Formas Farmacêuticas de
liberação prolongada
Profa. Dra. Marcia Eugenia del Llano Archondo
Introdução


A concepção de regimes terapêuticos apropriados
constitui um fator fundamental para atingir
concentrações plasmáticas adequadas com efeito
terapêutico e sem toxicidade.
O desenvolvimento de formas farmacêuticas tem como
objetivo:

Otimizar a administração de medicamentos de modo a controlar
o efeito terapêutico do fármaco

Este objetivo é alcançado através da maximização da
biodisponibilidade do fármaco (controle da velocidade de liberação
e absorção do fármaco)
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Formas farmacêuticas com velocidade
controlada
-Liberação de ativos no organismo
- Rápida e completa absorção
-Liberação lenta de ativos no organismo
-Absorção
-Ação prolongada
Formas farmacêuticas
sólidas
Comprimidos de ação prolongada, controlada,
mantida, lenta, modificada......
Marcia Eugenia del Llano Archondo
Conceitos

Liberação prolongada


Liberação controlada


Liberação de um princípio ativo a partir de uma forma
farmacêutica ou de um sistema de liberação durante um período
prolongado
Sistema no qual a velocidade de liberação do princípio ativo é
controlada com maior precisão em comparação com um produto
de liberação prolongada.
Sistema de liberação de fármacos

Tecnologia utilizada para levar o medicamento até um lugar
determinado do organismo onde o princípio ativo deve ser
liberado e absorvido.

O primeiro sistema de liberação desenvolvido foi a seringa (1855)
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Objetivos

Produzir uma forma farmacêutica auto administrável que
permita a infusão constante, do medicamento.

Os medicamentos com velocidade controlada que tem ação
prolongada requerem uma administração menos freqüente
do medicamento do que as formas convencionais.

O paciente não precisa acordar à noite para tomar o medicamento

Obs.: Para alguns autores os termos liberação controlada, prolongada e
modificada são sinônimos.
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Liberação controlada: vantagens






Freqüência de administração reduzida
Aumento da adesão do paciente ao tratamento
A variação das concentrações plasmáticas são
reduzidas pois consegue-se manter um nível plasmático
adequado.
A quantidade total de fármaco administrada ao doente
pode ser reduzida (maior biodisponibilidade)
Margem de segurança aumentada para fármacos
potentes
Diminuição de efeitos colaterais em doentes mais
sensíveis.
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Liberação controlada: Vantagens
Produto com liberação
controlada
Conc. do fármaco
no sangue
Forma farmacêutica
convencional
CMT
CME
Tempo
Curvas hipotéticas de nível – tempo do fármaco no sangue, para
uma forma farmacêutica sólida convencional e um produto com
liberação controlada
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O gráfico mostra como em
uma forma convencional
seria preciso administrar
várias doses, enquanto que
em uma forma de liberação
controlada a administração é
menos frequente pois os
níveis sanguíneos são
mantidos.

Algumas formas farmacêuticas destinam-se à liberação
seqüencial de doses completas em uma única unidade
medicamentosa.
Estes comprimidos são denominados formas de ação
repetitiva.
Forma farmacêutica de múltipla ação ou
ação repetitiva
Conc. do fármaco no
sangue

Forma farmacêutica convencional
Tempo
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Desvantagens



Não permite o fim imediato da ação terapêutica
Perda de flexibilidade no ajuste de regimes posológicos
Não se considera:



Estados que alterem a distribuição e metabolização do
fármaco
variações significativas entre doentes.
O fator econômico tem que ser considerado
(equipamentos e processos mais caros)
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Concepção de uma forma de liberação
prolongada

Uma dose
Liberação imediata de uma quantidade de
fármaco para produzir o efeito terapêutico
Liberação gradual e contínua para manter o nível do efeito
durante um período prolongado (8 a 12 h)
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Concepção de uma forma farmacêutica de
liberação prolongada
1.
2.
3.
4.
5.
Conhecer muito bem a farmacocinética e
farmacodinâmica do fármaco.
Assegurar que o efeito farmacológico pode ser
correlacionado com os níveis plasmáticos.
Conhecer a gama de doses terapêuticas
recomendadas.
Conhecer as doses mínima e máxima efetiva.
Conhecer os perfis plasmáticos em função do
tempo para o fármaco.
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Características dos fármacos que melhor se
adaptam à liberação prolongada
Não tem velocidades de absorção e excreção nem
muito lentas, nem muito rápidas.
Absorção uniforme no trato gastrointestinal
São fármacos administrados em doses relativamente
pequenas.
Devem apresentar boa margem de segurança.
1.
2.
3.
4.

Ìndice terapêutico grande = maior segurança
Tratamento de condições crônicas no lugar de agudas
5.

Medicamentos para condições agudas exigem maior controle
clínico da dose.
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Características que tornam os fármacos
inadequados para ação prolongada

Semi-vida plasmática muito longa



Fármacos administrados em uma única dose
Fármacos não absorvidos eficazmente no intestino



ex. digoxina (34 horas) já tem em si uma ação prolongada.
ex. Riboflavina.
Fármacos muito insolúveis e portanto sua
disponibilidade depende da dissolução.
Doses necessárias elevadas

ex. Sulfonamidas
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Vantagens das cápsulas de ação prolongada
em relação aos comprimidos
Comprimidos que não se desintegram podem
permanecer no estômgao por periodo de tempo
prolongado, atrasando a absorção da dose de
manutenção.
1.

A cápsula em contrapartida se desintegra no estômago liberando
partículas que passam desimpedidas para o intestino.
Segurança estatística da liberação do fármaco nas
formas encapsuladas, já que a liberação do fármaco a
partir dos grânulos é altamente provável.
2.

Se o núcleo do comprimido falha ao liberar a dose, toda a dose
de manutenção é prejudicada.
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Estratégias para modificação da liberação de
um fármaco
1.
2.
Modificação do fármaco
Modificação na forma farmacêutica
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Modificações no fármaco
Modificação das propriedades físicas e
químicas do fármaco.
1.

Complexo com fármaco: com solubilidade lenta nos líquidos orgânicos.
CF, sólido

F
Adsorbato com fármaco
AF, sólido

CF, solução
F
Pró-farmaco
PF, sólido
PF, solução
PF, plasma
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F
Modificação da forma farmacêutica
2.
Modificação das propriedades físico-químicas
das formas farmacêuticas:



Granulos revestidos ou encapsulados.
Comprimidos obtidos a partir de misturas de granulos
com liberação do fármaco em velocidades diferentes.
Comprimidos com liberação modificada (núcleo):



comprimidos em várias camadas:

uma camada externa preparada a partir de um granulado que
se desintegra rapidamente e um núcleo que se desintegra mais
lentamente (dose de manutenção).
comprimidos com revestimento
Matrices
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Glóbulos revestidos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Fármaco + solventes orgânicos (acetona e etanol)
Revestimento = esferas de açúcar e amido.
Alguns dos grânulos são revestidos com material lipídico

Cera de abellha ou derivados da celulose, ex. etilcelulose
O revestimento é realizado em diferentes espessuras
(coloração diferente)

A variação na espessura reflete a velocidade em que o
fármaco será liberado, proporcionando a ação prolongada
Estes grânulos são misturados em proporções de modo a se
obter a combinação adequada.
São colocados em cápsulas ou compactados em
comprimidos.
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Microencapsulação




1.
2.
3.
4.
5.
Fármaco encapsulado em partículas microscópicas
Formação de finos revestimentos de meterial de “parede” em torno da
substância que está sendo encapsulada.
Material de “parede” = gelatina, polímeros sintéticos como álcool
polivinílico, etilcelulose, cloreto de polivinil.
Processo:
Dissolver a gelatina em água
Adição do material a ser encapsulado e mistura
Adição de um segundo material: Ex. Acácia
Adição de material aditivo que fará a gelatina se concentrar em
diminutas gotículas que irão revestir o material a ser encapsulado
As microcápsulas formadas são pequenas partículas de material
revestido que fluem livremente

6.
O material de parede está entre 2 a 20% do peso total.
A variação da espessura da parede resulta em diferentes velocidades
de liberação.
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Princípios que permitem retardar a
liberação dos fármacos
Existem dois princípios básicos envolvidos na
modificação da liberação do fármaco em
formulações da ação prolongada:

1.
2.
Formação de matrices
Princípio de barreira
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Sistemas matriciais

O fármaco encontra-se disperso em uma matriz, em material que retarda
sua liberação.


A liberação é controlada por processos físicos como:




permeação da matriz pela água,
difusão do fármaco a partir da matriz,
erosão da matriz.
O fármaco pode:




Esta matriz poderá ser depois encapsulada ou comprimida
estar dissolvido na matriz e ser liberado por difusão através da matriz
Estar disperso na matriz
ser partilhado entre a matriz e os líquidos orgânicos.
A matriz pode ser preparada a partir de:
 materiais insolúveis ou
 materiais erodíveis
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Matrices como mecanismo para retardar a
liberação de fármacos.
a.
Modelo de rede: O fármaco é insolúvel no material retardante (polímero)
b.
Modelo de dispersão: O fármaco é solúvel no material retardante (polímero)
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Materiais utilizados como retardantes em
matrizes na formulação de comprimidos.
Características da matriz
Material
Insolúvel, inerte
Polietileno
Cloreto de polivinila
Copolímero de acrilato e metilacrilato
Etilcelulos
Insolúvel, erodível
Cera de carnaúba
Monoestearato de polietilenoglicol
Triglicéridos
Hidrofílica
Metilcelulose
Hidroetilcelulose
Hidroxipropilmetilcelulose
Carboximetilcelulose
Galactomanose
Alginato de sódio
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Sistemas matriciais

É importante:






natureza do retardante,
solubilidade do fármaco
efeito de adição dos diluentes,
quantidade de fármaco,
misturas de fármacos e
interações entre fármaco e matriz.
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Princípio de barreira

Sistemas com uma barreira


A camada retardante do material é imposta entre o fármaco e o
meio de dissolução.
São importantes:




a composição da barreira
as propriedades físico-químicas,
a espessura e a integridade da barreira.
A liberação do fármaco acontece por:




difusão através da barreira,
permeabilidade da barreira pelo meio de eluição seguido da difusão
do fármaco,
erosão da barreira,
ruptura da barreira.
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Modelo de barreira para liberação de ação
modificadas
Ruptura da barreira
Erosão da
barreira
Difusão do fármaco
através da barreira
Reservatório do
fármaco
Permeação da barreira pelo meio
de eluição e difusão do fármaco
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