral:
Teórica: 1ª avaliação teórica: 23/03 - 15,0 pts
2ª avaliação teórica: 11/05 - 25,0 pts
3ª avaliação teórica: 22/06 - 25,0 pts
Total = 65,0 pts
Prática: 1ª avaliação teórico-prática: 01 e 02/04 - 10,0 pts
2ª avaliação teórico-prática: 17 e 18/06 - 10,0 pts
Exercícios/EDs : Cada aula, todo o semestre - 15,0 pts
Total = 35,0 pts
Nota semestral: Nota Teórica + Nota Prática
Exame final: 06/07
Química Medicinal
• Química Medicinal + Química Farmacêutica
“Química Medicinal Farmacêutica”
=
• Conceito (IUPAC): “é uma disciplina baseada na
química, também envolvendo aspectos de ciências
biológicas, médicas e farmacêuticas. Preocupa-se com a
invenção, descobrimento, planejamento, identificação e
preparação de compostos biologicamente ativos, a
interpretação de seu modo de interação ao nível
molecular, a construção das relações estrutura-atividade
e o estudo de seu metabolismo.” (1996)
 É o campo das ciências farmacêuticas que aplica os
princípios da química e da biologia à criação do
conhecimento que conduz à introdução de novos agentes
terapêuticos.
 Objetivo principal: descoberta de novos compostos que
sejam adequados ao uso como fármacos.
 Interdisciplinar: Trabalho em equipe, envolvendo
farmacêuticos,
químicos,
biólogos,
farmacologistas,
matemáticos, médicos, especialistas em informática dentre
outros.
Descoberta e uso de
fármacos: Histórico
• Antiguidade: uso de produtos naturais com objetivos
medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e
minerais. Algumas vezes usados com propósitos
religiosos, venenos de flechas ou cosméticos.
Exemplos: ópio, beladona, curare, dedaleira etc.
(pharmakon: venenos ou remédios).
• Séc. XV: invenção da imprensa - permitiu a ampla
publicação e circulação de herbários e farmacopéias,
levando a um rápido aumento do conhecimento e uso (e
abuso) das ervas e de outros remédios.
• Séc. XIX: extração de substâncias puras de plantas.
 Final do séc. XIX: a busca por medicamentos menos
tóxicos que aqueles de fontes naturais resultou na
introdução de substâncias sintéticas como fármacos.
 Séc. XX: uso disseminado de
substâncias sintéticas, análogas
ou não de produtos naturais.
 Maior compreensão da química dos estados patológicos,
das estruturas biológicas e dos processos: receptor, sítio
ativo, ácidos nucléicos etc.
 Desenvolvimento de novas metodologias
de descoberta de fármacos:
modelagem molecular, química combinatória.
Por que temos necessidade de descobrir
novos fármacos?
◦ Para aperfeiçoar o tratamento de doenças
existentes;
◦ Para tratamento de doenças recém-identificadas;
◦ Para combater resistência ao fármaco;
◦ Para produzir fármacos mais seguros:
 Redução ou eliminação dos efeitos colaterais
indesejados.
Etapas do desenvolvimento
de um fármaco:
 1 – Etapa do descobrimento: identificação e produção de novas
substâncias bioativas, chamadas de precursores ou protótipos (lead
compounds).
 2 – Etapa de otimização: modificação sintética da estrutura do
precursor para aumentar a potência, a seletividade e diminuir a
toxicidade.
 3 – Etapa de desenvolvimento: otimização da rota de síntese para
produção em larga escala e modificação das propriedades
farmacocinéticas e farmacêuticas das substâncias para resultar no
seu adequado uso clínico.

4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com
as preparações das substâncias para determinar o efeito
farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e
reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos
competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo.
Triagem Clínica (1)
Testes pré-clínicos
Anos
3,5
População testada
Estudos em laboratório e em
animais
Objetivo
Verificar segurança e atividade
biológica
Quantidade de
substâncias
5.000 compostos avaliados
Triagem Clínica (2)
Anos
Fase I
Fase II
Fase III
FDA
1
2
3
2,5
Popula- 20 a 80
100 a 300 1000 a 3000
ção
voluntários pacientes
pacientes
testada
sadios
voluntários voluntários
Verificar
Avaliar a
eficácia e
Determinar eficácia e
monitorar
reações
Objetivo segurança verificar
efeitos
adversas
e dosagem
colaterais devido a uso
prolongado
Quantidade de
substâncias
5
Fase IV
Total:
12
Revisão
do
processo
Aprovação
1 aprov.
Testes adicionais
pós-comercialização, requeridos pelo FDA
◦ 1958: 310 substâncias sintetizadas e testadas → 1 em
uso clínico (0,32%).
◦ Hoje: 5.000 substâncias sintetizadas e testadas →
1 novo fármaco no mercado (0,02%).
◦ Introduzir um fármaco novo no mercado é
extremamente caro (~ 359 milhões de dólares para
cada fármaco novo nos EUA).
◦ Duração (descoberta à produção industrial): 7 a
15 anos.
Fontes de fármacos
 Principais fontes de fármacos
◦ 1. Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, microorganismos)
◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar)
◦ Triagem direcionada ou de medicamentos caseiros regionais
◦ 2. Síntese química
◦ Síntese de moléculas novas
◦ Síntese de análogos de moléculas naturais
◦ Síntese de análogos de moléculas endógenas (transmissores
fisiológicos)
◦ Modificações químicas de fármacos pré-existentes (semissíntese)
1. Fontes naturais
◦ A mais antiga fonte de medicamentos.
◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar): Testa-se
qualquer produto natural contra qualquer doença.
◦ Triagem direcionada de medicamentos caseiros regionais:
uso de uma fonte natural usada como remédio popular ou
observação de uma característica bioativa de uma
determinada fonte.
◦ As substâncias isoladas de fontes naturais são usadas
como protótipos para o desenvolvimento de novos
fármacos.
◦ Quinina: antimalárico, isolado da casca de Cinchona
officinalis
H2C=HC
N
HO
H3CO
N
Quinina
◦
Reserpina:
serpentina
antidepressivo,
isolado
da
Rauwolfia
◦
Penicilina G: antibiótico, isolado de culturas de
Penicillium notatum
H
N
S
O
N
O
Penicilina
COOH
◦
Micro-organismos: fonte de inúmeras substâncias
antibióticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol,
tetraciclinas),
antineoplásicas,
imunossupressoras
(ciclosporina A), antifúngicos (griseofulvina).
◦
Vantagem de serem facilmente coletados, transportados
e cultivados.
◦
Fontes
marinhas:
importantes
substâncias bioativas.
fontes
COOH
OHO
Me
Me
+
N
Ácido domóico
Esponja Disidea avara
Inibidor do HIV
O
H2N
COOH
Avarol
de
COOH
N
NH
H HO
O
OH
Tetrodotoxina
H
Alga Chondria armata
Peixes da ordem
Anti-helmíntico
Tetraodontiformis
Anestésico local
CH2OH
OH
•
Ex: plantas africanas resistentes ao ataque de fungos
foram estudadas e levaram a novos compostos bioativos
(paclitaxel: antitumoral).
◦
Pode levar a desequilibrio ecológico, se for feito de
maneira extrativista, sem replantio.
Paclitaxel (taxol)
Taxus brevifolia
Fármaco
Planta, animal, microorganismo
Isolado por
Ano
Morfina
Papaver somniferum
Sertürner
1805
Emetina
Cephaelis ipecacuanha
Pelletier e Magendie
1817
Quinina
Cinchona pubescens
Pelletier e Caventou
1820
Atropina
Atropa belladonna
Mein
1831
Papaverina
Papaver somniferum
Merck
1848
Cocaína
Erytroxylum coca
Wöhler
1859
Fisostigmina
Physostigma venenosum
Jobst e Hesse
1864
Pilocarpina
Pilocarpus microphyllus
Gerrard
1875
Escopolamina
Hyoscyamus niger
Ladenburg
1881
Efedrina
Ephedra sp.
Nagai
1885
Tubocurarina
Chondrodendro tomentosum e Boehm
Strychnos toxifera
1895
Epinefrina
Glândulas suprarrenais
1901
Takamine
Fármaco
Planta, animal, microorganismo
Isolado por
Ano
Ergotamina
Claviceps purpurea
Stoll
1918
Insulina
Pâncreas
Abel
1926
Penicilina
Penicillium
Fleming
1929
Ergometrina
Claviceps
Stoll e Burckhardt
1935
Link et al.
1941
Waksman et al.
1943
Dicumarol
Estreptomicina
Streptomyces griseus
Cloranfenicol
Streptomyces venezuelae Burkholder
1947
Reserpina
Cinchona officinalis
Müller et al.
1952
Prostaglandinas
sêmen
Bergström et al.
1962
Paclitaxel
Taxus brevifolia
Wall et al.
1967
Fosfomicina
Streptomyces fradie
Hendlin et al.
1969
Encefalinas
cérebro
Hughes et al.
1975
2. Síntese de fármacos
◦
Necessidade de fármacos menos tóxicos e/ou mais
ativos do que os que ocorrem na natureza.
CH3
N
NH2
CO2CH3
O
O
Benzocaína
O
H
O
Cocaína
NH2
O
(C2H5)2N
Procaína
O
◦
Síntese de substâncias diversas para posterior teste de
atividade biológica, sem se basear em produtos
naturais.
NH
2
Corantes azóicos
diversos
O
N
H2N
S
N
O
Prontosil Rubrum
O
H2N
S
O
Sulfanilamida
NH2
NH2
Fármacos semissintéticos
◦
Modificação química dos produtos vegetais, animais ou
microbianos.
H2N
S
H
N
N
S
O
O
COOH
N
ácido 6-aminopenicilânico
O
penicilina G
COOH
NH2
H
N
S
O
N
O
ampicilina
COOH

Contribuição das diversas fontes de fármacos no
arsenal terapêutico nos anos de 1982 e 1990
Fontes
1982
1990
Naturais e
semissintéticos
46%
21,5%
Sintéticos
50%
78,5%
Soros e vacinas
4%
Conceitos básicos para o
entendimento da
Química Medicinal
Farmacêutica
Fases de ação dos fármacos
DOSE
ORAL
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
Desintegração da
forma farmacêutica
Dissolução da
substância ativa
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
FASE FARMACODINÂMICA
Interação
fármacoreceptor no
tecido alvo
EFEITO
Fase Farmacêutica
• Relacionada com a forma como o medicamento é
administrado: formulação ou apresentação
• Formulações:
– Líquidas: soluções, suspensões e emulsões
– Sólidas: comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios,
drágeas
– Semissólidas: cremes, pomadas, géis
• Formulações: princípio ativo + excipientes
• As formulações podem influenciar a biodisponibilidade
do princípio ativo
• Biodisponibilidade: É a fração da dose do fármaco que
é encontrada na circulação geral. É influenciada por
fatores farmacêuticos e farmacocinéticos (ADME).
• Fatores farmacêuticos que afetam a
biodisponibilidade:
– Relacionados ao princípio ativo: estrutura cristalina,
presença ou não de água de cristalização,
– Relacionados ao excipiente: interação do excipiente com o
princípio ativo, retardando ou acelerando sua dissolução,
– Relacionados ao processo de fabricação: pressão da
máquina de comprimir, etc
• Existência de métodos oficiais (farmacopéias) que
auxiliam na fase farmacêutica: teste de
desintegração, teste de dissolução
• Fenitoína (anticonvulsivante)
H
N
O
N
H
O
– Lactose usada como espessante: aumento rápido da
absorção, atingindo doses tóxicas
– Sulfato de cálcio como espessante: taxa de absorção
baixa, não atingindo a dose terapêutica
Vias de administração dos fármacos:
• Fármacos de uso tópico
• Fármacos de uso sistêmico:
– Via entérica: oral, retal e sublingual
– Via parenteral: intramuscular, intravenosa,
subcutânea, sistemas de liberação
transdérmicos, aerossóis nasais, inaladores
VIA
PARENTERAL
Atividade biológica
desejada
Sítio receptor alvo
VIA
ENTÉRICA
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Rim (urina)
Intestino
(fezes)
Depósitos
teciduais
Pulmões
(gases exalados)
Sítio receptor não-alvo
Efeitos colaterais
indesejáveis
Principais vias de administração de fármacos no corpo.
Fase farmacocinética
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
METABOLISMO, EXCREÇÃO
• Absorção: Passagem do fármaco do seu sítio de
administração até o plasma. Envolve passagem
através de membranas.
• Membrana celular: bicamada lipídica que apresenta
proteínas inseridas por toda as sua extensão.
• Locais de passagem através de membranas:
–
–
–
–
Trato gastrointestinal (principal)
Trato respiratório
Paredes vasculares
Barreira hematoencefálica
◦ Trato gastrointestinal:
esôfago
estômago
intestino
delgado
intestino
grosso
• Tipos de transporte de fármacos através de
membranas
– 1 - Transporte ativo ou mediado:
• Membranas têm papel especializado, transportando a
substância com gasto de energia.
• Semelhanças estruturais entre o fármaco e o substrato
normalmente transportado através da membrana.
• O transporte do fármaco pode ocorrer contra um
gradiente de concentração.
• O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado
em altas concentrações do fármaco.
Vel.
absorção
Conc. no sítio de
ação
• Um aumento da concentração não irá resultar
necessariamente em aumento da velocidade de
absorção.
• Podem ocorrer competições na presença de
compostos estruturalmente similares.
• Ex: aminoácidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5fluorouracila, penicilina G e levodopa
– 2 – Difusão passiva:
• É determinada pela tendência
das moléculas se moverem de
um compartimento de maior
concentração para outro de
menor concentração para que
se atinja um equilíbrio.
• Neste caso, o aumento da
absorção é proporcional ao
aumento da dose.
Vel.
absorção
Conc. no sítio de
ação
• Não existe um transportador específico.
• Fatores relacionados ao fármaco que afetam o
transporte passivo:
– lipofilia da molécula, dada pela seu coeficiente de partição
o/a.
– grau de ionização. Compostos menos ionizados são mais
absorvidos.
 Transporte passivo:
– 3 – Outros tipos:
• Absorção convectiva: compostos extremamente
pequenos, menores que 4 Å de raio, passando
pelos poros de água
• Absorção por par iônico: sais de amônio
quaternário
• Endocitose: moléculas grandes
• Distribuição: É o transporte do fármaco de seu
ponto inicial de administração ou de absorção
até seu local de ação.
– Principal via de distribuição: sistema circulatório.
– Fármaco na forma livre ou ligados a proteínas
plasmáticas (geralmente reversível)
– Fatores importantes: solubilidade do fármaco no
sangue e estabilidade frente ao ambiente biológico
sanguíneo (presença de enzimas)
• Metabolismo: É a biotransformação do fármaco
em outros compostos (metabólitos).
– Metabólitos mais hidrossolúveis, visando excreção
urinária.
– Locais de metabolismo:
• Fígado, sangue, cérebro, rins, pulmões
• Eliminação: É a remoção irreversível da forma
ativa do fármaco do corpo por meio da
degradação metabólica e de todas as formas de
excreção.
– Vias de excreção:
• Rins (urina), intestino (fezes), exalação, sudorese,
aleitamento
Fase farmacodinâmica
• É a maneira pela qual acontece a interação
fármaco-sítio alvo (receptor, enzima) e o
resultado da interação, como o fármaco
influencia o corpo, o efeito biológico esperado.
• Está relacionado com a estrutura química e
aspectos eletrônicos do fármaco, devendo estes
serem complementares à estrutura do sítio
alvo.
Interação entre bloqueadores beta-adrenérgicos e
receptor beta no miocárdio
Interação entre receptor adrenérgico e epinefrina
(adrenalina)