1 Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos carcinomas endometriais ? 2 Filomena Marino Carvalho [email protected] 3 Modelo de Bokhman Descrição do tipo histológico seroso 4 Am J Surg Pathol. 1982 Mar;6(2):93-108. Tipo 1 Tipo 2 Faixa etária Pré- e perimenopausa Pós-menopausa Menopausa >50 anos <50 anos Perfil epidemiológico Obesidade, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia ndn Endométrio não neoplásico hiperplasia Polipo, atrofia Tipo histológico endometrioide seroso Grau histológico baixo alto Sensibilidade a progestagênios alta baixa Estadiamento Confinado ao útero Disseminação peritoneal precoce Evolução indolente agressivo Bokhman. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17 5 Carcinoma do endométrio Diferenças moleculares entre os carcinomas de endométrio tipos 1e2 Tipo 2 Instabilidade microsatélites 20-40% 0-5% Inativação do PTEN 35-50% 10% Mutação gene da beta-catenina (CTNNB1) 25-40% 0-5% Mutação K-ras 15-30% 0-5% Mutação p53 10-20% 90% Inativação p16 10% 40% Alteração E-caderina 10-20% 80-90% Amplificação HER-2/neu 10-30% 45% 6 Tipo 1 Virchows Arch 2004; 444:213–223. Pathology 2007; 39: 46–54. J Clin Pathol 2009;62:777-85 7 Genes diferencialmente expressos entre carcinomas endometrioide e não endometrioide Prat et al. Pathology 2007; 39:72-87 Diagnóstico diferencial com outras neoplasias e condições benignas Determinação de sítio primário em neoplasias metastáticas Definição tipo histológico Síndrome do câncer colorretal não polipoide (Lynch) Determinação de alvos terapêuticos 8 Aplicações da análise molecular 9 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS Diagnósticos diferenciais Condições benignas 10 Adenocarcinoma secundário Condições que mimetizam câncer endometrial Arias-Stella 11 Endométrio menstrual Hiperplasias endometriais Pólipos complexos Metaplasias Neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia complexa atípica) Benigno X Maligno Pesquisa imunoistoquímica de produtos de genes relacionados a eventos precoces na carcinogênese endometrial PTEN – p53 – PTEN – PAX-5 – Bcl-2 e BAX – Ki-67 12 Atividade proliferativa Neoplasias secundárias Não ginecológicas Ginecológicas 13 –Colo uterino –Tubo-ovarianas Perfil coordenado de citoqueratinas CK7+/CK20+ CK7-/CK20- CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7+/CK20- CK7+/CK20- Marcadores imunoistoquímicos específicos Sítio primário Marcadores Pulmão TTF1 Intestino CDX-2, CEA Mama Mamaglobina, GCDFP-15, RE Mesotélio Calretinina, WT1, CK5, podoplanina Cordões sexuais Inibina, FOXL2, CD10, WT1 Células germinativas Alfa-fetoproteina, HCG, PLAP, OCT4, CD30 Tireoide TTF1, tireoglobulina 15 Carcinoma seroso ginecológico WT1, PAX8 Carcinoma endometrial vs. endocervical Endometrial + - (endometrioide) + + Endocervical + + + 16 Marcador RP HPV p16 Vimentina CEA Mamoglobina Mod Pathol 2006;19:1091-1100. Adv Anat Pathol 2011:18:415-37 17 Carcinoma endometrial vs. endocervical Adv Anat Pathol 2011:18:415-37 18 19 Carcinomas sincrônicos ovariano e endometrial J Gynecol Oncol. 2011 December; 22(4): 239–243. Avaliação de tumores ovariano e endometrial concomitantes Estádio Uni/bilateralidade Comparação da morfologia e dos perfis moleculares Marcadores (limitado): 20 – Ovário: WT1 – Endométrio: HER2 Adv Anat Pathol 2011:18:415-37 21 DETERMINAÇÃO TIPO HISTOLÓGICO Endometrioide e variantes Mucinoso Seroso Células claras Escamoso Transicional Células pequenas Indiferenciado 22 Carcinomas do endométrio 23 DIFICULDADES NA TIPAGEM HISTOLÓGICA 24 Carcinoma seroso com arranjo glandular Bartosch et al. Adv Anat Pathol 2011;18:415-37 p53-; RP+ 25 Carcinoma endometrioide com arranjos papilares Carcinoma indiferenciado indiferenciado endometrioide G3 Critério diagnóstico Totalmente sólido Predominantemente sólido N 16 33 Média de idade 59 68 Estádios I/II 46% 70% Estádios III/IV 54% 30% Óbito em 5 anos 62,5% 36,4% Altrabulsi et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1316–1321 26 Carcinoma endometrioide dediferenciado Carcinoma indiferenciado com adenocarcinoma endometrioide G1 ou G2 Diagnósticos diferenciais – Endometrioide G2 – Carcinossarcoma – Colisão – Grau 2 90% – Dediferenciado 25% Silva et al. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:52-8 e Pathology 2007;39:134-8 27 Comparação na sobrevida em 5 anos: CK18 28 Carcinoma endometrioide grau 3 vs. carcinoma indiferenciado ou dediferenciado HNF-1 29 Carcinoma de células claras vs. endometrioide com células claras vs. seroso Perfil prático de classificação Tipo histológico RE/RP p53 p16 PTEN CK Endometrioide, baixo grau +++ - - - +++ Endometrioide, alto grau +/++ -/++ -/+ - +++ Seroso - +++ +++ + +++ Células claras -/+ + + + +++ Indiferenciado/dediferenciado + Carcinossarcoma +/++ -/+ +++ + +++ 30 +++ N=35 Perfil molecular intermediário entre tipos 1 e 2 Estádio é o mais importante fator prognóstico 31 Am J Surg Pathol 2012;36:753-761 32 33 N=156 Voss et al. Gynecol Oncol 2012; 124:15-20 34 Adv Anat Pathol 2012;19:231-8 Carcinomas endometriais relacionados à síndrome do câncer colorretal não polipoide (Lynch) 35 Mutações na linhagem germinativa de genes de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) Adv Anat Pathol 2011; 18:415-37; Adv Anat Pathol 2012;19:231-8 36 Prevalência síndrome de Lynch: 29% X 1,8% população geral X 8-9% em mulheres <50 anos Características histológicas sugestivas de síndrome de Lynch 37 Alto grau (controverso) Embolização vascular Características morfológicas ambíguas Carcinoma indiferenciado/dediferenciado Neoplasia permeada por linfócitos com reação linfóide tipo Crohn Carcinoma ovariano sincrônico J Clin Pathol 2009; 62:679-84; Semin Diagn Pathol 2010; 27:261-273; Adv Anat Pathol 2012:19:231-8 38 Possibilidades de terapia alvo nos carcinomas de endométrio Curr Opin Oncol. 2012;24(5):554-63 Conclusões Carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 são distintos, mas cada um deles é muito heterogêneo do ponto de vista molecular Papel do perfil molecular é auxiliar: – diagnóstico de neoplasia – diagnósticos diferenciais com outros tumores e na definição do tipo histológico – Identificação da síndrome de Lynch 39 Ensaios clínicos devem contemplar a heterogeneidade clinicopatológica e molecular para testar novas possibilidades terapêuticas